JP2022502352A - 自己免疫疾患の処置のための新規のピラゾロビリジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
自己免疫性結合組織病(connective tissue disease:CTD)には、全身性エリテマトーデス(systemic lupus erythematosus:SLE)、原発性シェーグレン症候群(primary Sjogren’s syndrome:pSjS)、混合性結合組織病(mixed connective tissue disease:MCTD)、皮膚筋炎/多発性筋炎(dermatomyositis/polymyositis:DM/PM)、関節リウマチ(rheumatoid arthritis:RA)、及び全身性硬化症(systemic sclerosis:SSc)などのプロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。RAを除いて、患者が利用可能である実際に効果的で安全な治療法はない。SLEは、100,000人あたり20〜150人の有病率を有するプロトタイプのCTDであり、皮膚や関節で一般的に観察される症状から腎不全、肺不全、心不全に至るまで、さまざまな臓器において広範な炎症や組織損傷を引き起こす。従来、SLEは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬で処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか効果がなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、過去50年間にFDAが承認した唯一の狼瘡薬であるが、SLE患者のごく一部にしか効果がなく、それも控えめで遅れがある(Navarra,S.V.ら、「Lancet」(2011年)、第377巻、第721頁)。抗CD20 mAb、特定のサイトカインに対するmAb又は可溶性受容体などの他の生物学的製剤は、ほとんどの臨床研究で失敗している。したがって、より多くの患者群で持続的な改善を提供し、多くの自己免疫疾患及び自己炎症性疾患で慢性的に使用しても安全性が高い、新規治療法が必要とされている。
(式中、
R1は、シアノ、C1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、若しくはニトロであり、
R2は、C1−6アルキル若しくはハロC1−6アルキルであり、
R3は、−NHR3a若しくは−COR3b(R3aは、H、アミノC1−6アルキルカルボニル、(C1−6アルキル)2アミノC1−6アルキルカルボニル、若しくはシアノC1−6アルキルであり;R3bは、(ヘテロシクリルカルボニル)フェニルアミノ、(ヒドロキシC1−6アルコキシ)C1−6アルキルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルピラゾリルアミノ、シアノC3−7シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルC3−7シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC3−7シクロアルキルアミノ、若しくはピリジルアミノである)であり、
R4は、H若しくはハロゲンであり、
Xは、O若しくはCH2である)
の新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
用語「C1−6アルキル」とは、1〜6個、特に1〜4個の炭素原子を含む飽和、直鎖、又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。特定の「C1−6アルキル」基は、メチル、エチル、及びn−プロピルである。
本発明は、式(I):
(式中、
R1は、シアノ、C1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、若しくはニトロであり、
R2は、C1−6アルキル若しくはハロC1−6アルキルであり、
R3は、−NHR3a若しくは−COR3b(R3aは、H、アミノC1−6アルキルカルボニル、(C1−6アルキル)2アミノC1−6アルキルカルボニル、若しくはシアノC1−6アルキルであり;R3bは、(ヘテロシクリルカルボニル)フェニルアミノ、(ヒドロキシC1−6アルコキシ)C1−6アルキルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルピラゾリルアミノ、シアノC3−7シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルC3−7シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC3−7シクロアルキルアミノ、若しくはピリジルアミノである)であり、
R4は、H若しくはハロゲンであり、
Xは、O若しくはCH2である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーに関する。
R1が、シアノ若しくはハロゲンであり、
R2が、C1−6アルキルであり、
R3が、−NHR3a若しくは−COR3b(R3aは、H、アミノC1−6アルキルカルボニル、(C1−6アルキル)2アミノC1−6アルキルカルボニル、若しくはシアノC1−6アルキルであり;R3bは、(C1−6アルキルモルホリニル)C1−6アルキルアミノ、(ヒドロキシC1−6アルコキシ)C1−6アルキルアミノ、(ピペラジニルカルボニル)フェニルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノC1−6アルキルアミノ、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルアミノ、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルアミノ、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルアミノ、アザビシクロ[3.3.1]ノナニルアミノ、アザスピロ[3.3]ヘプタニルアミノ、アゼパニルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアザビシクロ[2.2.2]オクタニルアミノ、C1−6アルキルアザビシクロ[3.2.1]オクタニルアミノ、C1−6アルキルアザビシクロ[3.3.1]ノナニルアミノ、C1−6アルキルアザスピロ[2.4]ヘプタニルアミノ、C1−6アルキルピペリジルアミノ、C1−6アルキルピラゾリルアミノ、シアノC3−7シクロアルキルアミノ、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ハロピロリジニルアミノ、ハロピロリジニルC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルC3−7シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC3−7シクロアルキルアミノ、オキサアザビシクロ[3.3.1]ノナニルアミノ、ピペリジルアミノ、ピリジルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジニルC1−6アルキルアミノ、若しくはテトラヒドロピラニルアミノである)であり、
R4が、H若しくはハロゲンであり、
Xが、O若しくはCH2である、
(ii)に記載の式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーである。
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−[(3S,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル]−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−テトラヒドロピラン−4−イル−モルホリン−2−カルボキサミド、
シス−(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(4−フルオロピロリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(アゼパン−4−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−[(4−メチルモルホリン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド、
4−[(2R,6R)−2−(3−アミノアゼチジン−1−カルボニル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(1−アダマンチル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシブチル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
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(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(1,1−ジメチルプロピル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−[(4,4−ジフルオロピロリジン−3−イル)メチル]−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(4−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
シス−(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
トランス−(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
エンド−(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−[3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル]モルホリン−2−カルボキサミド、
エキソ−(2R,6R)−N−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−ピロリジン−3−イル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
4−[(2R,6R)−2−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボニル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(4−ピリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(1−メチルピラゾール−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
トランス−(2R,6R)−N−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(5−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(2−アミノ−1,1−ジメチル−エチル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]モルホリン−2−カルボキサミド、
4−[(3R,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−ピペリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル、
(2S)−2−アミノ−N−[(3R,5S)−1−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−5−メチル−3−ピペリジル]プロパンアミド、
N−[(3R,5S)−1−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−5−メチル−3−ピペリジル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド、
4−[(3R,5S)−3−(シアノメチルアミノ)−5−メチル−1−ピペリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル、及び
(2R,6R)−4−(7−シアノ−3−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーであることである。
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及びそれらの出発物質を合成するための好適なプロセスは、以下のスキーム及び実施例に提供されている。全ての置換基、特にR1〜R4は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりである。更に、特に明記しない限り、全ての反応、反応条件、略語、及び記号は、有機化学における当業者に周知の意味を有する。
スキーム1
式中、R5及びR6は、独立して、H、(ヒドロキシC1−6アルコキシ)C1−6アルキル、アダマンチル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルピラゾリル、シアノC3−7シクロアルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルC3−7シクロアルキル、ピリジル、ヒドロキシC3−7シクロアルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、(ヘテロシクリルカルボニル)フェニル、若しくはヘテロシクリルから選択され、又は、R5及びR6は、窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成する。
a)カップリング試薬の存在下での、式(IX):
の化合物のアミン(X)との反応、
b)触媒及び塩基の存在下での、式(XII):
の化合物の式(VII)の化合物との反応、
c)酸の存在下での、式(XV):
の化合物の反応、
d)カップリング試薬の存在下での、式(III):
の化合物の酸(XVI)との反応。
本発明は、TLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9アンタゴニストとして使用することができ、TLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9を介した経路活性化、並びにあらゆる種類のサイトカイン及びあらゆる形態の自己抗体の産生を通じて媒介される自然免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的イベントを阻害する化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、B細胞、T細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されない、そのような受容体(複数可)を発現するあらゆる種類の細胞において、TLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9をブロックするのに有用である。このように、上記化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の治療薬又は予防薬として使用することができる。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
ACN:アセトニトリル
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
FA:蟻酸
HATU:1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
IC50:半数阻害濃度
IPA:イソプロパノール
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
L−DATA:ジ−p−アニソイル−L−酒石酸
MS:質量分析法
分取HPLC:分取高速液体クロマトグラフィ
rt:室温
RuPhos Pd G2:クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)第2世代
SFC:超臨界流体クロマトグラフィ
TEA:トリエチルアミン
TEMPO:テトラメチルピペリジノオキシ
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
v/v:体積比
DDI:薬物相互作用
LYSA:凍結乾燥溶解度アッセイ
HLM:ヒト肝ミクロソーム
中間体及び最終化合物を、次の機器のいずれか1つを用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。(i)Biotage SP1システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール、(ii)ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィ機器。シリカゲルのブランド及び細孔径:i)KP−SIL60Å、粒径:40〜60μm、ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231−67−4、粒径:47〜60ミクロンシリカゲル、iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,LtdのZCX、細孔径:200〜300又は300〜400。
酸性条件I:A:H2O中の0.1%TFA、B:アセトニトリル中の0.1%TFA
酸性条件II:A:H2O中の0.0375%TFA、B:アセトニトリル中の0.01875%TFA
塩基性条件I:A:H2O中の0.1%NH3・H2O、B:アセトニトリル
塩基性条件II:A:H2O中の0.025%NH3・H2O、B:アセトニトリル
中性条件:A:H2O、B:アセトニトリル
マススペクトル(mass spectra:MS):一般的には親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン(MH)+である。
以下の実施例は、本発明の意味を説明することを意図しているが、決して本発明の意味の範囲内での限定を表すものではない。
tert−ブチル(2R,6R)−2−(ベンジルオキシメチル)−6−メチル−モルホリン−4−カルボキシレート(参照:米国特許出願公開第20150105370 A1号)(22.0g,68.4mmol)のEtOH(500mL)中の溶液に、Pd/C(7.28g、10%湿潤)を加え、H2雰囲気下において、30℃で48時間撹拌した。溶液をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、中間体(15g)を無色の油として得、これをDCM/H2O(450mL、v/v=4:1)に溶解した。この溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(41.8g、130mmol)及びTEMPO(2.03g、13.0mmol)を0℃で加えた。混合物を0℃でさらに0.5時間撹拌し、次にDCMを減圧下で除去し、H2O(500mL)を加えた。飽和Na2CO3を加えて混合物をクエンチして0℃でpHを約9にしてから、EtOAcで抽出した。水相をクエン酸で酸性化して0℃でpHを約3にし、EtOAcで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物1a(10g)を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ=4.24(d,J=12.2Hz,1H),4.11(dd,J=3.0,11.0Hz,1H),3.92(d,J=13.4Hz,1H),3.67−3.56(m,1H),2.91−2.68(m,1H),2.55(m,1H),1.50(s,9H),1.24(d,J=6.2Hz,3H)。
(2R,6R)−4−tert−ブトキシカルボニル−6−メチル−モルホリン−2−カルボン酸(化合物1a、100mg、0.41mmol)、1−メチルピペリジン−4−アミン(化合物1b、56mg、61μl、0.49mmol)、及びDIPEA(105mg、142μl、0.82mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、0℃でHATU(233mg、0.61mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にDCM(20mL)で希釈し、飽和NH4Clで洗浄した。水層をDCM(20mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、淡黄色油状物を得、これをDCM(2mL)に溶解させた。次に、溶液を氷水で冷却し、TFA(1mL)を加えた。混合物を室温に温め、2時間撹拌し、次に濃縮して、粗化合物1c(169mg)を得、これを次のステップで直接使用した。MS:計算値242(MH+)、測定値242(MH+)。
4−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル(CAS:1268520−74−6、Pharmablock)(化合物1d、25mg、0.14mmol)、(2R,6R)−6−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセテート(化合物1c、65mg、0.18mmol)、及びCs2CO3(183mg、0.56mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)中の溶液に、Ruphos Pd G2(11mg、14μmol)を添加した。反応混合物をN2下、90℃(油浴)で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通してフィルタにかけ、濾液を濃縮して、茶色の油状物を得、これを分取HPLCにより精製して、実施例1(20mg)を白色の粉末として得た。MS:計算値383(MH+)、測定値383(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),6.90(d,J=2.3Hz,1H),6.61(d,J=8.1Hz,1H),4.32(dd,J=2.6,10.8Hz,1H),4.08(br d,J=12.5Hz,1H),4.04−3.94(m,1H),3.84−3.67(m,2H),2.88(br d,J=10.6Hz,2H),2.85−2.66(m,2H),2.29(s,3H),2.15(br t,J=11.6Hz,2H),1.94−1.77(m,2H),1.75−1.49(m,2H),1.35(d,J=6.1Hz,3H)。
DCM(2mL)中の(2R,6R)−4−tert−ブトキシカルボニル−6−メチル−モルホリン−2−カルボン酸(化合物1a、125mg、0.51mmol)の懸濁液に、TFA(0.5mL)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に濃縮して、淡黄色の油状物を得た。油状物をMeOH(3mL)に溶解した。溶液にH2SO4を1滴加えた。混合物を60℃で一晩加熱し(油浴)、次にMeOHで希釈した。溶液に固体Na2CO3を加え、懸濁液を室温で30分間撹拌し、次いでセライトを通してフィルタにかけ、濾液を濃縮して、淡黄色の油状物(133mg)を得、これを次のステップで直接使用した。MS:計算値160(MH+)、測定値160(MH+)。
4−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル(化合物1d、40mg、0.22mmol)、メチル(2R,6R)−6−メチルモルホリン−2−カルボキシレート(化合物2a、65mg、0.18mmol)、Cs2CO3(294mg、0.90mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の溶液に、Ruphos Pd G2(17mg、22μmol)を添加した。反応混合物をN2下、90℃(油浴)で3時間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通してフィルタにかけ、濾液を濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をTHF(2mL)に溶解した。溶液にLiOH水溶液(水中2M、1mL、2.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、HCl水溶液でpHを1〜2に調整し、次いでDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗化合物2b(80mg)を得、これを次のステップで直接使用した。MS:計算値287(MH+)、測定値287(MH+)。
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボン酸(化合物2b、50mg、0.17mmol)、(3S,4R)−tert−ブチル3−アミノ−4−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート(CAS:1174020−30−4、Pharmablock)(化合物2c、54mg、0.26mmol)、及びDPIEA(135mg、178μL、1.05mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、HATU(133mg、0.35mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にDCMで希釈し、飽和NH4Cl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。油状物をDCM(2mL)に溶解し、氷水で冷却した。溶液にTFA(0.5mL)を加えた。混合物を室温に加温し、室温で1時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、実施例2(19mg)を白色の粉末として得た。MS:計算値373(MH+)、測定値373(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.95(d,J=2.3Hz,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),6.54(d,J=7.9Hz,1H),5.32−5.13(m,1H),4.72−4.56(m,1H),4.35(dd,J=2.8,10.8Hz,1H),4.01(td,J=2.2,12.4Hz,1H),3.98−3.89(m,1H),3.69−3.56(m,3H),3.53−3.46(m,1H),3.32(t,J=11.2Hz,1H),2.75(dd,J=10.9,12.4Hz,1H),2.63(dd,J=10.4,12.5Hz,1H),1.26(d,J=6.4Hz,3H)。
シス−(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(4−フルオロピロリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド(*でマークされた位置の2つのシスジアステレオ異性体の混合物)
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド
エンド−(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−[3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル]モルホリン−2−カルボキサミド
tert−ブチル5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イルカルバメート(106mg、0.50mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、ホルムアルデヒド(H2O中13M、2mL、26mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した後、NaBH3CN(63mg、1.0mmol)を添加した。反応混合物を室温でさらに1時間撹拌し、次に、減圧下でTHFを除去した。残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して、無色の油状物(100mg)を得た。この油状物をDCM(2mL)中に溶解し、TFA(1mL、13mmol)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮して、粗化合物32b(100mg)を黄色がかった油状物として得た。これを次のステップで直接使用する。MS:計算値127(MH+)、測定値127(MH+)。
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボン酸(2b、30mg、0.10mmol)、5−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(32b、20mg、0.16mmol)、及びDIPEA(40mg、55μL、0.31mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、HATU(80mg、0.21mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にDCMで希釈し、飽和NH4Cl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、実施例32(8mg)を白色の粉末として得た。MS:計算値395(MH+)、測定値395(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.04(d,J=2.4Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),6.91(d,J=2.4Hz,1H),6.63(dd,J=2.3,8.1Hz,1H),4.34(ddd,J=2.7,8.7,11.0Hz,1H),4.28−4.21(m,1H),4.15−4.07(m,1H),4.06−3.96(m,1H),3.75(dd,J=2.1,12.5Hz,1H),2.97(ddd,J=4.0,6.5,10.3Hz,1H),2.84−2.67(m,4H),2.47(d,J=9.3Hz,1H),2.39(d,J=2.0Hz,3H),1.37(d,J=6.2Hz,3H),0.84−0.54(m,4H)。
tert−ブチル3−アミノ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−カルボキシラート(CAS:202797−03−3、Pharmablock)(240mg、1.0mmol)及びTEA(202mg、278μL、2.0mmol)のDCM(6mL)中の溶液に、クロロギ酸ベンジル(204mg、171μL、1.2mmol)を0℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して、粗製油状物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して、無色の油状物(214mg)を得た。得られた油状物をDCM(2mL)に溶解させ、TFA(1mL)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に濃縮して、粗製油状物(274mg)を得、これを次のステップで直接使用した。MS:計算値275(MH+)、測定値275(MH+)。
ベンジル9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イルカルバメート(35b、274mg、1.0mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、ホルムアルデヒド(H2O中13M、5mL、65mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した後、NaBH3CN(126mg、2mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和NH4Clでクエンチした。減圧下でTHFを除去し、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して油状物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して、白色の固体を得た。白色の固体をMeOH(5mL)に溶解して溶液を形成し、これにPd(OH)2(炭素上20%、湿潤)を添加した。混合物を室温でH2バルーン下で3時間撹拌し、次にセライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して、粗化合物35c(100mg)を半固体として得、これを次のステップで直接使用した。MS:計算値155(MH+)、測定値155(MH+)。
標題化合物は、テトラヒドロピラン−4−アミン(化合物4a)の代わりに9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン(化合物37c)を使用することにより、実施例4の調製と同様にして調製した。実施例35(15mg)を白色の粉末として得た。MS:計算値423(MH+)、測定値423(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.07(d,J=2.2Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),6.93(d,J=2.2Hz,1H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),4.77(tt,J=6.1,12.2Hz,1H),4.37(dd,J=2.4,10.8Hz,1H),4.13(br d,J=12.5Hz,1H),4.08−3.97(m,1H),3.77(br d,J=12.2Hz,1H),3.59(br s,2H),3.03(s,3H),2.86−2.67(m,2H),2.33−2.16(m,4H),2.16−1.91(m,5H),1.88−1.73(m,1H),1.38(d,J=6.1Hz,3H)。
4−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル(1d、200mg、1.13mmol)、tert−ブチルN−[(3R,5S)−5−メチル−3−ピペリジル]カルバメートヘミ((2S,3S)−2,3−ビス((4−メトキシベンゾイル)オキシ)サクシネート)(参照:国際公開第2015057655 A1号)(化合物43a、525mg、619μmol)、Cs2CO3(1.47g、4.5mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中の溶液を5分間N2でバブリングし、次いでRuphos Pd G2(61mg、79μmol)を添加した。混合物をN2下、90℃(油浴)で5時間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。濾液を濃縮して褐色油状物を得、これをDCM(2mL)に溶解させて溶液を形成した。溶液にTFA(1mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製の実施例43(500mg)を得、これを次のステップで直接使用した。
粗製4−[(3R,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−ピペリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセテート(実施例43、37mg、0.1mmol)、Boc−Ala−OH(28mg、0.15mmol)、及びDIPEA(52mg、68μl、0.40mmol)のDCM(4mL)中の溶液に、HATU(76mg、200μmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にDCMで希釈し、飽和NH4Cl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し濃縮して、油状物を得、これをDCM(2mL)に溶解し、TFA(1mL)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、実施例44(19mg)を白色の粉末として得た。MS:計算値327(MH+)、測定値327(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.60(d,J=8.1Hz,1H),4.28(td,J=2.1,12.1Hz,1H),4.05(tt,J=4.1,11.4Hz,1H),3.86(q,J=7.0Hz,1H),3.79(br d,J=8.4Hz,1H),2.60(t,J=11.9Hz,1H),2.53(dd,J=11.1,12.0Hz,1H),2.11(br d,J=12.3Hz,1H),1.98(dt,J=7.0,11.2Hz,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H),1.24(q,J=12.1Hz,1H),1.05(d,J=6.6Hz,3H)。
4−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル(化合物1b、600mg、3.38mmol)のACN(50mL)中の溶液に、Selectfluor(2.39g、6.76mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、LCMSが生成物の形成を示した。次に、反応混合物を濃縮して大部分のACNを除去し、水(30mL)で希釈し、DCMで抽出した。有機層を飽和NH4Cl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィにより精製して、化合物67a(419mg)を明黄色の粉末として得た。MS:計算値196(MH+)、測定値196(MH+)。
4−クロロ−3−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル(化合物47a、66mg、0.34mmol)、メチル(2R,6R)−6−メチルモルホリン−2−カルボキシレートヒドロクロリド(化合物2a、73mg、0.37mmol)、Cs2CO3(330mg、1.01mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中の溶液に、Ruphos Pd G2(26mg、34μmol)を添加した。反応混合物をN2下、90℃(油浴)で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトに通してフィルタにかけ、濾液を濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をTHF(2mL)に溶解した。溶液にLiOH水溶液(水中2M、1mL、2.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、HCl水溶液でpHを1〜2に調整し、次いでDCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗化合物2b(80mg)を得、これを次のステップで直接使用した。MS:計算値305(MH+)、測定値305(MH+)。
(2R,6R)−4−(7−シアノ−3−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボン酸(化合物47b、61mg、0.20mmol)、1−メチルピペリジン−4−アミン(34mg、38μL、0.30mmol)、及びDIPEA(103mg、140μL、0.80mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、HATU(152mg、0.0.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にDCMで希釈し、飽和NH4Cl及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、実施例47(15mg)を白色の粉末として得た。MS:計算値401(MH+)、測定値401(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール)δ8.01(d,J=3.7Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),4.30(dd,J=2.6,10.8Hz,1H),4.07−3.93(m,2H),3.87(br d,J=12.3Hz,1H),3.57(br d,J=12.0Hz,3H),3.18−3.06(m,2H),2.96−2.85(m,3H),2.80(t,J=11.5Hz,1H),2.72−2.63(m,1H),2.19−2.06(m,2H),2.05−1.80(m,2H),1.33(d,J=6.2Hz,3H)。
式(I)の化合物の活性を測定するため、HEK293−Blue−hTLR−7/8/9細胞アッセイにおいて以下の試験を行った。
安定したHEK293−Blue−hTLR−7細胞株を、InvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr7、米国カリフォルニア州サンディエゴ)から購入した。これらの細胞はもともと、NF−κBの活性化をモニタリングすることによってヒトTLR7の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポータ遺伝子を、5つのNF−κB及びAP−1結合部位に融合したIFN−β最小プロモータの制御下に置いた。SEAPは、TLR7リガンドでHEK−Blue hTLR7細胞を刺激することによってNF−κB及びAP−1を活性化することによって誘導した。したがって、レポータの発現は、20時間のインキュベーションの間、R848(Resiquimod)などのリガンドの刺激下でTLR7アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清SEAPレポータ活性を、QUANTI−Blue(商標)キット(カタログ番号:rep−qb1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ)、波長640nm、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変わる検出媒体を使用して測定した。
安定したHEK293−Blue−hTLR−8細胞株を、InvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr8、米国カリフォルニア州サンディエゴ)から購入した。これらの細胞はもともと、NF−κBの活性化をモニタリングすることによってヒトTLR8の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポータ遺伝子を、5つのNF−κB及びAP−1結合部位に融合したIFN−β最小プロモータの制御下に置いた。SEAPは、TLR8リガンドでHEK−Blue hTLR8細胞を刺激することによりNF−κB及びAP−1を活性化することによって誘導した。したがって、レポータの発現は、20時間のインキュベーションの間、R848などのリガンドの刺激下でTLR8アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清SEAPレポータ活性を、QUANTI−Blue(商標)キット(カタログ番号:rep−qb1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ)、波長640nm、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変わる検出媒体を用いて測定した。
安定したHEK293−Blue−hTLR−9細胞株を、InvivoGen(カタログ番号:hkb−htlr9、米国カリフォルニア州サンディエゴ)から購入した。これらの細胞はもともと、NF−κBの活性化をモニタリングすることによってヒトTLR9の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポータ遺伝子を、5つのNF−κB及びAP−1結合部位に融合したIFN−β最小プロモータの制御下に置いた。SEAPは、TLR9リガンドでHEK−Blue hTLR9細胞を刺激することによりNF−κBとAP−1を活性化することによって誘導した。したがって、レポータの発現は、20時間のインキュベーションの間、ODN2006(カタログ番号:tlrl−2006−1、米国カリフォルニア州サンディエゴ)などのリガンドの刺激下でTLR9アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清SEAPレポータ活性を、QUANTI−Blue(商標)キット(カタログ番号:rep−qb1、Invivogen、米国カリフォルニア州サンディエゴ)、波長640nm、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変わる検出媒体を使用して測定した。
Claims (23)
- 式(I):
(式中、
R1は、シアノ、C1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、若しくはニトロであり、
R2は、C1−6アルキル若しくはハロC1−6アルキルであり、
R3は、−NHR3a若しくは−COR3b(R3aは、H、アミノC1−6アルキルカルボニル、(C1−6アルキル)2アミノC1−6アルキルカルボニル、若しくはシアノC1−6アルキルであり;R3bは、(ヘテロシクリルカルボニル)フェニルアミノ、(ヒドロキシC1−6アルコキシ)C1−6アルキルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノC1−6アルキルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルピラゾリルアミノ、シアノC3−7シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルC3−7シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC3−7シクロアルキルアミノ、若しくはピリジルアミノである)であり、
R4は、H若しくはハロゲンであり、
Xは、O若しくはCH2である)
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - R1がシアノ又はハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、シアノ若しくはハロゲンであり、
R2が、C1−6アルキルであり、
R3が、−NHR3a若しくは−COR3b(R3aは、H、アミノC1−6アルキルカルボニル、(C1−6アルキル)2アミノC1−6アルキルカルボニル、若しくはシアノC1−6アルキルであり;R3bは、(C1−6アルキルモルホリニル)C1−6アルキルアミノ、(ヒドロキシC1−6アルコキシ)C1−6アルキルアミノ、(ピペラジニルカルボニル)フェニルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノC1−6アルキルアミノ、アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルアミノ、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニルアミノ、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルアミノ、アザビシクロ[3.3.1]ノナニルアミノ、アザスピロ[3.3]ヘプタニルアミノ、アゼパニルアミノ、C1−6アルコキシC1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアザビシクロ[2.2.2]オクタニルアミノ、C1−6アルキルアザビシクロ[3.2.1]オクタニルアミノ、C1−6アルキルアザビシクロ[3.3.1]ノナニルアミノ、C1−6アルキルアザスピロ[2.4]ヘプタニルアミノ、C1−6アルキルピペリジルアミノ、C1−6アルキルピラゾリルアミノ、シアノC3−7シクロアルキルアミノ、ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ハロピロリジニルアミノ、ハロピロリジニルC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルアミノ、ヒドロキシC1−6アルキルC3−7シクロアルキルアミノ、ヒドロキシC3−7シクロアルキルアミノ、オキサアザビシクロ[3.3.1]ノナニルアミノ、ピペリジルアミノ、ピリジルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジニルC1−6アルキルアミノ、若しくはテトラヒドロピラニルアミノである)であり、
R4が、H若しくはハロゲンであり、
Xが、O若しくはCH2である、
請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - R1がシアノ又はクロロである、請求項3に記載の化合物。
- R1がシアノである、請求項4に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項4又は5に記載の化合物。
- R3が、−NHR3a又は−COR3b(R3aは、H、アミノエチルカルボニル、(ジメチルアミノ)メチルカルボニル、又はシアノメチルであり;R3bは、(ヒドロキシエトキシ)エチルアミノ、(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタニルアミノ、(メチルモルホリニル)メチルアミノ、(ピペラジニルカルボニル)フェニルアミノ、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルアミノ、2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イルアミノ、2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イルアミノ、3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルアミノ、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イルアミノ、3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルアミノ、3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルアミノ、3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イルアミノ、5−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イルアミノ、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルアミノ、8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルアミノ、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イルアミノ、9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イルアミノ、アダマンチルアミノ、アミノアゼチジニル、アミノジメチルエチルアミノ、アミノジメチルプロピルアミノ、アゼパン−4−イルアミノ、シアノシクロプロピルアミノ、ジフルオロピロリジニルメチルアミノ、ジメチルプロピルアミノ、フルオロピロリジニルアミノ、ヒドロキシブチルアミノ、ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、ヒドロキシジメチルエチルアミノ、メトキシエチルアミノ、メチルピペリジルアミノ、メチルピラゾリルアミノ、ピペリジルアミノ、ピリジルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、又はテトラヒドロピラニルアミノである)である、請求項3〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−COR3b(R3bは、メチルピペリジルアミノ、アゼパニルアミノ、又は3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イルアミノである)である、請求項7に記載の化合物。
- R4がH又はフルオロである、請求項8に記載の化合物。
- XがOである、請求項9に記載の化合物。
- (2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−[(3S,4R)−4−フルオロピロリジン−3−イル]−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−テトラヒドロピラン−4−イル−モルホリン−2−カルボキサミド、
シス−(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(4−フルオロピロリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(アゼパン−4−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−[(4−メチルモルホリン−2−イル)メチル]モルホリン−2−カルボキサミド、
4−[(2R,6R)−2−(3−アミノアゼチジン−1−カルボニル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(2−メトキシエチル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(1−アダマンチル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシブチル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(1,1−ジメチルプロピル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−[(4,4−ジフルオロピロリジン−3−イル)メチル]−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(4−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
シス−(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
トランス−(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−N−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
エンド−(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−[3−オキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−7−イル]モルホリン−2−カルボキサミド、
エキソ−(2R,6R)−N−[8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−ピロリジン−3−イル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(3−オキサ−7−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
4−[(2R,6R)−2−(3,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−カルボニル)−6−メチル−モルホリン−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(4−ピリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(1−メチルピラゾール−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
トランス−(2R,6R)−N−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(5−メチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(2−メチル−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−5−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(3−アミノ−2,2−ジメチル−プロピル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(ピロリジン−3−イルメチル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(2−アミノ−1,1−ジメチル−エチル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル]モルホリン−2−カルボキサミド、
4−[(3R,5S)−3−アミノ−5−メチル−1−ピペリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル、
(2S)−2−アミノ−N−[(3R,5S)−1−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−5−メチル−3−ピペリジル]プロパンアミド、
N−[(3R,5S)−1−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−5−メチル−3−ピペリジル]−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド、
4−[(3R,5S)−3−(シアノメチルアミノ)−5−メチル−1−ピペリジル]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−カルボニトリル、及び
(2R,6R)−4−(7−シアノ−3−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - (2R,6R)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(アゼパン−4−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、
(2R,6R)−N−(3−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−4−(7−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−モルホリン−2−カルボキサミド、及び
(2R,6R)−4−(7−シアノ−3−フルオロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)−6−メチル−N−(1−メチル−4−ピペリジル)モルホリン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項11に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。 - 以下のステップ:
a)カップリング試薬の存在下での、式(IX):
の化合物のアミン(X)との反応、
b)触媒及び塩基の存在下での、式(XII):
の化合物の式(VII)の化合物との反応、
c)酸の存在下での、式(XV):
の化合物の反応、
d)カップリング試薬の存在下での、式(III):
の化合物の酸(XVI)との反応
のいずれかを含み、
前記カップリング試薬はHATUであり;前記触媒はRuphos Pd−G2であり;前記塩基はCs2CO3であり;前記酸は、TFA/CH2Cl2又はジオキサン中のHClであり;R5及びR6は、独立して、H、(ヒドロキシC1−6アルコキシ)C1−6アルキル、アダマンチル、アミノC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル、C1−6アルキルピラゾリル、シアノC3−7シクロアルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキルC3−7シクロアルキル、ピリジル、ヒドロキシC3−7シクロアルキル、ヘテロシクリルC1−6アルキル、(ヘテロシクリルカルボニル)フェニル、若しくはヘテロシクリルから選択され、又は、R5及びR6は、それらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し;R1、R3、R4、及びXは、請求項1〜10のいずれか一項に記載のように定義される、
請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。 - 治療上有効な物質として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む、医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための薬品の調製のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TLR7又はTLR8又はTLR9アンタゴニストとしての、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TLR7及びTLR8アンタゴニストとしての、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
- 請求項13に記載の方法に従って製造された場合の、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容される塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマー。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項1〜12のいずれか一項で定義された通りの化合物を投与することを含む、方法。
- 本明細書で先に説明した通りの発明。
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