JP2022546863A - 自己免疫疾患の処置のための新規キノリン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：TIFF2022546863000083.tif50165（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に記載されるとおりである）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー、および該化合物を含む組成物および該化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、詳細には全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎を処置するのに有用なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
発明の分野
自己免疫性結合組織病（ＣＴＤ）には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、および全身性強皮症（ＳＳｃ）など、プロトタイプの自己免疫症候群が含まれる。ＲＡを除き、患者に対して実際に有効かつ安全な療法は、利用可能ではない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００人当たり２０～１５０人であるプロトタイプのＣＴＤであり、皮膚および関節において通常観察される症候から、腎不全、肺不全（ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ）、または心不全まで、異なる器官における広範な炎症および組織損傷を生じる。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬または免疫抑制薬を用いて処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか有効ではなく、望ましくない毒性および副作用を伴う。ベリムマブは、ここ５０年間においてループスに対する唯一のＦＤＡ認可薬であるが、その有効性は一部のＳＬＥ患者においてのみ中等度かつ遅延している（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ら、Ｌａｎｃｅｔ ２０１１、３７７、７２１）。抗ＣＤ２０ｍＡｂ、特定のサイトカインに対するｍＡｂまたは該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、より大きな割合の患者群において持続した改善をもたらし、かつ多くの自己免疫疾患および自己炎症疾患における慢性的な使用にとってより安全な新規の療法が必要とされている。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、多種多様な免疫細胞において広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）の重要なファミリーである。天然の宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８、および９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識する；具体的には、ＴＬＲ７／８およびＴＬＲ９はそれぞれ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）および一本鎖ＣｐＧ－ＤＮＡを認識する。また一方で、ＴＬＲ７、８、９の異常な核酸感知は、幅広い自己免疫疾患および自己炎症疾患において重要なノードとして考えられている（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７、２２０、２５１、Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１６、１５、１、Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．ら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２０１６、５０、１）。それゆえ、ＴＬＲ７、８、９は、有効なステロイド非含有および非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患および自己炎症疾患のための新たな治療標的であり、これらの経路の最上流からの阻害は、満足のいく治療効果をもたらすかもしれない。安全性の観点から、複数の核酸感知経路（例えば、他のＴＬＲ、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ）が存在するので、このような冗長性は、ＴＬＲ７８９阻害の存在下でも感染に対して応答することが依然として可能なはずである。したがって、本発明者らは、自己免疫疾患および自己炎症疾患の処置のために、ＴＬＲ７、８、９を標的かつ抑制する経口化合物を提案し、発明した。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022546863000002
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはＣ２～６アルキニルであり；
Ｒ２は、アミノまたは－ＣＯＮＲ４Ｒ５であり
（ここで、
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、アミノＣ１～６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１～６アルキルであるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）；
Ｒ３はＣ１～６アルキルであり；
ＸはＯまたはＣＨ２である）
の新規化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の新規化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく医薬およびその製造と、ＴＬＲ７のアンタゴニストおよび／またはＴＬＲ８のアンタゴニストおよび／またはＴＬＲ９のアンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物の使用と、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための使用とに関する。式（Ｉ）の化合物は、優れたＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９の拮抗活性を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、良好な溶解度、ヒトミクロソーム安定性およびＳＤＰＫプロファイル、ならびに低いＣＹＰ阻害も示す。
発明の詳細な説明
定義
「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを表す。特定の「Ｃ１～６アルキル」基は、メチル、エチル、およびｎ－プロピルである。
「Ｃ２～６アルキニル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含む飽和、直鎖または分枝鎖のアルキニル基、例えばエチニル、プロピニルなどを表す。特定の「Ｃ２～６アルキ二ル」基は、エチニルである。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書中で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
「ハロＣ１～６アルキル」という用語は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられたアルキル基を表す。ハロＣ１～６アルキルの例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノフルオロプロピル、ジフルオロプロピル、またはトリフルオロプロピル、例えば、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロエチルが挙げられる。
「ハロピペリジニル」という用語は、ピペリジニル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられたピペリジニル基を表す。ハロピペリジニルの例としては、フルオロピロリジニルおよびジフルオロピロリジニルが挙げられる。
「ハロピロリジニル」という用語は、ピロリジニル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置き換えられたピロリジニル基を表す。ハロピペリジニルの例としては、フルオロピロリジニルおよびジフルオロピロリジニルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１２個の環原子からなる一価の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式の環系を表す。特定の実施形態では、ヘテロシクリルとは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～１０個の環原子からなる一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクリルについての例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノニル、チアアザビシクロ［３．３．１］ノニル、オキサアザビシクロ［２．２．２］ヘプタニル、１，２，３，３ａ，４，５，６，６，６ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナニル、１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニル、アザスピロ［２．４］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、およびアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニルである。部分不飽和ヘテロシクリルについての例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、およびジヒドロピラニルである。単環式または二環式のヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～６アルキル、またはハロＣ１～６アルキルによってさらに置換され得る。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を表す。
「ジアステレオマー」という用語は、キラリティーの中心が２つ以上あり、かつそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を表す。ジアステレオマーは、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性の異なる物理的特性を有する。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的および他の点で望ましくないものではない塩を表す。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸）；ならびに有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびサリチル酸）の脂肪族の、脂環式の、芳香族の、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）の、複素環式の、カルボン酸の、およびスルホン酸のクラスから選択される有機酸で形成されるこれらの薬学的に許容され得る塩を表す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機または無機塩基で形成される薬学的に許容され得る塩を表す。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペラジン、Ｎ－エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂が含まれる。
「薬学的に活性な代謝産物」という用語は、特定の化合物またはその塩の、体内での代謝を経て生成される薬理学的に活性な生成物を表す。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応のための基質となり、該化学反応は、物理的特性および生物学的効果を変化させることができる。これらの代謝的転化は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて身体から排泄される経路を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要とされる。
「治療有効量」という用語は、対象に投与されると、（ｉ）特定の疾患、症状もしくは障害を処置するもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、症状、もしくは障害のうちの１つ以上の症候を減弱させる、寛解させる、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、症状、もしくは障害のうちの１つ以上の症候の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、投与の経路および形態、担当の医師または獣医の判断、ならびに他の因子に依存して変わることになる。
「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えばヒトへ、投与されるべき薬学的に許容され得る賦形剤とともに治療有効量の活性のある医薬成分を含む、混合物または溶液を表す。
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022546863000003
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはＣ２～６アルキニルであり；
Ｒ２は、アミノまたは－ＣＯＮＲ４Ｒ５であり
（ここで、
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、アミノＣ１～６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１～６アルキルであるか；
または、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）；
Ｒ３はＣ１～６アルキルであり；
ＸはＯまたはＣＨ２である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーに関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはＣ２～６アルキニルであり；
Ｒ２は、アミノまたは－ＣＯＮＲ４Ｒ５であり
（ここで、
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、（Ｃ１～６アルキルモルホリニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキルピペリジニル）Ｃ１～６アルキル、アミノＣ１～６アルキル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、Ｃ１～６アルキルによって置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル、アゼパニル、Ｃ１～６アルキルピペリジニル、ハロピペリジニル、ハロピロリジニル、ハロピロリジニルＣ１～６アルキル、モルホリニルＣ１～６アルキル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、またはオキサゼパニルであるか；
またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、アゼチジニル、ピペリジニル、またはピロリジニルを形成し、前記アゼチジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが、アミノによって置換されている）；
Ｒ３はＣ１～６アルキルであり；
ＸはＯまたはＣＨ２である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）
（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＦ３、エチニル、またはメチルである）
の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）
（ｉｉｉ）に記載の式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、ＣｌまたはＣＦ３である）
の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖ）
（ｉ）～（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）
（式中、
Ｒ２は－ＣＯＮＲ４Ｒ５である
（ここで、
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は（Ｃ１～６アルキルモルホリニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキルピペリジニル）Ｃ１～６アルキル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アゼパニル、Ｃ１～６アルキルピペリジニル、モルホリニルＣ１～６アルキル、またはオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニルである））
の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉ）
（ｉ）～（ｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）
（式中、Ｒ２は－ＣＯＮＲ４Ｒ５である
（ここで、
Ｒ４はＨであり
；Ｒ５は、（メチルモルホリニル）メチル、（メチルピペリジニル）メチル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル、３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル、３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル、アゼパン－４－イル、メチルピペリジニル、モルホリニルメチル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル、または３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルである））
の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉ）
（ｉ）～（ｖｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）
（式中、Ｒ５は、アザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたはアザビシクロ［３．３．１］ノナニルである）
の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｖｉｉｉ）
（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）
（式中、Ｒ５は、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル、３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル、または３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イルである）
の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｘ）
（ｉ）～（ｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）
（式中、ＸはＯである）
の化合物である。
本発明の別の実施形態は、（ｘ）
式（Ｉ）の特定の化合物が、以下：
（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］ピペリジン－３－アミン；
シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（１－メチル－２－ピペリジル）メチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－２－メチル－プロピル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（３－アミノアゼチジン－１－イル）－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（アゼパン－４－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（３－アミノピロリジン－１－イル）－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（４アミノ－１－ピペリジル）－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１，４－オキサゼパン－６－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－（８－メチル－５－キノリル）ピペリジン－３－アミン；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－４－（８－メチル－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］－４－（８－メチル－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］－４－（８－ニトロ－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－（８－ニトロ－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－４－（８－ニトロ－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－（８－メチル－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド；
（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－クロロ－５－キノリル）－５－メチル－ピペリジン－３－アミン；
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（アゼパン－４－イル）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メチル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（５，５－ジフルオロ－３－ピペリジル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メチル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル］メチル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［１－（４－メチルモルホリン－２－イル）エチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］モルホリン－２－カルボキサミド；
シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド；
シス－（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－エチニル－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（モルホリン－２－イルメチル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；および
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーである。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物および該化合物の出発物質を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいて、および実施例において提供されている。すべての置換基、特にＲ１～Ｒ５は、別段示されない限り、上で定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、すべての反応、反応条件、略語、および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム１に示す。
Figure 2022546863000004
式（ＩＩ）の化合物の合成をスキーム１に示す。出発物質であるカルボン酸（ＩＶ）は、ＭｅＯＨでエステル化することによりエステル（Ｖ）に変換することができる。ハロゲン化物（ＶＩ）と式（Ｖ）の化合物とのその後のカップリングは、塩基、例えばＤＩＰＥＡおよびＫ２ＣＯ３の存在下、またはバックワルド－ハートウィグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇ）アミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８、３１、８０５～８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６、１１６、１２５６４～１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２、２１９、１３１～２０９；およびそこに引用されている参考文献）で、触媒、例えばＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２、および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３を用いて直接カップリングにより達成でき、式（ＶＩＩ）の化合物が得られる。式（ＶＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ／水中のＬｉＯＨなどの塩基性条件で加水分解することにより、カルボン酸（ＶＩＩＩ）が得られ、これをＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下でアミン（ＩＸ）と縮合させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物とアミン（ＩＸ）とのカップリングは、アミン（ＩＸ）に由来する保護基、例えばＢｏｃを含む生成物を生じてもよく、保護基は、式（ＩＩ）の最終化合物を得る前に除去される。
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２に示すように調製することができる。
Figure 2022546863000005
式中、ＰＧは、ＢｏｃおよびＣｂｚなどの保護基である。
カルボン酸（Ｘ）を、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下でアミン（ＩＸ）と縮合させて、式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＩ）の化合物の保護基、例えばＢｏｃまたはＣｂｚを、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２およびジオキサン中のＨＣｌなどの酸性条件下、または水素化条件下（例えばＰｄ－Ｃ、Ｈ２）で除去して、式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２などの触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基を用いたバックワルド－ハートウィグアミノ化条件下での、式（ＸＩＩ）の化合物とハロゲン化物（ＶＩ）とのカップリングにより、式（ＩＩ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態では、ハロゲン化物（Ｖ）と式（ＸＩＩ）の化合物とのカップリングは、アミン（ＩＸ）に由来する保護基、例えばＢｏｃを含む生成物を生じてもよく、保護基は、式（ＩＩ）の最終化合物を得る前に除去される。
式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための一般的な合成経路をスキーム３に示す。
Figure 2022546863000006
式（ＩＩＩ）の化合物の合成は、ＤＩＰＥＡおよびＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、またはＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２などの触媒とＣｓ２ＣＯ３などの塩基とを用いたバックワルド－ハートウィグアミノ化条件下で、ハロゲン化物（ＶＩ）とアミン（ＸＩＩＩ）とのカップリングにより達成でき、式（ＸＩＶ）の化合物が得られる。式（ＸＩＶ）の化合物を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン中のＨＣｌなどの酸性条件下で脱保護して、式（ＩＩＩ）の最終化合物を得る。
本発明はまた、以下の工程：
ａ）カップリング試薬の存在下での、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2022546863000007
の化合物とアミン（ＩＸ）との反応；
ｂ）触媒および塩基の存在下での、式（ＸＩＩ）：
Figure 2022546863000008
の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応；
ｃ）酸存在下での、式（ＸＩＶ）：
Figure 2022546863000009
の化合物の反応
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は先に定義したとおりである）
のいずれかを含む、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスに関する。
工程（ａ）において、カップリング試薬は、例えばＨＡＴＵであり得る。
工程ｂ）において、触媒は、例えばＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２であり得、塩基は、例えばＣｓ２ＣＯ３であり得る。
工程ｃ）において、酸は、例えば、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２およびジオキサン中のＨＣｌであり得る。
上記のプロセスに従って製造される場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物もまた、本発明の対象となる。
本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの混合物として得ることができ、これらは、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することができる。
適応症および処置の方法
本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を経た経路の活性化、ならびに全種類のサイトカインおよび全形態の自己抗体の産生を経て媒介される自然免疫応答および適応免疫応答を含むがこれらに限定されない、それぞれの下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を発現する全種類の細胞においてこのような受容体（複数可）を遮断するのに有用である。したがって、化合物は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎のための治療剤または予防剤として使用することができる。
本発明は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の処置または予防を必要とする患者における該処置または予防のための方法を提供する。
別の実施形態は、このような処置を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎を処置または予防する方法を含み、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである：
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＣｂｚＣｌ：クロロギ酸ベンジル
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＣ５０：半数阻害濃度
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｌ－ＤＡＴＡ：ジ－ｐ－アニソイル－Ｌ－酒石酸
ＭＳ：質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ－ＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、第２世代
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｖ／ｖ 体積比
ＤＤＩ 薬物間相互作用
ＬＹＳＡ 凍結乾燥溶解度アッセイ
ＨＬＭ ヒト肝ミクロソーム
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの１つを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ１２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機器。シリカゲルブランドおよび細孔サイズ：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å、粒子サイズ：４０～６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１－６７－４、粒子サイズ：４７～６０ミクロンのシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄのＺＣＸ、細孔：２００～３００または３００～４００。
中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）、またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を使用する逆相カラムの分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（サンプルマネージャ２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリルおよび水中の０．１％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中の０．１％ＦＡ、もしくはアセトニトリルおよび水中の０．１％ＴＦＡ）。またはＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ１５６、溶媒系：アセトニトリルおよび水中の０．０５％水酸化アンモニウム；アセトニトリルおよび水中の０．２２５％ＦＡ；アセトニトリルおよび水中の０．０５％ＨＣｌ；アセトニトリルおよび水中の０．０７５％ＴＦＡ；もしくはアセトニトリルおよび水）。
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）、またはＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣ、またはＴｈａｒ８０分取ＳＦＣ、溶媒系：ＣＯ２およびＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ＴＥＡ）またはＣＯ２およびＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００バール、２５４ｎｍまたは２２０ｎｍでの検出ＵＶを使用して分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、またはＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を使用して取得し、ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりとした（ランタイム３分または１．５分）：
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ；Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：概して、親質量を示すイオンのみが報告されており、特に明記しない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用して取得した。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置において実施した。空気感受性の試薬を含む反応はすべて、アルゴンまたは窒素雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的供給業者から受け取ったまま使用した。
調製実施例
以下の実施例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限を表すものではない。
実施例１
（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］ピペリジン－３－アミン
Figure 2022546863000010
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：
Figure 2022546863000011
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］－３－ピペリジル］カルバメート（化合物１ｃ）
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－３－ピペリジル］カルバメート（参考文献：ＷＯ２０１５０５７６５５Ａ１）（化合物１ｂ、４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５－６８－０、１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、化合物１ｃ（４５ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ：計算値４１０（ＭＨ＋）、測定値４１０（ＭＨ＋）。
工程２：（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］ピペリジン－３－アミンの調製（実施例１）
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］－３－ピペリジル］カルバメート（化合物１ｃ、４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１（３７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３１０（ＭＨ＋）、測定値３１０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５～２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７～２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．３０～１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２
シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド（＊でマークされた位置の２つのシスジアステレオ異性体の混合物）
Figure 2022546863000012
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：
Figure 2022546863000013
工程１：（２Ｒ，６Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物２ａ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ベンジルオキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレート（参考文献：ＵＳ２０１５０１０５３７０Ａ１）（２２．０ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５００ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７．２８ｇ、１０％湿潤）を添加し、Ｈ２雰囲気下、３０℃で４８時間撹拌した。溶液をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、中間体（１５ｇ）を無色油状物として得、これをＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（４５０ｍＬ、ｖ／ｖ＝４：１）に溶解した。この溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（４１．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびテトラメチルピペリジノオキシ（２．０３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃でさらに０．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧中で除去し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。飽和Ｎａ２ＣＯ３を添加することによって混合物をクエンチして０℃でｐＨを約９にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。水相をクエン酸で酸性化して０℃でｐＨを約３にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、化合物２ａ（１０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝４．２４（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７～３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９１～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：（２Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジルオキシカルボニル－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物２ｂ）の調製
（２Ｒ，６Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物２ａ、２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、減圧中で乾燥させて、粗生成物（２３１ｍｇ）を黄色ゴム状物として得、これをＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）に溶解した。この溶液に、ＮａＨＣＯ３（３４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、次いで、ＣｂｚＣｌ（４２０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４Ｍ）を添加することによってｐＨを８～９に調整した。水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、次いで、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）をｐＨ約３になるまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して、粗化合物２ｂ（２３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：計算値２８０（ＭＨ＋）、測定値２８０（ＭＨ＋）。
工程３：シス－ベンジル（２Ｒ，６Ｒ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－３－イル）カルバモイル］－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレート（化合物２ｄ）の調製
（２Ｒ，６Ｒ）－４－ベンジルオキシカルボニル－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物２ｂ、２３０ｍｇ、粗製）、シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１４３１７２０－８６－３、化合物２ｃ、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号：ＰＢＹ２０１０１７７、２０１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物２ｄ（２３０ｍｇ）を無色ゴム状物として得た。ＭＳ：計算値４６６（ＭＨ＋）、測定値３６６（ＭＨ＋－１００）。
工程４：シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－［［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－カルボニル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物２ｅ）の調製
シス－ベンジル（２Ｒ，６Ｒ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－３－イル）カルバモイル］－６－メチル－モルホリン－４－カルボキシレート（化合物２ｄ、２３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％、湿潤）を添加した。混合物を１５ｐｓｉでのＨ２下、室温で５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけた。濾液を濃縮し、減圧中で乾燥させて、粗化合物２ｅ（１６０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ：計算値３３２（ＭＨ＋）、測定値２７６（ＭＨ＋－５６）。
工程５：シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－［［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボニル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物２ｆ）の調製
シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－［［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－カルボニル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物２ｅ、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ、３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５－６８－０、１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、９５℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）によって精製して、化合物２ｆ（４２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５２７（ＭＨ＋）、測定値５２７（ＭＨ＋）。
工程６：シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミドの調製（実施例２）
シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－［［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボニル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物２ｆ、１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を凍結乾燥によって乾燥させて、実施例２（４．５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２７（ＭＨ＋）、測定値４２７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０～５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．８３～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８０～３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０～３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８８～２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２Ａおよび２Ｂ（分離された２つの単一異性体）：（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミドおよび（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000014
実施例２Ａおよび２Ｂの調製：
Figure 2022546863000015
中間体２ｆ（３０ｍｇ）のＳＦＣキラル分離によって、以下の２つの単一異性体を得た：２ｆ－ａ（ＲＴ：１．８４２分、１３．５ｍｇ）および２ｆ－ｂ（ＲＴ：２．２４４分、１２ｍｇ）（ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）カラムで３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）／ＣＯ２を用いた）。ＭＳ：計算値５２７（ＭＨ＋）、測定値５２７（ＭＨ＋）。
化合物２ｆ－ａ（１３．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を純水（５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥によって乾燥させて、実施例２Ａ（８．１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４２７（ＭＨ＋）、測定値４２７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０～５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．８３～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８０～３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０～３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８８～２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２Ｂを、実施例２Ａと同様に黄色固体（６．１ｍｇ）として調製した。ＭＳ：計算値４２７（ＭＨ＋）、測定値４２７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０～５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．８３～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８０～３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０～３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８８～２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000016
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022546863000017
工程１：メチル（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－カルボキシレート（化合物３ａ）の調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物２ａ、１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１．４５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中４Ｍ、５０ｍＬ）で処理し、さらに１時間撹拌し、次いで、濃縮して、化合物３ａ（７８０ｍｇ）を白色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
工程２：メチル（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキシレート（化合物３ｂ）の調製
メチル（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－カルボキシレート（化合物３ａ、３１９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ、４５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回脱気し、次いで、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１００．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、８０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、フィルタにかけた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１～５／１）によって精製して、化合物３ｂ（４９０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３５５（ＭＨ＋）、測定値３５５（ＭＨ＋）。
工程３：（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボン酸（化合物３ｃ）の調製
メチル（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキシレート（化合物３ｂ、４９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液で約ｐＨ６に酸性化した後、混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２０／１）に溶解し、フィルタにかけた。濾液を濃縮して、化合物３ｃ（４７０ｍｇ）を黄色泡状物として得た。ＭＳ：計算値３４１（ＭＨ＋）、測定値３４１（ＭＨ＋）。
工程４：（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド（実施例３）
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボン酸（化合物３ｃ、２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ、７．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３（９．２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５３（ＭＨ＋）、測定値４５３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．０１～８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．７５～８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３１～７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．５９～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２３～４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９０～３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７２～３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．４２～３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２３～３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．９２～２．７０（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（１－メチル－２－ピペリジル）メチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000018
（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ）の代わりに（１－メチル－２－ピペリジル）メタンアミンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４（８．２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５１（ＭＨ＋）、測定値４５１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．０２～８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．７５～８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０～４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．２３～４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４２～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２６～３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、１．５Ｈ）、３．０５（ｓ、１．５Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８～２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０９～２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９８～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000019
（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ）の代わりに１－メチルピペリジン－４－アミンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例５（１６．１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４３７（ＭＨ＋）、測定値４３７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２～４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０８～３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６８～３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．４５～３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２１～３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．８５～２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２０～２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９９～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－２－メチル－プロピル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000020
（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ）の代わりに２－メチルプロパン－１，２－ジアミンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例６（１０．２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１１（ＭＨ＋）、測定値４１１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｔｄ、Ｊ＝２．０、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１４．４、１Ｈ）、３．２９～３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９～１．２２（ｍ、９Ｈ）。
実施例７
（３－アミノアゼチジン－１－イル）－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン
Figure 2022546863000021
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022546863000022
（３－アミノアゼチジン－１－イル）－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノンの調製（実施例７）
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボン酸（化合物３ｃ、２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：９１１８８－１３－５、化合物７ａ、１２．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解し、これにＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、次いで、反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例７（５．２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９５（ＭＨ＋）、測定値３９５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．００～８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．７２～８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３０～７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９０～４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．７３～４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４５～４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２３～４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．０６～３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６２～３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３７～３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９９～２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７５～２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例８
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（アゼパン－４－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000023
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）．の代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－アミノアゼパン－１－カルボキシレートを使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例８（１５．８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３７（ＭＨ＋）、測定値４３７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．１０～３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２～３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．２４～３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８３～２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２３～１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．９２～１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例９
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000024
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022546863000025
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）カルバメート（化合物９ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）カルバメート（ＣＡＳ：１５２５１３－８８－７、化合物９ａ、１５０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ホルムアルデヒド（４００ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％湿潤）を添加した。反応混合物に１ａｔｍのＨ２をチャージし、室温で１２時間撹拌し、次いで、フィルタにかけ、濾液を濃縮して粗化合物９ｂ（１５１ｍｇ）を無色ゴム状物として得た。ＭＳ：計算値２２７（ＭＨ＋）、測定値２２７（ＭＨ＋）。
工程２：Ｎ，５－ジメチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－アミン（化合物９ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）カルバメート（化合物９ｂ、１５１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ）を０℃で滴加した。添加後、混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗化合物９ｃ（１３４ｍｇ）を黄色ゴム状物として得た。ＭＳ：計算値１２７（ＭＨ＋）、測定値１２７（ＭＨ＋）。
工程３：（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミドの調製（実施例９）
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボン酸（化合物３ｃ、３０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，５－ジメチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－アミン（化合物９ｃ、２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、実施例９（４．４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４９（ＭＨ＋）、測定値４４９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．３６～４．０９（ｍ、２．５Ｈ）、３．９４～３．８２（ｍ、０．５Ｈ）、３．６７（ｍ、２．５Ｈ）、３．３７（ｍ、２．５Ｈ）、３．０４（ｓ、１．５Ｈ）、３．０１（ｓ、１．５Ｈ）、２．８５～２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．４０～１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．０３～０．７５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１０
（３－アミノピロリジン－１－イル）－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン
Figure 2022546863000026
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：９１１８８－１３－５、化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－ピロリジン－３－イルカルバメートを使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１０（１６．３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０９（ＭＨ＋）、測定値４０９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２～８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６～７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３２～７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８０～４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１５～３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９３～３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．４３～３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１５～３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．７６～２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５５～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２４～２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．３６～１．２７（ｍ、３Ｈ）。
実施例１１
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000027
（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ）の代わりに（４－メチルモルホリン－３－イル）メタンアミンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１１（９．８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５３（ＭＨ＋）、測定値４５３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４～３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．８８～３．３５（ｍ、９Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、２．８７～２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１２
（４－アミノ－１－ピペリジル）－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン
Figure 2022546863000028
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメートを使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１２（５ｍｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ：計算値４２３（ＭＨ＋）、測定値４２３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９９～８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．７５～８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６～４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６９～４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４３～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２６～４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．５０～３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．３１～３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９～２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２１～２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．８３～１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５７～１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１３
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000029
（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ）の代わりに２－モルホリノエタンアミンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１３（７．８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５３（ＭＨ＋）、測定値４５３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．８８～３．５７（ｍ、７Ｈ）、３．４１～３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．３０～３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１４
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１，４－オキサゼパン－６－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000030
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－１，４－オキサゼパン－４－カルボキシレートを使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１４（９．７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３９（ＭＨ＋）、測定値４３９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９０～８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．６５～８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０～４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３５～４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１２～４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９５～３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．７４～３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６０～３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４６～３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３～２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６５～２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１５
（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－（８－メチル－５－キノリル）ピペリジン－３－アミン
Figure 2022546863000031
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）の代わりに５－ブロモ－８－メチル－キノリンを使用することによって、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１５（５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値２５６（ＭＨ＋）、測定値２５６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７～８．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５９～７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０～３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２８～３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６０～２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５～２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２～０．９４（ｍ、１Ｈ）。
実施例１６
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－４－（８－メチル－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000032
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）および（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ）の代わりに５－ブロモ－８－メチル－キノリンおよび１－メチルピペリジン－４－アミンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１６（７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３８３（ＭＨ＋）、測定値３８３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０～８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．０５～７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．４４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０９～３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６２～３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．３１～３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２０～３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８８～２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．２６～２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０１～１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１７
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］－４－（８－メチル－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000033
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）の代わりに５－ブロモ－８－メチル－キノリンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１７（４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９９（ＭＨ＋）、測定値３９９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８～８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０３～７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１～４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８８～３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６１～３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．３１～３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．９０～２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１８
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］－４－（８－ニトロ－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000034
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）の代わりに５－ブロモ－８－ニトロキノリンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１８（１１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３０（ＭＨ＋）、測定値４３０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５～３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．３５～３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．８６～２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２～１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１９
シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－（８－ニトロ－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド（＊でマークされた位置の２つのシスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546863000035
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりに５－ブロモ－８－ニトロキノリンおよびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１４３１７２０－８６－３、化合物２ｃ）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例１９（５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０４（ＭＨ＋）、測定値４０４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７～８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９～４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５４～４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１５～４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６５～３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４２～３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．０２～２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８１～２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２０
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－４－（８－ニトロ－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000036
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）および（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ）の代わりに５－ブロモ－８－ニトロキノリン（化合物１５ａ）および１－メチルピペリジン－４－アミンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２０（６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１４（ＭＨ＋）、測定値４１４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８６～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｔｄ、Ｊ＝２．２、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔｄ、Ｊ＝２．０、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７～２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６～１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２１
シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－（８－メチル－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド（＊でマークされた位置の２つのシスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546863000037
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりに５－ブロモ－８－メチル－キノリンおよびシス－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１４３１７２０－８６－３、化合物２ｃ）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２１（３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３７３（ＭＨ＋）、測定値３７３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２～７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５～４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．４７～４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１４～３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．１５（ｍ、４Ｈ）、３．１５～３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９３～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６９～２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２２
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000038
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりに５－ブロモ－８－クロロ－キノリンおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１１７４０２０－３０－４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号：ＰＢ０７３７４）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２２（１２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．０６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６～５．１９（ｍ、１Ｈ）、４．８４～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６～４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８３～３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｔｄ、Ｊ＝２．１、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１～３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９３～２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２３
（３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－クロロ－５－キノリル）－５－メチル－ピペリジン－３－アミン
Figure 2022546863000039
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）の代わりに５－ブロモ－８－クロロ－キノリンを使用することによって、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２３（６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値２７６（ＭＨ＋）、測定値２７６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．００（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６３～３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５１～３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５～２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｑ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２４
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000040
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）および（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ）の代わりに５－ブロモ－８－クロロ－キノリンおよび１－メチルピペリジン－４－アミンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２４（２３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０３（ＭＨ＋）、測定値４０３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．０５（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝２．３、６．３、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９～３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６５～３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．３０～３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２０～３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．８４～２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２０～２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．００～１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２５
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（アゼパン－４－イル）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000041
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりに５－ブロモ－８－クロロ－キノリンおよびｔｅｒｔ－ブチル４－アミノアゼパン－１－カルボキシレートを使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２５（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４０３（ＭＨ＋）、測定値４０３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０９～３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．５９～３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２９～３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．８１～２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２５～１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２６
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000042
５－ブロモ－８－（トリフルオロメチル）キノリン（化合物１ａ）の代わりに５－ブロモ－８－クロロ－キノリンを使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２６（１２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４１９（ＭＨ＋）、測定値４１９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７～７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９４～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４０～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．９９～２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７２～２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２７
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メチル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000043
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレートを使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２７（４．７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４１（ＭＨ＋）、測定値４４１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３～５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０９～３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７３～３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４～２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１６～１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２８
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（５，５－ジフルオロ－３－ピペリジル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000044
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２８（４．７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５９（ＭＨ＋）、測定値４５９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔｄ、Ｊ＝２．５、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０～４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２３～４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７６～３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５７～３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１９～３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｔ、Ｊ＝４．５、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４５～２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２９
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メチル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000045
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１６２７５９５－６０－１、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号：ＰＢＬＪ１８７４）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２９（９．５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５９（ＭＨ＋）、測定値４５９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４～４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１～３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１４～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８１～２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３０
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル］メチル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000046
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１３６３３８４－６７－１）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３０（９．５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４５９（ＭＨ＋）、測定値４５９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２～４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１４～４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９２～３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．６８～３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．８８～２．８０（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９～２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５４～２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３１
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000047
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：９１１８８－１３－５、化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル８－アミノ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：１３３０７６３－５１－３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号：ＰＢＮ２０１２０３０４）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３１（５．２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４９（ＭＨ＋）、測定値４４９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｔｄ、Ｊ＝２．１、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔｄ、Ｊ＝２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｔｄ、Ｊ＝３．７、１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５～２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９５～１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．８４～１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３２
３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン
Figure 2022546863000048
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレートを使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３２（１７．４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４７７（ＭＨ＋）、測定値４７７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５～４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２２～４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８５～３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６９～３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｔｄ、Ｊ＝５．９、１７．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．７５～１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６７～１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３３
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000049
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（ＣＡＳ：９１１８８－１３－５、化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（ＣＡＳ：２８０７６２－０３－０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号：ＰＢＮ２０１２０４２８）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３３（１４．６ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４６５（ＭＨ＋）、測定値４６５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０～４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．１４～４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｔｄ、Ｊ＝２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９～３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｔｄ、Ｊ＝２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３～２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０７～１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３４
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000050
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（ＣＡＳ：１１８７９２７－４１－８、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ、カタログ番号：６０Ｒ０３８０Ｓ）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）カラムで溶離液として２３％～４３％ＡＣＮを含むＨ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）を用いた分取ＨＰＬＣ分離により、２つの単一異性体、実施例３４Ａ（ＲＴ：０．９０１分、５．９ｍｇ）および実施例３４Ｂ（ＲＴ：０．９２３分、５．３ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例３４Ａ：ＭＳ：計算値４６３（ＭＨ＋）、測定値４６３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３～４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１～４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８５～３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｔｄ、Ｊ＝２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｔｄ、Ｊ＝２．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９～２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１８～２．００（ｍ、７Ｈ）、１．８５～１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３４Ｂ：ＭＳ：計算値４６３（ＭＨ＋）、測定値４６３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．０９（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４～４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２４～４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９０～３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３～２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２８～２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９８～１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８５～１．６４（ｍ、５Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３５
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［１－（４－メチルモルホリン－２－イル）エチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000051
（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ）の代わりに１－（４－メチルモルホリン－２－イル）エタンアミン（ＣＡＳ：１４２１６０３－４９－７、Ｅｎａｍｉｎｅ、カタログ番号：ＥＮ３００－１１２７６０）を使用することによって、実施例３の調製と同様に、表題化合物を調製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）カラムで溶離液として２５％～４５％ＡＣＮを含むＨ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）を用いた分取ＨＰＬＣ分離により、２つの単一異性体、実施例３５Ａ（ＲＴ：０．７４４分、１１．２ｍｇ）および実施例３５Ｂ（ＲＴ：０．７５７分、６．６ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例３５Ａ：ＭＳ：計算値４６７（ＭＨ＋）、測定値４６７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３～４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．９４～３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．５６～３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．２６～３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０８～２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、１．５Ｈ）、２．９３（ｓ、１．５Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１．５Ｈ）。
実施例３５Ｂ：ＭＳ：計算値４６７（ＭＨ＋）、測定値４６７（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．１８～９．１２（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４～４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２６～４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．９１～３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．６０～３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．２１～３．０９（ｍ、１Ｈ）、３．００～２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、１．５Ｈ）、２．９０（ｓ、１．５Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）。
実施例３６
２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン
Figure 2022546863000052
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートを使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３６（３２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４４９（ＭＨ＋）、測定値４４９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．６２～９．５０（ｍ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０～８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９～４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２８～４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０５～３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７５～３．３８（ｍ、８Ｈ）、３．２９～３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９６～２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２８～１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．３７～１．３０（ｍ、３Ｈ）。
実施例３７
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000053
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022546863000054
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（ベンジルアミノ）－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート（化合物３７ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－－ブチル７－オキソ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート（化合物３７ａ、２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１１ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４４３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって濃縮および精製して、化合物３７ｂ（２８０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＭＳ：計算値３３１（ＭＨ＋）、測定値３３１（ＭＨ＋）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート（化合物３７ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル７－（メチルアミノ）－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート（化合物３７ｂ、２８０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ））を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（５０．０ｍｇ、２０％、湿潤）を添加した。混合物にＨ２バルーンでチャージし、室温で１６時間撹拌し、次いで、フィルタにかけた。濾液を濃縮して、粗化合物３７ｃ（１８０ｍｇ）を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル７－［［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボニル］アミノ］－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート（化合物３７ｄ）の調製
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボン酸（化合物３ｃ、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル７－アミノ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート（化合物３７ｃ、２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、化合物３７ｄ（３０ｍｇ）を橙色油状物として得た。ＭＳ：計算値５６３（ＭＨ＋）、測定値５６３（ＭＨ＋）。
工程４：（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミドの調製（実施例３７）
ｔｅｒｔ－ブチル７－［［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボニル］アミノ］－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート（化合物３７ｄ、３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、実施例３７（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４６３（ＭＨ＋）、測定値４６３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４～４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０～３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２３～３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１３～３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８１～２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４４～２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．９８～１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３８
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000055
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022546863000056
工程１：メチル（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－（５－キノリル）モルホリン－２－カルボキシレート（化合物３８ｂ）の調製
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－カルボキシレート（化合物３ａ、９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と５－ブロモキノリン（化合物４６ａ、１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６２７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、化合物３８ｂ（８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
工程２：メチル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキシレート（化合物３８ｃ）の調製
メチル（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－（５－キノリル）モルホリン－２－カルボキシレート（化合物３８ｂ、８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＮＩＳ（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。添加後、得られた混合物を１０℃で４８時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、化合物３８ｃ（９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
工程３：（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物３８ｄ）の調製
メチル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキシレート（化合物３８ｃ、９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、化合物３８ｄ（９０ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これを次の工程に直接使用した。
工程４：（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミドの調製（実施例３８）
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物３８ｄ、４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－アミン（ＣＡＳ：４１８３８－４６－４、１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）によって精製して、実施例３８（１０．５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４９５（ＭＨ＋）、測定値４９５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８～４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０５～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５６～３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５～３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７７～２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１５～２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９９～１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３９
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000057
１－メチルピペリジン－４－アミンの代わりに（４－メチルモルホリン－２－イル）メタンアミン（化合物３ｄ）を使用することによって、実施例３８の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例３９（１０．４ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値５１１（ＭＨ＋）、測定値５１１（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８～４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６～３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６～２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７５～２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５２～２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．３０～２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４０
シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド（＊でマークされた位置の２つのシスジアステレオマーの混合物）
Figure 2022546863000058
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022546863000059
工程１：シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－［［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボニル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物４０ａ）の調製
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物３８ｄ、５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物２ｃ、３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）を添加した。固体をフィルタにかけ、乾燥させて、所望の生成物である化合物４０ａ（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
工程２：シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミドの調製
シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－［［（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボニル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（化合物４０ａ、３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ溶液（ＭｅＯＨ中４Ｍ、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、実施例４０（８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：計算値４８５（ＭＨ＋）、測定値４８５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．６４～９．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３０～９．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９８～８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７～５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５１～４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１５～４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．５０（ｍ、６Ｈ）、２．６８～２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４１
シス－（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド（＊でマークされた位置の２つのシスジアステレオ異性体の混合物）
Figure 2022546863000060
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した。
Figure 2022546863000061
工程１：メチル２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキシレート（化合物４１ａ）の調製
メチル（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－（５－キノリル）モルホリン－２－カルボキシレート（化合物３８ｂ、１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（１０７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物５０ａ（１４０ｍｇ）を油状物として得た。
工程２：（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物４１ｂ）の調製
メチル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキシレート（化合物４１ａ、１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を除去し、水層をｐＨ約２に調整し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色油状物（８０ｍｇ）を得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値３５１および３５３（ＭＨ＋）、測定値３５１および３５３（ＭＨ＋）。
工程３：シス－（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミドの調製（実施例４１）
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物４１ｂ、３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、シス－ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１４３１７２０－８６－３、化合物２ｃ、４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却し、次いで、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４１（１９ｍｇ）を淡褐色固体として得た。ＭＳ：計算値４３７および４３９（ＭＨ＋）、測定値４３７および４３９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１～５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８２～４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６０～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２１～４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８０～３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｄｔ、Ｊ＝４．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７～３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８２～２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７１～２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４２
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000062
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：
Figure 2022546863000063
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボン酸（化合物４１ｂ、３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－アミン（２５ｍｇ、２８μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５７ｍｇ、７７μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例４２（１３ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。ＭＳ：計算値４４７および４４９（ＭＨ＋）、測定値４４７および４４９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２～４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９５～３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５８～３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．７９～２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０８～１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８７～１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４３
（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－エチニル－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000064
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：
Figure 2022546863000065
工程１：メチル２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ホルミル－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキシレート（化合物４３ｂ）の調製
５－ブロモキノリン－８－カルボアルデヒド（ＣＡＳ：８８５２６７－４１－４、化合物４３ａ、２１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（８ｍＬ）の溶液に、メチル（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチルモルホリン－２－カルボキシレート（化合物３ａ、１７４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２（６９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃で４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、フィルタにかけた。濾液を濃縮して、粗化合物４３ｂ（３２１ｍｇ）を黄色ゴム状物として得た。ＭＳ：計算値３１５（ＭＨ＋）、測定値３１５（ＭＨ＋）。
工程２：メチル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－エチニル－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキシレート（化合物４５ｄ）の調製
メチル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ホルミル－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキシレート（化合物４３ｂ、２９０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、１－ジアゾ－１－ジメトキシホスホリル－プロパン－２－オン（化合物４３ｃ、４４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水（８０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）によって精製して、化合物４３ｄ（１０３ｍｇ）を黄色ゴム状物として得た。ＭＳ：計算値３１１（ＭＨ＋）、測定値３１１（ＭＨ＋）。
工程３：（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－エチニル－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミドの調製（実施例４３）
メチル（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－エチニル－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキシレート（化合物４３ｄ、１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ約３に調整し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（７０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値２９７（ＭＨ＋）、測定値２９７（ＭＨ＋）。
上記で得られた粗生成物（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１－メチルピペリジン－４－アミン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製して、実施例４３（１９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値３９３（ＭＨ＋）、測定値３９３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７～４．１３（ｍ、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１～３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８～３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９～２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１～２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９４～１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４４
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000066
表題化合物を、以下のスキームに従って調製した：
Figure 2022546863000067
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－（ベンジルアミノ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物４４ｂ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１４００８０８－００－５、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃｈ、カタログ番号：ＷＸ１２０４６１、化合物４４ａ、４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３４２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＥ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（２．２８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）によって精製して、化合物４４ｂ（２８０ｍｇ）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－アミノ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物４４ｃ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－（ベンジルアミノ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物４４ｂ、２８０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％、湿潤）を添加した。混合物をＨ２で３回脱気し、水素バルーン下、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、粗化合物４４ｃ（２００ｍｇ）を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ：計算値２１３（ＭＨ＋）、測定値１５７（ＭＨ＋－５５）。
工程３：（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミドの調製（実施例４４）
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボン酸（化合物３ｃ、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－アミノ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物４４ｃ、３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、所望の生成物（３０ｍｇ）を無色油状物として得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ）によって精製して、実施例４４（７．１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３５（ＭＨ＋）、測定値４３５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．１６～９．１１（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２～４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２４～４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１１～４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７～３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９３～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５～２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．０１～１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．９０～１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｔｄ、Ｊ＝３．９、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４５
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000068
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，４Ｒ）－５－オキソ－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（化合物４４ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル９－オキソ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：５１２８２２－３４－３）を使用することによって、実施例４５の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４５（１２ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４６３（ＭＨ＋）、測定値４６３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７～４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１６～４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８～３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５～２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０３～１．７６（ｍ、６Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４６
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000069
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル９－アミノ－３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５１０１５－７４－３、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ、カタログ番号：ＷＸ１２０１２３）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）カラムで溶離液として２０％～４０％ＡＣＮを含むＨ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）を用いた分取ＨＰＬＣ分離により、２つの単一異性体、実施例４６Ａ（ＲＴ：０．７１１分、９．５ｍｇ）および４６Ｂ（ＲＴ：０．７３０分、７．４ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例４６Ａ：ＭＳ：計算値４６５（ＭＨ＋）、測定値４６５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．４４～９．２９（ｍ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝３．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４～８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９～４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１～３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０～２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４６Ｂ：ＭＳ：計算値４６５（ＭＨ＋）、測定値４６５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００～７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０～４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０１～３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．６７～３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．４４～３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４～２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４７
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000070
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（ＣＡＳ：１７４４８６－９３－２、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ、カタログ番号：ＷＸ１２０３５６）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）カラムで溶離液として２０％～４０％ＡＣＮを含むＨ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）を用いた分取ＨＰＬＣ分離により、２つの単一異性体、実施例４７Ａ（ＲＴ：０．７２４分、３．９ｍｇ）および４７Ｂ（ＲＴ：０．７３５分、９．１ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例４７Ａ：ＭＳ：計算値４４９（ＭＨ＋）、測定値４４９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．１９～９．１２（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔｔ、Ｊ＝５．８、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．１５～４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５～２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．２１～１．９１（ｍ、８Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４７Ｂ：ＭＳ：計算値４４９（ＭＨ＋）、測定値４４９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８～４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０５～３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２７～２．０４（ｍ、８Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４８
（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（モルホリン－２－イルメチル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000071
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（ＣＡＳ：１４０６４５－５３－０）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例４８（１１．７ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ：計算値４３９（ＭＨ＋）、測定値４３９（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０～４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２８～４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５～３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２～３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３９～３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３１～３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２３～３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９８～２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４９
（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
Figure 2022546863000072
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（化合物７ａ）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２５０８８４－６６－２、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ番号：ＰＢＮ２０１２０３９６）を使用することによって、実施例７の調製と同様に、表題化合物を調製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）カラムで溶離液として１８％～４８％ＡＣＮを含むＨ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いた分取ＨＰＬＣ分離により、３つの化合物、実施例４９Ａ（ＲＴ：０．７５４分、６．７ｍｇ）、実施例４９Ｂ（ＲＴ：０．７６３分、８．５ｍｇ）、および実施例４９Ｃ（ＲＴ：０．７３９分、４．０ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例４９Ａ：ＭＳ：計算値４３５（ＭＨ＋）、測定値４３５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．００～８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．７２～８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８～４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４０～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２３～４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．７５～３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４８～３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．３８～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３１～３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．８６～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７７～２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．１３～２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４９Ｂ：ＭＳ：計算値４３５（ＭＨ＋）、測定値４３５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝９．０３～８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．７５～８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．４、１Ｈ）、４．４０～４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２４～４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６７～３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３８～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３１～３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．８６～２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７４～２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１３～２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４９Ｃ：ＭＳ：計算値４３５（ＭＨ＋）、測定値４３５（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ＝８．９９～８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．７５～８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９～７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２～４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２０～４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６６～３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４４～３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．２２～３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．７９～２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５０～２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２１～２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例５０
以下の試験は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行った。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－βの最小プロモーター制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションに対して、Ｒ８４８（レシキモド）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ７のアンタゴニストによって低減した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ、ＵＳＡ）、波長６４０ｎｍで、検出媒体がアルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化することを使用して決定した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１７０μＬの容積のダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含有）に、段階希釈した２０μＬの試験化合物を添加し、上記ＤＭＥＭ中に最終１％でのＤＭＳＯおよび１０μＬの２０ｕＭ Ｒ８４８の存在下、２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートし、ＣＯ２インキュベーターで３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍでの吸光度を読み取った。ＴＬＲ７の活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられており、それゆえ、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７のアンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－βの最小プロモーター制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションに対して、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下でＴＬＲ８のアンタゴニストによって低減した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、波長６４０ｎｍで、検出媒体がアルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化することを使用して決定した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ８細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１７０μＬの容積のダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含有）に、段階希釈した２０μＬの試験化合物を添加し、上記ＤＭＥＭ中に最終１％でのＤＭＳＯおよび１０μＬの６０ｕＭ Ｒ８４８の存在下、２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートし、ＣＯ２インキュベーターで３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍでの吸光度を読み取った。ＴＬＲ８の活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられており、それゆえ、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ８のアンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から購入した。これらの細胞はもともと、ＮＦ－κＢの活性化をモニタリングすることによってヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計された。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子を、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－βの最小プロモーター制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞をＴＬＲ９リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、２０時間のインキュベーションに対して、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）などのリガンドの刺激下でＴＬＲ９のアンタゴニストによって低減した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーターの活性を、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、波長６４０ｎｍで、検出媒体がアルカリホスファターゼの存在下で紫色または青色に変化することを使用して決定した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ９細胞を、９６ウェルプレートにおいて、１７０μＬの容積のダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（４．５ｇ／Ｌのグルコース、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬのノルモシン、２ｍＭのＬ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱不活化ウシ胎児血清を含有）に、段階希釈した２０μＬの試験化合物を添加し、上記ＤＭＥＭ中に最終１％でのＤＭＳＯおよび１０μＬの２０ｕＭ ＯＤＮ２００６の存在下、２５０，０００～４５０，０００細胞／ｍＬの密度にてインキュベートし、ＣＯ２インキュベーターで３７℃の下で２０時間インキュベーションを行った。次いで、各ウェルからの２０μＬの上清を、１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して、６２０～６５５ｎｍでの吸光度を読み取った。ＴＬＲ９の活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられており、それゆえ、同様のレポーターアッセイを、ＴＬＲ９のアンタゴニストを評価するために改変した。
式（Ｉ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７および／またがＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）０．５μＭ未満、特に０．０２０μＭ未満である。その上、いくつかの化合物はまた、ヒトＴＬＲ９阻害活性が１０μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表１に示した。
Figure 2022546863000073
Figure 2022546863000074
実施例５１
良好な溶解度および高い代謝安定性を有する化合物は、好ましいｉｎ ｖｉｖｏＰＫプロファイル、したがって標的組織または器官における十分な曝露を実現することができるので、望ましいと考えられる。上記の特性を実証するために、本発明の化合物を以下のアッセイで試験した。
ＬＹＳＡ溶解度アッセイ
ＬＹＳＡ研究を使用して、試験化合物の水溶解度を決定する。試料は１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液から二連で調製する。遠心真空エバポレータを用いてＤＭＳＯを蒸発させた後、化合物を０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）に溶解し、１時間撹拌し、２時間振盪する。一晩後、溶液をマイクロタイターフィルタープレートを使用してフィルタにかける。次いで、濾液およびその１／１０希釈液を、ＨＰＬＣ－ＵＶによって分析する。さらに、１０ｍＭストック溶液から４点較正曲線を作成し、化合物の溶解度決定に使用する。結果はμｇ／ｍＬである。計算された試料の量の最大値で除した、蒸発後の溶液中で測定された試料のパーセンテージが８０％より大きい場合、溶解度はこの値より大きいものとして報告されている。
本発明の化合物は、上記アッセイで決定された３５０μｇ／ｍＬを超える良好な溶解度を示した。
Figure 2022546863000075
実施例５２
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒト肝ミクロソームにおける試験化合物の代謝安定性の事前評価を行うために、ヒトミクロソーム安定性アッセイを使用する。
ヒト肝ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ；カタログ番号：Ｈ２６１０、ＸｅｎｏＴｅｃｈ、ＵＳＡ）を、試験化合物と１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中、３７℃で１０分間プレインキュベートした。反応を、ＮＡＤＰＨ再生系を添加することによって開始した。最終のインキュベーション混合物は、１μＭの試験化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＮＡＤＰ、１単位／ｍＬのイソクエン酸デヒドロゲナーゼ、および６ｍＭのイソクエン酸を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に含有していた。３７℃で、０、３、６、９、１５、および３０分のインキュベーション時間後に、３００μＬの冷ＡＣＮ（内部標準を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に添加して、反応を終止させた。沈殿および遠心分離の後、試料中に残存している化合物の量を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって決定した。０および３０分でのＮＡＤＰＨ再生系がない対照も調製および分析した。結果を、低（＜７．０ｍＬ／分／ｋｇ）、中（７．０～１６．２ｍＬ／分／ｋｇ）、および高（１６．２～２３．２ｍＬ／分／ｋｇ）として分類した。
本発明の化合物は、上述のアッセイにおいて決定された良好なヒト肝ミクロソーム安定性を示した。
Figure 2022546863000076
実施例５３
化合物は、ＤＤＩの罹病性が最小であることが望ましい。したがって、主要なＣＹＰアイソフォーム、例えばＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４に対する式（Ｉ）の化合物の効果を決定する。
ＣＹＰ阻害アッセイ
これは、発見の早期段階においてヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）における試験化合物の、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４活性の可逆的な阻害の評価のために使用するハイスループット・スクリーニング・アッセイである。
Figure 2022546863000077
手順
試験化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯに希釈し、２ｍＭの中間ストック溶液を生成した。２５０ｎＬの中間ストック溶液を二連で３つの別個の３８４ウェル・マイクロタイター・プレート（アッセイ即時使用プレート）へと移した。ＨＬＭおよび各基質の混合物を調製した。次いで、４５μＬのＨＬＭ基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性（溶媒）および陽性対照（各ＣＹＰについての標準阻害剤）を、各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベーター内で３７℃に１０分間かけて加温した。５μＬの事前に加温しておいたＮＡＤＰＨ再生系を各インキュベーションウェルに添加して、反応を開始した。最終インキュベーション体積を、５０μＬとした。次いで、アッセイプレートを３７℃のインキュベーター内に戻した。５分間のインキュベーション（ＣＹＰ２Ｄ６の場合は１０分間）後、内部標準（４００ｎｇ／ｍＬの１３Ｃ６－４’－ＯＨ－ジクロフェナク、２０ｎｇ／ｍＬのＤ３－デキストロファン、および２０ｎｇ／ｍＬのＤ４－１’ＯＨ－ミダゾラムを含むアセトニトリル）を含有する５０μＬのクエンチ試薬を添加することによって、インキュベーション物をクエンチした。上清をＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳ／ＭＳ分析のために回収した。
ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）と連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅオンライン固相抽出／試料注入システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を試料分析のために使用した。移動相は、アセトニトリルと、０．１％ギ酸を補充した水とから構成された。Ｃ４固相抽出カートリッジを、試料分離のために使用する。ＭＳ検出は、陽イオンＭＲＭモードにおいて実現する。
データ分析
基質、代謝産物、および内部標準についてのピーク面積を、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ積分ソフトウェア（バージョン３．６．１２００９．１２２９６）を使用して決定した。次いで、代謝産物および内部標準（安定標識代謝産物）のピーク面積比（ＰＡＲ）を計算した。次いで、各実験についての測定ウィンドウを以下のように規定した：
ＰＡＲ（０％活性）＝濃縮した阻害剤を含有するインキュベート物すべてについての平均ＰＡＲ；
Ｐａｒ（１００％活性）＝阻害剤を含有しない（ＤＭＳＯ対照）インキュベート物すべてについての平均ＰＡＲ；
活性％（試験阻害剤）
＝［ＰＡＲ（試験阻害剤）－ＰＡＲ（０％活性）］／［ＰＡＲ（１００％活性）－ＰＡＲ（０％活性）］；
阻害％（試験阻害剤）＝１００－活性％（試験阻害剤）。
次いで、３つのＣＹＰ酵素について阻害％データを二連で報告する。結果は、以下のように分類される：
＞９０％：潜在的に強い阻害剤（ＩＣ５０は１μＭ未満と予想される）
５０～９０％：おそらく弱い～中程度の阻害剤（ＩＣ５０は１～１０μＭの範囲内と予想される）
－３０～５０％：阻害なしまたは弱い阻害剤
本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて決定したＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ３Ａ４に対してＣＹＰ阻害が低いことが見出された。
Figure 2022546863000078

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022546863000079
    （式中、
    Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはＣ２～６アルキニルであり；
    Ｒ２は、アミノまたは－ＣＯＮＲ４Ｒ５であり
    （ここで、
    Ｒ４は、Ｈであり；
    Ｒ５は、アミノＣ１～６アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１～６アルキルであるか；
    またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する）；
    Ｒ３はＣ１～６アルキルであり；
    ＸはＯまたはＣＨ２である）
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  2. Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、またはＣ２～６アルキニルであり；
    Ｒ２が、アミノまたは－ＣＯＮＲ４Ｒ５であり
    （ここで、
    Ｒ４が、Ｈであり；
    Ｒ５が、（Ｃ１～６アルキルモルホリニル）Ｃ１～６アルキル、（Ｃ１～６アルキルピペリジニル）Ｃ１～６アルキル、アミノＣ１～６アルキル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、Ｃ１～６アルキルによって置換されたアザスピロ［２．４］ヘプタニル、アゼパニル、Ｃ１～６アルキルピペリジニル、ハロピペリジニル、ハロピロリジニル、ハロピロリジニルＣ１～６アルキル、モルホリニルＣ１～６アルキル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、またはオキサゼパニルであるか；
    またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している窒素と一緒になって、ジアザスピロ［５．５］ウンデカニル、ジアザスピロ［４．４］ノナニル、アゼチジニル、ピペリジニル、またはピロリジニルを形成し、前記アゼチジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが、アミノによって置換されている）；
    Ｒ３がＣ１～６アルキルであり；
    ＸがＯまたはＣＨ２である、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  3. Ｒ１がＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＦ３、エチニル、またはメチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１がＣｌまたはＣＦ３である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が－ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
    （ここで
    Ｒ４がＨであり、
    Ｒ５が（Ｃ１～６アルキルモルホリニル）Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキルピペリジニル）Ｃ１～６アルキル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、アゼパニル、Ｃ１～６アルキルピペリジニル、モルホリニルＣ１～６アルキル、またはオキサアザビシクロ［３．３．１］ノナニルである）
    請求項３または４に記載の化合物。
  6. Ｒ２が－ＣＯＮＲ４Ｒ５であり、
    （ここで
    Ｒ４がＨであり、
    Ｒ５が（メチルモルホリニル）メチル、（メチルピペリジニル）メチル、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル、３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル、３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル、アゼパン－４－イル、メチルピペリジニル、モルホリニルメチル、３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル、または３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルである）
    請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ５がアザビシクロ［３．２．１］オクタニルまたはアザビシクロ［３．３．１］ノナニルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ５が３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル、９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル、３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル、または３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イルである、請求項７に記載の化合物。
  9. ＸがＯである、請求項８に記載の化合物。
  10. （３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］ピペリジン－３－アミン；
    シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（４－フルオロピロリジン－３－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（１－メチル－２－ピペリジル）メチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（２－アミノ－２－メチル－プロピル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （３－アミノアゼチジン－１－イル）－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（アゼパン－４－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－７－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （３－アミノピロリジン－１－イル）－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （４－アミノ－１－ピペリジル）－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１，４－オキサゼパン－６－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （３Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－１－（８－メチル－５－キノリル）ピペリジン－３－アミン；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－４－（８－メチル－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド：
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］－４－（８－メチル－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］－４－（８－ニトロ－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
    シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－（８－ニトロ－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）－４－（８－ニトロ－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
    シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－４－（８－メチル－５－キノリル）モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド；
    （３Ｒ，５Ｓ）－１－（８－クロロ－５－キノリル）－５－メチル－ピペリジン－３－アミン；
    （２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（アゼパン－４－イル）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－クロロ－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－２－イル］メチル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（５，５－ジフルオロ－３－ピペリジル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（４，４－ジフルオロピロリジン－３－イル）メチル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［［（２Ｓ）－４，４－ジフルオロピロリジン－２－イル］メチル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    ３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－［１－（４－メチルモルホリン－２－イル）エチル］－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    ２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル－［（２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－イル］メタノン；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－［（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    シス－（２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－４－（８－ヨード－５－キノリル）－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド；
    シス－（２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－Ｎ－［４－フルオロピロリジン－３－イル］－６－メチル－モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－ブロモ－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－４－（８－エチニル－５－キノリル）－６－メチル－Ｎ－（１－メチル－４－ピペリジル）モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（３－オキサ－７－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；
    （２Ｒ，６Ｒ）－６－メチル－Ｎ－（モルホリン－２－イルメチル）－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド；および
    （２Ｒ，６Ｒ）－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－６－イル）－６－メチル－４－［８－（トリフルオロメチル）－５－キノリル］モルホリン－２－カルボキサミド
    から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  11. 以下の工程：
    ａ）カップリング試薬の存在下での、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure 2022546863000080
    の化合物とアミン（ＩＸ）との反応；
    ｂ）触媒および塩基の存在下での、式（ＸＩＩ）：
    Figure 2022546863000081
    の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応；
    ｃ）酸の存在下での、式（ＸＩＶ）：
    Figure 2022546863000082
    の化合物の反応
    （ここで、前記カップリング試薬はＨＡＴＵであり；前記触媒はＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２であり、前記塩基はＣｓ２ＣＯ３であり；前記酸は、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２またはジオキサン中のＨＣｌであり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１～９のいずれか一項のように定義される）
    のいずれかを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の調製のためのプロセス。
  12. 治療活性物質として使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  13. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物および治療不活性担体を含む、医薬組成物。
  14. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  15. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. ＴＬＲ７またはＴＬＲ８またはＴＬＲ９のアンタゴニストとしての、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. ＴＬＲ７およびＴＬＲ８およびＴＬＲ９のアンタゴニストとしての、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  18. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  19. 請求項１１に記載のプロセスにより製造される場合の、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、もしくはジアステレオマー。
  20. 治療有効量の請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の処置または予防のための方法。
  21. 本明細書で上述した発明。
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