JP2024521704A - Ａ２ｂアンタゴニストとしての環状アミド含有ピリジルキサンチン - Google Patents

Abstract

本明細書には、Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニストとして有用な環状アミド含有ピリジルキサンチン及びその医薬組成物が記載される。【選択図】なし

Description

本明細書には、Ａ_２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニストとして有用な環状アミド含有ピリジルキサンチン及びその医薬組成物が記載される。

Ａ_２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニストは、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む様々な用途に適応している。努力の結果、選択的かつ強力なＡ_２Ｂアンタゴニストが得られた。しかしながら、Ａ_２Ｂアンタゴニスト（例えば、キサンチンベースのＣＶＴ－６８８３）は、通常、あまり溶解性が高くなく、それに伴って生物学的利用能が低く、組織移行性が不十分であるという課題がある（例えば、Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｓ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００９，１９，５９４５－９及びＷａｎｇ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，ＵＳ７，６０１，７３２を参照のこと）。

したがって、新たな改良された治療薬を開発するために、引き続きさらなるＡ_２Ｂ受容体アンタゴニストを合成及び試験することが重要である。

したがって、一態様では、Ａ_２Ｂアンタゴニストである新規な環状アミド含有ピリジルキサンチンまたはその薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、薬学的に許容される担体と、治療有効量の本明細書に記載される化合物の少なくとも１つまたはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩形態とを含む、新規な医薬組成物について記載される。

別の態様では、Ａ_２Ｂ受容体が関与し、その受容体の拮抗作用が、有効量の本明細書に記載される化合物を対象に投与することにより治療効果をもたらす、哺乳動物の病態または症状を治療する新規な方法について記載される。

別の態様では、有効量の本明細書に記載される化合物を対象に投与することにより対象のアデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態を治療する新規な方法について記載される。

別の態様では、医学療法で使用するための化合物について記載される。

別の態様では、Ａ_２Ｂ受容体が関与し、受容体の拮抗作用が治療効果をもたらす、哺乳動物の病態または症状を治療するための医薬を製造するための本明細書に記載される化合物の使用について記載される。

上記及び他の目的は、以下の発明を実施するための形態中に明らかになるであろうが、記載された化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩形態がＡ_２Ｂアンタゴニストであるという本発明者らの発見により達成されたものである。

本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

一態様では、式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩：

［式中、
ｎは１～１０から選択され、（ＣＨ_２）_ｎ基は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択される０～１個の基で置換されており、
環Ａは、フェニル、ナフチル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、及び－Ｃ_１－６アルキレン－４～１０員環状アミドから選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、及び－Ｃ_１－６アルキレン－４～１０員環状アミドから選択され、
Ｒ^３は、４～１０員環状アミドであり、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＳＲ^６、－ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、及びＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７から選択され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＳＲ^６、－ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、及びＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７から選択され、
Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
ｐは、独立して、０、１、及び２から選択され、
あるいは、Ｒ^４及びＲ^５は存在せず、環Ａは、Ｃ_１－６アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＣＨ_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、及び－ＣＨ_２－Ｏ－ピリジルから選択される基によって置き換えられている、
あるいは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３から選択される、ただしＲ^１及びＲ^２のうちの少なくとも１つが独立して、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び－Ｃ_１－６アルキレン－４～１０員環状アミドから選択されるアミド含有基である］
について記載される。

別の態様では、
ｎが２～１０から選択され、（ＣＨ_２）_ｎ基が、Ｃ_１－２アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－２アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択される０～１個の基で置換されており、
環Ａが、フェニル、ナフチル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、

から選択され、
Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、

から選択され、
Ｒ^３が、

から選択され、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＳＲ^６、－ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、及びＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７から選択され、
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＳＲ^６、－ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、及びＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７から選択され、
Ｒ^６が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
ｐが、独立して、０、１、及び２から選択され、
あるいは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^３が、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３から選択される、ただしＲ^１及びＲ^２のうちの少なくとも１つが独立して、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、

から選択される、
式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、
ｎが２～４から選択され、
環Ａが、フェニル、ピリジル、及びピリミジルから選択され、
Ｒ^１が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、

から選択され、
Ｒ^２が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、

から選択され、
Ｒ^３が、

から選択され、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択され、
Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択され、
Ｒ^６が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^７が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
あるいは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^３が、Ｃ_１－４アルキル、－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３から選択される、ただしＲ^１及びＲ^２のうちの少なくとも１つが独立して、
－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、

から選択される、
式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、
ｎが２～４から選択され、
環Ａが、フェニル及びピリジルから選択され、
Ｒ^１が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、
－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、

から選択され、
Ｒ^２が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、
－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、

から選択され、
Ｒ^３が、

であり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、及びＯＲ^６から選択され、
Ｒ^５が、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ^６が、独立して、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
あるいは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^３が、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３から選択される、ただしＲ^１及びＲ^２のうちの少なくとも１つが

から選択される、
式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、
ｎが２～３から選択され、
環Ａが、フェニル及びピリジルから選択され、
Ｒ^１が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、
－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、

から選択され、
Ｒ^２が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、及び
－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３から選択され、
Ｒ^３が、

であり、
Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、シクロプロピル、及びＯＲ^６から選択され、
Ｒ^５が、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ^６が、独立して、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、
あるいは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^３が、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３から選択される、ただしＲ^１が

から選択される、
式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、
Ｒ^３が、

から選択される、
式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、
Ｒ^３が

である、式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、本明細書に提供される表１に列挙されている式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、本明細書に提供される表２に列挙されている式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、表３に列挙されている式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、表４に列挙されている式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。

別の態様では、重水素に富んだ（例えば、１つ以上のＨがＤによって置き換えられているか、または存在するＤの％が天然に存在するものよりも高い（例えば、特定の位置、部分、または化合物全体で１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％～１００％）式Ｉの新規な化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩について記載される。例えば、Ｒ^１は重水素化プロピル基（例えば、－ＣＤ_２ＣＤ_２ＣＤ_３）であり得る。さらに、水素を含む環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７に記載される基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、アリール、及びヘテロアリール）は、部分的または完全にＤによって置き換えられてもよい（例えば、ＣＤ_３、ＣＤ_２ＣＤ_３、ＣＤ_２ＣＤ（ＣＤ_３）_２、ｄ_５－シクロプロピル、ｄ_７－シクロブチル、ｄ_９－シクロペンチル、ｄ_５－シクロプロピル－ＣＤ_２、ｄ_５－フェニル、ｄ_４－フェニル（１つの置換基が存在する）、ｄ_３－フェニル（２つの置換基が存在する）、ｄ_４－ピリジル、ｄ_３－ピリジル（１つの置換基が存在する）、及びｄ_２－ピリジル（２つの置換基が存在する）。

別の態様では、式Ｉ_Ａ～Ｉ_Ｃの重水素に富んだ化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、式Ｉの新規な化合物であって、

式中、環Ａ中の－ＤまたはＣ－Ｄ基が、Ｒ^４／Ｒ^５（存在する場合。式Ｉ_Ａ～ＣにおいてＨの場合は存在しないとみなされる）またはＮ（環Ａがピリジル環である場合）によって置き換えられている、式Ｉの新規な化合物について記載される。

本明細書に記載される重水素に富んだ化合物は、酸不安定水素の重水素交換（例えば、Ｄ_２Ｏ中のＮａＯＤと該化合物とを接触させること）及び重水素化された出発物質（例えば、重水素化されたヨードアデノシンウロンアミド）を使用することを含む、いくつかの既知の方法によって調製することができる。

別の態様では、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、新規な医薬組成物について記載される。

別の態様では、対象のアデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態を治療するための新規な方法であって、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法が記載される。

別の態様では、アデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態は、喘息、気管支収縮、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、血管新生、肺線維症、肺気腫、アレルギー、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性鼻炎（例えば、（通年性、季節性、及び職業性）及び副鼻腔炎）、自己免疫疾患、炎症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、下痢性疾患、インスリン抵抗性、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、脂肪肝、疼痛（例えば、侵害受容性疼痛）、創傷治癒、炎症性消化管障害（例えば、炎症性腸疾患）、鎌状赤血球症、がん（例えば、膀胱癌（例えば、ＭＢ４９細胞株）及び乳癌（例えば、４Ｔ１－１２Ｂ細胞株））、心臓発作、糖尿病網膜症、高圧酸素誘導網膜症、新生物組織における血管新生の阻害、胃腸障害、免疫障害、過敏性障害、神経障害、ならびに細胞過剰増殖及びアポトーシスの両方に起因する心血管疾患から選択される。

別の態様では、上記状態は、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、乾癬、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、自然不妊症、及び全身性エリテマトーデスから選択される自己免疫疾患である。

別の態様では、アデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態は、喘息、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、脂肪性肝疾患、膀胱癌、及び乳癌から選択される。

別の態様では、アデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態は、ヒト細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌である。

別の態様では、鎮痛が必要な対象において鎮痛補助剤としてＡ_２Ｂアンタゴニストを使用する新規な方法であって、対象に
ａ．治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、
ｂ．治療有効量の鎮痛剤と、
を投与することを含む、方法について記載される。
この技術の利点は、より少ない用量の第２の鎮痛剤（例えば、モルヒネなどのオピオイド）を使用できることである。鎮痛剤の例としては、オピオイド及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）が挙げられる。オピオイドの例としては、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロコドン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、及びメサドンが挙げられる。ＮＳＡＩＤｓの例としては、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナブメトン、及びセレコキシブが挙げられる。

別の態様では、治療に使用するための新規な化合物について記載する。

別の態様では、本明細書に記載される適応症の治療のための医薬の製造のための新規な化合物の使用について記載される。

別の態様では、本明細書に記載される化合物の分子量の例としては、（ａ）１モル当たり約５００グラム未満、５５０グラム未満、６００グラム未満、６５０グラム未満、７００グラム未満、７５０グラム未満、８００グラム未満、８５０グラム未満、９００グラム未満、９５０グラム未満、または１０００グラム未満；（ｂ）１モル当たり約９５０グラム未満；（ｃ）１モル当たり約８５０グラム未満；及び（ｄ）１モル当たり約７５０グラム未満が挙げられる。

別の態様では、本明細書に記載される化合物の溶解度の例としては、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、及び１０００μｇ／ｍＬ超が挙げられる。

本発明は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現化されてもよい。本発明は、本明細書で述べた本発明の態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のあらゆる全ての実施形態は、さらなる実施形態を説明するために任意の他の実施形態（複数可）と併せて採用され得ることが理解される。また、各実施形態の個々の要素は、それ自体が独立した実施形態として個別に解釈されることを意図していることを理解されたい。さらに、実施形態の任意の要素は、さらなる実施形態を説明するために任意の実施形態のあらゆる他の要素と組み合わせることが意図されている。

定義

本出願に存在する定義に示される例示は、特に明記されていない限り、非排他的である。それらは列挙された例示を含むが、これらに限定されるものではない。

化合物（複数可）には、必要に応じて、その立体異性体及び／または薬学的に許容される塩が含まれる。

「アデノシンＡ_２Ｂ受容体アンタゴニスト」には、公知の結合アッセイによって決定される１μＭ未満のＫ_ｉでアデノシンＡ_２Ｂ受容体を不活性化する化合物が含まれる。アデノシンＡ_２Ｂ受容体アンタゴニストはまた、他のアデノシン受容体サブタイプ（例えば、Ａ_１、Ａ_２Ａ、及びＡ_３）と交差反応性であり得る。別の態様では、アデノシンＡ_２Ｂ受容体アンタゴニストは、Ａ_２Ｂに対して選択的であり得る（例えば、別のアデノシン受容体サブタイプよりも少なくとも２、１０、５０、または１００／１）。

「アデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態」には、アデノシンＡ_２Ｂ受容体経路に直接的または間接的に関与する疾患または障害が含まれる。理論に縛られるものではないが、アデノシンＡ_２Ｂアンタゴニストの投与は、Ａ_２Ｂ受容体における天然のアデノシンの生物学的活性を阻害すると考えられる。したがって、アデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態には、アデノシンＡ_２Ｂ受容体の活性またはアデノシンＡ_２Ｂ受容体に関連する生物学的経路の活性と直接的に関連する疾患及び障害が含まれる。

本明細書に記載される化合物は、不斉中心、幾何学的中心（例えば、二重結合）、またはその両方を有し得る。特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態、及び全ての幾何異性体形態が意図される。非対称に置換された原子を含有する本明細書に記載される化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、ラセミ形態の分割によるもの、光学活性出発物質からの合成によるもの、またはキラル補助剤の使用を通じたものがある。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、または他の種類の二重結合の幾何異性体が、本明細書に記載される化合物に存在し得、そのような安定した異性体は全て本明細書に含まれる。具体的には、本明細書に記載される化合物のシス及びトランス幾何異性体もまた存在し得、異性体の混合物として、または分離された異性体形態として単離され得る。本明細書に記載される化合物を調製するために使用される全てのプロセス及びその過程で生成される中間体は、本発明の一部であると考えられる。示されたまたは記載された化合物の全ての互変異性体もまた、本発明の一部であると考えられる。

本発明は、本化合物中に存在する原子の全ての同位体を含む。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としてはトリチウム及び重水素が挙げられる。炭素の同位体としては、Ｃ－１３及びＣ－１４が挙げられる。

「置換された」という用語は、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換により安定な化合物が得られることを条件として、指定された原子上の任意の１つ以上の水素が、示された基からの選択で置き換えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。

「安定」とは、その化合物が医薬用途に適していることを意味する。

本明細書に記載される態様は安定な化合物を対象としており、したがって特に明記しない限り、以下の結合タイプ：ヘテロ原子－ハロゲン、Ｎ－Ｓ、Ｏ－Ｓ、Ｏ－Ｏ、及びＳ－Ｓは回避される。

「アルキル」には、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖状及び直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。Ｃ_１－６アルキルには、例えば、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、及びＣ_６アルキル基が含まれる。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｓ－ペンチルが挙げられる。

「エン」が基の末端にある場合、これはその基が他の２つの基に結合されていることを示す。例えば、メチレンとは、－ＣＨ_２－部分を指す。

「シクロアルキル」は、飽和環中に指定された数の炭化水素原子を含み、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。Ｃ_３－８シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、及びＣ_８シクロアルキル基を含む。

「環状アミド」とは、環アミド（Ｎ－Ｃ（Ｏ））を含み、かつ環アミドのＮを介して結合している、任意の安定な４員、５員、６員、７員、８員、９員、または１０員の単環式もしくは二環式の複素環を指す。環状アミドは、アミド（ＮＣ（Ｏ））部分と、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子とからなる。アミドを含む環中に１つまたは２つの二重結合が存在し得る。環状アミドが二環式である場合、非アミド含有環は芳香族（例えば、ベンゾ、ピリミド、または他のヘテロアリール）であり得る。さらなるＮ基は、存在する場合、選択された環及び置換基の記載に応じて、Ｎ、ＮＨ、またはＮ置換基であり得る。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮ－Ｏ）。本明細書に記載される環状アミドは、得られる化合物が安定している場合、炭素上または窒素原子上で置換され得る。

あるいは、アミド窒素の代わりに炭素原子を介して環状アミドが結合される。これらの環状アミドについて、アミド窒素はＣ_１－６アルキル基で置換されており、これは任意選択でＣ_３－６シクロアルキル基またはＣ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル基で置換されている。

「ヘテロアリール」とは、芳香族であり、かつ炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子とからなる、任意の安定な５員、６員、７員、８員、９員、または１０員の単環式、二環式、または三環式の複素環を指す。ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、２つまたは３つの環のうちの少なくとも１つはヘテロ原子を含まなければならないが、両方または３つ全てが、それぞれ１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基が二環式または三環式である場合、１つの環のみが芳香族でなければならない。Ｎ基は、選択された環及び置換基の記載に応じて、Ｎ、ＮＨ、またはＮ置換基であり得る。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、及びＮ－Ｏ）。ヘテロアリール環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合され得る。本明細書に記載されるヘテロアリール環は、得られる化合物が安定している場合、炭素上または窒素原子上で置換され得る。

ヘテロアリールの例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、及びキサンテニルが挙げられる。

「哺乳動物」及び「患者」は、典型的には治療下にある温血哺乳動物（例えば、ヒト及び家畜）を包含する。例としては、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、非ヒト霊長類、及びヒト、ならびにヒトのみが挙げられる。

「治療すること」または「治療」は哺乳動物における疾患状態の治療を包含し、（ａ）哺乳動物において、特に、そのような哺乳動物が疾患状態にかかる危険性を有するが、まだそれを有すると診断されていない場合に、その疾患状態が発病するのを予防すること、（ｂ）疾患状態を阻害すること、例えば、その発現を阻止すること、及び／または（ｃ）疾患状態を軽減すること、例えば、所望のエンドポイントに達するまで疾患状態を退行させることを含む。治療はまた、疾患の症状の改善（例えば、痛みまたは不快感を軽減する）も含み、このような改善は、疾患（例えば、原因、伝播、発現など）に直接影響する場合もあれば、影響しない場合もある。

「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することにより改変された、開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の通常の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような通常の非毒性塩としては、１，２－エタンジスルホン酸、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）、ヘキシルレゾルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）、ヒドラバミン酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に記載される薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中もしくは有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で反応させることにより調製することができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が有用である。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ１４４５に見出され、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。

「治療有効量」は、単独でまたは組み合わせて投与された場合に本明細書に列挙される適応症に有効である本明細書に記載される化合物の量を含む。「治療有効量」はまた、所望の適応症を治療するのに有効である、特許請求される化合物の組み合わせの量も含む。化合物の組み合わせは、相乗効果のある組み合わせであり得る。相乗作用は、例えばＣｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２：２７－５５に記載されているように、組み合わせて投与された場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果を上回る場合に生じる。一般に、相乗効果は化合物の濃度が最適以下の場合に最も明確に示される。相乗作用は、個々の成分と比較して、組み合わせの細胞毒性の低下、効果の上昇、または何らかの他の有益な効果の点であり得る。

製剤及び用量

本明細書に記載される化合物は、医薬組成物として製剤化することができ、選択された投与経路、例えば、経口または非経口、静脈内（例えば、連続的またはボーラス）、髄腔内、筋肉内、局所、皮内、腹腔内、眼内、吸入、または皮下経路に適した様々な形態で哺乳動物宿主、例えばヒト患者に投与することができる。例示的な医薬組成物は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに開示されている。

したがって、本化合物は、薬学的に許容される担体／賦形剤、例えば不活性希釈剤または吸収可能な食用担体と組み合わせて、全身投与、例えば、経口投与することができる。それらは、硬質または軟質シェルゼラチンカプセルに封入され得るか、圧縮して錠剤にされ得るか、または患者の食事に直接組み込まれ得る。経口治療的投与のために、活性化合物は、１種以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用されてもよい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量レベルが得られるような量である。

本明細書に記載される化合物またはその活性塩もしくは誘導体の、治療における使用に必要とされる量は、選択される特定の化合物または塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても変化し、最終的には担当医または臨床医の裁量により定まる。しかしながら、適切な用量は、概して、（ａ）１日当たり体重１ｋｇ当たり約１．０～１０００ｍｇ、（ｂ）１日当たり体重１ｋｇ当たり約１０～５００ｍｇ、及び（ｃ）１日当たり体重１ｋｇ当たり約５～２０ｍｇの範囲である。

点眼液の場合、組成物は通常、概して０．０００００１～１０％（ｗ／ｖ）、また０．００００１～３％（ｗ／ｖ）、０．０００１～１％（ｗ／ｖ）、及び０．００１～０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で活性成分を含有し、成人に１日１回～数回点眼することができる。

経口投与の場合、本明細書に記載される化合物は、成人に１回または複数回に分けて、概して１日当たり０．００１～５０００ｍｇ、また１日当たり０．１～２５００ｍｇ、１日当たり１～１０００ｍｇの用量で投与することができる。

液体組成物（例えば、ローション中）の場合、本明細書に記載される化合物の濃度は、（ａ）約０．１～２５重量％及び（ｂ）約０．５～１０重量％であり得る。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物における濃度は、（ａ）約０．１～５重量％及び（ｂ）約０．５～２．５重量％であり得る。

本明細書に記載される化合物は、単位剤形当たり（ａ）約４～４００ｍｇ、（ｂ）約１０～２００ｍｇ、及び（ｃ）約２０～１００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形、例えば、錠剤、カプレットで好都合に投与することができる。

本明細書に記載される化合物は、（ａ）約０．０２～２０μＭ、（ｂ）約０．１～１０μＭ、及び（ｃ）約０．５～５μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与され得る。これらの濃度は、例えば、活性成分の０．００５～０．５％溶液の静脈内注射（例えば、連続的またはボーラス）によって、または活性成分の約４～４００ｍｇを含有するボーラスとして経口投与することによって達成することができる。

本明細書に記載される化合物が別の薬剤（複数可）と組み合わせて投与される場合（例えば、共投与）、本明細書に記載される化合物及び他の薬剤は、同時にまたは任意の順序で投与され得る。これらは、単一の医薬組成物として、または別個の組成物として投与され得る。本明細書に記載される化合物の投与は、他の薬剤（複数可）の投与前に、その数分以内に、または他の薬剤（複数可）の投与の数時間（例えば、２４または４８）後もしくはさらには数日後までに行うことができる。例えば、本明細書に記載される化合物の投与は、約２４時間以内または約１２時間以内であり得る。

錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などは、以下：結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン、もしくはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム、または香味剤、例えばセイヨウハッカ、ウィンターグリーン油、もしくはチェリー香料を添加してもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含み得る。様々な他の物質が、コーティングとして、またはそうでなければ固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などでコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料、ならびにチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香料を含有し得る。当然のことながら、任意の単位剤形を調製する際に使用される物質はいずれも、その使用量において薬学的に許容されかつ実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物を徐放性調製物及びデバイスに組み込んでもよい。

本明細書に記載される化合物はまた、点滴または注射により静脈内（例えば、連続的またはボーラス）または腹腔内投与してもよい。本明細書に記載される化合物またはその塩の溶液を水中で調製し、任意選択で非毒性の界面活性剤と混合することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びこれらの混合物中、ならびに油中でも調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の発育を阻止するための防腐剤を含有する。

注射または点滴に適した医薬剤形には、滅菌注射用または点滴用溶液もしくは分散剤の即時調製に適合した、任意選択でリポソームに封入された、活性成分を含む滅菌水溶液または分散剤または滅菌粉末が含まれ得る。全ての場合において、最終剤形は、製造及び保存条件下で、無菌、流体、及び安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であることができる。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散剤の場合に必要とされる粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用の抑制は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、緩衝液、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続性吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物中の使用によってもたらされ得る。

滅菌注射液は、必要とされる量の活性化合物を、必要に応じて、上に列挙された様々な他の成分とともに適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって、調製することができる。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合では、調製の好ましい方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、活性成分の粉末に加えて、先に滅菌濾過された溶液に存在する任意の追加の所望の成分が得られる。

局所投与の場合、本明細書に記載される化合物は、例えば、それらが液体である場合、純粋な形態で適用され得る。しかしながら、一般的には、固体または液体であり得る皮膚学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましいであろう。

有用な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールまたはグリコールまたは水－アルコール／グリコール配合物が挙げられ、その中に本化合物を、任意選択で非毒性の界面活性剤を用いて、有効なレベルで溶解または分散させることができる。芳香剤及び追加の抗菌剤などの補助剤を添加して、所与の使用のための特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用されるか、包帯及び他のドレッシング材に含浸されるか、またはポンプ式もしくはエアロゾルスプレーを使用して患部に噴霧され得る。

本明細書に記載される化合物を皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例は当該技術分野において公知である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。本明細書に記載される化合物の有用な用量は、それらのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性及びｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって動物モデルにおいて決定することができる。マウス及び他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は、当該技術分野において公知である。例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。

本明細書に記載される化合物はまた、吸入器、吹送器、噴霧器、または加圧パック、またはエアロゾルスプレーを供給する他の手段から、吸入によって投与することもできる。加圧パックは、二酸化炭素または他の適切な気体などの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合には、用量単位は、計量された量を送達するための値を提供することによって決定され得る。吸入器、吹送器、及び噴霧器は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｖｏｌｕｍｅｓ １６（１９８０）または１８（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏなどの薬学参考書に詳細に記載されている。

本明細書に記載される化合物の所望の用量は、単回用量で、または例えば１日当たり２回、３回、４回、もしくはそれ以上の分割用量として適切な間隔で投与される複数回用量で、好都合に提供され得る。この分割用量自体を、例えば、吹送器からの複数回吸入、または眼への複数回の点眼など、不連続なある程度の間隔の空いた投与回数にさらに分割してもよい。

合成
本明細書に記載される化合物は、有機合成の当業者に公知のいくつかの方法で調製され得る。本明細書に記載される化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法とともに、または当業者によって理解されるその変形によって、下記の方法を用いて合成することができる。有用な方法として、以下に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。反応は、使用される試薬及び物質に適しており、かつもたらされる変換に好適な溶媒中で行われる。有機合成の当業者には、分子に存在する官能基が、提案された変換と一貫性があるべきであることが理解されるであろう。これは、場合によっては、本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序を変更するか、または特定のプロセススキームを別のスキームに優先して選択する判断を必要とすることがある。また、この分野でのあらゆる合成経路の計画における別の主要な考慮事項は、本発明に記載された化合物中に存在する反応性官能基の保護に使用される保護基の賢明な選択であることも認識されるであろう。訓練された医師に代わる多くの選択肢について記載する権威ある説明書は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）である。本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

本明細書に記載される化合物の１つの立体異性体は、その対応物（複数可）よりも強力なＡ_２Ｂアンタゴニストである可能性がある。したがって、立体異性体が本明細書に含まれる。必要に応じて、ラセミ体物質の分離は、キラルカラムを使用するＨＰＬＣによって、またはＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ １９７２，３０８に記載されているような分割剤を使用する分割によって、またはエナンチオマー的に純粋な酸及び塩基を使用する分割によって達成することができる。本明細書に記載されるキラル化合物はまた、キラル触媒またはキラル配位子、例えば、Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３３，４２１－４３１を使用して、または不斉合成の当業者に公知の他のエナンチオ及びジアステレオ選択的反応及び試薬を使用して直接合成してもよい。

本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施形態の説明の過程において明らかとなり、これらの実施形態は本発明を説明するために与えられており、本発明を限定することを意図するものではない。

以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を調製するために使用される手順の代表例である。

一般的な手順

本明細書に記載される化合物は、Ｐ．Ｊ．Ｓｃａｍｍｅｌｌｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，２７０４－２７１２（１９９４）に記載のものなどの方法によって調製することができる。例えば、１，３－二置換－８－（６－クロロピリジン－３－イル）キサンチンをＮ－（３－アミノプロピル）－２－ピロリジノンなどの環状アミドと反応させて、所望の中間体を得ることができる。中間体と適切な酸塩化物との反応により、所望の最終生成物を得ることができる。

３－（２－メトキシエチル）－８－（６－（（３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）アミノ）－３－ピリジル）－１－プロピルキサンチンの合成：

８－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－（２－メトキシエチル）－１－プロピルキサンチン（０．７０００ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（３－アミノプロピル）－２－ピロリジノン（１．０９４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）と圧力フラスコ内で、少量のイソプロパノールを加えてまたは加えずに合わせた。イソプロパノールが存在する場合、これを沸騰させて除去し、ＨＰＬＣが完全な反応を示すまで（約４７時間）、溶液を１４５～１６５℃で加熱して撹拌した。この溶液を、ＤＣＭ（ジクロロメタン）及びシリカを添加したフラスコに移した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、固体を真空下（１ｍｍＨｇ未満）で乾燥させた。シリカ上の乾燥させた化合物を、カラムクロマトグラフィーのために小さなカラムに乾燥充填した。この化合物を、ＤＣＭ中０～４％ＭｅＯＨの勾配を用いてクロマトグラフィーカラムで精製した。収量：０．７０００ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率７７．４８％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝７．８２１、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４７０．２０ （Ｍ＋１）。

調製例Ｂ：

１－（２－メトキシエチル）－８－（６－（（３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）アミノ）－３－ピリジル）－３－プロピルキサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－（２－メトキシエチル）－３－プロピルキサンチンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：０．７５００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率５２．８３％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝７．６５９、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４７０．２０ （Ｍ＋１）。

調製例Ｃ：１－シクロプロピル－８－（６－（（３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）アミノ）－３－ピリジル）－３－プロピルキサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－シクロプロピル－３－プロピルキサンチンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：０．６４７０ｇ、１．４３２９ｍｍｏｌ、３３．０３％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝８．２９２、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４５２．１５ （Ｍ＋１）。

調製例Ｄ：１－（３－メトキシプロピル）－８－（６－（（３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）アミノ）－３－ピリジル）－３－プロピルキサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：５．５ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ、８５．９５％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝９．５１４、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４８４．３５ （Ｍ＋１）。

調製例Ｅ：８－（６－（Ｎ－（２－メトキシエチル）アミノ）－３－ピリジル）－１－（（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）－３－プロピルキサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）－３－プロピルキサンチン及び２－メトキシエチルアミンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：０．８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、６４．２４％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝８．８２６、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４７０．２５ （Ｍ＋１）。

調製例Ｆ：８－（６－（（１－メチル－５－オキソ－３－ピロリジニル）メチルアミノ）－３－ピリジル）－１－（２－メトキシエチル）－３－プロピルキサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－（２－メトキシエチル）－３－プロピルキサンチン及び４－（アミノメチル）－１－メチル－２－ピロリジノンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２８．９３％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝８．７０１、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４５６．２５ （Ｍ＋１）。

調製例Ｇ：１，３－ジシクロプロピル－８－（６－（（３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）アミノ）－３－ピリジル）キサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：１．１６ｇ、２．５８ｍｍｍｏｌ、８８．８１％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝６．８０４、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４５０．２ （Ｍ＋１）。

調製例Ｈ：３－（３－メトキシプロピル）－８－（６－（（３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）アミノ）－３－ピリジル）－１－プロピルキサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－（３－メトキシプロピル）－１－プロピルキサンチンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：０．３ｇ、０．６２ｍｍｍｏｌ、１０．５６％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝９．３７８、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４８４．３ （Ｍ＋１）。

調製例Ｉ．１－（２－アセチルアミノエチル）－８－（６－（（３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）アミノ）－３－ピリジル）－３－プロピルキサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－（２－アセチルアミノエチル）－３－プロピルキサンチンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ、３９．３５％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝６．５４６、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４９７．３５ （Ｍ＋１）。

調製例Ｊ：８－（６－（Ｎ－エチルアミノ）－３－ピリジル）－１－（（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）－３－プロピルキサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル）－３－プロピルキサンチン及びエチルアミンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：０．５００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２９．７１％ ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝８．８７５、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４４０．２５ （Ｍ＋１）。

調製例Ｋ：１－（３－メトキシプロピル）－８－（６－（（１－メチル－５－オキソ－３－ピロリジニル）メチルアミノ）－３－ピリジル）－３－プロピルキサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチン及び４－（アミノメチル）－１－メチル－２－ピロリジノンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：０．２６５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、４２．６５％ ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１０．６９６、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４７０．２０ （Ｍ＋１）。

調製例Ｌ：１－シクロプロピル－８－（６－（（（１－メチル－５－オキソ－３－ピロリジニル）メチルアミノ））－３－ピリジル）－３－プロピルキサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－シクロプロピル－３－プロピルキサンチン及び４－（アミノメチル）－１－メチル－２－ピロリジノンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：０．６００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、９４．８４％ ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１０．０５９、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４３８．１５ （Ｍ＋１）。

調製例Ｍ：１，３－ジシクロプロピル－８－（６－（（（１－メチル－５－オキソ－３－ピロリジニル）メチルアミノ））－３－ピリジル）キサンチンの合成：

これは、８－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチン及び４－（アミノメチル）－１－メチル－２－ピロリジノンを出発物質として使用したことを除いて、調製例Ａと同様に調製した。収量：１．０３５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、９０．７８％ ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝７．８３１、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４３６．２０ （Ｍ＋１）。

実施例１：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（３，４－ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－シクロプロピル－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｃ（０．１０００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で溶解するまで４０℃で約５分間加熱した。この溶液に、３，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０５６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃で４８時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水を加えて反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（２６ｇ）のためにシリカに結合させた。カラムをＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨで溶出させ、同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．０９０１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６８．７６％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．５７０、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９２．２５ （Ｍ＋１）。

実施例２：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（４－フルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－シクロプロピル－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｃ（０．１０００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で溶解するまで４０℃で約５分間撹拌した。４－フルオロベンゾイルクロリド（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃で４日間撹拌した。さらに酸塩化物を加え、反応物を一晩中撹拌し続けた。水を加えて反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、カラムクロマトグラフィーのためにシリカに結合させた。収量：０．０８５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６７．８６％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．１１３、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５７４．２５ （Ｍ＋１）。

実施例３：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－フルオロ－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－シクロプロピル－３－プロピルキサンチン：

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｃ（０．１０００ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で溶解するまで４０℃で約５分間加熱した。この溶液に、６－フルオロニコチノイルクロリド（０．０５０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水を加えて反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、カラムクロマトグラフィー（２６ｇ）のためにシリカに結合させた。収量：０．０７９４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６２．３９％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１０．７９０、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５７５．２５ （Ｍ＋１）。

実施例４：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（３，４－ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（２－メトキシエチル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｂ（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で３，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０５４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィー（２６ｇ）により精製した。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１２８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率９８．５８％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．２７７、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１０．２０ （Ｍ＋１）。

実施例５：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（４－フルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（２－メトキシエチル）－３－プロピルキサンチン：

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｂ（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で４－フルオロベンゾイルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水を加えて反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（２６ｇ）のためにＤＣＭに溶解させた。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、乾燥させた。収量：０．０８５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６７．８６％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１１．８１５、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９２．２０ （Ｍ＋１）。

実施例６：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－フルオロ－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（２－メトキシエチル）－３－プロピルキサンチン：

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｂ（０．１０００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、６－フルオロニコチノイルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。水を加えて反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、精製のためにシリカに結合させた。クロマトグラフィーカラム（２６ｇ）をＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させ、同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．０８２９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６５．６８％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１０．５４７、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９３．２５ （Ｍ＋１）。

実施例７：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（３，４－ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－３－（２－メトキシエチル）－１－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ａ（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で３，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０５４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させた。この化合物を２６ｇのシリカクロマトグラフィーカラムで精製し、ＤＣＭ中０～３％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集した。収量：０．１２９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率９９．３６％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．０１０、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１０．２５ （Ｍ＋１）。

実施例８：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（４－フルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－３－（２－メトキシエチル）－１－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ａ（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で４－フルオロベンゾイルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了しなかったことを示し、さらに酸塩化物を添加して、この反応物を４０℃でさらに２４時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、溶液を真空下で乾燥させて固体にした。さらに水を加え、真空下で除去した。得られた固体をＤＣＭに溶解させ、ＤＣＭ中０～４％のＭｅＯＨの勾配で、２６ｇのシリカクロマトグラフィーカラムで精製した。同様の画分を収集し、乾燥させた。収量：０．０７７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６１．１１％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１１．４８３、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９２．２０ （Ｍ＋１）。

実施例９：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－フルオロ－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－３－（２－メトキシエチル）－１－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ａ（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で６－フルオロニコチノイルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了しなかったことを示した。さらに酸塩化物を加え、反応物を２４時間撹拌し続けた。さらなる酸塩化物を添加し、反応物を２４時間撹拌した。反応を水（２ｍＬ）で停止させ、溶媒を真空下で除去した。ＤＣＭを加え、カラムクロマトグラフィーにより精製した。２６ｇのカラムをＤＣＭ中０～３％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、乾燥させた。収量：０．０５５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率４３．５８％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝９．８０２、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９３．２５ （Ｍ＋１）。

実施例１０：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（３，４－ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｄ（０．１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８ｍＬ）中で３，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０８０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１７２８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８６．７３％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８５％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．９９４、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２４．３５ （Ｍ＋１）。

実施例１１：８－｛６－［（２－メトキシエチル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ］－３－ピリジル｝－１－［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｅ（０．１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８ｍＬ）中で３，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０８０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５３．９２％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８５％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．６３２、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６１０．２５ （Ｍ＋１）。

実施例１２：８－（６－｛Ｎ－［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－フルオロ－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｄ（０．１５００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、６－フルオロニコチノイルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、カラムクロマトグラフィーのためにシリカに結合させた。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１５９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６７．４１％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．３２７、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６０７．３ （Ｍ＋１）。

実施例１３：８－｛６－［Ｎ－（２－メトキシエチル）［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］カルボニルアミノ］－３－ピリジル｝－１－［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｅ（０．１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８ｍＬ）中で３，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０８０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１１４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５５．５３％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１３．０６１、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６４３．２５ （Ｍ＋１）。

実施例１４：８－｛６－［Ｎ－（２－メトキシエチル）［６－フルオロ－３－ピリジル］カルボニルアミノ］－３－ピリジル｝－１－［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｅ（０．２００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８ｍＬ）中で６－フルオロニコチノイルクロリド（０．１９４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率５１．５０％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１１．９９６、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９３．２５ （Ｍ＋１）。

実施例１５：８－（６－｛［（１－メチル－５－オキソ－３－ピロリジニル）メチル］（３，４－ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（２－メトキシエチル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｆ（０．１００ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で３，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０５４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率５２．３４％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１３．３１０、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９６．２５ （Ｍ＋１）。

実施例１６：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（３，４－ジフルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１，３－ジシクロプロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｇ（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で３，４－ジフルオロベンゾイルクロリド（０．０８４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．０７７７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３９．４９％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．５８１、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９０．２０ （Ｍ＋１）。

実施例１７：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－フルオロ－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１，３－ジシクロプロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｇ（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で６－フルオロニコチノイルクロリド（０．０７６ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５４．９５％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１０．４３６、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５７３．３０ （Ｍ＋１）。

実施例１８：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（シクロプロピル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｄ（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８ｍＬ）中でシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０５６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１４７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率８６．０２％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１３．２７０、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５５２．４ （Ｍ＋１）。

実施例１９：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（ｔｅｒｔ－ブチル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｄ（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８ｍＬ）中でトリメチルアセチルクロリド（０．０７６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１６１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率９１．４９％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８５％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１３．２２３、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５６８．３０ （Ｍ＋１）。

実施例２０：８－（６－｛Ｎ－［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－トリフルオロメチル－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｄ（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８ｍＬ）中で６－（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（０．０４５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーのためにシリカに結合させた。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１２９１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６３．３８％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１３．８２８、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６５７．３５ （Ｍ＋１）。

実施例２１：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（シクロペンチル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｄ（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８ｍＬ）中に溶解させた。シクロペンタンカルボニルクロリド（０．１５１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーのためにシリカに結合させた。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１７０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率９４．３８％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８５％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１３．６８４、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５８０．３５ （Ｍ＋１）。

実施例２２：８－（６－｛Ｎ－［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－フルオロ－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－３－（３－メトキシプロピル）－１－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｈ（０．１５００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、６－フルオロニコチノイルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、カラムクロマトグラフィーのためにシリカに結合させた。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１５９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８４．４９％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．２５５、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６０７．４０ （Ｍ＋１）。

実施例２３：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－フルオロ－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（２－アセチルアミノエチル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｉ（０．１５００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、６－フルオロニコチノイルクロリド（０．０４９ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水を加えて反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、カラムクロマトグラフィーのためにシリカに結合させた。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８５．７５％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１０．１９２、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２０．４０ （Ｍ＋１）。

実施例２４：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（３－メトキシフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１，３－ジシクロプロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｇ（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で３－メトキシベンゾイルクロリド（０．１１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、カラムクロマトグラフィーのためにシリカに結合させた。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１１．７４１、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５８４．２５ （Ｍ＋１）。

実施例２５：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－クロロ－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１，３－ジシクロプロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｇ（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で６－クロロニコチノイルクロリド（０．１１４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、カラムクロマトグラフィーのためにシリカに結合させた。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率５８．０９％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１１．１２３、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５８９．２５ （Ｍ＋１）。

実施例２６：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１，３－ジシクロプロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｇ（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で６－フルオロニコチノイルクロリド（０．０７６ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５４．９５％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１１．７１１、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６０２．３０ （Ｍ＋１）。

実施例２７：８－（６－｛Ｎ－［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－クロロ－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｄ（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）、６－クロロニコチニルクロリド（０．１１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ピリジンを真空下で除去し、残りの残留物を高真空下に置いて微量のピリジンを除去した。粗固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、カラムクロマトグラフィーのためにシリカに付着させた。次いで、これをシリカのカラム（２６ｇ）で精製した。カラムをＤＣＭ中０～８％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１５４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率７９．６８％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．９７４、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２３．３０ （Ｍ＋１）。

実施例２８：８－（６－｛Ｎ－［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（６－クロロ－３－ピリジル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（２－メトキシエチル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｂ（０．１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で６－クロロニコチノイルクロリド（０．１１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、溶媒を真空下で除去した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーのためにＤＣＭに溶解させた。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、乾燥させた。収量：０．１２０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６３．４９％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．２９０、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６０９．２０ （Ｍ＋１）。

実施例２９：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（３－フルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１，３－ジシクロプロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｇ（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で３－フルオロベンゾイルクロリド（０．０８１ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１０５ｇ。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．６２２、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５７２．２５ （Ｍ＋１）。

実施例３０：８－（６－｛［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］（３－フルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（２－メトキシエチル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｂ（０．１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で３－フルオロベンゾイルクロリド（０．０７６ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収率：ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１３．９２８、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９２．２５ （Ｍ＋１）。

実施例３１：８－｛６－［Ｎ－（エチル）［６－フルオロ－３－ピリジル］カルボニルアミノ］－３－ピリジル｝－１－［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｊ（０．２４０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８ｍＬ）中で６－フルオロニコチノイルクロリド（０．１９４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を確認し、さらに酸塩化物を添加した。この反応物を４５℃で８時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を確認し、さらに酸塩化物を添加した。この反応物を４５℃で７２時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を確認し、さらに酸塩化物を添加した。この反応物を４５℃で８時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が完了すると、溶媒を真空下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーのためにシリカに付着させた。カラムをＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨで溶出させ、同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．２４０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、７９．２３％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１３．１５７、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５６３．３０ （Ｍ＋１）。

実施例３２：８－｛６－［Ｎ－（エチル）［４－フルオロフェニル］カルボニルアミノ］－３－ピリジル｝－１－［３－（２－オキソ－１－ピロリジニル）プロピル］－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｊ（０．２４０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８ｍＬ）中で４－フルオロベンゾイルクロリド（０．２４３ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を確認し、さらに酸塩化物を添加した。この反応物を４５℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を確認し、さらに酸塩化物を添加した。この反応物を４５℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーのためにＤＣＭ／ＥｔＯＨを用いてシリカに付着させた。カラムをＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．２４３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８０．２２％ ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１４．４８１、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５６２．３０ （Ｍ＋１）。

実施例３３：８－（６－｛［（１－メチル－５－オキソ－３－ピロリジニル）メチル］（４－フルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－（３－メトキシプロピル）－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｋ（０．１５０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８５ｍＬ）中で４－フルオロベンゾイルクロリド（０．１５１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を確認し、さらに酸塩化物を添加した。この反応物を４５℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を確認し、さらに酸塩化物を添加した。この反応物を４５℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーのためにＤＣＭ／ＥｔＯＨを用いてシリカに付着させた。カラムをＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１４５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７６．５９％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１３．９１８、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５９２．２５ （Ｍ＋１）。

実施例３４：８－（６－｛［（１－メチル－５－オキソ－３－ピロリジニル）メチル］（４－フルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１－シクロプロピル－３－プロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｌ（０．１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中で４－フルオロベンゾイルクロリド（０．１７５ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。水及びピリジンを真空下で除去し、得られた油をＤＣＭに溶解させ、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨで溶出させ、同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．１５３３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７９．９０％ ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１３．５５８、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５６０．３０ （Ｍ＋１）。

実施例３５：８－（６－｛［（１－メチル－５－オキソ－３－ピロリジニル）メチル］（４－フルオロフェニル）カルボニルアミノ｝－３－ピリジル）－１，３－ジシクロプロピルキサンチン

５０ｍＬフラスコ内で、調製例Ｍ（０．１５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１０ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（１．５８５ｍＬ）中で４－フルオロベンゾイルクロリド（０．１９４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）と合わせた。この反応物を４０℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を確認し、さらに酸塩化物を添加した。この反応物を４５℃で２４時間撹拌した。ＨＰＬＣにより反応の完了を確認し、さらに酸塩化物を添加した。この反応物を４５℃で２４時間撹拌した。水（約２ｍＬ）を加えて反応を停止させた。溶媒を真空下で除去し、得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーのためにＤＣＭ／ＥｔＯＨを用いてシリカに付着させた。カラムをＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨで溶出させた。同様の画分を収集し、真空下で乾燥させた。収量：０．０９５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４６．５４％。ＨＰＬＣ－ＭＳ条件：４０％～８０％のＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）１０分間。５分間保持、Ｒｔ＝１２．１２４、ＬＲＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５５８．２５ （Ｍ＋１）。

本明細書に記載された代表的な化合物を、Ａ_２Ｂアンタゴニストとしてのその活性について試験し、活性であることが示された。試験化合物を、Ｃｏｏｐｅｒ Ｊ，Ｈｉｌｌ ＳＪ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＳＰ．Ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ａ２Ｂ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｕｐｌｅｄ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ（ＨＥＫ ２９３）ｃｅｌｌｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７ Ｏｃｔ；１２２（３）：５４６－５０．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｂｊｐ．０７０１４０１．ＰＭＩＤ：９３５１５１３；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ１５６４９６０にしたがってＡ２Ｂ拮抗作用について試験した。

表１：代表的な化合物のＮＥＣＡ（５’－Ｎ－エチルカルボキサミドアデノシン）の阻害率（％）。
１００ｎＭまたは１１１ｎＭにおいて
６７％～１００％＝＋＋＋
３３％～６７％＝＋＋
１％～３３％＝＋

本明細書に記載されるさらなる化合物を、以下の表２に示す。これらの化合物は、上記の化合物１～３５のように調製することができる。

本明細書に列挙される全ての参考文献は、その全体が参照により個別に組み込まれている。

上述の教示を考慮して本発明の多くの修正及び変形が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本発明は、本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施され得る旨を理解されたい。

Claims (20)

1. 式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩：
   

   

   ［式中、
   ｎは１～１０から選択され、（ＣＨ_２）_ｎ基は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択される０～１個の基で置換されており、
   環Ａは、フェニル、ナフチル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
   Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、及び－Ｃ_１－６アルキレン－４～１０員環状アミドから選択され、
   Ｒ^２は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、及び－Ｃ_１－６アルキレン－４～１０員環状アミドから選択され、
   Ｒ^３は、４～１０員環状アミドであり、
   Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＳＲ^６、－ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、及びＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７から選択され、
   Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＳＲ^６、－ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、及びＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７から選択され、
   Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
   Ｒ^７は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
   ｐは、独立して、０、１、及び２から選択され、
   あるいは、Ｒ^４及びＲ^５は存在せず、環Ａは、Ｃ_１－６アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＣＨ_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－フェニル、及び－ＣＨ_２－Ｏ－ピリジルから選択される基によって置き換えられている、
   あるいは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^３は、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３から選択される、ただしＲ^１及びＲ^２のうちの少なくとも１つが独立して、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３及び－Ｃ_１－６アルキレン－４～１０員環状アミドから選択されるアミド含有基である］。
2. ｎが２～１０から選択され、（ＣＨ_２）_ｎ基が、Ｃ_１－２アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－２アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択される０～１個の基で置換されており、
   環Ａが、フェニル、ナフチル、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
   Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^３が、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＳＲ^６、－ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、及びＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７から選択され、
   Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＳＲ^６、－ＣＮ、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＯ_２Ｒ^６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ＯＣＯ_２Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、ＮＲ^７ＣＯＲ^６、ＮＲ^７ＣＯ_２Ｒ^６、ＮＲ^７Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^７、及びＳ（Ｏ）_ｐＮＲ^６Ｒ^７から選択され、
   Ｒ^６が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
   Ｒ^７が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
   ｐが、独立して、０、１、及び２から選択され、
   あるいは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^３が、Ｃ_１－６アルキル、－Ｃ_１－３アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３から選択される、ただしＲ^１及びＲ^２のうちの少なくとも１つが独立して、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、
   

   

   から選択される、
   請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
3. ｎが２～４から選択され、
   環Ａが、フェニル、ピリジル、及びピリミジルから選択され、
   Ｒ^１が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^２が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^３が、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択され、
   Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキル、ＯＲ^６、ＮＲ^６Ｒ^７、ＣＦ_３、及びＯＣＦ_３から選択され、
   Ｒ^６が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
   Ｒ^７が、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、及び－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され、
   あるいは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^３が、Ｃ_１－４アルキル、－ＣＨ_２－Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_４－ＯＣＨ_３から選択される、ただしＲ^１及びＲ^２のうちの少なくとも１つが独立して、
   －（ＣＨ_２）_２－ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、
   

   

   から選択される、
   請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
4. ｎが２～４から選択され、
   環Ａが、フェニル及びピリジルから選択され、
   Ｒ^１が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、
   －（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^２が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、
   －（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^３が、
   

   

   であり、
   Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｃ_１アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、及びＯＲ^６から選択され、
   Ｒ^５が、Ｈ及びＦから選択され、
   Ｒ^６が、独立して、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択され、
   あるいは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^３が、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３から選択される、ただしＲ^１及びＲ^２のうちの少なくとも１つが
   

   

   から選択される、
   請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
5. ｎが２～３から選択され、
   環Ａが、フェニル及びピリジルから選択され、
   Ｒ^１が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、
   －（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３、
   

   

   から選択され、
   Ｒ^２が、ｎ－プロピル、シクロプロピル、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３から選択され、
   Ｒ^３が、
   

   

   であり、
   Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ_３、シクロプロピル、及びＯＲ^６から選択され、
   Ｒ^５が、Ｈ及びＦから選択され、
   Ｒ^６が、独立して、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、
   あるいは、－（ＣＨ_２）_ｎ－Ｒ^３が、－（ＣＨ_２）_２－ＯＣＨ_３、及び－（ＣＨ_２）_３－ＯＣＨ_３から選択される、ただしＲ^１が
   

   

   から選択される、
   請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
6. Ｒ^３が、
   

   

   から選択される、請求項２に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
7. Ｒ^３が、
   

   

   から選択される、請求項３に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
8. Ｒ^３が
   

   

   である、請求項４に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
9. Ｒ^３が
   

   

   である、請求項５に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
10. 表１の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
11. 表２の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
12. 表３の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
    

    

    

    

    

    
13. 表４の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
    

    

    

    

    
14. 治療有効量の請求項１～１３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
15. 対象においてアデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態を治療するための方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
16. 前記アデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態が、喘息、気管支収縮、慢性閉塞性肺障害、血管新生、肺線維症、肺気腫、アレルギー、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、網膜症、下痢性疾患、インスリン抵抗性、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、脂肪肝、疼痛、創傷治癒、炎症性消化管障害、鎌状赤血球症、がん、心臓発作、糖尿病網膜症、高圧酸素誘導網膜症、新生物組織における血管新生の阻害、胃腸障害、免疫障害、過敏性障害、神経障害、ならびに細胞過剰増殖及びアポトーシスの両方に起因する心血管疾患から選択される、請求項１５に記載の方法。
17. 前記アデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態が、喘息、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、脂肪性肝疾患、膀胱癌、及び乳癌から選択される、請求項１５に記載の方法。
18. 前記アデノシンＡ_２Ｂ受容体関連状態が、ヒト細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１乳癌である、請求項１７に記載の方法。
19. 鎮痛が必要な対象において鎮痛補助剤としてＡ_２Ｂアンタゴニストを使用する方法であって、前記対象に、
    ａ．治療有効量の請求項１～１３のいずれか１項に記載される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、
    ｂ．治療有効量の鎮痛剤と、
    を投与することを含む、前記方法。
20. 前記鎮痛剤が、オピオイドまたは非ステロイド性抗炎症薬である、請求項１９に記載の方法。