JP2023502417A - 自己免疫疾患の処置のためのスピロ(イソベンゾフラナゼチジン)化合物 - Google Patents
自己免疫疾患の処置のためのスピロ(イソベンゾフラナゼチジン)化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023502417A JP2023502417A JP2022529323A JP2022529323A JP2023502417A JP 2023502417 A JP2023502417 A JP 2023502417A JP 2022529323 A JP2022529323 A JP 2022529323A JP 2022529323 A JP2022529323 A JP 2022529323A JP 2023502417 A JP2023502417 A JP 2023502417A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- morpholin
- spiro
- azetidin
- carbonitrile
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 170
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 11
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- -1 2,6-diazaspiro[3.3]heptanyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 claims description 29
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 claims description 29
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 claims description 29
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims description 27
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 claims description 24
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- OVOHJXJYWCSJHG-GCJKJVERSA-N NC1(CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F)C Chemical compound NC1(CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F)C OVOHJXJYWCSJHG-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000006443 Buchwald-Hartwig cross coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- QOLBPJHTZXJFLH-BWKNWUBXSA-N 4-[(2R,6S)-2-methyl-6-[[6-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)spiro[1H-2-benzofuran-3,3'-azetidine]-1'-yl]methyl]morpholin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC2(C1)CN(C2)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2 QOLBPJHTZXJFLH-BWKNWUBXSA-N 0.000 claims description 3
- BUIIAEXZBNKVJL-XXBNENTESA-N 4-[(2S,6R)-2-[[6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)spiro[1H-2-benzofuran-3,3'-azetidine]-1'-yl]methyl]-6-methylmorpholin-4-yl]-3-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound C1N(CC11CNC1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F BUIIAEXZBNKVJL-XXBNENTESA-N 0.000 claims description 3
- ONINPNBUMXVUMF-FQBAMYLHSA-N 5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-amino-3-methylazetidin-1-yl)spiro[5H-furo[3,4-b]pyridine-7,3'-azetidine]-1'-yl]methyl]-6-methylmorpholin-4-yl]-2-deuterioquinoline-8-carbonitrile Chemical compound NC1(CN(C1)C=1C=C2C(=NC=1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C3C=CC(=NC3=C(C=C1)C#N)[2H])OC2)C ONINPNBUMXVUMF-FQBAMYLHSA-N 0.000 claims description 3
- HTBPOGKEGQELJA-XSSXULIESA-N 5-[(2S,6R)-2-[[3-[(3R,4R)-3-amino-4-methoxypyrrolidin-1-yl]spiro[5H-furo[3,4-b]pyridine-7,3'-azetidine]-1'-yl]methyl]-6-methylmorpholin-4-yl]-2-deuterioquinoline-8-carbonitrile Chemical compound N[C@@H]1CN(C[C@H]1OC)C=1C=C2C(=NC=1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C3C=CC(=NC3=C(C=C1)C#N)[2H])OC2 HTBPOGKEGQELJA-XSSXULIESA-N 0.000 claims description 3
- GYROSLUSMPIMMM-BWKNWUBXSA-N C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC2(C1)OCCNC2)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2 Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](O1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC2(C1)OCCNC2)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2 GYROSLUSMPIMMM-BWKNWUBXSA-N 0.000 claims description 3
- GQUNAMNQXDZART-JFYQGPRNSA-N FC=1C=NN2C=1C(=CC=C2C#N)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N[C@H]1CNC[C@H]1F Chemical compound FC=1C=NN2C=1C(=CC=C2C#N)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N[C@H]1CNC[C@H]1F GQUNAMNQXDZART-JFYQGPRNSA-N 0.000 claims description 3
- HSBCBRBZODNDNX-YKSBVNFPSA-N FC=1C=NN2C=1C(=CC=C2C#N)N1C[C@H](O[C@H](C1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC2(C1)CN(C2)C)C Chemical compound FC=1C=NN2C=1C(=CC=C2C#N)N1C[C@H](O[C@H](C1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC2(C1)CN(C2)C)C HSBCBRBZODNDNX-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims description 3
- KTSSGOPRAHMMRX-YKSBVNFPSA-N FC=1C=NN2C=1C(=CC=C2C#N)N1C[C@H](O[C@H](C1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC2(C1)OCCNC2)C Chemical compound FC=1C=NN2C=1C(=CC=C2C#N)N1C[C@H](O[C@H](C1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC2(C1)OCCNC2)C KTSSGOPRAHMMRX-YKSBVNFPSA-N 0.000 claims description 3
- RXFKHGTXKCISOX-XXBNENTESA-N FC=1C=NN2C=1C(=CC=C2C#N)N1C[C@H](O[C@H](C1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CCNCC1)C Chemical compound FC=1C=NN2C=1C(=CC=C2C#N)N1C[C@H](O[C@H](C1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CCNCC1)C RXFKHGTXKCISOX-XXBNENTESA-N 0.000 claims description 3
- NRLQMZILGUDIAP-KRJDLQJASA-N NC1(CN(C1)C1=CC2=C(C=N1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C3C=CC(=NC3=C(C=C1)C#N)[2H])OC2)C Chemical compound NC1(CN(C1)C1=CC2=C(C=N1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C3C=CC(=NC3=C(C=C1)C#N)[2H])OC2)C NRLQMZILGUDIAP-KRJDLQJASA-N 0.000 claims description 3
- NNKXTCHEMZUFDJ-NQIIRXRSSA-N NC1(CN(C1)C1=CC2=C(C=N1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=3N(C(=CC=1)C#N)N=CC=3)OC2)C Chemical compound NC1(CN(C1)C1=CC2=C(C=N1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=3N(C(=CC=1)C#N)N=CC=3)OC2)C NNKXTCHEMZUFDJ-NQIIRXRSSA-N 0.000 claims description 3
- GVHKGTAVGGZWNH-XLIONFOSSA-N NC1(CN(C1)C1=CC2=C(C=N1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=3N(C(=CC=1)C#N)N=CC=3F)OC2)C Chemical compound NC1(CN(C1)C1=CC2=C(C=N1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=3N(C(=CC=1)C#N)N=CC=3F)OC2)C GVHKGTAVGGZWNH-XLIONFOSSA-N 0.000 claims description 3
- XOXZWCDDIKLXCE-AMIDTKPKSA-N NC1(CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC(=NC2=C(C=C1)C#N)[2H])C Chemical compound NC1(CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC(=NC2=C(C=C1)C#N)[2H])C XOXZWCDDIKLXCE-AMIDTKPKSA-N 0.000 claims description 3
- PYYCCOZJLWBRLP-GCJKJVERSA-N NC1(CN(C1)C=1C=C2C(=NC=1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=3N(C(=CC=1)C#N)N=CC=3)OC2)C Chemical compound NC1(CN(C1)C=1C=C2C(=NC=1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=3N(C(=CC=1)C#N)N=CC=3)OC2)C PYYCCOZJLWBRLP-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 3
- FRPZXNHWHDAEJE-UTKZUKDTSA-N NC1(CN(C1)C=1C=C2C(=NC=1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=3N(C(=CC=1)C#N)N=CC=3F)OC2)C Chemical compound NC1(CN(C1)C=1C=C2C(=NC=1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=3N(C(=CC=1)C#N)N=CC=3F)OC2)C FRPZXNHWHDAEJE-UTKZUKDTSA-N 0.000 claims description 3
- JSMIOENFRFIGKA-GRFRVSGFSA-N NC1CN(C1)C1=CC2=C(C=N1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C3C=CC(=NC3=C(C=C1)C#N)[2H])OC2 Chemical compound NC1CN(C1)C1=CC2=C(C=N1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C3C=CC(=NC3=C(C=C1)C#N)[2H])OC2 JSMIOENFRFIGKA-GRFRVSGFSA-N 0.000 claims description 3
- WEEBCOREBZDJSB-WGNJMZQMSA-N NC1CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC(=NC2=C(C=C1)C#N)[2H] Chemical compound NC1CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC(=NC2=C(C=C1)C#N)[2H] WEEBCOREBZDJSB-WGNJMZQMSA-N 0.000 claims description 3
- REUQVBJOKGQGGZ-JPYJTQIMSA-N NC1CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2 Chemical compound NC1CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2 REUQVBJOKGQGGZ-JPYJTQIMSA-N 0.000 claims description 3
- YYNBINNMUMOEHR-VGSWGCGISA-N NC1CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F Chemical compound NC1CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F YYNBINNMUMOEHR-VGSWGCGISA-N 0.000 claims description 3
- GNKCLAAODPEPCU-LFNCHBIDSA-N N[C@@H]1CN(C[C@H]1OC)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC(=NC2=C(C=C1)C#N)[2H] Chemical compound N[C@@H]1CN(C[C@H]1OC)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC(=NC2=C(C=C1)C#N)[2H] GNKCLAAODPEPCU-LFNCHBIDSA-N 0.000 claims description 3
- GVBSNGMNQXOACD-LEBAXDHQSA-N N[C@@]1(CN(CC1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F)C Chemical compound N[C@@]1(CN(CC1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F)C GVBSNGMNQXOACD-LEBAXDHQSA-N 0.000 claims description 3
- PHBRBUOMPWKBSY-NTLWTJGOSA-N N[C@H]1CN(C[C@@H]1O)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@@H]1O)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F PHBRBUOMPWKBSY-NTLWTJGOSA-N 0.000 claims description 3
- JAYGVNYXNZUJFW-LZZVCEBGSA-N [2H]C1=NC2=C(C=CC(=C2C=C1)N1C[C@H](O[C@H](C1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC2(C1)OCCNC2)C)C#N Chemical compound [2H]C1=NC2=C(C=CC(=C2C=C1)N1C[C@H](O[C@H](C1)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC2(C1)OCCNC2)C)C#N JAYGVNYXNZUJFW-LZZVCEBGSA-N 0.000 claims description 3
- VCGLCWLJNOVEJM-RJITWBAASA-N [2H]C1=NC2=C(C=CC(=C2C=C1)N3C[C@H](O[C@H](C3)CN4CC5(C4)C6=C(CO5)C=C(C=C6)N7C[C@@H]8[C@@H](C7)OCCN8)C)C#N Chemical compound [2H]C1=NC2=C(C=CC(=C2C=C1)N3C[C@H](O[C@H](C3)CN4CC5(C4)C6=C(CO5)C=C(C=C6)N7C[C@@H]8[C@@H](C7)OCCN8)C)C#N VCGLCWLJNOVEJM-RJITWBAASA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- CIIFKVFOVFJZDM-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(C#N)=CC=CC2=C1 CIIFKVFOVFJZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SYJHUTKZBGIHTL-XXBNENTESA-N FC=1C=NN2C=1C(=CC=C2C#N)N1C[C@H](O[C@H](C1)CN1CC2(C1)OCC=1C2=NC=C(C=1)N1CC2(C1)CN(C2)C)C Chemical compound FC=1C=NN2C=1C(=CC=C2C#N)N1C[C@H](O[C@H](C1)CN1CC2(C1)OCC=1C2=NC=C(C=1)N1CC2(C1)CN(C2)C)C SYJHUTKZBGIHTL-XXBNENTESA-N 0.000 claims description 2
- OUCKAXOYNAKDEB-GCJKJVERSA-N NC1CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC(N(C2=NC=CC=C12)C)=O Chemical compound NC1CN(C1)C1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC(N(C2=NC=CC=C12)C)=O OUCKAXOYNAKDEB-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 2
- NLQHEQYWNKAMDM-OZLNJEBASA-N NC1CN(C1)C=1C=C2C(=NC=1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C3C=CC(=NC3=C(C=C1)C#N)[2H])OC2 Chemical compound NC1CN(C1)C=1C=C2C(=NC=1)C1(CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C3C=CC(=NC3=C(C=C1)C#N)[2H])OC2 NLQHEQYWNKAMDM-OZLNJEBASA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- BFHSUIWEPMCBQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-methylazetidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C)CNC1 BFHSUIWEPMCBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- OKUKFGKSJZBSBP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-bromospiro[1h-2-benzofuran-3,3'-azetidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21C1=CC=C(Br)C=C1CO2 OKUKFGKSJZBSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IWKRFTMVYUSPHW-MWLCHTKSSA-N [(2R,6R)-4-(7-cyano-3-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridin-4-yl)-6-methylmorpholin-2-yl]methyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC=C(C#N)N2C1=C(C=N2)F IWKRFTMVYUSPHW-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 13
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 11
- CRIJIKHYABXKNG-BAHDOCFESA-N [(2R,6R)-4-(8-cyano-2-deuterioquinolin-5-yl)-6-methylmorpholin-2-yl]methyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=C2C=CC(=NC2=C(C=C1)C#N)[2H])(F)F CRIJIKHYABXKNG-BAHDOCFESA-N 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- NRDIATHVZKNMSB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromospiro[5h-furo[3,4-b]pyridine-7,3'-azetidine]-1'-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21C1=NC=C(Br)C=C1CO2 NRDIATHVZKNMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- XZZXVOBSGWDZQY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound N1(C)C(=O)C=C(C2=C1N=CC=C2)Br XZZXVOBSGWDZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 6
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 6
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 6
- 102100023118 Transcription factor JunD Human genes 0.000 description 6
- JEWZEKZWQJSZQO-ZYHUDNBSSA-N [(2R,6R)-4-(7-cyanopyrazolo[1,5-a]pyridin-4-yl)-6-methylmorpholin-2-yl]methyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound N12C(=CC=C(C1=CC=N2)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)COS(=O)(=O)C(F)(F)F)C#N JEWZEKZWQJSZQO-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 5
- VPEOLBCSTOWPTG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoropyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound N12C(=CC=C(C1=C(C=N2)F)Cl)C#N VPEOLBCSTOWPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITYCWBAQEIBUOB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-oxo-1H-quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C1=C(C2=C(C(=C1)C#N)NC(=O)C=C2)F ITYCWBAQEIBUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZZHNYQJRWOJOY-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-fluoro-1H-quinolin-2-one Chemical compound Fc1ccc(Br)c2[nH]c(=O)ccc12 HZZHNYQJRWOJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000011594 Autoinflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 4
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- ZVVCTRLPKFKYHB-BAHDOCFESA-N OC[C@@H]1O[C@@H](CN(C1)C1=C2C=CC(=NC2=C(C=C1)C#N)[2H])C Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](CN(C1)C1=C2C=CC(=NC2=C(C=C1)C#N)[2H])C ZVVCTRLPKFKYHB-BAHDOCFESA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- YLMNCYATSGIUDS-RKDXNWHRSA-N tert-butyl (4ar,7ar)-3,4a,5,6,7,7a-hexahydro-2h-pyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@@H]2CNC[C@@H]12 YLMNCYATSGIUDS-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 4
- YUSLKABKYBSTRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonane-8-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCNC11COC1 YUSLKABKYBSTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(azetidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNC1 NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- AZUHHKNASCIVLC-UHFFFAOYSA-N (8-cyano-5-fluoroquinolin-2-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=NC2=C(C=CC(=C2C=C1)F)C#N)(F)F AZUHHKNASCIVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 3
- ALPTZPFVGLVIKK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptane Chemical group C1N(C)CC11CNC1 ALPTZPFVGLVIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDGCRBZHFMLHM-UHFFFAOYSA-N 6-bromospiro[1h-2-benzofuran-3,3'-azetidine] Chemical compound C=1C(Br)=CC=C2C=1COC21CNC1 NLDGCRBZHFMLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000574441 Mus musculus Alkaline phosphatase, germ cell type Proteins 0.000 description 3
- QIYCBOMCEXZPLI-UHFFFAOYSA-N N-(2-bromo-5-fluorophenyl)-3,3-dimethoxypropanamide Chemical compound O(C)C(CC(=O)NC1=C(C=CC(=C1)F)Br)OC QIYCBOMCEXZPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- PIGDOXPNNMFBNA-HTQZYQBOSA-N tert-butyl n-[(3r,4r)-4-methoxypyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CO[C@@H]1CNC[C@H]1NC(=O)OC(C)(C)C PIGDOXPNNMFBNA-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IETZNQMOIMPLLC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1H-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound Brc1cc(=O)[nH]c2ncccc12 IETZNQMOIMPLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CJQKONYQIPBHTH-BEFAXECRSA-N BrC1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F Chemical compound BrC1=CC=C2C(=C1)COC21CN(C1)C[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C=1C=2N(C(=CC=1)C#N)N=CC=2F CJQKONYQIPBHTH-BEFAXECRSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 2
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 101000800479 Homo sapiens Toll-like receptor 9 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034943 Primary Sjögren syndrome Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 2
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000004544 dc2 Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 2
- 102000045720 human TLR8 Human genes 0.000 description 2
- 102000045710 human TLR9 Human genes 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethoxypropanoate Chemical compound COC(OC)CC(=O)OC SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- KDWFDOFTPHDNJL-TUBOTVQJSA-N odn-2006 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(S)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)[C@@H](O)C1 KDWFDOFTPHDNJL-TUBOTVQJSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXQXHFOCKKIWJL-RQJHMYQMSA-N tert-butyl (3s,4r)-3-amino-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](N)[C@H](F)C1 DXQXHFOCKKIWJL-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- DIQWSFWWYVRXRO-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(3s)-3-methylpyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@]1(C)CCNC1 DIQWSFWWYVRXRO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FWTXFEKVHSFTDQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1Br FWTXFEKVHSFTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BZEWZIAECVRUHC-MWLCHTKSSA-N 3-fluoro-4-[(2R,6R)-2-(hydroxymethyl)-6-methylmorpholin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound N12C(=CC=C(C1=C(C=N2)F)N1C[C@@H](C)O[C@@H](CO)C1)C#N BZEWZIAECVRUHC-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- DAYKHFAZOORREQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinoline-8-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=C(C#N)C2=N1 DAYKHFAZOORREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMFXCDGQRHJFKL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=CC2=N1 WMFXCDGQRHJFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012388 BrettPhos 3rd generation precatalyst Substances 0.000 description 1
- ZLZNWNGGIRUDKC-BWKNWUBXSA-N C(#N)C1=CC=C(C=2N1N=CC=2F)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC(C1)(C)NC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=2N1N=CC=2F)N1C[C@@H](O[C@@H](C1)C)CN1CC2(C1)OCC1=CC(=CC=C12)N1CC(C1)(C)NC(OC(C)(C)C)=O ZLZNWNGGIRUDKC-BWKNWUBXSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- NQEYVMOMNKFAEY-KGZKBUQUSA-N Cl.C[C@@H]1CNC[C@@H](O1)CO Chemical compound Cl.C[C@@H]1CNC[C@@H](O1)CO NQEYVMOMNKFAEY-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100501444 Escherichia phage P1 17 gene Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001057748 Human cytomegalovirus (strain AD169) Uncharacterized protein IRL7 Proteins 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVEKPZIGLILSKS-GHMZBOCLSA-N [(2R,6R)-6-methyl-4-(1-methyl-2-oxo-1,8-naphthyridin-4-yl)morpholin-2-yl]methyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(S(=O)(=O)OC[C@H]1CN(C[C@H](O1)C)C1=CC(=O)N(C2=C1C=CC=N2)C)F VVEKPZIGLILSKS-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- RLUNMFUEXOEXSZ-PHDIDXHHSA-N [(2R,6R)-6-methylmorpholin-2-yl]methanol Chemical compound C[C@@H]1CNC[C@H](CO)O1 RLUNMFUEXOEXSZ-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124360 agent for systemic lupus erythematosus Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003172 anti-dna Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(O)=O XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NVVXJVMOIGXUGC-UHFFFAOYSA-M chloropalladium(1+);dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane;2-phenylaniline Chemical compound [Pd+]Cl.NC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=[C-]1.CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 NVVXJVMOIGXUGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012188 high-throughput screening assay Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KIDIJBYYGAEULX-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=CC=NN12 KIDIJBYYGAEULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007921 solubility assay Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UMRJVCJJEKXMNB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC11CNC1 UMRJVCJJEKXMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRAMVPOMDHTNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC11CNC1.C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC11CNC1 PYRAMVPOMDHTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
Abstract
本発明は、式(I)の化合物であって、TIFF2023502417000070.tif46169式中、R1、R3、Y及びAは、本明細書に記載されるとおりである化合物、又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー、並びに該化合物を含む組成物及び該化合物を使用する方法に関する。
Description
本発明は、哺乳動物における療法及び/又は予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を処置するのに有用なTLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9のアンタゴニストに関する。
[技術分野]
自己免疫性結合組織病(CTD)は、全身性エリテマトーデス(SLE)、原発性シェーグレン症候群(pSjS)、混合性結合組織病(MCTD)、皮膚筋炎/多発性筋炎(DM/PM)、関節リウマチ(RA)、及び全身性強皮症(SSc)など、プロトタイプの自己免疫症候群を含む。RAを除き、患者にとって実際に有効かつ安全な療法は、利用可能ではない。SLEは、有病率が100,000例当たり20~150例であるプロトタイプのCTDであり、皮膚及び関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全(lung failure)、又は心不全まで、異なる器官における広範な炎症及び組織損傷を生じる。従来、SLEは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬を用いて処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか有効ではなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、ここ50年間においてループスに対する唯一のFDA認可薬であるが、その有効性は一部のSLE患者においてのみ中等度かつ遅延している(Navarra,S.V.et al Lancet 2011,377,721)。抗CD20mAb、特定のサイトカインに対するmAb又は該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、より大きな比率の患者群において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患及び自己炎症疾患における長期的な使用にとってより安全である、新規の療法が必要とされる。
自己免疫性結合組織病(CTD)は、全身性エリテマトーデス(SLE)、原発性シェーグレン症候群(pSjS)、混合性結合組織病(MCTD)、皮膚筋炎/多発性筋炎(DM/PM)、関節リウマチ(RA)、及び全身性強皮症(SSc)など、プロトタイプの自己免疫症候群を含む。RAを除き、患者にとって実際に有効かつ安全な療法は、利用可能ではない。SLEは、有病率が100,000例当たり20~150例であるプロトタイプのCTDであり、皮膚及び関節における通常観察される症状から、腎不全、肺不全(lung failure)、又は心不全まで、異なる器官における広範な炎症及び組織損傷を生じる。従来、SLEは、非特異的な抗炎症薬又は免疫抑制薬を用いて処置されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えばコルチコステロイドの長期使用は、部分的にしか有効ではなく、望ましくない毒性及び副作用を伴う。ベリムマブは、ここ50年間においてループスに対する唯一のFDA認可薬であるが、その有効性は一部のSLE患者においてのみ中等度かつ遅延している(Navarra,S.V.et al Lancet 2011,377,721)。抗CD20mAb、特定のサイトカインに対するmAb又は該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、より大きな比率の患者群において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患及び自己炎症疾患における長期的な使用にとってより安全である、新規の療法が必要とされる。
Toll様受容体(TLR)は、幅広い種類の免疫細胞における広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体(PRR)の重要なファミリーである。天然の宿主防御センサとして、エンドソームTLR7、8及び9は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、TLR7/8及びTLR9はそれぞれ、一本鎖RNA(ssRNA)及び一本鎖CpG-DNAを認識する。しかしながら、TRL7、8、9の異常な核酸検出は、幅広い自己免疫性疾患及び自己炎症性疾患において重要なノードとして考えられる(Krieg,A.M.et al.Immunol.Rev.2007,220,251.Jimenez-Dalmaroni,M.J.et al Autoimmun Rev.2016,15,1.Chen,J.Q.,et al.Clinical Reviews in Allergy&Immunology 2016,50,1.)。抗RNA抗体及び抗DNA抗体は、十分に確立されたSLE診断マーカーであり、これらの抗体は、自己RNA及び自己DNAの両方をエンドソームへ送達することができる。自己RNA複合体が、TLR7及びTLR8によって認識され得るのに対し、自己DNAは、TLR9の活性化を引き起こし得る。実際、血液及び/又は組織からの自己RNA及び自己DNAのクリアランスの欠陥は、SLE(全身性エリテマトーデス)患者において明白である。TLR7及びTLR9は、SLE組織において上方調節され、それぞれループス腎炎の慢性化及び活動と相関していると報告されてきた。SLE患者のB細胞において、TLR7発現は、抗RNP抗体産生と相関しているのに対し、TLR9発現は、IL-6レベル及び抗二本鎖DNA抗体レベルと相関している。一貫して、ループスマウスモデルにおいて、TLR7は、抗RNA抗体に必要とされ、TLR9は、抗ヌクレオソーム抗体に必要とされる。その一方で、マウスにおけるTLR7又はヒトTLR8の過剰発現は、自己免疫及び自己炎症を促進する。その上、TLR8の活性は、mDC/マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ネトーシス、Th17細胞の誘導、及びTreg細胞の抑制に特異的に寄与する。B細胞の自己抗体産生を促進する上で説明されたTLR9の役割に加えて、pDCにおける自己DNAによるTLR9の活性化はまた、I型IFN及び他の炎症性サイトカインの誘導をもたらす。pDC及びB細胞のいずれにもおけるTLR9のこれらの役割を考慮すると、自己免疫疾患の病理発生に対する鍵となる寄与因子としても、自己免疫疾患に罹患している多くの患者においてTLR9を容易に活性化し得る自己DNA複合体の広範な存在としても、TLR7及びTLR8の経路の阻害の頂点における自己DNA媒介性TLR9経路をさらに遮断することはさらに有益かもしれない。まとめると、TLR7、8、及び9の経路は、有効なステロイド非含有及び非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の処置用の新たな治療標的を表しており、これらの経路すべての最上流からの阻害は、満足のいく治療効果を送達するかもしれない。このようなものとして、本発明者らは、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患の処置用の、TLR7、TLR8及びTLR9を標的としかつ抑制する経口化合物を発明した。
本発明は、式(I)又は式(Ia)の新規化合物であって、
式中、R1が
であり;式中、R4は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり;R4aは、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり;R5、R5a及びR5bは独立して、H及び重水素から選択され;R6は、H又はハロゲンであり;
R2がC1~6アルキルであり、
R3が非置換又は置換ヘテロシクリルであり、
Y及びAは、CH及びNから独立して選択される、
新規化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
式中、R1が
であり;式中、R4は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり;R4aは、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり;R5、R5a及びR5bは独立して、H及び重水素から選択され;R6は、H又はハロゲンであり;
R2がC1~6アルキルであり、
R3が非置換又は置換ヘテロシクリルであり、
Y及びAは、CH及びNから独立して選択される、
新規化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の別の目的は、式(I)又は式(Ia)の新規の化合物と、その製造と、本発明に従った化合物に基づく薬品及びその製造と、TLR7アンタゴニスト及び/又はTLR8アンタゴニスト及び/又はTLR9アンタゴニストとしての式(I)の化合物の使用と、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための使用と、に関する。式(I)又は式(Ia)の化合物は、優れたTLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9のアンタゴニズム活性を示す。さらに、式(I)又は(Ia)の化合物はまた、良好なhPBMC、細胞毒性、溶解性、ヒトミクロソーム安定性及びSDPKプロファイル、並びに低いCYP阻害を示す。
定義
「C1~6アルキル」という用語は、1~6個、特に1~4個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを示す。特定の「C1~6アルキル」基は、メチル、エチル、及びn-プロピルである。
「C1~6アルキル」という用語は、1~6個、特に1~4個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチルなどを示す。特定の「C1~6アルキル」基は、メチル、エチル、及びn-プロピルである。
用語「C3~7シクロアルキル」とは、3~7個の炭素原子、特に3~6個の炭素原子、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどを含む飽和炭素環を意味する。特定の「C3~7シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
「C1~6アルコキシ」という用語は、C1~6アルキル-O-を示す。
「ハロピロリジニル」という用語は、ハロゲンで1回、2回又は3回置換されたピロリジニルを意味する。ハロピロリジニルの例としては、ジフルオロピロリジニル及びフルオロピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、N、O及びSから選択される1~5個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、3~12個の環原子の一価飽和又は部分不飽和単環式又は二環式環系を示す。特定の実施形態では、ヘテロシクリルとは、N、O、及びSから選択される1、2、又は3環のヘテロ原子を含み、残りの環構成原子が炭素である、4~7個の環構成原子からなる一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和複素環の例は、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、キヌクリジニル、オキサアザビシクロ[3.2.1]オクタニル、アザビシクロ[3.3.1]ノナニル、オキサアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、オキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、アセチルオキソジアザスピロ[3.4]オクタニル、チアアザビシクロ[3.3.1]ノナニル、オキソアザスピロ[2.4]ヘプタニル、オキソアザスピロ[3.4]オクタニル、オキソアザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル及びジオキソテトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニルである。二環式ヘテロシクリルの例としては、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル;5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジニル;5,6,7,8-テトラヒドロ-1,7-ナフチリジニル;5,6,7,8-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジニル;5,6,7,8-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジニル;イソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリルの例は、アミノ、C1~6アルキル、C3~7シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1~6アルコキシでさらに置換することができる。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は他の点で望ましくないものではない塩を意味する。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びサリチル酸などの、脂肪族類、脂環式類、芳香族類、アリール基含有脂肪族(araliphatic)類、複素環式類、カルボン酸類、及びスルホン酸類の有機酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容され得る塩を表す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基又は無機塩基で形成されるような薬学的に許容され得る塩を意味する。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から得られる塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン、N-エチルピペリジン、及びポリアミン樹脂など、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
「医薬として活性のある代謝産物」という用語は、特定の化合物又はその塩の本体において代謝を経て生成される薬理学的に活性のある生成物を表す。体内に入った後、ほとんどの薬物は化学反応の基質となり、該化学反応は、該基質の物理的特性及び生物学的効果を変化させることができる。これらの代謝的転化は、通常、本発明の化合物の極性に影響を与え、薬物が体内に分配されて体内から排泄される方法を変える。しかしながら、場合によっては、治療効果のために薬物の代謝が必要とされる。
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されると、(i)特定の疾患、容態若しくは障害を処置する若しくは予防する、(ii)特定の疾患、容態若しくは障害のうちの1つ以上の症状を減弱させる、寛解させる、若しくは除去する、又は(iii)本明細書に説明する特定の疾患、容態若しくは障害のうちの1つ以上の症状の発症を予防する若しくは遅延させる、本発明の化合物又は分子の量を表す。治療有効量は、化合物、処置される疾患の状態、処置される疾患の重症度、対象の齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形式、担当の医師又は獣医の判断、並びに他の因子によって変わることになる。
「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき薬学的に許容され得る賦形剤とともに治療有効量の活性のある医薬成分を含む、合剤又は液剤を表す。
TLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9のアンタゴニスト
TLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9のアンタゴニスト
本発明は、(i)式(I)の化合物であって、
式中、R1が
であり;式中、R4は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり;R4aは、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり;R5、R5a及びR5bは独立して、H及び重水素から選択され;R6は、H又はハロゲンであり、
R2がC1~6アルキルであり、
R3が非置換又は置換ヘテロシクリルであり、
Y及びAは、CH及びNから独立して選択される、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
式中、R1が
であり;式中、R4は、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロゲン、ニトロ又はシアノであり;R4aは、C1~6アルキル又はC3~7シクロアルキルであり;R5、R5a及びR5bは独立して、H及び重水素から選択され;R6は、H又はハロゲンであり、
R2がC1~6アルキルであり、
R3が非置換又は置換ヘテロシクリルであり、
Y及びAは、CH及びNから独立して選択される、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明のさらなる実施形態は、(ii)(i)に記載の式(I)の化合物であって、式中、
R1が、
であり、式中、R4がシアノであり;R4aが、C1~6アルキルであり;R5が、H又は重水素であり;R6がH又はハロゲンであり、
R2がC1~6アルキルであり、
R3が、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル;5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナニル;アミノ(C1~6アルキル)アゼチジニル;アミノ(C1~6アルキル)ピロリジニル;アミノ(C1~6アルコキシ)ピロリジニル;アミノ(ヒドロキシ)ピロリジニル;アミノアゼチジニル;C1~6アルキル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Y及びAは、CH及びNから独立して選択され、ただし、Y及びAは同時にNではない、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
R1が、
であり、式中、R4がシアノであり;R4aが、C1~6アルキルであり;R5が、H又は重水素であり;R6がH又はハロゲンであり、
R2がC1~6アルキルであり、
R3が、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル;5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナニル;アミノ(C1~6アルキル)アゼチジニル;アミノ(C1~6アルキル)ピロリジニル;アミノ(C1~6アルコキシ)ピロリジニル;アミノ(ヒドロキシ)ピロリジニル;アミノアゼチジニル;C1~6アルキル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Y及びAは、CH及びNから独立して選択され、ただし、Y及びAは同時にNではない、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態は、(iii)式(Ia)の化合物であって、
式中、R1が、
であり、式中、R4がシアノであり;R4aが、C1~6アルキルであり;R5が、H又は重水素であり;R6がH又はハロゲンであり、
R2がC1~6アルキルであり、
R3が、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル;5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナニル;アミノ(C1~6アルキル)アゼチジニル;アミノ(C1~6アルキル)ピロリジニル;アミノ(C1~6アルコキシ)ピロリジニル;アミノ(ヒドロキシ)ピロリジニル;アミノアゼチジニル;C1~6アルキル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Y及びAは、CH及びNから独立して選択され、ただし、Y及びAは同時にNではない、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
式中、R1が、
であり、式中、R4がシアノであり;R4aが、C1~6アルキルであり;R5が、H又は重水素であり;R6がH又はハロゲンであり、
R2がC1~6アルキルであり、
R3が、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル;5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナニル;アミノ(C1~6アルキル)アゼチジニル;アミノ(C1~6アルキル)ピロリジニル;アミノ(C1~6アルコキシ)ピロリジニル;アミノ(ヒドロキシ)ピロリジニル;アミノアゼチジニル;C1~6アルキル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Y及びAは、CH及びNから独立して選択され、ただし、Y及びAは同時にNではない、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の更なる実施形態は、(iv)(i)~(iii)のいずれか1つに記載の式(I)又は(Ia)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、R1は、
であり、式中、R4はシアノであり、R5はH又は重水素であり、R6はH又はハロゲンである。
であり、式中、R4はシアノであり、R5はH又は重水素であり、R6はH又はハロゲンである。
本発明の更なる実施形態は、(v)(i)~(iv)のいずれか1つに記載の式(I)又は(Ia)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、R1は、
であり、式中、R4はシアノであり、R5はH又は重水素であり、R6はH又はフルオロである。
であり、式中、R4はシアノであり、R5はH又は重水素であり、R6はH又はフルオロである。
本発明の更なる実施形態は、(vi)(i)~(v)のいずれか1つに記載の式(I)又は(Ia)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中YはCHであり、かつAはNであるか、又は、YはNであり、かつAはCHである。
本発明のさらなる実施形態は、(vii)(i)~(vi)のいずれか1つによる式(I)若しくは(Ia)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、R3は、アミノ(C1~6アルキル)アゼチジニル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル又はアミノ(C1~6アルコキシ)ピロリジニルである。
本発明のさらなる実施形態は、(viii)(i)~(vii)のいずれか1つによる式(I)若しくは(Ia)の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩であり、式中、R3が3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル又は3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イルである。
本発明のさらなる実施形態は、(ix)(i)~(viii)のいずれか1つに記載の式(I)又は式(Ia)の化合物であって、式中、
R1が、
であり;式中、R4がシアノであり;R5が重水素であり;
R2がC1~6アルキルであり、
R3がアミノ(C1~6アルキル)アゼチジニル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル又はアミノ(C1~6アルコキシ)ピロリジニルであり、
YがCHであり、かつAがNであるか、又は、YがNであり、かつAがCHである、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
R1が、
であり;式中、R4がシアノであり;R5が重水素であり;
R2がC1~6アルキルであり、
R3がアミノ(C1~6アルキル)アゼチジニル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル又はアミノ(C1~6アルコキシ)ピロリジニルであり、
YがCHであり、かつAがNであるか、又は、YがNであり、かつAがCHである、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の更なる実施形態は、(x)(i)~(ix)のいずれか1つに記載の式(I)又は(Ia)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩であって、式中
R1が、
であり;式中、R4がシアノであり;R5が重水素であり;
R2がメチルであり、
R3が3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル又は3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イルであり、
YがCHであり、かつAがNであるか、又は、YがNであり、かつAがCHである、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
R1が、
であり;式中、R4がシアノであり;R5が重水素であり;
R2がメチルであり、
R3が3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル又は3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イルであり、
YがCHであり、かつAがNであるか、又は、YがNであり、かつAがCHである、
化合物又はその薬学的に許容され得る塩である。
本発明の別の実施形態は、(ix)式(I)又は(Ia)の化合物が、
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2S,6R)-2-[[6-[[(3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル]アミノ]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-[(3S)-3-アミノ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(6-ピペラジン-1-イルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-[(3S,4S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2-オン;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
2-ジュウテリオ-5-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(3R,4R)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
2-ジュウテリオ-5-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(6-ピペラシリン-1-イルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[3-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(3R,4R)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;及び
4-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2S,6R)-2-[[6-[[(3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル]アミノ]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-[(3S)-3-アミノ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(6-ピペラジン-1-イルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-[(3S,4S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2-オン;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
2-ジュウテリオ-5-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(3R,4R)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
2-ジュウテリオ-5-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(6-ピペラシリン-1-イルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[3-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(3R,4R)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;及び
4-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマーである。
本明細書で参照として使用されるいくつかの化合物を、表1に要約したTLR7及びTLR9の効力データを示す特許US20150105370に開示した(TLR8データは入手可能ではない)。表1における化合物はすべて、末端位置における芳香族環(フェニル又はピリジニル)を有することを特徴とする。しかしながら、開示された効力データによると、表1における化合物の一部のみが、良好なTLR7効力を示し、それらのすべてがTLR9効力を欠失していた。同じ構造特性を有する米国特許出願公開第US20150105370号において開示されるより多くの例は、このような傾向を確証したが、このことは、末端アリール/ヘテロアリール環がTLR9活性に好ましくないことを示唆する。
その一方で、末端アリール環上にいくつかの置換基を保有する化合物R1、化合物R2など、米国特許出願公開第US20150105370号において開示される化合物のより多くの類似体を合成して、SAR(構造活性関連性)を確証した。しかし、表2に示される効力データによると、末端アリール環上の置換基は、TLR9の効力を必ずしも改善することはできない。それゆえ、当技術分野の技術は、このような化学構造を更に最適化するために、米国特許出願公開第US20150105370号に開示された情報からいかなる触発も受けるべきではない。
驚くべきことに、本発明の化合物は、TLR7及びTLR8の優れた効力を維持しながら、TLR9の効力を有意に改善した(ER-888286と比較して8倍超)。別の実施形態において、hERG特性及び安全性比率(safety ratio)は、US20150105370由来の参照化合物並びに本明細書で合成した参照化合物R1及びR2と比較して大いに改善された(表3を参照されたい)。式(I)又は式(Ia)の化合物はまた、良好なhPBMC、細胞毒性、溶解度、ヒトミクロソーム安定性及びSDPKといった特性、並びに低いCYP阻害も示した。
合成
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段によって調製することができる。これらの化合物及び該化合物の出発材料を合成するのに適したプロセスは、以下のスキームにおいて及び実施例において提供されている。すべての置換基、特にR1~R6は、別段の記載がない限り、先に定義したとおりである。さらに、別段の明白な記述がない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
式(I)の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム1に示す。
スキーム1
式中、Xは、ハロゲンであり;LGは、OTf、OTs、及びOMsなどの脱離基であり;PGは、Boc及びCbzなどの保護基である。
スキーム1
式中、Xは、ハロゲンであり;LGは、OTf、OTs、及びOMsなどの脱離基であり;PGは、Boc及びCbzなどの保護基である。
式(II)の化合物とR1-Xとのカップリングは、塩基、例えばDIPEA若しくはK2CO3の存在下、又はBuchwald-Hartwigアミノ化条件下(参照:Acc.Chem.Res.1998,31,805-818;Chem.Rev.2016,116,12564-12649;Current Chemistry,2002,219,131-209にあるトピック;及びそこで引用されている参考文献)で、RuPhos Pd G2などの触媒及びCs2CO3などの塩基を用いて達成して、式(III)の化合物を得ることができる。その後、式(III)の化合物のヒドロキシ基を、DIPEA、TEA、K2CO3又は2,6-ジメチルピリジンなどの塩基性条件下で、OTf、OTs、又はOMsなどの脱離基へと、Tf2O、TsCl又はMsClを用いて転化する。式(V)の化合物の保護基は、高温又はTFAなどの酸性条件下で、又はPd/C and Pd(OH)2/Cなどの触媒を用いた水素化条件下で除去することができる。式(IV)の化合物を、K2CO3、DIPEA及びCs2CO3などの塩基の存在下で式(VI)の化合物でさらに置換して、式(VII)の化合物を得る。式(VII)の化合物と(VIII)とのカップリングは、Buchwald-Hartwigアミノ化条件下(参照:Acc.Chem.Res.1998,31,805-818;Chem.Rev.2016,116,12564-12649;Current Chemistry,2002,219,131-209にあるトピック;及びそこで引用されている参考文献)で、tBuXPhos Pd G3、RuPhos Pd G2、BrettPhos Pd G3、XPhos Pd G3、Pd2(dba)3/BINAP及びPd2(dba)3/XantPhosなどの触媒及びCs2CO3又はt-BuONaなどの塩基を用いて達成して、式(I)の化合物を提供することができる。いくつかの実施形態では、アミン(VIII)と式(VII)の化合物とのカップリングにより、(VIII)に由来する保護基、例えばBoc又はCbzを含有する生成物が生じる場合がある。この保護基を除去した後に、式(I)の最終化合物を得ることになる。
本発明の化合物は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として取得することができ、該ジアステレオマー又は鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法、例えば、(キラル)HPLC又はSFCによって分離することができる。別の実施形態では、式(Ia)の化合物は、対応するキラル出発物質を使用することによって上記スキームに従って得ることができる。
本発明の化合物は、ジアステレオマー又は鏡像異性体の混合物として取得することができ、該ジアステレオマー又は鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法、例えば、(キラル)HPLC又はSFCによって分離することができる。
本発明はまた、式(I)、式(Ia)の化合物を調製するプロセスであって、以下の工程:
a)式(VII)の化合物
とアミンHR3(VIII)との、Buchwald-Hartwigアミノ化による反応を含むプロセスを提供し、
式中、Xはハロゲンであり、Y及びAは、CH及びNから独立して選択される。
a)式(VII)の化合物
とアミンHR3(VIII)との、Buchwald-Hartwigアミノ化による反応を含むプロセスを提供し、
式中、Xはハロゲンであり、Y及びAは、CH及びNから独立して選択される。
上記プロセスに従って、アキラル又はキラル出発物質を用いて製造される場合の式(I)又は(Ia)の化合物もまた、本発明の対象である。
適応症及び処置方法
適応症及び処置方法
本発明は、TLR7並びに/又はTLR8並びに/又はTLR9のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、TLR7及び/若しくはTLR8及び/若しくはTLR9を経た経路の活性化、並びに全種類のサイトカイン及び全形態の自己抗体の産生を経て媒介される先天免疫応答及び適応免疫応答を含むがこれらに限定されない個々の下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、B細胞、T細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むがこれらに限定されないTLR7及び/又はTLR8及び/又はTLR9を発現する全種類の細胞においてこのような受容体(複数可)を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎のための治療薬又は予防薬として使用することができる。
本発明は、全身性エリテマトーデス及びループス腎炎の処置又は予防を必要とする患者における該処置又は予防のための方法を提供する。
別の実施形態は、このような処置を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデス及びループス腎炎を処置又は予防する方法を含み、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の式(I)の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
略語
略語
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される略語は、以下のとおりである:
ACN:アセトニトリル
Boc2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
Tf2O:トリフルオロメタンスルホン酸無水物
DCM:ジクロロメタン
DDI 薬物間相互作用
DIPEA ジエチルイソプロピルアミン
EA又はEtOAc:酢酸エチル
FA:ギ酸
HLM ヒト肝ミクロソーム
hr 時間
hrs 時間
IC50:50%阻害濃度
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
LYSA 凍結乾燥溶解度アッセイ
MS:質量分析法
PE:石油エーテル
prep-HPLC:分取高速液体クロマトグラフィ
rt:室温
RT:保持時間
RuPhos Pd G2:第2世代のクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)
SFC:超臨界流体クロマトグラフィ
TFA:トリフルオロ酢酸
v/v 体積比
一般的な実験条件
ACN:アセトニトリル
Boc2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
Tf2O:トリフルオロメタンスルホン酸無水物
DCM:ジクロロメタン
DDI 薬物間相互作用
DIPEA ジエチルイソプロピルアミン
EA又はEtOAc:酢酸エチル
FA:ギ酸
HLM ヒト肝ミクロソーム
hr 時間
hrs 時間
IC50:50%阻害濃度
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分析
LYSA 凍結乾燥溶解度アッセイ
MS:質量分析法
PE:石油エーテル
prep-HPLC:分取高速液体クロマトグラフィ
rt:室温
RT:保持時間
RuPhos Pd G2:第2世代のクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)
SFC:超臨界流体クロマトグラフィ
TFA:トリフルオロ酢酸
v/v 体積比
一般的な実験条件
中間体及び最終化合物を、以下の機器のうちの1つを用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製した:i)Biotage SP1システム及びQuad12/25Cartridgeモジュール。ii)ISCOコンビフラッシュクロマトグラフィ機。シリカゲルブランド及び細孔径:i)KP-SIL 60A、粒径:40~60μm;ii)CAS登録番号:シリカゲル:63231-67-4、粒径:47~60ミクロンのシリカゲル;iii)Qingdao Haiyang Chemical Co.,LtdのZCX、細孔:200-300又は300-400。
中間体及び最終化合物を、XBridge(商標)Prep-C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラム、SunFire(商標)Prep-C18(5μm、OBD(商標)30×100mm)カラム、Phenomenex Synergi-C18(10μm、25×150mm)又はPhenomenex Gemini-C18(10μm、25×150mm)を用いる逆相カラム上での分取HPLCによって精製した。Waters AutoP精製システム(サンプル・マネージャ2767、ポンプ2525、検出器:Micromass ZQ及びUV2487、溶媒システム:アセトニトリル及び水中0.1%水酸化アンモニウム;アセトニトリル及び水中0.1%FA又はアセトニトリル及び水中0.1%TFA)、又はGilson-281精製システム(ポンプ322、検出器:UV 156、溶媒システム:アセトニトリル及び水中0.05%水酸化アンモニウム;アセトニトリル及び水中0.225%FA;アセトニトリル及び水中0.05%HCl;アセトニトリル及び水中0.075%TFA;又はアセトニトリル及び水)を使用して、逆相カラムでの分取HPLCにより精製した。
SFCキラル分離について、中間体を、キラルカラム(Daicel chiralpak IC、5μm、30×250mm)、AS(10μm、30×250mm)又はAD(10μm、30×250mm)によって、Mettler Toledo Mutigram IIIシステムSFC、Waters 80Q分取SFC又はThar80分取SFC、溶媒系:CO2及びIPA(IPA中0.5%TEA)又はCO2及び(MeOH中、0.1%NH3・H2O)、背圧100バール、検出UV@254又は220nmを使用して、分離した。
化合物のLC/MSスペクトルは、LC/MS(Waters(商標)Alliance 2795-Micromass ZQ、Shimadzu Alliance 2020-Micromass ZQ又はAgilent Alliance 6110-Micromass ZQ)を用いて取得し、LC/MS条件は、以下のとおりとした(試行時間3分又は1.5分)。
酸性条件I:A:H2O中の0.1%TFA、B:アセトニトリル中の0.1%TFA、
酸性条件II:A:H2O中の0.0375%TFA、B:アセトニトリル中の0.01875%TFA、
塩基性条件I:A:H2O中の0.1%NH3・H2O、B:アセトニトリル、
塩基性条件II:A:H2O中の0.025%NH3・H2O、B:アセトニトリル、
中性条件:A:H2O、B:アセトニトリル
質量スペクトル(MS):概して、親質量を示すイオンのみが報告されており、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン(MH)+である。
酸性条件I:A:H2O中の0.1%TFA、B:アセトニトリル中の0.1%TFA、
酸性条件II:A:H2O中の0.0375%TFA、B:アセトニトリル中の0.01875%TFA、
塩基性条件I:A:H2O中の0.1%NH3・H2O、B:アセトニトリル、
塩基性条件II:A:H2O中の0.025%NH3・H2O、B:アセトニトリル、
中性条件:A:H2O、B:アセトニトリル
質量スペクトル(MS):概して、親質量を示すイオンのみが報告されており、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン(MH)+である。
NMRスペクトルは、Bruker Avance 400MHzを使用して取得した。
マイクロ波支援反応は、Biotage Initiator Sixtyマイクロ波合成装置において実施した。空気感受性試薬を包含する反応はすべて、アルゴン雰囲気下又は窒素雰囲気下で実施した。試薬は、特に明記しない限り、さらに精製することなく、商業的な供給元から受け取ったまま使用した。
調製実施例
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の範囲内での制限であるものではない。
中間体E
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程1:4-クロロ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物E1)の調製
アセトニトリル(50mL)中、4-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(CAS:1268520-74-6、ベンダー:Pharmablock、600mg、3.38mmol)の溶液に、SelectFluor(2.39g、6.76mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、DCM(30mL)で2回抽出した。有機層を飽和NH4Cl及び鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物E1(419mg)を明黄色の粉末として得た。MS:計算値196(MH+)、測定値196(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ=8.17(d,J=3.5Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H)。
アセトニトリル(50mL)中、4-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(CAS:1268520-74-6、ベンダー:Pharmablock、600mg、3.38mmol)の溶液に、SelectFluor(2.39g、6.76mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈し、DCM(30mL)で2回抽出した。有機層を飽和NH4Cl及び鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物E1(419mg)を明黄色の粉末として得た。MS:計算値196(MH+)、測定値196(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ=8.17(d,J=3.5Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H)。
工程2:3-フルオロ-4-[(2R,6R)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物E2)の調製
1,4-ジオキサン(10mL)中の4-クロロ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物E1、419mg、2.14mmol)、[(2R,6R)-6-メチルモルホリン-2-イル]メタノール;2,2,2-トリフルオロ酢酸(化合物A1、526mg、2.14mmol)及びCs2CO3(2.79g、8.57mmol)の溶液に、RuPhos Pd G2(116mg、0.15mmol)をN2下で添加した。反応混合物を90℃で2時間加熱した。冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。この濾液を濃縮して、褐色の油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物E2(325mg)を黄色の油として得た。MS:計算値291(MH+)、測定値291(MH+)。
1,4-ジオキサン(10mL)中の4-クロロ-3-フルオロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物E1、419mg、2.14mmol)、[(2R,6R)-6-メチルモルホリン-2-イル]メタノール;2,2,2-トリフルオロ酢酸(化合物A1、526mg、2.14mmol)及びCs2CO3(2.79g、8.57mmol)の溶液に、RuPhos Pd G2(116mg、0.15mmol)をN2下で添加した。反応混合物を90℃で2時間加熱した。冷却した後、混合物をEtOAcで希釈し、セライトを通してフィルタにかけた。この濾液を濃縮して、褐色の油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、化合物E2(325mg)を黄色の油として得た。MS:計算値291(MH+)、測定値291(MH+)。
工程3:[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の調製
DCM(3mL)中の3-フルオロ-4-[(2R,6R)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物E2、325mg、1.12mmol)の溶液に、室温で2,6-ジメチルピリジン(240mg、258μL、2.24mmol)及びTf2O(474mg、284μL、1.68mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、この混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl及び鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体E(180mg)を黄色の固体として得た。MS:計算値423(MH+)、測定値423(MH+)。
DCM(3mL)中の3-フルオロ-4-[(2R,6R)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物E2、325mg、1.12mmol)の溶液に、室温で2,6-ジメチルピリジン(240mg、258μL、2.24mmol)及びTf2O(474mg、284μL、1.68mmol)を添加した。1.5時間撹拌した後、この混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl及び鹹水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体E(180mg)を黄色の固体として得た。MS:計算値423(MH+)、測定値423(MH+)。
中間体F
[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート
4-クロロ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物E1)の代わりに4-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(CAS:1268520-74-6、ベンダー:PharmaBlock)を使用することによって、中間体Eの調製と同様に、表題化合物を調製した。中間体F(166mg)をオフホワイト色の固体として取得した。MS:計算値405(MH+)、測定値405(MH+)。
[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート
4-クロロ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物E1)の代わりに4-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(CAS:1268520-74-6、ベンダー:PharmaBlock)を使用することによって、中間体Eの調製と同様に、表題化合物を調製した。中間体F(166mg)をオフホワイト色の固体として取得した。MS:計算値405(MH+)、測定値405(MH+)。
工程1:N-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-3,3-ジメトキシ-プロパンアミド(化合物L1)の調製
THF(150mL)中の2-ブロモ-5-フルオロアニリン(CAS:1003-99-2、ベンダー:TCI、50g、263.14mmol)及びメチル3,3-ジメトキシプロピオネート(CAS:7424-91-1、ベンダー:Accela、45mL、315.77mmol)の溶液に、THF中のNaHMDS(1M、394mL、394.72mmol)を0℃で滴下した。0℃で10分間撹拌した後、混合物を15℃まで加温し、18時間撹拌した。100mLの飽和NH4Clを添加することによって反応をクエンチさせ、約300mLに濃縮した。この溶液を500mLの水で希釈し、200mLのEAで3回抽出した。合わせた有機層を200mLの水で2回、及び100mLの鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物L1(100g)を褐色の油として得た。MS:計算値321(MH+)、測定値321(MH+)。
THF(150mL)中の2-ブロモ-5-フルオロアニリン(CAS:1003-99-2、ベンダー:TCI、50g、263.14mmol)及びメチル3,3-ジメトキシプロピオネート(CAS:7424-91-1、ベンダー:Accela、45mL、315.77mmol)の溶液に、THF中のNaHMDS(1M、394mL、394.72mmol)を0℃で滴下した。0℃で10分間撹拌した後、混合物を15℃まで加温し、18時間撹拌した。100mLの飽和NH4Clを添加することによって反応をクエンチさせ、約300mLに濃縮した。この溶液を500mLの水で希釈し、200mLのEAで3回抽出した。合わせた有機層を200mLの水で2回、及び100mLの鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物L1(100g)を褐色の油として得た。MS:計算値321(MH+)、測定値321(MH+)。
工程2:8-ブロモ-5-フルオロ-1H-キノリン-2-オン(化合物L2)の調製
DCM(500mL)中のN-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-3,3-ジメトキシプロパンアミド(化合物L1、100g、238.46mmol)の溶液を、0℃で濃硫酸(300mL)に添加した。15℃で2時間撹拌した後、この混合物を2000mLの氷水へと緩徐に注ぎ、黄色の沈殿物が現れた。混合物をフィルタにかけ、ウェットケーキを、500mLの水、200mLのイソプロピルアルコール及び300mLのPEで洗浄した。この固形物を真空乾燥させて、化合物L2(50g)を黄色の固体として得た。MS計算値242(MH+)、測定値242(MH+)。
DCM(500mL)中のN-(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-3,3-ジメトキシプロパンアミド(化合物L1、100g、238.46mmol)の溶液を、0℃で濃硫酸(300mL)に添加した。15℃で2時間撹拌した後、この混合物を2000mLの氷水へと緩徐に注ぎ、黄色の沈殿物が現れた。混合物をフィルタにかけ、ウェットケーキを、500mLの水、200mLのイソプロピルアルコール及び300mLのPEで洗浄した。この固形物を真空乾燥させて、化合物L2(50g)を黄色の固体として得た。MS計算値242(MH+)、測定値242(MH+)。
工程3:5-フルオロ-2-オキソ-1H-キノリン-8-カルボニトリル(化合物L3)の調製
8-ブロモ-5-フルオロ-1H-キノリン-2-オン(化合物L2、50g、206.58mmol)、シアン化亜鉛(48.50g、413.15mmol)、Pd(PPh3)4(24.29g、21.02mmol)を含むDMF(1000mL)の溶液を120℃で5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を300mLの飽和NH4Clでクエンチし、2000mLの水で希釈し、500mLのDCMで3回抽出した。合わせた有機層を500mLの水で2回、200mLの鹹水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ(PE/EA=3/1)によって精製して、化合物L3(29g)を黄色の固体として得た。MS計算値189(MH+)、測定値189(MH+)。
8-ブロモ-5-フルオロ-1H-キノリン-2-オン(化合物L2、50g、206.58mmol)、シアン化亜鉛(48.50g、413.15mmol)、Pd(PPh3)4(24.29g、21.02mmol)を含むDMF(1000mL)の溶液を120℃で5時間撹拌した。冷却後、反応混合物を300mLの飽和NH4Clでクエンチし、2000mLの水で希釈し、500mLのDCMで3回抽出した。合わせた有機層を500mLの水で2回、200mLの鹹水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ(PE/EA=3/1)によって精製して、化合物L3(29g)を黄色の固体として得た。MS計算値189(MH+)、測定値189(MH+)。
工程4:(8-シアノ-5-フルオロ-2-キノリル)トリフルオロメタンスルホネート(化合物L4)の調製
DCM(500mL)中の5-フルオロ-2-オキソ-1H-キノリン-8-カルボニトリル(化合物L3、17g、90.35mmol)、2,6-ジメチルピリジン(38.7g、361mmol)の溶液に、0℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(51g、181mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、この混合物を500mLの水で希釈し、200mLのDCMで3回抽出した。合わせた有機層を200mLの水で2回、100mLの鹹水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ(PE/EA=5/1)によって精製して、化合物L4(23g)を黄色の固体として得た。MS計算値321(MH+)、測定値321(MH+)。
DCM(500mL)中の5-フルオロ-2-オキソ-1H-キノリン-8-カルボニトリル(化合物L3、17g、90.35mmol)、2,6-ジメチルピリジン(38.7g、361mmol)の溶液に、0℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(51g、181mmol)を添加した。0℃で1時間撹拌した後、この混合物を500mLの水で希釈し、200mLのDCMで3回抽出した。合わせた有機層を200mLの水で2回、100mLの鹹水で1回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィ(PE/EA=5/1)によって精製して、化合物L4(23g)を黄色の固体として得た。MS計算値321(MH+)、測定値321(MH+)。
工程5:2-重水素-5-フルオロ-キノリン-8-カルボニトリル(化合物L5)の調製
THF(230mL)及び重水(100mL)中の(8-シアノ-5-フルオロ-2-キノリル)トリフルオロメタンスルホネート(化合物L4、23g、71.83mmol)の溶液に、炭酸カリウム(19.8g、1.44mol)及びPd/C(10重量%、6g)を添加した。この混合物を、重水素雰囲気下、40℃で5時間撹拌した。次に、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(PE/EA=5/1)によって精製して、化合物L5(11.4g)を淡黄色の固体として得た。MS計算値174(MH+)、測定値174(MH+)。
THF(230mL)及び重水(100mL)中の(8-シアノ-5-フルオロ-2-キノリル)トリフルオロメタンスルホネート(化合物L4、23g、71.83mmol)の溶液に、炭酸カリウム(19.8g、1.44mol)及びPd/C(10重量%、6g)を添加した。この混合物を、重水素雰囲気下、40℃で5時間撹拌した。次に、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(PE/EA=5/1)によって精製して、化合物L5(11.4g)を淡黄色の固体として得た。MS計算値174(MH+)、測定値174(MH+)。
工程6:5-((2R,6R)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルモルホリノ)キノリン-8-カルボニトリル-2-d(化合物L7)の調製
DMSO(3mL)中の5-フルオロキノリン-8-カルボニトリル-2-d(化合物L5、611mg、3.53mmol)、((2R,6R)-6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール塩酸塩(化合物L6、710mg、4.23mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.37g、10.6mmol)の混合物を、120℃で16時間撹拌した。次に、溶液をEAで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(EA/PE 20%~80%)で精製して、5-((2R,6R)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルモルホリノ)キノリン-8-カルボニトリル-2-d(化合物L7、990mg)を黄色の固体として得た。MS:計算値285(MH+)、測定値285(MH+).
DMSO(3mL)中の5-フルオロキノリン-8-カルボニトリル-2-d(化合物L5、611mg、3.53mmol)、((2R,6R)-6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール塩酸塩(化合物L6、710mg、4.23mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.37g、10.6mmol)の混合物を、120℃で16時間撹拌した。次に、溶液をEAで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(EA/PE 20%~80%)で精製して、5-((2R,6R)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルモルホリノ)キノリン-8-カルボニトリル-2-d(化合物L7、990mg)を黄色の固体として得た。MS:計算値285(MH+)、測定値285(MH+).
工程7:((2R,6R)-4-(8-シアノキノリン-5-イル―2-d)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)の調製
CH2Cl2(20ml)中の5-((2R,6R)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルモルホリノ)キノリン-8-カルボニトリル-2-d(化合物L7、3g)、及び2,6-ジメチルピリジン(3.39g、3.77ml、31.7mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.47g、2.67ml、15.8mmol)を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(EA/PE 20%~60%)で精製して、((2R,6R)-4-(8-シアノキノリン-5-イル-2-d)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L 4.087g)を黄色の固体として得た。MS:計算値417(MH+)、測定値417(MH+)。
CH2Cl2(20ml)中の5-((2R,6R)-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチルモルホリノ)キノリン-8-カルボニトリル-2-d(化合物L7、3g)、及び2,6-ジメチルピリジン(3.39g、3.77ml、31.7mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(4.47g、2.67ml、15.8mmol)を0℃で滴下して加えた。混合物を0℃で1時間攪拌し、混合物をDCMで希釈し、飽和NH4Cl溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(EA/PE 20%~60%)で精製して、((2R,6R)-4-(8-シアノキノリン-5-イル-2-d)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L 4.087g)を黄色の固体として得た。MS:計算値417(MH+)、測定値417(MH+)。
中間体M
[(2R,6R)-6-メチル-4-(1-メチル-2-オキソ-1,8-ナフチリジン-4-イル)モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物を、中間体Aの調製と類似して、5-ブロモキノリン-8-カルボニトリル(化合物A2)の代わりに、4-ブロモ-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2-オン(化合物M1)を使用することによって調製した。中間体M(140mg)を黄色の固体として取得した。MS:計算値422(MH+)、測定値422(MH+)。
[(2R,6R)-6-メチル-4-(1-メチル-2-オキソ-1,8-ナフチリジン-4-イル)モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート
表題化合物を、中間体Aの調製と類似して、5-ブロモキノリン-8-カルボニトリル(化合物A2)の代わりに、4-ブロモ-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2-オン(化合物M1)を使用することによって調製した。中間体M(140mg)を黄色の固体として取得した。MS:計算値422(MH+)、測定値422(MH+)。
DMF(15mL)中、4-ブロモ-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(CAS:72235-36-0、ベンダー:Accela、370mg、1.64mmol)の溶液に、ヨードメタン(2.33g、16.40mmol)及びCs2CO3(1.07g、3.29mmol)を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。冷却した後、この反応物を氷水(30mL)によってクエンチした。固形物を濾過によって回収し、粗化合物M1(419mg)を得、これを次の工程に直接使用した。MS計算値239(MH+)、測定値239(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ=8.72(dd,J=1.7,4.7Hz,1H),8.39(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.43(dd,J=4.7,8.0Hz,1H),7.20(s,1H),3.83(s,3H)。
実施例1
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
表題化合物は、以下のスキームによって調製した。
工程1:6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン](化合物1b)
tert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート
(化合物1a、CAS:1398609-80-7、Pharmablock、260mg)を含むDCM(2mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して白色油状物を得、これを精製せずに使用することができる。184mgの6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン](化合物1b)を得た。MS計算値242(MH+)、測定値242(MH+).。
tert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート
(化合物1a、CAS:1398609-80-7、Pharmablock、260mg)を含むDCM(2mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。室温で3時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮して白色油状物を得、これを精製せずに使用することができる。184mgの6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン](化合物1b)を得た。MS計算値242(MH+)、測定値242(MH+).。
工程2:4-[(2S,6R)-2-[(6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物1c)
CH2Cl2(20mL)中の6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン](化合物1b、35mg、146μmol)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E、62mg、146μmol)及びDIPEA(0.2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(EA/PE 0%~100%)によって精製して、4-[(2S,6R)-2-[(6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物1c、52mg)を黄色固体として得た。計算値513(MH+)、測定値513(MH+)。
CH2Cl2(20mL)中の6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン](化合物1b、35mg、146μmol)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E、62mg、146μmol)及びDIPEA(0.2mL)の溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(EA/PE 0%~100%)によって精製して、4-[(2S,6R)-2-[(6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物1c、52mg)を黄色固体として得た。計算値513(MH+)、測定値513(MH+)。
工程3:tert-ブチルN-[1-[1’-[[(2S,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチル]スピロ[3H-イソベンゾフラン-1,3’-アゼチジン]-5-イル]-3-メチル-アゼチジン-3-イル]カルバメート(化合物1e)
ジオキサン(10mL)中の4-[(2S,6R)-2-[(6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物1c、74mg、144μmol)の溶液に、RuPhos-Pd-G2(11mg、14.4μmol)、tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d、40mg、217μmol)及びK2CO3(100mg、722μmol)を添加した。反応混合物をN2下、90℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次の工程で使用することができる(化合物1e、89mg)。MS:計算値618(MH+)、測定値618(MH+)。
ジオキサン(10mL)中の4-[(2S,6R)-2-[(6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(化合物1c、74mg、144μmol)の溶液に、RuPhos-Pd-G2(11mg、14.4μmol)、tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d、40mg、217μmol)及びK2CO3(100mg、722μmol)を添加した。反応混合物をN2下、90℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを精製せずに次の工程で使用することができる(化合物1e、89mg)。MS:計算値618(MH+)、測定値618(MH+)。
工程4:4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル(実施例1)
DCM(10mL)中の、tert-ブチルN-[1-[1’-[[(2S,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチル]スピロ[3H-イソベンゾフラン-1,3’-アゼチジン]-5-イル]-3-メチル-アゼチジン-3-イル]カルバメート(化合物1e、89mg)の溶液に、TFA(2mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して実施例1(7mg)を黄色固体として得た。MS計算値518(MH+)、測定値518(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ7.91(d,J=3.7Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),6.42-6.56(m,2H),6.29-6.39(m,1H),5.00(s,2H),4.35-4.57(m,3H),3.98-4.13(m,2H),3.76-3.95(m,5H),3.36-3.61(m,4H),2.49-2.80(m,2H),1.57(s,3H),1.18ppm(d,J=6.2Hz,3H).
DCM(10mL)中の、tert-ブチルN-[1-[1’-[[(2S,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチル]スピロ[3H-イソベンゾフラン-1,3’-アゼチジン]-5-イル]-3-メチル-アゼチジン-3-イル]カルバメート(化合物1e、89mg)の溶液に、TFA(2mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCによって精製して実施例1(7mg)を黄色固体として得た。MS計算値518(MH+)、測定値518(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ7.91(d,J=3.7Hz,1H),7.46(d,J=8.3Hz,1H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),6.42-6.56(m,2H),6.29-6.39(m,1H),5.00(s,2H),4.35-4.57(m,3H),3.98-4.13(m,2H),3.76-3.95(m,5H),3.36-3.61(m,4H),2.49-2.80(m,2H),1.57(s,3H),1.18ppm(d,J=6.2Hz,3H).
実施例2
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例2(26mg)を黄色固体として得た。MS:計算値544(MH+)、測定値544(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.01(d,J=3.7Hz,1H),7.53(d J=8.2Hz,1H,),7.44(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,2H),6.39(d,J=1.1Hz,1H),5.08(s,2H),4.53(br d,J=11.5Hz,5H),4.25(br d,J=11.1Hz,2H),4.0-4.2(m,6H),3.9-4.0(m,1H),3.5-3.7(m,4H),2.94(s,3H),2.7-2.8(m,1H),2.6-2.7(m,1H),1.28(d,J=6.2Hz,3H)。
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例2(26mg)を黄色固体として得た。MS:計算値544(MH+)、測定値544(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.01(d,J=3.7Hz,1H),7.53(d J=8.2Hz,1H,),7.44(d,J=7.9Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,2H),6.39(d,J=1.1Hz,1H),5.08(s,2H),4.53(br d,J=11.5Hz,5H),4.25(br d,J=11.1Hz,2H),4.0-4.2(m,6H),3.9-4.0(m,1H),3.5-3.7(m,4H),2.94(s,3H),2.7-2.8(m,1H),2.6-2.7(m,1H),1.28(d,J=6.2Hz,3H)。
実施例3
3-フルオロ-4-[(2S,6R)-2-[[6-[[(3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル]アミノ]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
tert-ブチル(3S,4R)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(CAS:1174020-30-4、ベンダー:PharmaBlock)をtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに用いて、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例3(19mg)を淡褐色固体として得た。MS:計算値536(MH+)、測定値536(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.00(d,J=3.5Hz,1H),7.51(br d,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),6.85(br d,J=8.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),5.2-5.4(m,1H),5.08(s,2H),4.4-4.6(m,4H),4.1-4.2(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.7-3.8(m,2H),3.59(br d,J=12.7Hz,6H),3.21(br t,J=11.2Hz,1H),2.79(br t,J=11.2Hz,1H),2.68(br t,J=11.3Hz,1H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
3-フルオロ-4-[(2S,6R)-2-[[6-[[(3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル]アミノ]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
tert-ブチル(3S,4R)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート(CAS:1174020-30-4、ベンダー:PharmaBlock)をtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに用いて、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例3(19mg)を淡褐色固体として得た。MS:計算値536(MH+)、測定値536(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.00(d,J=3.5Hz,1H),7.51(br d,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),6.85(br d,J=8.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),5.2-5.4(m,1H),5.08(s,2H),4.4-4.6(m,4H),4.1-4.2(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.7-3.8(m,2H),3.59(br d,J=12.7Hz,6H),3.21(br t,J=11.2Hz,1H),2.79(br t,J=11.2Hz,1H),2.68(br t,J=11.3Hz,1H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
実施例4
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチル2-オキサ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート(CAS:1367777-12-5、ベンダー:PharmaBlock)をtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例4(33mg)を淡褐色固体として得た。MS:計算値560(MH+)、測定値560(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.01(d,J=3.7Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),6.59(br d,J=8.6Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),6.44(d,J=1.3Hz,1H),5.10(s,2H),4.6-4.8(m,1H),4.4-4.6(m,3H),4.1-4.2(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.9-4.0(m,3H),3.8-3.8(m,2H),3.5-3.7(m,4H),3.5-3.5(m,2H),3.2-3.3(m,2H),2.6-2.8(m,2H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチル2-オキサ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート(CAS:1367777-12-5、ベンダー:PharmaBlock)をtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例4(33mg)を淡褐色固体として得た。MS:計算値560(MH+)、測定値560(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.01(d,J=3.7Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),6.59(br d,J=8.6Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),6.44(d,J=1.3Hz,1H),5.10(s,2H),4.6-4.8(m,1H),4.4-4.6(m,3H),4.1-4.2(m,1H),4.0-4.1(m,2H),3.9-4.0(m,3H),3.8-3.8(m,2H),3.5-3.7(m,4H),3.5-3.5(m,2H),3.2-3.3(m,2H),2.6-2.8(m,2H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
実施例5
4-[(2S,6R)-2-[[6-[(3S)-3-アミノ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
(S)-tert-ブチル(3-メチルピロリジン-3-イル)カルバメート(CAS:927652-04-8、ベンダー:PharmaBlock)をtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに用いて、実施例1の調製と同様にして表題化合物を調製した。実施例5(13mg)を白色固体として得た。MS:計算値532(MH+)、測定値532(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ 7.89(d,J=3.7Hz,1H),7.32(dd,J=3.4,8.1Hz,2H),6.46(dd,J=1.9,8.4Hz,1H),6.41(d,J=7.9Hz,1H),6.27(s,1H),4.88(s,2H),3.7-3.8(m,2H),3.5-3.6(m,5H),3.4-3.4(m,2H),3.2-3.3(m,1H),3.09(s,2H),2.5-2.7(m,4H),1.8-1.9(m,2H),1.25(s,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H).
4-[(2S,6R)-2-[[6-[(3S)-3-アミノ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
(S)-tert-ブチル(3-メチルピロリジン-3-イル)カルバメート(CAS:927652-04-8、ベンダー:PharmaBlock)をtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに用いて、実施例1の調製と同様にして表題化合物を調製した。実施例5(13mg)を白色固体として得た。MS:計算値532(MH+)、測定値532(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ 7.89(d,J=3.7Hz,1H),7.32(dd,J=3.4,8.1Hz,2H),6.46(dd,J=1.9,8.4Hz,1H),6.41(d,J=7.9Hz,1H),6.27(s,1H),4.88(s,2H),3.7-3.8(m,2H),3.5-3.6(m,5H),3.4-3.4(m,2H),3.2-3.3(m,1H),3.09(s,2H),2.5-2.7(m,4H),1.8-1.9(m,2H),1.25(s,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H).
実施例6
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(6-ピペラジン-1-イルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例6(33mg)を黄色固体として得た。MS:計算値518(MH+)、測定値518(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ 8.01(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.12(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),6.9-7.0(m,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),5.13(s,2H),4.5-4.5(m,2H),4.1-4.2(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.5-3.6(m,4H),3.4-3.5(m,5H),3.4-3.4(m,5H),2.78(t,J=11.2Hz,1H),2.6-2.7(m,1H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(6-ピペラジン-1-イルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレートをtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例6(33mg)を黄色固体として得た。MS:計算値518(MH+)、測定値518(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ 8.01(d,J=3.5Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.12(dd,J=2.1,8.5Hz,1H),6.9-7.0(m,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),5.13(s,2H),4.5-4.5(m,2H),4.1-4.2(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.5-3.6(m,4H),3.4-3.5(m,5H),3.4-3.4(m,5H),2.78(t,J=11.2Hz,1H),2.6-2.7(m,1H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
実施例7
4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体F)及びtert-ブチル2-オキサ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート(CAS:1367777-12-5、ベンダー:PharmaBlock)を[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例7(7mg)を白色固体として得た。MS:計算値542(MH+)、測定値542(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.4-7.4(m,1H),7.36(s,1H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),6.43(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),6.27(s,1H),4.89(s,2H),4.49(br s,2H),3.8-3.8(m,4H),3.6-3.6(m,6H),3.5-3.6(m,2H),2.93(s,2H),2.7-2.7(m,4H),2.5-2.6(m,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H).
4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体F)及びtert-ブチル2-オキサ-5,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート(CAS:1367777-12-5、ベンダー:PharmaBlock)を[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例7(7mg)を白色固体として得た。MS:計算値542(MH+)、測定値542(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.4-7.4(m,1H),7.36(s,1H),6.77(d,J=2.4Hz,1H),6.50(d,J=8.1Hz,1H),6.43(dd,J=1.8,8.2Hz,1H),6.27(s,1H),4.89(s,2H),4.49(br s,2H),3.8-3.8(m,4H),3.6-3.6(m,6H),3.5-3.6(m,2H),2.93(s,2H),2.7-2.7(m,4H),2.5-2.6(m,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H).
実施例8
4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物は、実施例1の調製と同様に、[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体F)及び2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを、
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)を用いることにより調製された。実施例8(25mg)を白色固体として得た。MS:計算値526(MH+)、測定値526(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.47(d,J=4.9Hz,1H),7.45(d,J=5.1Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),6.48(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),6.33(d,J=1.3Hz,1H),4.97(s,2H),3.8-3.9(m,7H),3.73(br d,J=12.1Hz,1H),3.6-3.7(m,4H),3.48(s,4H),2.7-2.8(m,3H),2.6-2.7(m,1H),2.36(s,3H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物は、実施例1の調製と同様に、[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体F)及び2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンを、
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)を用いることにより調製された。実施例8(25mg)を白色固体として得た。MS:計算値526(MH+)、測定値526(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.47(d,J=4.9Hz,1H),7.45(d,J=5.1Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),6.48(dd,J=2.0,8.3Hz,1H),6.33(d,J=1.3Hz,1H),4.97(s,2H),3.8-3.9(m,7H),3.73(br d,J=12.1Hz,1H),3.6-3.7(m,4H),3.48(s,4H),2.7-2.8(m,3H),2.6-2.7(m,1H),2.36(s,3H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
実施例9
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりにtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート(CAS:91188-13-5、ベンダー:BePharm)によって調製した。実施例9(7mg)を白色固体として得た。MS:計算値504(MH+)、測定値504(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.01(d,J=3.7Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),6.5-6.6(m,2H),6.44(s,1H),5.10(s,2H),4.1-4.3(m,4H),3.9-4.0(m,3H),3.7-3.8(m,1H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),2.03(s,2H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりにtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート(CAS:91188-13-5、ベンダー:BePharm)によって調製した。実施例9(7mg)を白色固体として得た。MS:計算値504(MH+)、測定値504(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.01(d,J=3.7Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),6.5-6.6(m,2H),6.44(s,1H),5.10(s,2H),4.1-4.3(m,4H),3.9-4.0(m,3H),3.7-3.8(m,1H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,1H),2.6-2.8(m,2H),2.03(s,2H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
実施例10
4-[(2S,6R)-2-[[6-[(3S,4S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりにtert-ブチル((3R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)カルバメートハイドロクロライド(CAS:1820575-70-9、ベンダー:BePharm)によって調製した。実施例10(8mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値534(MH+)、測定値534(MH+).1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.01(d,J=3.5Hz,1H),7.5-7.6(m,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),6.7-6.8(m,1H),6.5-6.6(m,2H),5.11(br d,J=9.2Hz,2H),4.4-4.6(m,4H),4.38(d,J=3.8Hz,1H),4.1-4.2(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.7-3.8(m,2H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,2H),2.7-2.8(m,2H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
4-[(2S,6R)-2-[[6-[(3S,4S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりにtert-ブチル((3R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)カルバメートハイドロクロライド(CAS:1820575-70-9、ベンダー:BePharm)によって調製した。実施例10(8mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値534(MH+)、測定値534(MH+).1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.01(d,J=3.5Hz,1H),7.5-7.6(m,1H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),6.7-6.8(m,1H),6.5-6.6(m,2H),5.11(br d,J=9.2Hz,2H),4.4-4.6(m,4H),4.38(d,J=3.8Hz,1H),4.1-4.2(m,2H),3.9-4.0(m,2H),3.7-3.8(m,2H),3.5-3.7(m,4H),3.4-3.5(m,2H),2.7-2.8(m,2H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
実施例11
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりに[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を用いて、実施例1の調製と同様にして表題化合物を調製した。実施例11(13mg)を黄色固体として得た。MS:計算値512(MH+)、測定値512(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.66(d,J=8.7Hz,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.44(s,1H),5.08(s,2H),4.21-4.68(m,5H),4.07-4.18(m,1H),3.86-4.01(m,4H),3.37-3.58(m,4H),2.64-2.91(m,2H),1.67(s,3H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりに[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を用いて、実施例1の調製と同様にして表題化合物を調製した。実施例11(13mg)を黄色固体として得た。MS:計算値512(MH+)、測定値512(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.66(d,J=8.7Hz,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),6.59(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.44(s,1H),5.08(s,2H),4.21-4.68(m,5H),4.07-4.18(m,1H),3.86-4.01(m,4H),3.37-3.58(m,4H),2.64-2.91(m,2H),1.67(s,3H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
実施例12
4-[(2S,6R)-2-[[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりにtert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートオキサレート(CAS:1041026-71-4、ベンダー:PharmaBlock)によって調製した。実施例12(18mg)を淡褐色固体として得た。MS:計算値530(MH+)、測定値530(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.01(d,J=3.5Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,2H),6.39(d,J=1.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.4-4.6(m,4H),4.30(s,4H),4.1-4.2(m,1H),4.06(s,4H),3.9-4.0(m,1H),3.5-3.6(m,4H),2.78(t,J=11.2Hz,1H),2.6-2.7(m,1H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
4-[(2S,6R)-2-[[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりにtert-ブチル2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートオキサレート(CAS:1041026-71-4、ベンダー:PharmaBlock)によって調製した。実施例12(18mg)を淡褐色固体として得た。MS:計算値530(MH+)、測定値530(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.01(d,J=3.5Hz,1H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,2H),6.39(d,J=1.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.4-4.6(m,4H),4.30(s,4H),4.1-4.2(m,1H),4.06(s,4H),3.9-4.0(m,1H),3.5-3.6(m,4H),2.78(t,J=11.2Hz,1H),2.6-2.7(m,1H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
実施例13
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2-オン
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルN-(アゼチジン-3-イル)カルバマート及び[(2R,6R)-6-メチル-4-(1-メチル-2-オキソ-1,8-ナフチリジン-4-イル)モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体M)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例13(4mg)を黄色固体として得た。MS:計算値503(MH+)、測定値503(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.64(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.25(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,4.6Hz,1H),6.48(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.33(d,J=0.9Hz,1H),6.15(s,1H),4.96(s,2H),4.12(t,J=7.3Hz,2H),3.80-4.00(m,3H),3.72(d,J=2.9Hz,3H),3.45-3.51(m,3H),3.11-3.23(m,5H),2.48-2.82(m,4H),1.22(d,J=6.2Hz,3H).
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2-オン
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルN-(アゼチジン-3-イル)カルバマート及び[(2R,6R)-6-メチル-4-(1-メチル-2-オキソ-1,8-ナフチリジン-4-イル)モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体M)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例13(4mg)を黄色固体として得た。MS:計算値503(MH+)、測定値503(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.64(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.25(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.30(dd,J=8.0,4.6Hz,1H),6.48(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.33(d,J=0.9Hz,1H),6.15(s,1H),4.96(s,2H),4.12(t,J=7.3Hz,2H),3.80-4.00(m,3H),3.72(d,J=2.9Hz,3H),3.45-3.51(m,3H),3.11-3.23(m,5H),2.48-2.82(m,4H),1.22(d,J=6.2Hz,3H).
実施例14
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルN-(アゼチジン-3-イル)カルバメート及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例14(19mg)を黄色固体として得た。MS:計算値498(MH+)、測定値498(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.56(br d,J=8.2Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),6.59(br d,J=8.1Hz,1H),6.45(d,J=1.5Hz,1H),5.11(s,2H),4.43-4.70(m,3H),4.08(m,5H),3.84-3.99(m,2H),3.38-3.72(m,5H),2.62-2.91(m,2H),1.29(d,J=6.2Hz,3H).
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルN-(アゼチジン-3-イル)カルバメート及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例14(19mg)を黄色固体として得た。MS:計算値498(MH+)、測定値498(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.56(br d,J=8.2Hz,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),6.59(br d,J=8.1Hz,1H),6.45(d,J=1.5Hz,1H),5.11(s,2H),4.43-4.70(m,3H),4.08(m,5H),3.84-3.99(m,2H),3.38-3.72(m,5H),2.62-2.91(m,2H),1.29(d,J=6.2Hz,3H).
実施例15
2-ジュウテリオ-5-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチル5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例15(9mg)を黄色固体として得た。MS:計算値554(MH+)、測定値554(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.55(d,J=8.7Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.42(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.27(d,J=1.5Hz,1H),4.90(s,2H),3.88-4.08(m,2H),3.79(d,J=8.2Hz,2H),3.48-3.75(m,8H),3.27-3.44(m,2H),2.97(s,2H),2.71-2.84(m,4H),2.48-2.72(m,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H).
2-ジュウテリオ-5-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチル5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-カルボキシレート及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例15(9mg)を黄色固体として得た。MS:計算値554(MH+)、測定値554(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.55(d,J=8.7Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.42(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.27(d,J=1.5Hz,1H),4.90(s,2H),3.88-4.08(m,2H),3.79(d,J=8.2Hz,2H),3.48-3.75(m,8H),3.27-3.44(m,2H),2.97(s,2H),2.71-2.84(m,4H),2.48-2.72(m,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H).
実施例16
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(3R,4R)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(3R,4R)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルN-[(3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル]カルバメート(PharmaBlock,PBZ4728,CAS:1932066-52-8)及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例16(9mg)を黄色固体として得た。MS:計算値542(MH+)、測定値542(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.55(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.51(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.34(d,J=1.6Hz,1H),4.90(s,2H),3.88-4.02(m,2H),3.70-3.80(m,1H),3.58-3.68(m,5H),3.37-3.52(m,2H),3.24-3.35(m,4H),3.02-3.20(m,2H),2.49-2.82(m,4H),1.15ppm(d,J=6.4Hz,3H).
実施例17
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチル(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート(PharmaBlock,PBXA8123,CAS:1932337-68-2)及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例17(9mg)を黄色固体として得た。MS:計算値554(MH+)、測定値554(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.55(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),6.46(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.29(d,J=1.5Hz,1H),4.91(s,2H),3.82-4.07(m,3H),3.62-3.80(m,5H),3.26-3.59(m,6H),2.82-3.12(m,6H),2.50-2.76(m,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H).
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチル(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート(PharmaBlock,PBXA8123,CAS:1932337-68-2)及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例17(9mg)を黄色固体として得た。MS:計算値554(MH+)、測定値554(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.55(d,J=8.6Hz,1H),8.05(d,J=8.1Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),6.46(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),6.29(d,J=1.5Hz,1H),4.91(s,2H),3.82-4.07(m,3H),3.62-3.80(m,5H),3.26-3.59(m,6H),2.82-3.12(m,6H),2.50-2.76(m,2H),1.15(d,J=6.2Hz,3H).
実施例18
2-ジュウテリオ-5-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(6-ピペラシリン-1-イルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例18(2mg)を黄色固体として得た。MS:計算値512(MH+)、測定値512(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.55(d,J=8.6Hz,1H),8.06(d,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),6.93(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.79(d,J=1.3Hz,1H),4.92(s,2H),3.86-4.12(m,2H),3.72(m,4H),3.28-3.44(m,6H),3.08-3.17(m,4H),2.51-2.80(m,4H),1.14(d,J=6.2Hz,3H).
2-ジュウテリオ-5-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(6-ピペラシリン-1-イルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバマート(化合物1d)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例18(2mg)を黄色固体として得た。MS:計算値512(MH+)、測定値512(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.55(d,J=8.6Hz,1H),8.06(d,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,1H),6.93(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.79(d,J=1.3Hz,1H),4.92(s,2H),3.86-4.12(m,2H),3.72(m,4H),3.28-3.44(m,6H),3.08-3.17(m,4H),2.51-2.80(m,4H),1.14(d,J=6.2Hz,3H).
実施例19
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体F)及びtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート(CAS:91188-13-5,ベンダー:BePharm)を[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例19(12mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値486(MH+)、測定値486(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.46(dd,J=6.0,8.1Hz,2H),6.87(d,J=2.3Hz,1H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),6.49(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),6.34(s,1H),4.97(s,2H),4.58(br s,3H),4.12(t,J=7.3Hz,2H),3.9-3.9(m,3H),3.73(br d,J=12.0Hz,1H),3.6-3.7(m,3H),3.5-3.5(m,2H),2.7-2.8(m,2H),2.6-2.7(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体F)及びtert-ブチルアゼチジン-3-イルカルバメート(CAS:91188-13-5,ベンダー:BePharm)を[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)の代わりに使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例19(12mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値486(MH+)、測定値486(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.46(dd,J=6.0,8.1Hz,2H),6.87(d,J=2.3Hz,1H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),6.49(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),6.34(s,1H),4.97(s,2H),4.58(br s,3H),4.12(t,J=7.3Hz,2H),3.9-3.9(m,3H),3.73(br d,J=12.0Hz,1H),3.6-3.7(m,3H),3.5-3.5(m,2H),2.7-2.8(m,2H),2.6-2.7(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
実施例20
5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物 1d)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルN-(アゼチジン-3-イル)カルバメート及びtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(CAS:1575836-59-7,カタログ番号:PBU1967、ベンダー:Pharmablock)及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例20(3mg)を黄色固体として得た。MS:計算値499(MH+)、測定値499(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.16(d,J=7.9Hz,1H),7.75(d,J=2.6Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),5.04(s,2H),4.22(t,J=7.4Hz,2H),3.91-4.12(m,3H),3.67-3.82(m,4H),3.60(dd,J=7.7,5.6Hz,2H),3.35-3.50(m,5H),2.55-2.92(m,4H).
5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物 1d)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルN-(アゼチジン-3-イル)カルバメート及びtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(CAS:1575836-59-7,カタログ番号:PBU1967、ベンダー:Pharmablock)及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例20(3mg)を黄色固体として得た。MS:計算値499(MH+)、測定値499(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.16(d,J=7.9Hz,1H),7.75(d,J=2.6Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),5.04(s,2H),4.22(t,J=7.4Hz,2H),3.91-4.12(m,3H),3.67-3.82(m,4H),3.60(dd,J=7.7,5.6Hz,2H),3.35-3.50(m,5H),2.55-2.92(m,4H).
実施例21
5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例21(10mg)を黄色固体として得た。MS:計算値513(MH+)、測定値513(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),5.04(s,2H),3.95-4.18(m,2H),3.83-3.90(m,2H),3.61-3.80(m,6H),3.36-3.52(m,2H),2.56-2.93(m,4H),1.54(s,3H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例21(10mg)を黄色固体として得た。MS:計算値513(MH+)、測定値513(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.66(d,J=8.6Hz,1H),8.16(d,J=8.1Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),5.04(s,2H),3.95-4.18(m,2H),3.83-3.90(m,2H),3.61-3.80(m,6H),3.36-3.52(m,2H),2.56-2.93(m,4H),1.54(s,3H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
実施例22
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[3-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ 3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン及びtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレートを使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例22(15mg)を黄色固体として得た。MS:計算値545(MH+)、測定値545(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.91(d,J=3.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),6.46(d,J=7.9Hz,1H),5.02(s,2H),4.31-4.61(m,6H),4.00-4.23(m,7H),3.79-3.94(m,1H),3.41-3.67(m,4H),2.85(s,3H),2.48-2.74(m,2H),1.18(d,J=6.2Hz,3H).
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[3-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ 3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに2-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン及びtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレートを使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例22(15mg)を黄色固体として得た。MS:計算値545(MH+)、測定値545(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ7.91(d,J=3.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),6.46(d,J=7.9Hz,1H),5.02(s,2H),4.31-4.61(m,6H),4.00-4.23(m,7H),3.79-3.94(m,1H),3.41-3.67(m,4H),2.85(s,3H),2.48-2.74(m,2H),1.18(d,J=6.2Hz,3H).
実施例23
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに、[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)及びtert-スピロ[アゼチジン-3,3’(1’H)-フロ[3,4-c]ピリジン]-1-カルボン酸,6’-クロロ-,1,1-ジメチルエチルエステル(CAS:1575836-95-1,ベンダー:PharmaBlock)を用いることによって調製した。実施例23(38mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値513(MH+)、測定値513(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.63(d,J=8.7Hz,1H),8.54(s,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.7-6.8(m,1H),5.17(s,2H),4.81(br d,J=8.4Hz,2H),4.63(br dd,J=12.0,17.2Hz,2H),4.4-4.4(m,2H),4.3-4.4(m,3H),4.1-4.2(m,1H),3.6-3.7(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.41(br t,J=11.5Hz,2H),2.79(t,J=11.1Hz,1H),2.70(dd,J=10.4,12.1Hz,1H),1.73(s,3H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに、[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)及びtert-スピロ[アゼチジン-3,3’(1’H)-フロ[3,4-c]ピリジン]-1-カルボン酸,6’-クロロ-,1,1-ジメチルエチルエステル(CAS:1575836-95-1,ベンダー:PharmaBlock)を用いることによって調製した。実施例23(38mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値513(MH+)、測定値513(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.63(d,J=8.7Hz,1H),8.54(s,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.7-6.8(m,1H),5.17(s,2H),4.81(br d,J=8.4Hz,2H),4.63(br dd,J=12.0,17.2Hz,2H),4.4-4.4(m,2H),4.3-4.4(m,3H),4.1-4.2(m,1H),3.6-3.7(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.41(br t,J=11.5Hz,2H),2.79(t,J=11.1Hz,1H),2.70(dd,J=10.4,12.1Hz,1H),1.73(s,3H),1.28(d,J=6.2Hz,3H).
実施例24
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
tert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりにtert-スピロ[アゼチジン-3,3’(1’H)-フロ[3,4-c]ピリジン]-1-カルボン酸,6’-クロロ-,1,1-ジメチルエチルエステル(CAS:1575836-95-1,ベンダー:PharmaBlock)を用いて調製した。実施例24(3mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値519(MH+)、測定値519(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.47(s,1H),8.01(d,J=3.5Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),6.51(d,J=0.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.6-4.7(m,2H),4.5-4.6(m,2H),4.2-4.2(m,2H),4.1-4.2(m,3H),3.9-4.0(m,1H),3.5-3.7(m,4H),2.6-2.8(m,2H),1.69(s,3H),1.3-1.3(m,3H).
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
tert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりにtert-スピロ[アゼチジン-3,3’(1’H)-フロ[3,4-c]ピリジン]-1-カルボン酸,6’-クロロ-,1,1-ジメチルエチルエステル(CAS:1575836-95-1,ベンダー:PharmaBlock)を用いて調製した。実施例24(3mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値519(MH+)、測定値519(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.47(s,1H),8.01(d,J=3.5Hz,1H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),6.55(d,J=7.9Hz,1H),6.51(d,J=0.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.6-4.7(m,2H),4.5-4.6(m,2H),4.2-4.2(m,2H),4.1-4.2(m,3H),3.9-4.0(m,1H),3.5-3.7(m,4H),2.6-2.8(m,2H),1.69(s,3H),1.3-1.3(m,3H).
実施例25
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに、[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体F)及びtert-スピロ[アゼチジン-3,3’(1’H)-フロ[3,4-c]ピリジン]-1-カルボン酸,6’-クロロ-,1,1-ジメチルエチルエステル(CAS:1575836-95-1,ベンダー:PharmaBlock)を用いることによって調製した。実施例25(22mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値501(MH+)、測定値501(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.52(s,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),5.16(s,2H),4.7-4.8(m,2H),4.62(br dd,J=12.0,17.4Hz,2H),4.38(d,J=9.9Hz,2H),4.2-4.3(m,2H),4.2-4.2(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.7-3.8(m,2H),3.7-3.7(m,1H),3.5-3.6(m,1H),2.77(dd,J=10.8,11.9Hz,1H),2.70(dd,J=10.6,12.3Hz,1H),1.73(s,3H),1.29(d,J=6.2Hz,3H).
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに、[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体F)及びtert-スピロ[アゼチジン-3,3’(1’H)-フロ[3,4-c]ピリジン]-1-カルボン酸,6’-クロロ-,1,1-ジメチルエチルエステル(CAS:1575836-95-1,ベンダー:PharmaBlock)を用いることによって調製した。実施例25(22mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値501(MH+)、測定値501(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.52(s,1H),8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),6.71(s,1H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),5.16(s,2H),4.7-4.8(m,2H),4.62(br dd,J=12.0,17.4Hz,2H),4.38(d,J=9.9Hz,2H),4.2-4.3(m,2H),4.2-4.2(m,1H),3.9-4.0(m,1H),3.7-3.8(m,2H),3.7-3.7(m,1H),3.5-3.6(m,1H),2.77(dd,J=10.8,11.9Hz,1H),2.70(dd,J=10.6,12.3Hz,1H),1.73(s,3H),1.29(d,J=6.2Hz,3H).
実施例26
4-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに、[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体F)及びtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3-アゼチジン]-1-カルボキシレート(CAS:1575836-59-7,ベンダー:PharmaBlock)を用いることによって調製した。実施例26(7mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値501(MH+)、測定値501(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=1.5Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),6.9-6.9(m,2H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.6-4.7(m,1H),4.5-4.6(m,2H),4.1-4.2(m,1H),4.10(d,J=8.6Hz,2H),4.0-4.0(m,3H),3.7-3.9(m,3H),3.5-3.6(m,2H),2.7-2.8(m,2H),1.69(s,3H),1.30(d,J=6.1Hz,3H).
4-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに、[(2R,6R)-4-(7-シアノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体F)及びtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3-アゼチジン]-1-カルボキシレート(CAS:1575836-59-7,ベンダー:PharmaBlock)を用いることによって調製した。実施例26(7mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値501(MH+)、測定値501(MH+)。1H NMR(メタノール-d4,400MHz)δ8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=1.5Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),6.9-6.9(m,2H),6.64(d,J=8.1Hz,1H),5.13(s,2H),4.6-4.7(m,1H),4.5-4.6(m,2H),4.1-4.2(m,1H),4.10(d,J=8.6Hz,2H),4.0-4.0(m,3H),3.7-3.9(m,3H),3.5-3.6(m,2H),2.7-2.8(m,2H),1.69(s,3H),1.30(d,J=6.1Hz,3H).
実施例28
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d),[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに、tert-ブチル(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート(PharmaBlock,PBXA8123,CAS:1932337-68-2),[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)及びtert-スピロ[アゼチジン-3,3’(1’H)-フロ[3,4-c]ピリジン]-1-カルボン酸,6’-クロロ-,1,1-ジメチルエチルエステル(CAS:1575836-95-1,ベンダー:PharmaBlock)を用いることによって調製した。実施例28(2mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値555(MH+)、測定値555(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.67(d,J=8.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),6.39(s,1H),4.99(s,2H),4.11-3.96(m,3H),3.83-3.72(m,3H),3.71-3.62(m,5H),3.52-3.44(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.17-3.12(m,1H),3.06-2.92(m,3H),2.80-2.77(m,2H),2.71-2.64(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.07-2.03(m,1H),1.26(d,J=6.4Hz,3H).
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d),[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに、tert-ブチル(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート(PharmaBlock,PBXA8123,CAS:1932337-68-2),[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)及びtert-スピロ[アゼチジン-3,3’(1’H)-フロ[3,4-c]ピリジン]-1-カルボン酸,6’-クロロ-,1,1-ジメチルエチルエステル(CAS:1575836-95-1,ベンダー:PharmaBlock)を用いることによって調製した。実施例28(2mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値555(MH+)、測定値555(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.67(d,J=8.7Hz,1H),8.34(s,1H),8.18(d,J=8.1Hz,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),6.39(s,1H),4.99(s,2H),4.11-3.96(m,3H),3.83-3.72(m,3H),3.71-3.62(m,5H),3.52-3.44(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.17-3.12(m,1H),3.06-2.92(m,3H),2.80-2.77(m,2H),2.71-2.64(m,1H),2.24-2.18(m,1H),2.07-2.03(m,1H),1.26(d,J=6.4Hz,3H).
実施例29
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチル(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート(PharmaBlock,PBXA8123,CAS:1932337-68-2)及びtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレートCAS:1575836-59-7,PBU1967、ベンダー:Pharmablock)及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例29(13mg)を黄色固体として得た。MS:計算値555(MH+)、測定値555(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.54(d,J=8.6Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),4.94(s,2H),3.84-4.05(m,3H),3.43-3.78(m,8H),3.25-3.40(m,2H),2.48-3.15(m,9H),1.13ppm(d,J=6.2Hz,3H).
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチル(4aR,7aR)-3,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート(PharmaBlock,PBXA8123,CAS:1932337-68-2)及びtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレートCAS:1575836-59-7,PBU1967、ベンダー:Pharmablock)及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、実施例1の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例29(13mg)を黄色固体として得た。MS:計算値555(MH+)、測定値555(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ8.54(d,J=8.6Hz,1H),8.04(d,J=8.1Hz,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),4.94(s,2H),3.84-4.05(m,3H),3.43-3.78(m,8H),3.25-3.40(m,2H),2.48-3.15(m,9H),1.13ppm(d,J=6.2Hz,3H).
実施例31
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(3R,4R)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルN-[(3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル]カルバメート(PharmaBlock、PBZ4728、CAS:1932066-52-8)及びtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(CAS:1575836-59-7、PBU1967、ベンダー:Pharmablock)及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例31(13mg)を黄色固体として得た。MS:計算値543(MH+)、測定値543(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.54(d,J=8.7Hz,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),4.94(s,2H),3.87-4.00(m,2H),3.57-3.78(m,6H),3.39-3.55(m,2H),3.23-3.38(m,6H),2.97-3.09(m,1H),2.44-2.81(m,4H),1.13 ppm(d,J=6.2Hz,3H).
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(3R,4R)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
tert-ブチル(3-メチルアゼチジン-3-イル)カルバメート(化合物1d)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)及び[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)の代わりにtert-ブチルN-[(3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル]カルバメート(PharmaBlock、PBZ4728、CAS:1932066-52-8)及びtert-ブチル3-ブロモスピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(CAS:1575836-59-7、PBU1967、ベンダー:Pharmablock)及び[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)を使用することによって、表題化合物を実施例1の調製と同様に調製した。実施例31(13mg)を黄色固体として得た。MS:計算値543(MH+)、測定値543(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.54(d,J=8.7Hz,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),7.75(d,J=2.4Hz,1H),7.53(d,J=8.7Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),4.94(s,2H),3.87-4.00(m,2H),3.57-3.78(m,6H),3.39-3.55(m,2H),3.23-3.38(m,6H),2.97-3.09(m,1H),2.44-2.81(m,4H),1.13 ppm(d,J=6.2Hz,3H).
実施例32
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに、[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)及びtert-スピロ[アゼチジン-3,3’(1’H)-フロ[3,4-c]ピリジン]-1-カルボン酸,6’-クロロ-,1,1-ジメチルエチルエステル(CAS:1575836-95-1,ベンダー:PharmaBlock)を用いることによって調製した。実施例32(2mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値499(MH+)、測定値499(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.65(d,J=8.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.32(s,1H),4.96(s,2H),4.26(d,J=7.6Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.78(dd,J=8.1,4.8Hz,2H),3.72-3.62(m,4H),3.49-3.41(m,2H),3.40-3.35(m,2H),2.81-2.71(m,3H),2.69-2.62(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル
表題化合物を、実施例1の調製と同様に、
[(2R,6R)-4-(7-シアノ-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体E)及びtert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりに、[(2R,6R)-4-(8-シアノ-2-ジュウテリオ-5-キノリル)-6-メチル-モルホリン-2-イル]メチルトリフルオロメタンスルホネート(中間体L)及びtert-スピロ[アゼチジン-3,3’(1’H)-フロ[3,4-c]ピリジン]-1-カルボン酸,6’-クロロ-,1,1-ジメチルエチルエステル(CAS:1575836-95-1,ベンダー:PharmaBlock)を用いることによって調製した。実施例32(2mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値499(MH+)、測定値499(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.65(d,J=8.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.32(s,1H),4.96(s,2H),4.26(d,J=7.6Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.78(dd,J=8.1,4.8Hz,2H),3.72-3.62(m,4H),3.49-3.41(m,2H),3.40-3.35(m,2H),2.81-2.71(m,3H),2.69-2.62(m,1H),1.24(d,J=6.2Hz,3H).
実施例33
4-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、tert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりにtert-ブチル3-ブロモクリプチン[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3-アゼチジン]-1-カルボキシレート(CAS:1575836-59-7,ベンダー:PharmaBlock)を使用することによって実施例1の調製と同様に調製した。実施例33(3mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値519(MH+)、測定値519(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.9-8.0(m,1H),7.8-7.9(m,1H),7.35(d,1H,J=7.9Hz),6.82(d,1H,J=2.6Hz),6.3-6.5(m,1H),5.04(s,2H),3.9-4.1(m,5H),3.3-3.6(m,6H),2.5-2.8(m,2H),2.96-3.10(m,3H),1.59(s,3H),1.1-1.3(m,3H).
4-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル
表題化合物を、tert-ブチル6-ブロモスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-カルボキシレート(化合物1a)の代わりにtert-ブチル3-ブロモクリプチン[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3-アゼチジン]-1-カルボキシレート(CAS:1575836-59-7,ベンダー:PharmaBlock)を使用することによって実施例1の調製と同様に調製した。実施例33(3mg)を淡黄色固体として得た。MS:計算値519(MH+)、測定値519(MH+)。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 7.9-8.0(m,1H),7.8-7.9(m,1H),7.35(d,1H,J=7.9Hz),6.82(d,1H,J=2.6Hz),6.3-6.5(m,1H),5.04(s,2H),3.9-4.1(m,5H),3.3-3.6(m,6H),2.5-2.8(m,2H),2.96-3.10(m,3H),1.59(s,3H),1.1-1.3(m,3H).
実施例34
以下の試験は、HEK293-Blue-hTLR-7/8/9細胞アッセイにおいて式(I)及び(Ia)の化合物の活性を測定するために行った。
以下の試験は、HEK293-Blue-hTLR-7/8/9細胞アッセイにおいて式(I)及び(Ia)の化合物の活性を測定するために行った。
HEK293-Blue-hTLR-7細胞アッセイ:
安定HEK293-Blue-hTLR-7細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb-htlr7、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞はもともと、NF-κBの活性化を監視することによってヒトTLR7の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF-κB及びAP-1結合部位に融合したIFN-ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK-Blue hTLR7細胞をTLR7リガンドで刺激することを介して、NF-κB及びAP-1を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、20時間のインキュベーションのために、R848(Resiquimod)などのリガンドの刺激下でTLR7アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のSEAPレポーターの活性は、QUANTI-Blue(商標)キット(カタログ番号:rep-qb1、Invivogen(San Diego,Ca,USA))を用いて、波長640nmで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定HEK293-Blue-hTLR-7細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb-htlr7、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞はもともと、NF-κBの活性化を監視することによってヒトTLR7の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF-κB及びAP-1結合部位に融合したIFN-ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK-Blue hTLR7細胞をTLR7リガンドで刺激することを介して、NF-κB及びAP-1を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、20時間のインキュベーションのために、R848(Resiquimod)などのリガンドの刺激下でTLR7アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のSEAPレポーターの活性は、QUANTI-Blue(商標)キット(カタログ番号:rep-qb1、Invivogen(San Diego,Ca,USA))を用いて、波長640nmで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
HEK293-Blue-hTLR7細胞を、4.5g/Lグルコース、50U/mLペニシリン、50mg/mLストレプトマイシン、100mg/mLノルモシン、2mM L-グルタミン、10%(v/v)熱不活化ウシ胎児血清を含み、1%の最終DMSO及び10μLの上記DMEM中の20μM R848の存在下で連続希釈した20μLの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地(Dulbecco’s Modified Eagle’s medium:DMEM)の96ウェルプレートに、170μLの体積で250,000~450,000細胞/mLの密度にてインキュベートして、CO2インキュベーター内で37℃の下で20時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの20μLの上清を、180μLのQuanti-blue基質溶液で37℃の下で2時間インキュベートし、分光光度計を使用して、620~655nmにおける吸光度を読み取った。TLR7活性化が下流のNF-κB活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、TLR7アンタゴニストを評価するために改変した。
HEK293-Blue-hTLR-8細胞アッセイ:
安定HEK293-Blue-hTLR-8細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb-htlr8、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞はもともと、NF-κBの活性化を監視することによってヒトTLR8の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF-κB及びAP-1結合部位に融合したIFN-ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK-Blue hTLR8細胞をTLR8リガンドで刺激することを介して、NF-κB及びAP-1を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、20時間のインキュベーションのために、R848などのリガンドの刺激下でTLR8アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のSEAPレポーターの活性は、QUANTI-Blue(商標)キット(カタログ番号:rep-qb1、Invivogen(San Diego,California,USA))を用いて、波長640nmで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定HEK293-Blue-hTLR-8細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb-htlr8、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞はもともと、NF-κBの活性化を監視することによってヒトTLR8の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF-κB及びAP-1結合部位に融合したIFN-ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK-Blue hTLR8細胞をTLR8リガンドで刺激することを介して、NF-κB及びAP-1を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、20時間のインキュベーションのために、R848などのリガンドの刺激下でTLR8アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のSEAPレポーターの活性は、QUANTI-Blue(商標)キット(カタログ番号:rep-qb1、Invivogen(San Diego,California,USA))を用いて、波長640nmで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
HEK293-Blue-hTLR8細胞を、4.5g/Lグルコース、50U/mLペニシリン、50mg/mLストレプトマイシン、100mg/mLノルモシン、2mM L-グルタミン、10%(v/v)熱不活化ウシ胎児血清を含み、1%の最終DMSO及び10μLの上記DMEM中の60μM R848の存在下で連続希釈した20μLの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)の96ウェルプレートに、170μLの体積で250,000~450,000細胞/mLの密度にてインキュベートして、CO2インキュベーター内で37℃の下で20時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの20μLの上清を180μLのQuanti-blue基質溶液で37℃の下で2時間インキュベートし、分光光度計を使用して、620~655nmにおける吸光度を読み取った。TLR8活性化が下流のNF-κB活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、TLR8アンタゴニストを評価するために改変した。
HEK293-Blue-hTLR-9細胞アッセイ:
安定HEK293-Blue-hTLR-9細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb-htlr9、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞はもともと、NF-κBの活性化を監視することによってヒトTLR9の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF-κB及びAP-1結合部位に融合したIFN-ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK-Blue hTLR9細胞をTLR9リガンドで刺激することを介して、NF-κB及びAP-1を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、20時間のインキュベーションのために、ODN2006(カタログ番号:tlrl-2006-1、Invivogen(San Diego,California,USA))などのリガンドの刺激下でTLR9アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のSEAPレポーターの活性は、QUANTI-Blue(商標)キット(カタログ番号:rep-qb1、Invivogen(San Diego,California,USA))を用いて、波長640nmで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
安定HEK293-Blue-hTLR-9細胞株をInvivoGen(カタログ番号:hkb-htlr9、米国カリフォルニア州サンディエゴ市)から購入した。これらの細胞はもともと、NF-κBの活性化を監視することによってヒトTLR9の刺激を研究するために設計された。SEAP(分泌型胚性アルカリホスファターゼ)レポーター遺伝子は、5つのNF-κB及びAP-1結合部位に融合したIFN-ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。SEAPを、HEK-Blue hTLR9細胞をTLR9リガンドで刺激することを介して、NF-κB及びAP-1を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、20時間のインキュベーションのために、ODN2006(カタログ番号:tlrl-2006-1、Invivogen(San Diego,California,USA))などのリガンドの刺激下でTLR9アンタゴニストによって低減された。細胞培養上清のSEAPレポーターの活性は、QUANTI-Blue(商標)キット(カタログ番号:rep-qb1、Invivogen(San Diego,California,USA))を用いて、波長640nmで測定され、検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在下で紫色又は青色に変化した。
HEK293-Blue-hTLR9細胞を、4.5g/Lグルコース、50U/mLペニシリン、50mg/mLストレプトマイシン、100mg/mLノルモシン、2mM L-グルタミン、10%(v/v)熱不活化ウシ胎児血清を含み、1%の最終DMSO及び10μLの上記DMEM中の20μM ODN2006の存在下で連続希釈した20μLの試験化合物を加えたダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)の96ウェルプレートに、170μLの体積で250,000~450,000細胞/mLの密度にてインキュベートして、CO2インキュベーター内で37℃の下で20時間インキュベーションを行った。その後、各ウェルからの20μLの上清を180μLのQuanti-blue基質溶液で37℃の下で2時間インキュベートし、分光光度計を使用して、620~655nmにおける吸光度を読み取った。TLR9活性化が下流のNF-κB活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、TLR9アンタゴニストを評価するために改変した。
式(I)又は(Ia)の化合物は、ヒトTLR7及び/又はTLR8阻害活性(IC50値)が0.5μM未満である。その上、いくつかの化合物はまた、ヒトTLR9阻害活性が0.5μM未満である。本発明の化合物の活性データを表2に示した。
実施例35
hERGチャネル阻害アッセイ:
hERGチャンネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するhERG阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。hERG K+チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、CHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞株において安定して発現した。CHO hERG細胞をパッチクランプ(電圧クランプ、全細胞)実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、hERGチャネルを活性化し、IKhERG電流(hERGチャネルの迅速な遅延した外向き整流器カリウム電流)を伝導した。細胞を数分間安定させた後、IKhERGの振幅及び動態を刺激周波数0.1Hz(6bpm)で記録した。その後、検査化合物を、増大する濃度で調製物に添加した。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みが行われた。これは、通常3~10分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。IKhERGの振幅及び動態は、薬剤の各濃度において記録して、対照値(100%とする)と比較した。(参考文献:Redfern WS,Carlsson L,Davis AS,Lynch WG,MacKenzie I,Palethorpe S,Siegl PK,Strang I,Sullivan AT,Wallis R,Camm AJ,Hammond TG.2003;Relationships between preclinical cardiac electrophysiology,clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs:evidence for a provisional safety margin in drug development.Cardiovasc.Res.58:32-45,Sanguinetti MC,Tristani-Firouzi M.2006;hERG potassium channels and cardiac arrhythmia.Nature 440:463-469,Webster R,Leishman D,Walker D.2002;Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.5:116-26).
hERGチャネル阻害アッセイ:
hERGチャンネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するhERG阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。hERG K+チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、CHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞株において安定して発現した。CHO hERG細胞をパッチクランプ(電圧クランプ、全細胞)実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、hERGチャネルを活性化し、IKhERG電流(hERGチャネルの迅速な遅延した外向き整流器カリウム電流)を伝導した。細胞を数分間安定させた後、IKhERGの振幅及び動態を刺激周波数0.1Hz(6bpm)で記録した。その後、検査化合物を、増大する濃度で調製物に添加した。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みが行われた。これは、通常3~10分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。IKhERGの振幅及び動態は、薬剤の各濃度において記録して、対照値(100%とする)と比較した。(参考文献:Redfern WS,Carlsson L,Davis AS,Lynch WG,MacKenzie I,Palethorpe S,Siegl PK,Strang I,Sullivan AT,Wallis R,Camm AJ,Hammond TG.2003;Relationships between preclinical cardiac electrophysiology,clinical QT interval prolongation and torsade de pointes for a broad range of drugs:evidence for a provisional safety margin in drug development.Cardiovasc.Res.58:32-45,Sanguinetti MC,Tristani-Firouzi M.2006;hERG potassium channels and cardiac arrhythmia.Nature 440:463-469,Webster R,Leishman D,Walker D.2002;Towards a drug concentration effect relationship for QT prolongation and torsades de pointes.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.5:116-26).
hERGの結果を表3に示す。30よりも大きな安全比(hERG IC20/EC50)は、潜在的なhERG関連心臓毒性からTLR7/8/9経路を抑制することによって、薬理学を識別するのに十分なウィンドウを示唆している。hERG易罹病性を評価するために早期選択性指数として機能する、hERG IC20/TLR7/8/9 IC50を下回る計算によると、明確に基準化合物ER-887258、ER-888285、ER-888286、R1、及びR2は、本発明の化合物と比較して安全性ウィンドウが非常に狭い。
実施例36
本化合物は、DDIの罹病性が最小であることが望ましいであろう。したがって、(Ia)の式(I)の化合物の、主要なCYPアイソフォーム、例えばCYP2C9、CYP2D6及びCYP3A4に及ぼす効果が判定される。
本化合物は、DDIの罹病性が最小であることが望ましいであろう。したがって、(Ia)の式(I)の化合物の、主要なCYPアイソフォーム、例えばCYP2C9、CYP2D6及びCYP3A4に及ぼす効果が判定される。
CYP阻害アッセイ
これは、早期発見段階におけるヒト肝ミクロソーム(human liver microsome:HLM)における試験化合物の、CYP2C9、CYP2D6、及びCYP3A4活性の可逆的な阻害の評価に使用する高処理量スクリーニングアッセイである。
これは、早期発見段階におけるヒト肝ミクロソーム(human liver microsome:HLM)における試験化合物の、CYP2C9、CYP2D6、及びCYP3A4活性の可逆的な阻害の評価に使用する高処理量スクリーニングアッセイである。
手順
検査化合物の10mM DMSOストック溶液をDMSO中に希釈し、2mM中間ストック溶液を生じた。250nLの中間ストック溶液を二つ組で3つの別個の384ウェルマイクロタイタープレート(アッセイ即時使用プレート)へと移した。HLM及び各基質の混合物を調製した。次に、45μLのHLM基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性(溶媒)及び陽性対照(各CYPについての標準阻害剤)を各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベーター内で37℃に10分間かけて加温した。5μLの事前に加温しておいたNADPH再生系を各インキュベーションウェルに添加して、反応を開始した。最終インキュベーション容積は、50μLとした。次に、アッセイプレートを37℃のインキュベーター内に戻した。5分間のインキュベーション(CYP2D6の場合は10分)後、内部標準物質(400ng/mLの13C6-4’-OH-ジクロフェナク、20ng/mLのD3-デキストロファン、20ng/mLのD4-1’OH-ミダゾラム)を含む50μLの100%アセトニトリルを添加して、インキュベーションをクエンチした。上清をRapidFire/MS/MS分析のために採取した。
検査化合物の10mM DMSOストック溶液をDMSO中に希釈し、2mM中間ストック溶液を生じた。250nLの中間ストック溶液を二つ組で3つの別個の384ウェルマイクロタイタープレート(アッセイ即時使用プレート)へと移した。HLM及び各基質の混合物を調製した。次に、45μLのHLM基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性(溶媒)及び陽性対照(各CYPについての標準阻害剤)を各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベーター内で37℃に10分間かけて加温した。5μLの事前に加温しておいたNADPH再生系を各インキュベーションウェルに添加して、反応を開始した。最終インキュベーション容積は、50μLとした。次に、アッセイプレートを37℃のインキュベーター内に戻した。5分間のインキュベーション(CYP2D6の場合は10分)後、内部標準物質(400ng/mLの13C6-4’-OH-ジクロフェナク、20ng/mLのD3-デキストロファン、20ng/mLのD4-1’OH-ミダゾラム)を含む50μLの100%アセトニトリルを添加して、インキュベーションをクエンチした。上清をRapidFire/MS/MS分析のために採取した。
API4000三重四極子質量分析計(AB Sciex)と連結したRapidFireオンライン固相抽出/試料注入システム(Agilent)を試料分析に使用した。移動相は、アセトニトリルと、0.1%ギ酸を追加した水とから構成された。C4固相抽出カートリッジを試料分離に使用する。MS検出は、陽性イオンMRMモードにおいて達成する。
データ分析
基質、代謝産物及び内部標準物質についてのピーク面積を、RapidFire積分ソフトウェア(第3.6.12009.12296版)を用いて測定した。次に、代謝産物及び内部標準物質(安定標識代謝産物)のピーク面積比(PAR)を計算した。次に、各実験についての測定ウィンドウを規定した。
PAR(0%活性)=濃縮した阻害剤を含有するインキュベート物全部についての平均PAR、
Par(100%活性)=阻害剤を含有しない(DMSO対照を含有する)インキュベート物全部についての平均PAR、
%活性(検査阻害剤)
=[PAR(検査阻害剤)-PAR(0%活性)/[PAR(100%活性)-PAR(0%活性)]、
%阻害(検査阻害剤)=100-%活性(検査阻害剤)。
基質、代謝産物及び内部標準物質についてのピーク面積を、RapidFire積分ソフトウェア(第3.6.12009.12296版)を用いて測定した。次に、代謝産物及び内部標準物質(安定標識代謝産物)のピーク面積比(PAR)を計算した。次に、各実験についての測定ウィンドウを規定した。
PAR(0%活性)=濃縮した阻害剤を含有するインキュベート物全部についての平均PAR、
Par(100%活性)=阻害剤を含有しない(DMSO対照を含有する)インキュベート物全部についての平均PAR、
%活性(検査阻害剤)
=[PAR(検査阻害剤)-PAR(0%活性)/[PAR(100%活性)-PAR(0%活性)]、
%阻害(検査阻害剤)=100-%活性(検査阻害剤)。
Claims (22)
- 請求項1に記載の化合物であって、式中、
R1が、
であり、式中、R4がシアノであり;R4aが、C1-6アルキルであり;R5が、H又は重水素であり;R6がH又はハロゲンであり、
R2がC1~6アルキルであり、
R3が、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル;5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナニル;アミノ(C1-6アルキル)アゼチジニル;アミノ(C1-6アルキル)ピロリジニル;アミノ(C1-6アルコキシ)ピロリジニル;アミノ(ヒドロキシ)ピロリジニル;アミノアゼチジニル;C1-6アルキル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Y及びAは、CH及びNから独立して選択され、ただし、Y及びAは同時にNではない、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 式(Ia)の化合物であって、
式中、R1が、
であり、式中、R4がシアノであり;R4aが、C1-6アルキルであり;R5が、H又は重水素であり;R6がH又はハロゲンであり、
R2がC1~6アルキルであり、
R3が、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル;5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナニル;アミノ(C1-6アルキル)アゼチジニル;アミノ(C1-6アルキル)ピロリジニル;アミノ(C1-6アルコキシ)ピロリジニル;アミノ(ヒドロキシ)ピロリジニル;アミノアゼチジニル;C1-6アルキル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル;ハロピロリジニルアミノ又はピペラジニルであり、
Y及びAは、CH及びNから独立して選択され、ただし、Y及びAは同時にNではない、化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - YがCHであり、かつAがNであるか、又は、YがNであり、かつAがCHである、請求項4に記載の化合物。
- R3がアミノ(C1-6アルキル)アゼチジニル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジニル又はアミノ(C1-6アルコキシ)ピロリジニルである、請求項6に記載の化合物。
- R3が3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル;3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル又は3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イルである、請求項7に記載の化合物。
- 4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2S,6R)-2-[[6-[[(3S,4R)-4-フルオロピロリジン-3-イル]アミノ]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-[(3S)-3-アミノ-3-メチル-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(6-ピペラジン-1-イルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-[(3S,4S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-1-メチル-1,8-ナフチリジン-2-オン;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
2-ジュウテリオ-5-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[6-(5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(3R,4R)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
2-ジュウテリオ-5-[(2R,6S)-2-メチル-6-[(6-ピペラシリン-1-イルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル)メチル]モルホリン-4-イル]キノリン-8-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
3-フルオロ-4-[(2R,6S)-2-メチル-6-[[3-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
4-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(4aR,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-イル]スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[3-[(3R,4R)-3-アミノ-4-メトキシ-ピロリジン-1-イル]スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;
5-[(2S,6R)-2-[[6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)スピロ[1H-フロ[3,4-c]ピリジン-3,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-2-ジュウテリオ-キノリン-8-カルボニトリル;及び
4-[(2S,6R)-2-[[3-(3-アミノ-3-メチル-アゼチジン-1-イル)スピロ[5H-フロ[3,4-b]ピリジン-7,3’-アゼチジン]-1’-イル]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-イル]-3-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-カルボニトリル;
から選択される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。 - 治療活性のある物質として使用するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
- 請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための薬剤の調製のための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TLR7又はTLR8又はTLR9アンタゴニストとしての、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TLR7及びTLR8及びTLR9アンタゴニストとしての、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- TLR7及びTLR8及びTLR9アンタゴニストのための薬剤の調製のための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
- 請求項12に記載の方法により製造されるときの、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
- 全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の処置又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項1~11のいずれか一項において定義される化合物を投与することを含む、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2019119737 | 2019-11-20 | ||
CNPCT/CN2019/119737 | 2019-11-20 | ||
PCT/EP2020/082567 WO2021099406A1 (en) | 2019-11-20 | 2020-11-18 | Spiro(isobenzofuranazetidine) compounds for the treatment of autoimmune disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023502417A true JP2023502417A (ja) | 2023-01-24 |
Family
ID=73497754
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022529323A Pending JP2023502417A (ja) | 2019-11-20 | 2020-11-18 | 自己免疫疾患の処置のためのスピロ(イソベンゾフラナゼチジン)化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230002415A1 (ja) |
EP (1) | EP4061821A1 (ja) |
JP (1) | JP2023502417A (ja) |
CN (1) | CN114728988A (ja) |
WO (1) | WO2021099406A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112313228A (zh) | 2018-06-12 | 2021-02-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗自身免疫性疾病的新型杂芳基杂环基化合物 |
WO2020048583A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2794600T1 (en) * | 2011-12-22 | 2018-03-30 | Novartis Ag | 2,3-Dihydro-benzo (1,4) oxazine derivatives and related compounds as phosphoinositide-3 kinase inhibitors (PI3K) for the treatment, e.g. rheumatoid arthritis |
WO2014008992A1 (en) * | 2012-07-10 | 2014-01-16 | Ares Trading S.A. | Pyrimidine pyrazolyl derivatives |
PT3057964T (pt) * | 2013-10-14 | 2020-02-25 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compostos de quinolina seletivamente substituídos |
SG11201804170RA (en) * | 2015-12-17 | 2018-06-28 | Merck Patent Gmbh | Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders |
-
2020
- 2020-11-18 CN CN202080080901.XA patent/CN114728988A/zh active Pending
- 2020-11-18 EP EP20810917.3A patent/EP4061821A1/en active Pending
- 2020-11-18 JP JP2022529323A patent/JP2023502417A/ja active Pending
- 2020-11-18 US US17/756,221 patent/US20230002415A1/en active Pending
- 2020-11-18 WO PCT/EP2020/082567 patent/WO2021099406A1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230002415A1 (en) | 2023-01-05 |
CN114728988A (zh) | 2022-07-08 |
EP4061821A1 (en) | 2022-09-28 |
WO2021099406A1 (en) | 2021-05-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3802539A1 (en) | Tetrahydro-1 h-pyrazino[2,1 -ajisoindolylquinoline compounds for the treatment of autoimmune disease | |
JP2021527100A (ja) | 自己免疫疾患の処置のためのピリジニルヘテロシクリル化合物 | |
JP2022501326A (ja) | 自己免疫疾患の治療のための新規ピロリジンアミン化合物 | |
TW202031650A (zh) | 用於治療自體免疫疾病之吡唑化合物 | |
JP2022527588A (ja) | 自己免疫疾患の治療のためのヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン化合物 | |
JP2022501401A (ja) | 自己免疫疾患の治療のためのヘテロシクリル化合物 | |
JP2023502417A (ja) | 自己免疫疾患の処置のためのスピロ(イソベンゾフラナゼチジン)化合物 | |
JP2022546863A (ja) | 自己免疫疾患の処置のための新規キノリン化合物 | |
JP7233809B2 (ja) | 自己免疫疾患の処置のためのベンゾチアゾール化合物 | |
US11548884B2 (en) | Cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease | |
EP3623369B1 (en) | Novel morpholinyl amine compounds for the treatment of autoimmune disease | |
JP2023500733A (ja) | 自己免疫疾患の処置のためのヒドロピラジノ[1,2-b]イソキノリン化合物 | |
JP2023502238A (ja) | 自己免疫疾患の処置のためのトリアザトリサイクル化合物 | |
JP2022547729A (ja) | 自己免疫疾患を治療するためのピペリジニルアミン化合物 | |
JP2023505159A (ja) | 自己免疫疾患の処置のためのヒドロピリド[1,2-a]ピラジン化合物 | |
JP2023503165A (ja) | 自己免疫疾患の処置のための1,8-ナフチリジン-2-オン化合物 | |
JP2023500639A (ja) | 自己免疫疾患の処置用のヒドロピラジノ[1,2-d][1,4]ジアゼピン化合物 | |
JP2023502087A (ja) | 自己免疫疾患の処置のためのヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231113 |