JP7398137B2 - Ｒｏｃｋプロテインキナーゼ阻害薬としてのイソキノリンの誘導体及びその使用 - Google Patents

Ｒｏｃｋプロテインキナーゼ阻害薬としてのイソキノリンの誘導体及びその使用 Download PDF

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Description

本出願は下記優先権を主張する：
CN201910544202.5、出願日2019-06-21
CN201911078066.1、出願日2019-11-06
本発明は一系列のROCKプロテインキナーゼ阻害薬としてのイソキノリン誘導体、及びROCKプロテインキナーゼ阻害薬緑内障又は高眼圧症関連薬物調製におけるその使用に関する。特に、式（I）で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。
RHO関連プロテインキナーゼ(Rho associated kinase、略称ROCK)はセリン/スレオニンプロテインキナーゼに属し、RHOの下流標的エフェクター分子であり、人体内で広く発現する。RHO関連プロテインキナーゼ(ROCK)はミオシン軽鎖(MLC)の調節に関与し、血管拡張の治療に適用される。ROCKキナーゼはさらに小柱流出経路細胞に作用し、小柱細胞を拡張し、房水流出抵抗を下げることができる。最新の研究によれば、ROCKキナーゼ阻害薬はさらに角膜内皮細胞の損傷修復を促進し、線維化を防止できることが示されており、大きな応用が期待される。
イソキノリンスルホンアミド系化合物は重要なROCKキナーゼ阻害薬の一つであり、現在、既に市販されているファスジルとK-115 (特許WO2006057397A1)はいずれもイソキノリンスルホンアミド系化合物である。ファスジルは広い薬理作用を持つ新型薬物であり、RHOキナーゼ阻害物質であり、ミオシン軽鎖リン酸化酵素の活性を増加させることにより血管を拡張し、内皮細胞の張力を低下させ、脳組織微小循環を改善し、脳の盗血の発生や増加を生じないとともに、炎性因子に拮抗し、神経を保護してアポトーシスに抵抗し、神経再生を促進できる。また、K-115の獲得した及び潜在的な応用は、緑内障、高眼圧、糖尿病網膜障害合併症、加齢性黄斑変性症、角膜障害、白内障及び緑内障の術後の回復など、非常に広く、さらに系統薬に拡張できる可能性がある。
特許WO2007026664A1は一系列のROCKキナーゼ阻害作用を有する化合物、例えば、対照化合物1と対照化合物2を記載しており、当該系列化合物は比較的良好な酵素活性を有するが、膜透過性、薬物動態学、創薬可能性などの面で改善が待たれる。本発明は構造修飾された類似化合物により、これらの面を顕著に改善した。
本発明は、
式（I）：
（式中、
T1は-(CH2)n-から選択され、
T2は-(CH2)m-及びC(R7)(R8)-から選択され、
R1はC1-16アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル及び5-10員ヘテロアリールから選択され、前記C1-16アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル及び5-10員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意に1、2又は3個のRaで置換され、
R2及びR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びC1-3アルキルから選択され、
R4はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及び任意に1、2又は3個のRbで置換されるC1-3アルキルから選択され、
R5はNR9R10から選択され、
R6はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びC1-3アルキルから選択され、
R7及びR8はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及び任意に1、2又は3個のRcで置換されるC1-3アルキルから選択され、
または、R7、R8はこれらと結合する原子と共同で任意に1、2又は3個のRdで置換されるC3-5シクロアルキルを構成し、
R9及びR10はそれぞれ独立してH及び任意に1、2又は3個のReで置換されるC1-3アルキルから選択され、
Lは単結合、-O-及び NR11-から選択され、
R11はH及びC1-3アルキルから選択され、
nは0、1及び2から選択され、
mは0、1、2及び3から選択され、
RaはF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選択され、前記C1-3アルキル及びC1-3アルコキシは任意に1、2又は3個のRで置換され、
Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びC1-3アルキルから選択され、
RはF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH3から選択され、
前記3-8員ヘテロシクロアルキル及び5-10員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1、2、3又は4個の、独立して-NH-、-O-、-S-及び Nから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、
を提供する。
本発明は、
式（I）：
（式中、
T1は-(CH2)n-から選択され、
T2は-(CH2)m-及びC(R7)(R8)-から選択され、
R1はC1-16アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル及び5-10員ヘテロアリールから選択され、前記C1-16アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキル、3-8員ヘテロシクロアルキル及び5-10員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意に1、2又は3個のRaで置換され、
R2及びR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びC1-3アルキルから選択され、
R4はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及び任意に1、2又は3個のRbで置換されるC1-3アルキルから選択され、
R5はNR9R10から選択され、
R6はF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びC1-3アルキルから選択され、
R7及びR8はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及び任意に1、2又は3個のRcで置換されるC1-3アルキルから選択され、
または、R7、R8はこれらと結合する原子と共同で任意に1、2又は3個のRdで置換されるC3-5シクロアルキルを構成し、
R9及びR10はそれぞれ独立してH及び任意に1、2又は3個のReで置換されるC1-3アルキルから選択され、
Lは単結合、-O-及び NR11-から選択され、
R11はH及びC1-3アルキルから選択され、
nは0、1及び2から選択され、
mは0、1、2及び3から選択され、
RaはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシから選択され、前記C1-3アルキル及びC1-3アルコキシは任意に1、2又は3個のRで置換され、
Rb、Rc、Rd及びReはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びC1-3アルキルから選択され、
RはF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH3から選択され、
前記3-8員ヘテロシクロアルキル及び5-10員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、1、2、3又は4個の、独立して-NH-、-O-、-S-及び Nから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、
を提供する。
本発明の一部の方案において、上記RaはF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CF3、CH2F、CHF2、CH2CH3及びOCH3から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記RaはH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CF3、CH2F、CHF2、CH2CH3及びOCH3から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R1はC1-12アルキル、フェニル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、チエニル、フリル、ピリル及びベンゾフリルから選択され、前記C1-12アルキル、フェニル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、チエニル、フリル、ピリル及びベンゾフリルはそれぞれ独立して任意に1、2又は3個のRaで置換され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R2及びR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH及び NH2から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R2及びR3はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R4はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3及びCH2CH3から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R9及びR10はそれぞれ独立してH、CH3及びCH2CH3から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R5はNH2、NH(CH3)及び N(CH3)2から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R6はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH3から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R6はF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH3から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R7及びR8はそれぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH3から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R7及びR8はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH3から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R7、R8はこれらと結合する原子と共同で任意に1、2又は3個のRdで置換されるシクロプロパンを構成し、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記R7、R8はこれらと結合する原子と共同でシクロプロパンを構成する、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明の一部の方案において、上記Lは単結合、-O-、-NH-及び N(CH3)-から選択され、その他の変数は本発明により定義されるとおりである。
本発明のさらなる一部の方案は上記各変数の任意の組み合わせによるものである。
本発明の一部の方案において、
から選択され、
但し、
R1、R4、R5及びLは本発明により定義されるとおりである、
上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
本発明の一部の方案において、
から選択され、
但し、
R1、R4及びLは本発明により定義されるとおりである、
上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
本発明はさらに、
下式：
で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩、
を提供する。
本発明の一部の方案において、
Figure 0007398137000053

から選択される、上記の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
本発明はさらに、
活性成分として治療有効量の上記の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む薬物組成物、
を提供する。
本発明の一部の方案において、上記化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩またはROCKプロテインキナーゼ阻害薬関連薬物調製における上記の組成物の使用。
本発明の一部の方案において、上記のROCKプロテインキナーゼ阻害薬関連薬物は緑内障又は高眼圧症の治療に用いられる薬物である。
定義及び説明
別途説明がない限り、本明細書で用いる下記技術用語と語句は下記の意味を有すると解される。ある特定の技術用語又は語句に特に定義がない場合、不確定的である又は不明瞭であるとみなすことなく、一般的な意味に理解すべきである。本明細書に商品名が現れた時、その対応の商品又はその活性成分を指すと解される。ここで用いる技術用語“薬学的に許容される”とは、それら化合物、材料、組成物及び/又は剤型について言い、これらは確実な医学判断の範囲内において、ヒトと動物の組織に接触使用することに適し、過剰な毒性、刺激性、過敏性反応又はその他の問題や合併症はなく、合理的な利益/リスクと釣り合いがとれることを指す。
技術用語“薬学的に許容される塩”とは、本発明で見出した特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性のない酸又は塩基により調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に相対的に酸性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、十分な量の塩基とこのような化合物の中性形態と接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に相対的に塩基性の官能基を含む場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において、十分な量の酸とこのような化合物の中性形態と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸塩、および、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸の有機酸塩を含み、さらに、アミノ酸(例えばアルギニンなど)の塩、および例えばグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。本発明のいくつかの特定の化合物は塩基性と酸性の官能基を含むため、任意の塩基又は酸付加塩に変換されてもよい。
本発明の薬学的に許容される塩は酸基又は塩基を含む母体化合物から通常の化学方法により合成することができる。一般的に、このような塩の調製方法は、水又は有機溶媒又は両者の混合物において、遊離酸又は塩基形態のこれら化合物と化学量論的に適切な塩基又は酸を反応させることによって調製される。
塩の形態に加え、本発明が提供する化合物はさらにプロドラッグ形態で存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは生理条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物に変換される。この他、前駆体薬物は体内環境で化学又は生化方法により本発明の化合物に変換することができる。
本発明のいくつかの化合物は水和物形態を含み、非溶媒化形態または溶媒化形態で存在することができる。一般的に、溶媒化形態は非溶媒化の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は特定の幾何学的又は立体異性体の形態で存在してもよい。本発明で想定されるこれら化合物はすべて、シス及びトランス異性体、(-)- 及び (+)-のエナンチオマー、(R)- 及び (S)- エナンチオマー、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、及びそのラセミ混合物とその他の混合物、例えばエナンチオマー又はジアステレオマーに富んだ混合物を含み、これら混合物はすべて本発明の範囲内に入る。アルキルなどの置換基には、この他の不斉炭素原子が存在してもよい。これら異性体およびこれらの混合物はすべて本発明の範囲内に入る。
別途説明がない限り、技術用語“エナンチオマー”または“鏡像異性体”は互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。
別途説明がない限り、技術用語“シス-トランス異性体”または“幾何学的異性体”は環式炭素原子の二重結合または単結合が自由に回転できないことに起因する。
別途説明がない限り、技術用語”ジアステレオマー”とは分子が2個以上のキラル中心を有し、且つ分子間が非鏡像の関係にある立体異性体を指す。
別途説明がない限り、“(D)”または“(+)”は右旋を、“(L) ”または“(-)”は左旋を、“(DL) ”または“(±)”はラセミ体を表す。
本発明の化合物は特定のものが存在してもよい。別途説明がない限り、技術用語”互変異性体”又は”互変異性体形態”とは室温で、異なる官能基異性体が動的平衡状態にあり、迅速に互いに変換できることを指す。もし互変異性体が可能であれば (例えば溶液中で)、互変異性体の化学的平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体 (proton tautomer) (プロトトロピック互変異性体 (prototropic tautomer)ともいう) は例えばケトン-エノール異性化及びイミン-エナミン異性化などプロトン移動により行われる相互変換を含む。原子価互変異性体(valence tautomer) は一部の結合電子の組み換えにより行われる相互変換を含む。但しケトン-エノール互変異性化の具体的な実例としてはペンタン-2,4-ジオンと4-ヒドロキシペント-3-エン-2-オンの2個の互変異性体間の互変が挙げられる。
別途説明がない限り、技術用語”１つの異性体に富む”、”異性体に富む”、”１つのエナンチオマーに富む”または”エナンチオマーに富む”とは異性体又はエナンチオマーの含有量が100%未満であり、かつ、当該異性体又はエナンチオマーの含有量が60%以上、または70%以上、または80%以上、または90%以上、または95%以上、または96%以上、または97%以上、または98%以上、または99%以上、または99.5%以上、または99.6%以上、または99.7%以上、または99.8%以上、または99.9%以上であることを指す。
別途説明がない限り、技術用語”異性体過剰率”又は”エナンチオマー過剰率”とは2つの異性体又は2つのエナンチオマーの相対的な割合の差を指す。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が90%であり、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が10%である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰率(ee値)は80%である。
キラル合成又はキラル試薬またはその他の通常の技術により光学活性の(R)-と(S)-異性体およびDとLの異性体を調製できる。本発明のある化合物のエナンチオマーを得たい場合、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用により調製することができ、その際、得られたジアステレオマー混合物を分離し、原子団開裂を補助して純粋な所望のエナンチオマーを提供することができる。または、分子に塩基性官能基(アミノ基など)又は酸性官能基(カルボキシル基など)を含む時、適切な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、その後、本分野で公知の通常の方法によりジアステレオマーを分離し、その後、得られた純粋なエナンチオマーを回収することができる。この他、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は通常、クロマトグラフィーを用いて完成させ、前記クロマトグラフィーはキラル固定相を用い、任意に化学誘導体化と組み合わせる(例えばアミンからカルバミン酸塩を生成する)。本発明の化合物は当該化合物を構成する1個以上の原子に不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125 I)又はC-14(14C)など、放射性同位体で化合物を標識することができる。又例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素による結合は通常の水素と炭素による結合よりも強固であり、未重水素化薬物に比べ、重水素化薬物には毒性副作用の低減、薬物安定性の向上、治療効果の増強、薬物の生物学的半減期の延長などの利点がある。本発明の化合物のすべての同位体組成の変換は、放射性か否かを問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
技術用語”任意”又は”任意に”とは、後に記述する事柄又は状况が発生する可能性があるが必ず発生するものではないことを指し、当該記述には前記事柄又は状况が発生する状況および前記事柄又は状况が発生しない状況を含む。
技術用語”置換される”とは、特定原子の原子価状態が正常であり、且つ置換された後の化合物は安定している限り、特定原子上の任意の1個以上の水素原子が、重水素と水素の変体を含み、置換基で置換されることを指す。置換基が酸素(即ち=O)の時、2個の水素原子が置換されていることを意味する。酸素置換はアリール基上では発生しない。技術用語”任意に置換される”とは、置換されても、置換されなくてもよいことを指し、別途規定がある場合を除き、置換基の種類と数は化学的に実現できることを基に任意とすることができる。
如何なる変数(例えばR)も化合物の組成又は構造に一回以上現れる時、各状況におけるその定義はすべて独立している。よって、例えば、一個の原子団が0-2個のRで置換される場合、前記原子団は任意に最大2個のRで置換することができ、且つ各状況におけるRはいずれも独立した選択肢を持つ。この他、置換基及び/又はその変体の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生成する場合のみ許可される。
連結基の数が0の場合、例えば-(CRR)0-の場合、当該連結基は単結合である。
変数が単結合から選択される場合、その連結する2個の原子団が直接連結されていることを表し、例えばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、当該構造は実際的にA-Zであることを表す。
前記連結基、置換基及び/又はその変体の組み合わせは、この組み合わせが安定した化合物を生成する場合のみ許可される。
別途規定がある場合を除き、技術用語”C1-16アルキル” は1～16個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表すために用いられる。前記C1-16アルキルはC1-15、C1-14、C1-12、C1-10、C1-9、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C10、C8、C7、C6及びC5アルキルなどを含む。これは一価（メチル基など）、二価（メチレン基など）または多価（メチン基など）とすることができる。C1-16アルキルの実例としては、次のものを含むが、これらに限られない：メチル基 (Me)、エチル基 (Et)、プロピル基(n-プロピル基及びイソプロピル基を含む)、ブチル基 (n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基及びt-ブチル基を含む)、ペンチル基 (n-ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む)、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基など。
別途規定がある場合を除き、技術用語”C1-12アルキル”は1～12個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表すために用いられる。前記C1-12アルキルはC1-10、C1-9、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C10、C8、C7、C6及びC5アルキルなどを含む。これは一価（メチル基など）、二価（メチレン基など）または多価（メチン基など）とすることができる。C1-12アルキルの実例としては、次のものを含むが、これらに限られない：メチル基 (Me)、エチル基 (Et)、プロピル基(n-プロピル基及びイソプロピル基を含む)、ブチル基 (n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基及びt-ブチル基を含む)、ペンチル基 (n-ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む)、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基など。別途規定がある場合を除き、技術用語”C1-3アルキル”は1～3個の炭素原子からなる飽和直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表すために用いられる。前記C1-3アルキルはC1-2及びC2-3アルキルなどを含む。これは一価（メチル基など）、二価（メチレン基など）または多価（メチン基など）とすることができる。C1-3アルキルの実例としては、次のものを含むが、これらに限られない：メチル基 (Me)、エチル基 (Et)、プロピル基 (n-プロピル基及びイソプロピル基を含む) など。
別途規定がある場合を除き、技術用語”C1-3アルコキシ”は、一個の酸素原子により分子の残部に連結された1～3個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記C1-3アルコキシはC1-2、C2-3、C3及びC2アルコキシなどを含む。C1-3アルコキシ の実例としては、次のものを含むが、これらに限られない：メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基(n-プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む)など。
別途規定がある場合を除き、”C3-7シクロアルキル”は3～7個の炭素原子からなる飽和環式炭化水素基を表し、これは単環式であり、前記C3-7シクロアルキルはC5-7、C3-4及びC4-5シクロアルキルなどを含む。これは一価、二価または多価とすることができる。C3-7シクロアルキルの実例としては、次のものを含むが、これらに限られない：シクロプロピル基、シクロブタン基、シクロペンチル基など。
別途規定がある場合を除き、”C3-5シクロアルキル”は3～5個の炭素原子からなる飽和環式炭化水素基を表し、これは単環式であり、前記C3-5シクロアルキルはC3-4及びC4-5シクロアルキルなどを含む。これは一価、二価または多価とすることができる。C3-5シクロアルキルの実例としては、次のものを含むが、これらに限られない：シクロプロピル基、シクロブタン基、シクロペンチル基等。
別途規定がある場合を除き、技術用語”3-8員ヘテロシクロアルキル”自体またはその他の技術用語と合わせてそれぞれ3～8個の環構成原子からなる飽和環式基を表し、その1、2、3又は4個の環構成原子は独立してO、S及び Nから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで窒素原子は任意に四級化され、窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい(即ちNO及びS(O)p、pは1又は2である)。これは単環式及び二環式を含み、二環式はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。この他、当該”3-8員ヘテロシクロアルキル”について言えば、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子残部の連結位置を占拠してもよい。前記3-8員ヘテロシクロアルキルは3-6員、3-5員、4-6員、5-6員、4員、5員及び6員ヘテロシクロアルキルなどを含む。3-8員ヘテロシクロアルキルの実例としては、次のものを含むが、これらに限られない：アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル(テトラヒドロチオフェン-2-イル及びテトラヒドロチオフェン-3-イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン-2-イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジル (1-ピペリジル、2-ピペリジル及び3-ピペリジルなどを含む)、ピペラジニル(1-ピペラジニル及び2-ピペラジニルなどを含む)、モルフォリン (3-モルフォリン及び4-モルフォリンなどを含む)、ジオキサニル、ジチアジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,2-チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はジオキセパンなど。
別途規定がある場合を除き、本発明における技術用語”5-10員ヘテロアリール環”及び”5-10員ヘテロアリール”は互換使用することが可能であり、技術用語”5-10員ヘテロアリール”は5～10個の環構成原子からなる共役π電子系を有する環式基を表し、その1、2、3又は4個の環構成原子は独立してO、S及び Nから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。これは各環がいずれも芳香族性である単環式、縮合二環式又は縮合三環式であってもよい。ここで、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい（即ちNO及びS(O)p、pは1又は2である）。5-10員ヘテロアリールはヘテロ原子又は炭素原子により分子の残部に連結することができる。前記5-10員ヘテロアリールは、5-8員、5-7員、5-6員、5員及び6員ヘテロアリールなどを含む。前記5-10員ヘテロアリールの実例としては次のものを含むが、これらに限定されない：ピロリル (N-ピロリル、2-ピロリル及び3-ピロリルなどを含む)、ピラゾリル (2-ピラゾリル及び3-ピラゾリルなどを含む)、イミダゾリル (N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル及び5-イミダゾリルなどを含む)、オキサゾリル (2-オキサゾリル、4-オキサゾリル及び5-オキサゾリルなどを含む)、トリアゾリル (1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル、1H-1,2,4-トリアゾリル及び4H-1,2,4-トリアゾリルなど)、テトラゾリル、イソオキサゾリル (3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル及び5-イソオキサゾリルなど)、チアゾリル (2-チアゾリル、4-チアゾリル及び5-チアゾリルなどを含む)、フリル (2-フリル及び3-フリルなどを含む)、チエニル (2-チエニル及び3-チエニルなどを含む)、ピリジル (2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルなどを含む)、ピラジニル、ピリミジン (2-ピリミジン及び4-ピリミジンなどを含む)、ベンゾチアゾリル (5-ベンゾチアゾリルなどを含む)、プリニル、ベンズイミダゾリル (2-ベンズイミダゾリルなどを含む)、ベンゾオキサゾリル、インドリル (5-インドリルなどを含む)、イソキノリン (1-イソキノリン及び5-イソキノリンなどを含む)、キノキサリニル (2-キノキサリニル及び5-キノキサリニルなどを含む)又はキノリン (3-キノリン及び6-キノリンなどを含む)。
別途規定がある場合を除き、Cn-n+m又はCn-Cn+mは、n～n+m個の炭素の任意の具体的な状況を含み、例えばC1-12は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、及びC12を含み、n～n+mの任意の範囲も含み、例えばC1-12は、C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、及びC9-12など。同様に、n員～n+m員は、環上原子数がn～n+m個であることを表し、例えば3-12員環は、3員環、4員環、5員環、6員環、7員環、8員環、9員環、10員環、11員環、及び12員環を含み、n～n+mの任意の範囲も含み、例えば3-12員環は、3-6員環、3-9員環、5-6員環、5-7員環、6-7員環、6-8員環、及び6-10員環などを含む。
技術用語”脱離基”とは別の官能基又は原子によって置換反応(例えば親和置換反応)で置換可能な官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基としては、トリフルオロメタンスルホナート；塩素、臭素、ヨウ素; メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基；アセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基を含む。
技術用語”保護基”には”アミノ基の保護基”、”ヒドロキシ基の保護基”又は”スルフヒドリル基の保護基”が含まれるが、これらに限定されない。技術用語”アミノ基の保護基”とはアミノ窒素位での副反応を阻止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ基の保護基としては、次のものを含むが、これらに限られない：ホルミル基；アルカノイル基(アセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基)などのアシル基；tert-ブトキシカルボニル基(Boc)などのアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Fmoc)などのアリールメトキシカルボニル基；ベンジル基(Bn)、トリフェニルメチル基(Tr)、1,1-ジ-(4'-メトキシフェニル)メチル基などのアリールメチル基；トリメチルシリル基(TMS)、tertブチルジメチルシリル基(TBS)などのシリル基。技術用語”ヒドロキシ基の保護基”とはヒドロキシ基の副反応を阻止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ基の保護基としては、次のものを含むが、これらに限られない：メチル基、エチル基及びtert-ブチル基などのアルキル基；アルカノイル基(アセチル基)などのアシル基；ベンジル基(Bn)、p-メトキシベンジル基(PMB)、9-フルオレニルメチル基(Fm)、ジフェニルメチル基(ジベンジル、DPM)などのアリールメチル基；トリメチルシリル基(TMS)、tertブチルジメチルシリル基(TBS)などのシリル基。
本発明の化合物は、以下に挙げる具体的な実施形態、その他の化学合成方法との組み合わせにより形成される実施形態および当業者が熟知している均等な差替え方式を含む、当業者が熟知している複数の合成方法により調製でき、好ましい実施形態は本発明の実施例であるがこれに限られない。
本発明で使用する溶媒は市販から入手できる。本発明では以下の略称を採用する：aqは水を表し、HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を表し、EDCIはN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、m-CPBAは3-クロロ過安息香酸を表し、eqは当量を表し、CDIはカルボニルジイミダゾールを表し、DCMはジクロロメタンを表し、PEは石油エーテルを表し、DIADはジイソプロピルアゾジホルメートを表し、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを表し、DMSOはジメチルスルホキシドを表し、EtOAcは酢酸エチルを表し、EtOHはエタノールを表し、MeOHはメタノールを表し、CBzはベンジルオキシカルボニルで、アミンの保護基を表し、BOCはtert-ブトキシカルボニルで、アミンの保護基を表し、HOAcは酢酸を表し、NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、r.t.は室温を表し、O/ Nはオーバーナイトを表し、THFはテトラヒドロフランを表し、Boc2Oは二炭酸ジ-tert-ブチルを表し、TFAはトリフルオロ酢酸を表し、SOCl2は塩化チオニルを表し、CS2は二硫化炭素を表し、TsOHはp-トルエンスルホン酸を表し、NFSIはN-フルオロベンゼンスルホンイミドを表し、NCSはN-クロロスクシンイミドを表し、n-Bu4NFはテトラ -n- ブチルア ンモニウムフロリドを表し、iPrOHは2-プロパノールを表し、mpは融点を表し、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを表し、LiHMDSはリチウムヘキサメチルジシラジドを表し、Xantphosは4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンを表し、LiAlH4は水素化リチウムアルミニウムを表し、Pd2(dba)3はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを表し、Pd(dppf)Cl2は1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムを表し、DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを表し、Pd(PPh3)4はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを表し、IPAはイソプロパノールを表し、DEAはジエチルアミンを表す。
化合物は本分野の通常の命名原則またはChemDraw（Ｒ）ソフトウエアにより命名し、市販化合物はサプライヤーのカタログ名称を採用する。
技術効果
本発明の化合物は対照化合物に比べ、活性薬物の曝露量が顕著に向上し、血中薬物ピーク値濃度と作用時間が顕著に向上する。本発明の化合物はより大きな眼圧下降振幅とより持続的な眼圧下降作用時間を現す。急性高眼圧モデルにおいて、本発明の化合物は異なる測定用量において、いずれも良好な降圧効果を示すと同時に、一定の用量相関性を有し、降圧振幅及び持続作用時間はK-115より優れる。本発明の化合物は8mg/mLの高用量において、投与4時間後、その代謝産物濃度は0.934 ng/mLであり、投与8時間後、その代謝産物濃度は検出限界未満であり、系統安全性は高い。
具体的な実施の形態
以下に、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明を制限するものではない。本明細書は既に本発明を詳細に説明し、その具体的な実施の形態も開示したが、当業者にとって、本発明の思想と範囲を逸脱しない場合において本発明の具体的な実施の形態に対する各種変形や改善を行うことは自明的である。
原薬フラグメントの合成
中間体1
第一ステップ
化合物1a (15.0 g, 71.7 mmol) を塩化チオニル(164.0 g, 1.38 mol)中に溶かし、そこにN,N-ジメチルホルムアミド (0.55 mL)を加えた後、80摂氏度で12時間攪拌した。反応完了後に、反応混合物を減圧濃縮して粗製化合物1bを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+228、実測値228。
第二ステップ
0摂氏度の条件で、化合物1b (18.9 g, 62.0 mmol)をジクロロメタン(150 mL)中に溶かし、窒素環境においてその中に化合物1c (12.7 g, 68.2 mmol)及び N,N-ジイソプロピルエチルアミン (124 mL)を加え、25摂氏度で0.5時間攪拌した。反応完了後に、反応液を減圧濃縮した後、水(100 mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出し(60 mL ×3)、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、化合物1dを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+378、実測値378。
第三ステップ
0摂氏度の条件で、化合物1d (8 g, 20.3 mmol)をジクロロメタン(100 mL)中に溶かし、メタクロロ過安息香酸(6.48 g, 30.4 mmol, 純度：81%)をバッチ式で添加し、25摂氏度で2時間攪拌した。反応完了後、そこに飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて焼き入れし(100 mL)、ジクロロメタンで抽出し(60 mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、減圧濃縮して粗製化合物1eを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+394、実測値394。
第四ステップ
化合物1e（11.1 g, 28.2 mmol）を無水酢酸(109 g, 1.07 mol)中に溶かし、130摂氏度で2時間攪拌した後に無水酢酸を濃縮除去した。そこにテトラヒドロフラン(100 mL)及び30%の水酸化ナトリウム水溶液(150 mL)を加え、25摂氏度で30分間攪拌した。減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去した後、体系に6Mの塩酸溶液を滴下して反応液pHを7に調節し、酢酸エチルで抽出し(50 mL ×3)、合わせた後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後で濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して中間体1を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 3 H), 3.03 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.34 (s, 9 H)。MS-ESI 計算値[M+Na]+416、実測値416。
中間体2
第一ステップ
化合物2a (5.0 g, 36.7 mmol) を濃塩酸 (50 mL,12 M) 中に溶かし、-5摂氏度下で亜硝酸ナトリウム (2.29 g, 33.2 mmol) を水 (8 mL) に溶かして得られた溶液をゆっくり反応中に加え、反応液を-5摂氏度下で1時間攪拌した。塩化亜銅 (156 mg, 1.58 mmol)及び塩化銅 (2.34 g, 17.4 mmol)を氷酢酸 (80 mL)に溶かし、溶液に二酸化硫黄を飽和するまで入れ、その後、-5摂氏度で前の反応液を二酸化硫黄含有溶液中にゆっくり滴下し、反応液を20摂氏度で1時間攪拌した。反応完成後、反応液に水 (150 mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した (150 mL×4)。合わせて得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し (500 mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して得られた濾液を減圧濃縮して残渣を得て、残渣粗製物2bを精製せずに直接次のステップに用いた。MS-ESI 計算値[M+H]+ 242、実測242。
第二ステップ
中間体1第二ステップを参照して化合物2cを得た。
第三ステップ
中間体1第三ステップを参照して化合物2dを得た。
第四ステップ
中間体1第四ステップを参照して中間体2を得た。MS-ESI 計算値[M+H]+408、実測値408。
中間体3
第一ステップ
中間体1第二ステップを参照して化合物3bを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 406、実測406。
第二ステップ
中間体1第三ステップを参照して化合物3cを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 422、実測422。
第三ステップ
中間体1第四ステップを参照して中間体3を得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 422、実測422。
中間体4
第一ステップ
中間体1第二ステップを参照して化合物4bを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 364、実測値364。
第二ステップ
中間体1第三ステップを参照して化合物4cを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 380、実測値380。
第三ステップ
中間体1第四ステップを参照して中間体4を得た。 MS-ESI 計算値[M+Na]+ 402、実測値402。
中間体5
第一ステップ
ジイソプロピルアミン (36.4 g, 359 mmol) をテトラヒドロフラン(1.5 mL) 中に溶かし、窒素ガスの保護下で-78摂氏度で反応液にn-ブチルリチウム (2.5 M, 131.2 mL)を滴下し、反応液を-78摂氏度で1時間攪拌した後、窒素ガスの保護下で-78摂氏度で反応液に化合物5b (20.1 g, 299 mmol)を滴下し、反応液を-78摂氏度で1時間攪拌した後、窒素ガスの保護下で-78摂氏度で反応液に化合物5a (50 g, 299 mmol)を滴下し、反応液を窒素ガスの保護下で78摂氏度で1時間攪拌した。反応完成後、反応液中に飽和塩化アンモニウム水溶液 (2 L) を加えて焼き入れし、反応液を酢酸エチル (500 mL ×3) で抽出した。合わせて得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し (1 L × 1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して得られた濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) により分離精製して化合物5cを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 5.83 - 5.70 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 1.5, 16.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H)。
第二ステップ
化合物5c (60.7 g, 396 mmol) をテトラヒドロフラン (1.2 L) 中に溶かし、窒素ガスの保護下でチタン酸テトライソプロピル (113 g, 396 mmol)を加え、窒素ガスの保護下で20摂氏度で反応液にエチルマグネシウムブロミド (89.8 g, 674 mmol)を滴下し、反応液20摂氏度下で3時間攪拌した。反応完成後、反応液中に水(300 mL)を加えて焼き入れし、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) により分離精製して化合物5dを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+138、実測138。
第三ステップ
化合物5d (81.0 g, 590.5 mmol) をアセトニトリル(500 mL) 中に溶かし、順に4-ジメチルアミノピリジン(7.21 g, 59.1 mmol) 及び二炭酸ジ-tert-ブチル (155 g、709 mmol)を加え、反応液を20摂氏度下で3時間攪拌した。反応完成後、反応液中に水(1 L)を加えて焼き入れし、反応液を酢酸エチル (500 mL ×3) で抽出した。合わせて得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し (500 mL × 1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して得られた濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) により分離精製して化合物5eを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+238、実測238。
第四ステップ
化合物5e (10.8 g, 45.5 mmol) をメタノール(48 mL)及び水(72 mL) 中に溶かし、20摂氏度下で反応中に過ヨウ素酸ナトリウム (29.2 g, 136.4 mmol) 及び四酸化オスミウム (173 mg, 682 μmol)を加え、反応液を20摂氏度下で2時間攪拌した。反応完成後、反応液中に水(100 mL)を加え、反応液を酢酸エチル (100 mL ×3) で抽出した。合わせて得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し (100 mL × 1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して得られた濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) により分離精製して化合物5fを得た。
第五ステップ
化合物5f (4.00 g, 16.7 mmol) をtert-ブタノール(50 mL)及びテトラヒドロフラン(50 mL) 中に溶かし、0摂氏度下で順に反応中にイソペンテン(14.6 g, 208 mmol)、次亜塩素酸ナトリウム (1.66 g, 18.4 mmol)、リン酸二水素ナトリウム一水和物(4.61 g, 33.4 mmol) 及び水(35 mL)を加え、反応液を20摂氏度下で12時間攪拌した。反応完成後、反応液を1Nの塩酸水溶液でpHを4に調節し、酢酸エチルで抽出した (50 mL ×3)。合わせて得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し (100 mL ×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して得られた濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣に水(50 mL)を加え、Na2CO3水溶液でpHを10に調節し、酢酸エチル(50 mL ×1)で抽出し、水相を採取した。水相を1Nの塩酸水溶液でpHを4に調節し、酢酸エチルで抽出した (50 mL ×3)。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し (100 mL ×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して得られた濾液を減圧濃縮して化合物5gを得た。
第六ステップ
化合物5g (3.10 g, 12.1 mmol) をトルエン(30 mL) 中に溶かし、0摂氏度下で反応液中にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.04 g, 15.8 mmol)、ジフェニルリン酸アジド(4.34 g, 15.8 mmol, 3.42 mL)及び4Aモレキュラーシーブ(2.00 g)を加え、反応液を20摂氏度下で0.5時間攪拌し、90摂氏度下で引き続き0.5時間攪拌した後、20摂氏度まで冷却した。20摂氏度下で反応液中に化合物5h (1.44 g, 13.4 mmol)を加え、反応液を20摂氏度下で12時間攪拌した。反応完成後、反応液を濾過し、濾液中に水(30 mL)を加え酢酸エチル (30 mL ×2)で抽出した。合わせて得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し (50 mL× 1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して得られた濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) により分離精製して化合物5iを得た。
第七ステップ
化合物5i (500 mg, 1.39 mmol) をテトラヒドロフラン(5 mL) 中に溶かし、窒素ガスの保護下で0摂氏度で反応液中にボランテトラヒドロフラン(1 M, 13.9 mL)を加え、反応液を25摂氏度下で1時間攪拌した。反応完成後、反応液中に飽和塩化アンモニウム水溶液 (20 mL) を加えて焼き入れしし、反応液を酢酸エチル (20 mL ×3) で抽出した。合わせて得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し(20 mL × 1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して得られた濾液を減圧濃縮し、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) により分離精製して化合物5jを得た。
第八ステップ
化合物5j (295 mg, 852 μmol) を酢酸エチル(3 mL)中に溶かし、塩酸酢酸エチル (4 M, 5 mL) をその中に加え、反応液を25摂氏度下で0.5時間攪拌した。反応完成後、反応液を減圧濃縮して化合物5kを得た。
第九ステップ
化合物5k (420 mg, 1.59 mmol) をジクロロメタン (10 mL)中に溶かし、0摂氏度で窒素ガスの保護下で反応液中に化合物1b (268 mg, 948 μmol) 及び N,N-ジイソプロピルエチルアミン (489.98 mg, 3.79 mmol)を加え、反応混合物を25摂氏度下で12時間攪拌した。反応完成後、反応液中にジクロロメタン(10 mL)及び水(15 mL)を加え、その後、ジクロロメタン(10mL × 2)で抽出し、合わせて得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し(20 mL × 1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルプレートクロマトグラフィ (石油エーテル/酢酸エチル) により分離精製して化合物5lを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+438、実測438。
第十ステップ
中間体1第三ステップを参照して化合物5mを得た。 MS-ESI 計算値[M+H]+ 454、実測値454。
第十一ステップ
中間体1第四ステップを参照して中間体5を得た。 MS-ESI 計算値[M+H]+ 454、実測値454。
中間体6
第一ステップ
中間体1第二ステップを参照して化合物6bを得た。
第二ステップ
中間体1第三ステップを参照して化合物6cを得た。
第三ステップ
中間体1第四ステップを参照して中間体6を得た。MS-ESI 計算値[M+H]+408、実測値408。
実施例1：化合物7
合成経路：
第一ステップ
化合物7a (1 g, 4.99 mmol)をジクロロメタン(30 mL)及び水(30 mL)中に溶かし、そこに炭酸水素ナトリウム(1.68 g, 12.0 mmol) 及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(1 M, 499 μL)を加え、化合物7b (824 mg, 4.99 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶かし、当該溶液を0摂氏度の攪拌条件で反応体系中に加え、30摂氏度で16時間連続攪拌した。有機相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム（無水）により乾燥濾過した後、減圧濃縮して化合物7cを得た。
第二ステップ
0摂氏度下で、中間体1 (150 mg, 324 μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (6 mL)中に溶かし、窒素条件でナトリウム水素 (15.6 mg, 389 μmol, 純度：60%)を加え、0.5時間攪拌した後、化合物7c (113 mg, 454 μmol)を加え、25摂氏度まで昇温して2時間攪拌した。反応液中に氷水(30mL)をゆっくり加え、酢酸エチル(20 mL ×3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、減圧濃縮した。残渣を分取シリカゲルプレートにより精製して化合物7dを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+628、実測値628。
第三ステップ
化合物7d (96.0 mg, 154 μmol)をジクロロメタン(20 mL)中に溶かし、そこにトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸 (68.6 mg, 309 μmol)を加えた後、0-5摂氏度で1時間攪拌した。2,6-ジメチルピリジン(49.6 mg, 462 μmol)を液滴添加し、0-5摂氏度で引き続き1時間攪拌した。反応液に水(30 mL)を加えた後、ジクロロメタン(20 mL × 3)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過した後、減圧濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(ギ酸条件)により精製して化合物7のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H),8.39 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.42 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1 H), 3.30 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 1.55 - 1.69 (m, 1 H), 1.55 - 1.69 (m, 2 H), 1.20 - 1.34 (m, 16 H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+506、実測値506。
化合物7のギ酸塩は体系に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾燥することにより化合物7を得られる。
実施例2：化合物8
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物8bを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H)。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物8cを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+590、実測値590。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物8のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.37 - 8.42 (m, 2 H), 8.04 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 19.8, 8.4 Hz, 2 H), 6.97 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1 H), 6.27 (s, 2 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 3.49 - 3.63 (m, 2 H), 3.35 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 2.20 - 2.33 (m, 1 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H)。 MS-ESI 計算値[M+H]+468、実測値468。
化合物8のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物8を得られる。
実施例3：化合物9
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物9bを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 5.72 (s, 2 H), 4.63 - 4.77 (m, 1 H), 1.93 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 2 H), 1.75 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 2 H), 1.45 - 1.58 (m, 3 H), 1.23 - 1.42 (m, 3 H)。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物9cを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+572、実測値572。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物9のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.62 - 4.71 (m, 1 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 1.86 - 2.03 (m, 3 H), 1.75 (dt, J = 6.4, 3.1 Hz, 2 H), 1.24 - 1.61 (m, 6 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+450、実測値450。
化合物9のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物9を得られる。
実施例4：化合物10
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物10bを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.99 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 2.65 (s, 3 H)。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物10cを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+564、実測値564。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物10のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.69 - 7.76 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 6.21 (s, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 1 H), 3.51 - 3.64 (m, 2 H), 3.41 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1 H), 3.32 - 3.33 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.24 - 2.40 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 (m, 1 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+442、実測値442。
化合物10のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物10を得られる。
実施例5：化合物11
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物11bを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.94 - 7.98 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H) 。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物11cを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+564、実測値564。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物11のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.68 - 7.84 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.23 (s, 2 H), 3.84 (s, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 2 H), 3.39 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.30 (s, 1 H), 1.97 (s, 1 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+442、実測値442。
化合物11のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物11を得られる。
実施例6：化合物12
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物12bを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H)。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物12cを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+578、実測値578。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物12を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 18.2, 8.0 Hz, 2 H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.20 (s, 2 H), 3.79 - 3.89 (m, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H)。 MS-ESI 計算値[M+H]+456、実測値456。
実施例7：化合物13
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物13bを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.79 - 7.85 (m, 1 H), 7.59 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 5.79 - 5.90 (m, 2 H)
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物13cを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+556、実測値556。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物13のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ = 8.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H),8.39 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 5.0, 3.9 Hz, 1 H), 6.21 (s, 2 H), 3.70 - 3.83 (m, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 2 H), 3.33-3.35 (m, 2 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+434、実測値434。
化合物13のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物13を得られる。
実施例8：化合物14
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物14bを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 6.71 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H), 5.81 (s, 2 H)。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物14cを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+540、実測値540。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物14のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 8.23 - 8.26 (m, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 2 H), 7.62 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.50 - 3.62 (m, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 3.29 - 3.32 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 1 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+418、実測値418。
化合物14のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物14を得られる。
実施例9：化合物15
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物15bを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+516、実測値516。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物15のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.76 - 3.89 (m, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 2 H), 3.33 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 2.62 (spt, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.22 - 2.37 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 0.00 - 0.00 (m, 1 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+394、実測値394。
化合物15のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物15を得られる。
実施例10：化合物16
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物16bを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.72 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 4.66 (s, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 3.37 - 3.61 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 4 H), 1.84 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物16のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 3.75 - 3.88 (m, 1 H), 3.46 - 3.63 (m, 2 H), 3.32 - 3.43 (m, 2 H), 2.21 - 2.36 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.86 - 2.01 (m, 1 H)。MS-ESI計算値[M + H]+366、実測値366。
化合物16のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物16を得られる。
実施例11：化合物17
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物17bを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.66 - 8.78 (m, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 4.14 - 4.30 (m, 1 H), 3.36 - 3.64 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.14 (td, J = 13.8, 6.8 Hz, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.63 - 1.70 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物17のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 3.73 - 3.89 (m, 1 H), 3.46 - 3.64 (m, 2 H), 3.32 - 3.41 (m, 2 H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H), 1.64 (sxt, J = 7.4 Hz, 2 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。MS-ESI計算値[M + H]+ 394、実測値394。
化合物17のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物17を得られる。
実施例12：化合物18
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物18bを得た。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物18cを得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.28 - 8.35 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 5.90 - 6.03 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.17 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.38 - 3.60 (m, 2 H), 3.15 - 3.36 (m, 3 H), 2.13 - 2.37 (m, 5 H), 1.81 - 2.02 (m, 3 H), 1.43 (s, 9 H)。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物18のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 3.74 - 3.87 (m, 1 H), 3.45 - 3.64 (m, 2 H), 3.32 - 3.38 (m, 2 H), 3.14 - 3.27 (m, 1 H), 2.14 - 2.36 (m, 5 H), 1.83 - 2.07 (m, 3 H)。MS-ESI計算値[M + H]+406、実測値406。
化合物18のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物18を得られる。
実施例13：化合物19
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物19bを得た。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物19cを得た。MS-ESI計算値[M + Na]+542、実測値542。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物19のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.62 (s, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.51 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 2.19 - 2.35 (m, 1 H), 1.84 - 2.01 (m, 3 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 1.53 - 1.72 (m, 4 H)。MS-ESI計算値[M + H]+420、実測値420。
化合物19のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物19を得られる。
実施例14：化合物20
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物20bを得た。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物20cを得た。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物20のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.46 - 3.65 (m, 2 H), 2.40 (tt, J = 11.0, 3.6 Hz, 1 H), 2.21 - 2.33 (m, 1 H), 1.85 - 2.00 (m, 3 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 1.22 - 1.50 (m, 5 H)。MS-ESI計算値[M + H]+434、実測値434。
化合物20のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物20を得られる。
実施例15：化合物21
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物21bを得た。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物21cを得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 8.70 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1 H), 8.26 - 8.35 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 2 H), 5.97 (s, 2 H), 4.59 - 4.83 (m, 1 H), 4.06 - 4.29 (m, 1 H), 3.94 (dt, J = 11.4, 3.5 Hz, 2 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 3.16 - 3.33 (m, 2 H), 2.56 - 2.69 (m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 1.74 - 1.84 (m, 6 H), 1.34 - 1.43 (m, 9 H)。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物21のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.89 (dt, J = 11.7, 3.5 Hz, 2 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.43 (td, J = 11.4, 2.4 Hz, 2 H), 3.35 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.59 - 2.73 (m, 1 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 1.92 (td, J = 13.5, 5.8 Hz, 1 H), 1.61 - 1.87 (m, 5 H)。MS-ESI計算値[M + H]+436、実測値436。
化合物21のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物21を得られる。
実施例16：化合物22
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物22bを得た。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物22cを得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 8.72 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 4.67 (s, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 3.36 - 3.64 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.14 (dq, J = 14.4, 6.6 Hz, 1 H), 1.75 - 1.91 (m, 1 H), 1.65 - 1.68 (m, 1 H), 1.59 - 1.62 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.27 - 1.33 (m, 4 H), 0.78 - 0.89 (m, 3 H)。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物22のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.57 (s, 1 H), 3.71-3.74 (m, 1 H), 3.46 - 3.64 (m, 2 H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.23-2.24 (m, 1 H), 1.88-1.89 (m, 1 H), 1.53 - 1.71 (m, 2 H), 1.27-1.30 (m, 5 H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。 MS-ESI計算値[M + H]+ 422、実測値422。
化合物22のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物22を得られる。
実施例17：化合物23
合成経路：
第一ステップ
化合物23b(1.0 g, 7.76 mmol) 及びピリジン(920 mg, 11.6 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶かし、0摂氏度下で化合物23a(466 mg, 7.76 mmol)を滴下し、30摂氏度下で16時間攪拌した。反応液に塩酸(1M, 10mL)を加え、5分間攪拌し、有機相を分離し、水(10 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥、濾過、濃縮して化合物23cを得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 5.73 (s, 2 H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.73 (sxt, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.97 (t, J = 7.2Hz, 3 H)。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物23dを得た。MS-ESI計算値[M + Na]+532、実測値532。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物23のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.58 (s, 1 H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 3.46 - 3.64 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 1 H), 1.94 (td, J = 13.6, 5.8 Hz, 1 H), 1.68 (sxt, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)。 MS-ESI計算値[M + H]+ 410、実測値410。
化合物23のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物23を得られる。
実施例18：化合物24
合成経路：
第一ステップ
実施例1第一ステップを参照して化合物24bを得た。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物24cを得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 3 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 5.97 (s, 2 H), 4.53 - 4.75 (m, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.37 - 3.60 (m, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 1.77 - 1.91 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H)。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物24のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 4 H), 6.00 (s, 2 H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.46 - 3.61 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 1 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 1.83 - 2.02 (m, 1 H)。MS-ESI計算値[M + Na]+ 464、実測値464。
化合物24のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物24を得られる。
実施例19：化合物25
合成経路：
第一ステップ
実施例17第一ステップを参照して化合物25aを得た。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物25bを得た。MS-ESI計算値[M + Na]+504、実測値504。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物25のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.83 - 3.90 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.44 - 3.59 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 1 H), 2.23 - 2.37 (m, 1 H), 1.97 (td, J = 13.6, 6.0 Hz, 1 H)。MS-ESI計算値[M + H]+382、実測値382。
化合物25のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物25を得られる。
実施例20：化合物26
合成経路：
第一ステップ
実施例17第一ステップを参照して化合物26bを得た。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物26cを得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.46 (d, J = 18.0 Hz, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 2.14 (dq, J = 13.6, 7.2 Hz, 1 H), 1.84 (s, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.27 - 1.37 (m, 6 H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物26のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 2.22 - 2.39 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.30 - 1.40 (m, 6 H), 0.83 - 0.94 (m, 3 H)。MS-ESI計算値[M + H]+ 452、実測値452。
化合物26のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物26を得られる。
実施例21：化合物27
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物27bを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+550、実測値550。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物27のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 3 H), 7.45 (dt, J = 7.8, 3.8 Hz, 3 H), 6.22 (s, 2 H), 3.62 (s, 1 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.31 - 3.42 (m, 1 H), 3.10 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+428、実測値428。
化合物27のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物27を得られる。
実施例22：化合物28
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物28bを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+518、実測値518。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物28のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz,アセトン-D6) δ ppm 8.63 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.16 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.22 (dd, J = 9.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.11 - 2.16 (m, 1 H), 1.76 (td, J = 12.4, 5.2 Hz, 1 H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+396、実測値396。
化合物28のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物28を得られる。
実施例23：化合物29
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物29bを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+532、実測値532。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物29のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 3.49 - 3.66 (m, 2 H), 3.28 - 3.40 (m, 3 H), 2.22 - 2.38 (m, 1 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 7 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+410、実測値410。
化合物29のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物29を得られる。
実施例24：化合物30
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物30bを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+530、実測値530。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物30のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H),7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 3.69 (s, 1 H), 3.50 (s, 1 H), 3.42 (s, 1 H), 3.26 (s, 2 H), 2.10 (s, 1 H), 1.85 (s, 1 H), 1.13 (s, 9 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+408、実測値408。
化合物30のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物30を得られる。
実施例25：化合物31
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物31aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 554、実測値554。
第二ステップ
マイクロ波管中にトリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、化合物31a (79 mg, 143 μmol)をマイクロ波管中に加え、60摂氏度下で1時間マイクロ波を照射した。減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(酸性、ギ酸体系)により精製して化合物31のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.41 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 7H), 0.80 (t, J= 8.9 Hz, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 420、実測値420。
化合物31のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物31を得られる。
実施例26：化合物32
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物32aを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+590、実測値590。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物32のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 0.88 - 0.74 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 434、実測値434。
化合物32のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物32を得られる。
実施例27：化合物33
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物33aを得た。 MS-ESI 計算値[M+H]+588、実測値588。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物33のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 454、実測値454。
化合物33のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物33を得られる。
実施例28：化合物34
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物34aを得た。 MS-ESI 計算値[M+Na]+592、実測値592。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物34のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.18 - 1.02 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 1H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 436、実測値436。
化合物34のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物34を得られる。
実施例29：化合物35
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物35aを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+ 600、実測値600。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物35のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.60 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 2H), 0.87 - 0.74 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+444、実測値444。
化合物35のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物35を得られる。
実施例30：化合物36
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物36aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+554、実測値554。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物36のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 4H), 0.80 - 0.72 (m, 1H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 420、実測値420。
化合物36のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物36を得られる。
実施例31：化合物37
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物37aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 580、実測値580。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物37のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.25 - 1.11 (m, 2H), 0.85 - 0.73 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 446、実測値446。
化合物37のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物37を得られる。
実施例32：化合物38
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物38aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 594、実測値594。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物38のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 1.63 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 3H), 0.75 - 0.67 (m, 1H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 460、実測値460。
化合物38のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物38を得られる。
実施例33：化合物39
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物39aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 582、実測値582。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物39を得た1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.83 - 3.57 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.27 (dd, J = 3.6, 7.3 Hz, 4H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73 - 0.63 (m, 1H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 448、実測値448。
化合物39のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物39を得られる。
実施例34：化合物40
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物40aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+602、実測値602。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物40のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 0.83 - 0.73 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+468、実測値468。
化合物40のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物40を得られる。
実施例35：化合物41
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物41aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 566、実測値566。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物41のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 2H), 0.90 - 0.71 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+432、実測値432。
化合物41のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物41を得られる。
実施例36：化合物42
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物42aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+594、実測値594。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物42のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.27 - 1.06 (m, 2H), 0.88 - 0.72 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 460、実測値460。
化合物42のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物42を得られる。
実施例37：化合物43
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物43aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 628、実測値628。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物43のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.38 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.26 - 1.04 (m, 2H), 0.89 - 0.72 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 494、実測値494。
化合物43のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物43を得られる。
実施例38：化合物44
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物44aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 602、実測値602。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物44のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 7.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 6.20 (s, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 468、実測値468。
化合物44のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物44を得られる。
実施例39：化合物45
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物45aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 602、実測値602。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物45のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 7.92 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 468、実測値468。
化合物45のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物45を得られる。
実施例40：化合物46
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物46aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 556、実測値556。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物46のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 - 1.11 (m, 2H), 0.88 - 0.76 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 422、実測値422。
化合物46のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物46を得られる。
実施例41：化合物47
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物47aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 570、実測値570。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物47のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 9.0 Hz, 2H)。計算値[M+H]+436、実測値436。
化合物47のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物47を得られる。
実施例42：化合物48
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物48aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 666、実測値666。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物48のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 - 8.39 (m, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 18H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 - 0.73 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+532、実測値532。
化合物48のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物48を得られる。
実施例43：化合物49
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物49aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+596、実測値596。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物49のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+462、実測値462。
化合物49のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物49を得られる。
実施例44：化合物50
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物50aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+542、実測値542。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物50のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.85 - 0.73 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 408、実測値408。
化合物50のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物50を得られる。
実施例45：化合物51
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物51aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 616、実測値616。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物51のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 2H), 0.79 (t, J = 9.0 Hz, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+482、実測値482。
化合物51のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物51を得られる。
実施例46：化合物52
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物52aを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+ 634、実測値634。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物52のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.59-3.61 (m, 1H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.41 - 1.12 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 - 0.67 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 478、実測値478。
化合物52のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物52を得られる。
実施例47：化合物53
合成経路：
第一ステップ
実施例17第一ステップを参照して化合物53bを得た。
第二ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物53cを得た。MS-ESI 計算値[M+Na]+ 606、実測値606。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物53のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H),8.42 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 3.2, 7.6 Hz, 1H), 2.51-2.53 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 450、実測値450。
化合物53のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物53を得られる。
実施例48：化合物54
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物54aを得た。 MS-ESI 計算値[M+Na]+ 610、実測値610。
第二ステップ
実施例25第二ステップを参照して化合物54のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66-8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H),8.43-8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96-5.93 (m, 2H), 4.66- 4.61 (m, 1H), 3.94-3.59 (m, J = 6.4, 9.0, 11.8 Hz, 1H), 3.58-3.56 (m, J = 4.8 Hz, 1H), 3.56-3.24(m, J = 4.8 Hz, 1H), 3.24-3.22(m, J = 4.8 Hz, 1H),2.41-1.89 (dt, J = 8.4, 14.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.36 (m, 7H), 1.36 - 1.39 (m, 2H), 1.14-1.12(m, J = 6.8 Hz, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 1H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 476、実測値476。
化合物54のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物54を得られる。
実施例49：化合物55
合成経路：
第一ステップ
化合物3 (150 mg, 231 μmol)、炭酸カリウム(63. 8mg, 462 μmol)を無水テトラヒドロフラン (5 mL)中に溶かし、60摂氏度下で1時間攪拌した。その後、60摂氏度で化合物15b (70.4 mg, 462 μmol)を反応体系中に入れ、温度を60摂氏度に制御して12時間攪拌した。減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルプレートクロマトグラフィ（酢酸エチル：エタノール）により精製、減圧濃縮して化合物55a を得た。 MS-ESI 計算値[M+H]+ 538、実測値538。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物55を得た（中性分取高速液体クロマトグラフィー精製）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.68 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 3.84 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.68 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 438、実測値438。
実施例50：化合物56
合成経路：
第一ステップ
化合物2 (435 mg, 1.07 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 中に溶かし、0摂氏度下で反応液中にカリウムtert-ブトキシド (359 mg, 3.20 mmol)を加え、反応液を0摂氏度で1時間攪拌した。0摂氏度下で引き続き反応液中に化合物15a (226 mg, 1.17 mmol)を加え、反応液を25摂氏度で13時間攪拌した。反応液中に水 (4 mL)を加え、酢酸エチル (3 mL ×3) で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水 (5 mL ×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) により分離精製して化合物56aを得た。
第二ステップ
化合物56a (150 mg, 0.266 mmol) を無水酢酸エチル (2 mL) 中に溶かし、反応液中に塩酸酢酸エチル(4M, 16.0 mmol)を加え、反応液を20摂氏度で3時間攪拌反応した。減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(塩酸体系) により調製して化合物56の塩酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CD3OD) δ8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.62 - 4.71 (m, 1 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 1.86 - 2.03 (m, 3 H), 1.75 (dt, J = 6.4, 3.1 Hz, 2 H), 1.24 - 1.61 (m, 6 H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 450、実測値450。
化合物56の塩酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物56を得られる。
実施例51：化合物57
合成経路：
第一ステップ
実施例50第一ステップを参照して化合物57aを得た。 MS-ESI 計算値[M+H]+ 510、実測値510。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(ギ酸体系) により調製して化合物57のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.69-8.63 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.59-7.40 (m, 1H), 5.96-5.74 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 3H), 2.28-2.27 (m, 1H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 3H)。MS-ESI 計算値[M+H]+410、実測値410。
化合物57のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物57を得られる。
実施例52：化合物58
合成経路：
第一ステップ
実施例1第二ステップを参照して化合物58aを得た。 MS-ESI 計算値[M+H]+ 556、実測値556。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(中性体系) により調製して化合物58を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 456、実測値456。
実施例53：化合物59
合成経路：
第一ステップ
実施例49第一ステップを参照して化合物59aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 538、実測値538。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物59のギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。MS-ESI 計算値[M+H]+ 438、実測値438。
化合物59のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物59を得られる。
実施例54：化合物60
合成経路：
第一ステップ
実施例49第一ステップを参照して化合物60aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 542、実測値542。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して粗生成物を高速液体クロマトグラフィー (中性体系) により調製して化合物60を得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 442、実測値442。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.72 (dd, J = 1.41, 8.01 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.47, 7.70 Hz, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 7.58-7.71 (m, 2H), 7.56 (d, J = 0.86 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 3.63-3.76 (m, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 4.65, 9.17 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 0.86 Hz, 3H), 2.24-2.35 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 6.97, 13.33 Hz, 1H)。
実施例55：化合物61
合成経路：
第一ステップ
実施例49第一ステップを参照して化合物61aを得た。MS-ESI計算値[M+Na]+ 502、実測値502。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物61のギ酸塩を得た。MS-ESI計算値[M+Na]+ 402、実測値402。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.84 - 8.56 (m, 1H), 8.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.72 - 3.37 (m, 1H), 2.74 - 2.46 (m, 1H), 1.25 - 1.04 (m, 6H)。
化合物61のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物61を得られる。
実施例56：化合物62
合成経路：
第一ステップ
ジメチルアミン塩酸塩(332 mg, 4.07 mmol) 及び炭酸カリウム(1.23 g, 8.92 mmol)を無水ジクロロメタン(5 mL)中に溶かし、-78摂氏度下で反応液中にクロロギ酸クロロメチル23b(500 mg, 3.88 mmol)を滴下し、反応液を-78摂氏度で3時間攪拌した。冷たいうちに反応液を濾過、濃縮して粗生成物化合物62aを得て、精製せずに直接次のステップの反応に用いた。1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 5.71 (s, 2H), 2.89 (d, J = 8.8 Hz, 6H)。
第二ステップ
実施例49第一ステップを参照して化合物62bを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 481、実測値481。
第三ステップ
実施例1第三ステップを参照して化合物62のギ酸塩を得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 381、実測値381。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 2.91 (d, J = 2.7 Hz, 6H)。
化合物62のギ酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより化合物62を得られる。
実施例57：化合物63
合成経路：
第一ステップ
実施例49第一ステップを参照して化合物63aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 570、実測値570。
第二ステップ
実施例50第三ステップを参照して粗生成物を高速液体クロマトグラフィー (中性体系) により調製して化合物63を得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 470、実測値470。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.71 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 4.9, 9.5 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H)。
実施例58：化合物64
合成経路：
第一ステップ
実施例49第一ステップを参照して化合物64aを得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 542、実測値542。
第二ステップ
実施例1第三ステップを参照して粗生成物を高速液体クロマトグラフィー (中性体系) により調製して化合物64を得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 442、実測値442。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H)。
実施例59：対照化合物1
第一ステップ
中間体2 (360 mg, 0.82 mmol) を酢酸エチル(5 mL) 中に溶かし、体系に塩酸酢酸エチル溶液(1.86 mL, 4M)を滴下した。反応完了後に、析出した固体を濾過した後、酢酸エチル(5 mL ×3)で洗浄、乾燥した後、対照化合物1の塩酸塩を得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 308、実測値308。
対照化合物1の塩酸塩は体系中に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応液pHを8-9に調節し、その後、酢酸エチルで抽出した後で濃縮乾固することにより対照化合物1を得られる。
実施例60：対照化合物2
第一ステップ
中間体6 (4 g, 9.57 mmol) をテトラヒドロフラン(40 mL)中に溶かし、反応液内温を0°C に制御し、体系に濃硫酸(1.88 g, 19.15 mmol)を滴下した。反応完了後に、析出した固体を濾過した後、高速液体クロマトグラフィー (中性体系) により調製して対照化合物2を得た。MS-ESI 計算値[M+H]+ 308、実測値308。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, 1H), 8.24 - 8.26 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.67-3.73 (m, 3H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.27-2.30 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H)。
生物測定実験
実験例1.房水における薬物動態学測定
実験目的：
化合物はエステル官能基を含むプロドラッグ分子であり、点眼投与時に眼組織に豊富に存在するエステルヒドロラーゼの作用により活性薬物分子(原薬)に加水分解される。本実験は体内で生成される化合物の活性薬物成分の速度と活性薬物成分の曝露量を検出する。
実験材料：
雄ニュージーランド白色ウサギ、月齢3-6カ月、体重2.0-5.0 kg、Pizhou Dongfang breeding Co.Ltdから購入。
点眼液サンプル構成：
使用溶媒は1.2%のヒドロキシプロピルメチルセルロースE5/ 20.5%のポロキサマーP407/ 1.6%のポロキサマーP188。
実験操作：
点眼投与量は0.5 mg/眼とし、両眼に点眼投与した。投与0.25h、0.5h、2h、4h、8h、24h後に房水を採取し、房水サンプルを調製した。すべてのサンプルは液体クロマトグラフィーと質量分析の併用技術を用いて実験動物の房水中の投与化合物の含量に対して定量検出を行い、測定された濃度値はWinNonlin非房室モデルを用いて、房水濃度-時間データに基づき、半減期、房水薬ピーク値濃度、房水薬ピーク値時間、単位曝露量などのパラメータを計算した。
結論：実験の結果、房水中に供試品化合物(プロドラッグ分子)は検出されず、主にそのエステル加水分解後の活性代謝産物(原薬分子)が検出されたことが分かった。本発明の化合物は対照化合物1及び対照化合物2に比べ、活性薬物の曝露量が顕著に向上すると同時に、血中薬物ピーク値濃度及び作用時間が顕著に向上した。
実験例2.正常眼圧ニュージーランドウサギの眼圧下降実験
実験目的：
正常眼圧のウサギを用いて、点眼投与により潜在化合物の眼圧下降作用をスクリーニングする。
実験材料：
雄ニュージーランド白色ウサギ、日齢97-127日、体重2.65-3.5 kg、Pizhou Dongfang breeding Co.Ltdから購入。
実験操作：
雄ニュージーランド白色ウサギ、コンピュータで生成されたランダム方法でランダムに組み分けし、8匹/組とする。各組の動物の右眼に異なる供試品を点眼投与し、左眼には生理食塩水又は溶媒を点眼投与し、投与体積は共に50 μL/眼とした。投与前、投与1、2、4、6、8及び10時間後にそれぞれ動物の眼圧を測定した。実験結果を表2に示す：
結論:K-115に比べ、本発明の化合物は、より大きな眼圧下降振幅と、より持続的な眼圧下降作用時間を示した。化合物60は2.5、5及び10 mg/mLの濃度で、動物の眼圧はいずれも極めて顕著に下降した。
実施例3.急性高眼圧ニュージーランドウサギの眼圧下降実験
実験目的：
前房に粘弾剤を注射してウサギの急性高眼圧を誘発し、点眼投与により異なる濃度における化合物60及び化合物63の眼圧下降作用を検討する。
実験材料：
雄ニュージーランド白色ウサギ、日齢97-127日、体重2.5-3.4 kg、Pizhou Dongfang breeding Co.Ltdから購入。
実験操作一：
雄ニュージーランド白色ウサギ、コンピュータによるランダム方法で、体重に応じてランダムに組み分けし、8匹組とする。各組の動物の右眼前房に医療用透明ヒアルロン酸ナトリウムゲル100 μL/眼を一回注射し、動物の高眼圧を誘発した。右眼モデリングの5～15分間、3時間及び6時間後に、溶媒、K-115または供試品(異なる濃度の化合物60) を両眼に点眼投与し、投与体積はいずれも50 μL/眼とし、投与前、投与1、2、4、6、8及び10時間後にそれぞれ動物の眼圧を測定した。実験結果を表3に示す：
実験操作二：
50匹の雄ニュージーランド白色ウサギ、体重に応じてランダムに組み分けし、合計5組、10匹/組とする。1-5組の動物の右眼前房に医療用透明ヒアルロン酸ナトリウムゲル100 μL/眼を一回性注射し、動物の高眼圧を誘発した。モデリングの5～15分後、右眼に溶媒、K-115及び供試品(異なる濃度の化合物63) をそれぞれ点眼投与し、左眼に溶媒を点眼投与し、投与体積はいずれも50 μL/眼とし、投与前、投与2、4、6、8及び10時間後にそれぞれ動物の両眼眼圧を測定した。実験結果を表4に示す：
結論:急性高眼圧モデルにおいて、本発明の化合物は異なる測定用量において、いずれも良好な降圧効果を示すと同時に、一定の用量相関性を有し、降圧振幅及び持続作用時間はK-115よりも優れる。
実験例4.正常な眼圧のニュージーランドウサギに14日間繰り返し点眼投与した眼圧下降及び眼部毒性実験
実験目的：
正常な眼圧のウサギに対して、14日間繰り返し点眼投与し、化合物63の眼圧下降作用及び潜在的眼部毒性を検討する。
実験材料：
雄ニュージーランド白色ウサギ、日齢97-127日、体重2.63.5 kg、Pizhou Dongfang breeding Co.Ltdから購入。
実験操作一：
雄ニュージーランド白色ウサギ、ランダムに7組に分け、各組6匹とする。動物の体重に応じてランダムに組み分けする。1-7組の動物の両眼に溶媒/対照品/供試品を点眼投与し、投与体積はいずれも50 μL/眼とし、毎日1回、連続14日間、投与当日を1日目と記す。1日目の投与前、投与1、2、4、6、8及び10時間後にそれぞれ動物の眼圧を測定し、2-14日目、K-115投与組を毎日投与1時間後に眼圧を測定し、残りの各組は毎日投与4時間後に動物の眼圧を測定した。実験結果を表5、6及び7に示す：
結論：化合物63の単回投与はすべての測定用量（0.5-8.0 mg/mL）において、より優れた薬効（最高降圧効果及び作用時間）を示し、K-115よりも顕著に優れていた。14日間連続投与した場合、化合物63は0.5mg/mL用量において顕著な降圧効果を継続的に維持でき、ピーク値（Cmax）降圧効果の評価においてもK-115よりも顕著に優れていた。
実験操作二：
42匹の雄ニュージーランド白色ウサギ、ランダムに7組に分け、各組6匹とする。動物の体重に応じてランダムに組み分けする。1-7組の動物の左眼に生理食塩水を点眼投与し、右眼に溶媒/対照品/供試品をそれぞれ点眼投与し、投与体積はいずれも50 μL/眼とし、毎日1回、連続14日間、投与当日を1日目と記す。1日目の投与前、1日目の投与1、2、4、6、8及び10時間後にそれぞれ動物の眼圧を測定した（表8）。
実験開始前（2日目/1日目）、投与期間の毎日の投与前（1-14日目）、最終（14日目）投与1、2、4、24、48及び72時間後に、ポータブルスリットランプで動物の両眼に対して眼刺激反応検査及びフルオレセインナトリウム検査を行った（採点基準を参照して採点を行った）。
結論：化合物63の単回投与はすべての測定用量（0.25-4.0 mg/mL）において、より優れた薬効（最高降圧効果及び作用時間）を示し、K-115よりも顕著に優れていた。
実験開始前（2日目/1日目）、投与期間の毎日の1回目の投与前（1-14日目）および最終投与1、2、4、24、48及び72時間後に、ポータブルスリットランプで動物の両眼に対して眼刺激反応検査を行い、採点スコア基準は以下の通り：
眼刺激反応評価：角膜、虹彩、結膜、浮腫及び分泌物の最大積分を加算し、各動物眼の各時間点の眼刺激症状の総積分を得る。眼刺激症状採点スコアについて、各観察時間点、各組の動物の積分平均値を計算し、以下の表に従って各時間点、各組動物の眼刺激程度を判定した。
フルオレセインナトリウム検査：各回の眼刺激反応検査の終了後、ポータブルスリットランプでフルオレセインナトリウム検査を行った。採点スコア基準は以下の通り：
実験結果は以下の通り：
眼刺激性評価基準に基づき評価し、各組の各時間点の眼刺激反応の総採点は3未満であり、基準に応じた分類はいずれも刺激性無しであった。
実験期間において、各組の動物生理食塩水処理された眼、溶媒、K-115及び化合物63処理眼のフルオレセインナトリウム検査採点はいずれも1未満であった。各処理及び個別時間点における各組の動物はいずれも、角膜蛍光染色採点が1の染色が現れ、生理性染色として考えられる。各組の各時間点のいずれにおいても角膜上皮障害は見られなかった。
結論：本実験条件で、K-115は4 mg/mL濃度で、連続14日間点眼し、50μｌ/眼/日、刺激性無しであった。化合物63は0.25～4 mg/mL濃度範囲内で、連続14日間点眼し、50μｌ/眼/日、刺激性無しであった。
実験例5. トキシコキネティクス
実験目的：
連続14日間の投与後の血漿中で生成される化合物の活性薬物成分の速度と活性薬物成分曝露量を検出する。
実験材料：
雄ニュージーランド白色ウサギ、月齢3-6カ月、体重2.0-5.0 kg、Pizhou Dongfang breeding Co.Ltdから購入。
実験操作：
連続投与の14日後、14-15日目に、化合物63 (8.0mg/mL) 投与組を選択して0時間（投与前）と投与0.5、1、2、4、8、及び24時間後の血液サンプルを採取した。トキシコキネティクスの動物耳中動脈、又は後肢伏在静脈（又は他の適切な部位）から約0.8 mLの全血を採取し、エチレンジアミン四酢酸二カリウム(K2EDTA)を抗凝固剤としてラベリングした採血管に配置した。採血後、60分以内に3000回転/分及び2°C～8°Cの条件で10分間遠心分離して血漿を得た。すべてのサンプルは液体クロマトグラフィーと質量分析の併用技術を用いて実験動物の血漿中の投与化合物の含量に対して定量検出を行った。
結論：化合物63は8mg/mLの高用量において、投与4時間後、その代謝産物濃度は0.934 ng/mLであった。投与8時間後、その代謝産物濃度は検出限界界未満であり、系統安全性は高い。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：

    （式中、
    Ｔ１は－（ＣＨ２）ｎ－から選択され、
    Ｔ２は－（ＣＨ２）ｍ－及び－Ｃ（Ｒ７）（Ｒ８）－から選択され、
    Ｒ１はＣ１－１６アルキル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３－８員ヘテロシクロアルキル及び５－１０員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１－１６アルキル、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３－８員ヘテロシクロアルキル及び５－１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲａで置換され、
    Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、
    Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及び任意に１、２又は３個のＲｂで置換されるＣ１－３アルキルから選択され、
    Ｒ５はＮＲ９Ｒ１０から選択され、
    Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、
    Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及び任意に１、２又は３個のＲｃで置換されるＣ１－３アルキルから選択され、
    または、Ｒ７、Ｒ８はこれらと結合する原子と共同で任意に１、２又は３個のＲｄで置換されるＣ３－５シクロアルキルを構成し、
    Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ及び任意に１、２又は３個のＲｅで置換されるＣ１－３アルキルから選択され、
    Ｌは単結合、－Ｏ－及び－ＮＲ１１－から選択され、
    Ｒ１１はＨ及びＣ１－３アルキルから選択され、
    ｎは０、１及び２から選択され、
    ｍは０、１、２及び３から選択され、
    ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシは任意に１、２又は３個のＲで置換され、
    Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１－３アルキルから選択され、
    ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択され、
    前記３－８員ヘテロシクロアルキル及び５－１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して、１、２、３又は４個の、独立して－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－及び Ｎから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。）
    で示される化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  2. ＲａはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ３及びＯＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１はＣ１－１２アルキル、フェニル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、チエニル、フリル、ピリル及びベンゾフリルから選択され、前記Ｃ１－１２アルキル、フェニル、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、チエニル、フリル、ピリル及びベンゾフリルはそれぞれ独立して任意に１、２又は３個のＲａで置換される、請求項１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）４ＣＨ３、（ＣＨ２）５ＣＨ３、（ＣＨ２）６ＣＨ３、（ＣＨ２）１０ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、

    から選択される、
    請求項３に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）４ＣＨ３、（ＣＨ２）５ＣＨ３、（ＣＨ２）６ＣＨ３、（ＣＨ２）１０ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、

    から選択される、
    請求項４に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及び ＮＨ２から選択される、請求項１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ５はＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）及び Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１又は８に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣＨ３から選択される、又は
    Ｒ７、Ｒ８はこれらと結合する原子と共同で任意に１、２又は３個のＲｄで置換されるシクロプロピルを構成する、
    請求項１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ７、Ｒ８はこれらと結合する原子と共同でシクロプロピルを構成する、請求項１１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｌは単結合、－Ｏ－、－ＮＨ－及び－Ｎ（ＣＨ３）－から選択される、請求項１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｔ２は－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－及び
    Figure 0007398137000217
    から選択される、請求項１又は１１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  15. 構成単位

    は

    から選択される、請求項１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  16. 構成単位

    は

    から選択される、請求項１５に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  17. 構成単位

    はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、（ＣＨ２）３ＣＨ３、（ＣＨ２）４ＣＨ３、（ＣＨ２）５ＣＨ３、（ＣＨ２）６ＣＨ３、（ＣＨ２）１０ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）６ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｎ（ＣＨ３）２、

    から選択される、請求項１に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

  18. から選択され、
    但し、
    Ｒ１は請求項１、３、４又は５により定義され、
    Ｒ４は請求項１又は７により定義され、
    Ｒ５は請求項１又は９により定義され、
    Ｌは請求項１又は１３により定義される、
    請求項１、３～５、７、９及び１３のいずれか一項に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

  19. から選択され、
    但し、
    Ｒ１、Ｒ４及びＬは請求項１８により定義される、
    請求項１８に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  20. 下式：




















    で示される、化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。






































  21. から選択される、請求項２０に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  22. 活性成分として治療有効量の請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体又はその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む薬物組成物。
  23. ＲＯＣＫプロテインキナーゼ関連疾患の治療に使用するための、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、その幾何学的異性体若しくは立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩を含む剤又は請求項２２に記載の組成物。
  24. 前記疾患は緑内障又は高眼圧症である、請求項２３に記載の剤又は組成物。
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