JP2020536922A - 眼疾患を治療するためのアザビシクロ及びジアゼピン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中
Me=CH3;
A=O又はNR5;
W=N又はCH;
X=−OH、−O−Y−Z、−S−Y−Z、又は−NR5−Y−Z;
R1及びR2は、H、D、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ハロゲン原子、ハロゲン原子により任意選択で置換されているC1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル(cyclo alkyl)基として独立に置換されており;或いは
R1及びR2は、C1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、及びハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているフェニル又はベンジル基として独立に置換されており;或いは
R1及びR2は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、C1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、又はハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されている複素環式の飽和、不飽和、又は芳香族の5員又は6員環により独立に置換されており;
R3及びR4は、水素、C1〜C10直鎖、若しくは分岐鎖、若しくはシクロアルキル、又はハロアルキル基により独立に置換されており、或いは
R3とR4は合わさって3員〜6員の環を形成でき;
R5=H又はC1〜C20、好ましくはC1〜C10、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、C1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基;
Yは、以下の意味を有する二価の基であり:
a)ハロゲン原子及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基の1つ以上により任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖のC1〜C20(好ましくはC1〜C10)アルキル;
b)−C(O)(C1〜C10アルキル)−又は−C(O)(CH2)nC(O)O−(C1〜C10アルキル)−又は−(C1〜C10アルキル)−;
c)
;
d)
;
e)
;又は
f)
式中、nは整数0〜20であり;
R6及びR7は、独立に、H、又はC1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、C1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基であり;或いは
R6とR7は合わさって3員〜6員の環を形成でき;且つ
Zは、H、−OH、C1〜6アルコキシ、−COOH、−NR8R9であり;
R8及びR9は、ヒドロキシル、アミノ、エステル、カルボン酸、及びハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているC1〜C20、好ましくはC1〜C10アルキルとして独立に置換されており;或いは
R8とR9は合わさって、下記からなる群から選択される、1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜6員の環を形成できる:
)。
(式中
Me=CH3;
A=O又はNR5;
W=N又はCH;
X=−OH、−O−Y−Z、−S−Y−Z、又は−NR5−Y−Z;
R1及びR2は、H、D、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ハロゲン原子、ハロゲン原子により任意選択で置換されているC1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基として独立に置換されており;或いは
R1及びR2は、C1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、及びハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているフェニル又はベンジル基として独立に置換されており;或いは
R1及びR2は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、C1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、又はハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されている複素環式の飽和、不飽和、又は芳香族の5員又は6員環により独立に置換されており;
R3及びR4は、水素、C1〜C10直鎖、若しくは分岐鎖、若しくはシクロアルキル、又はハロアルキル基により独立に置換されており、或いは
R3とR4は合わさって3員〜6員の環を形成でき;
R5=H又はC1〜C20、好ましくはC1〜C10、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、C1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基;
Yは、以下の意味を有する二価の基であり:
g)ハロゲン原子及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基の1つ以上により任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖のC1〜C20(好ましくはC1〜C10)アルキル;
h)−C(O)(C1〜C10アルキル)−又は−C(O)(CH2)nC(O)O−(C1〜C10アルキル)−又は−(C1〜C10アルキル)−;
i)
;
j)
;
k)
;又は
l)
式中、nは整数0〜20であり;
R6及びR7は、独立に、H、又はC1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、C1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基であり;或いは
R6とR7は合わさって3員〜6員の環を形成でき;且つ
Zは、H、−OH、C1〜6アルコキシ、−COOH、−NR8R9であり;
R8及びR9は、ヒドロキシル、アミノ、エステル、カルボン酸、及びハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているC1〜C20、好ましくはC1〜C10アルキルとして独立に置換されており;或いは
R8とR9は合わさって、下記からなる群から選択される、1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜6員の環を形成できる
)。
特記されない限り、用語「本発明の化合物(compounds of the present invention)」又は「本発明の化合物(compound of the present invention)」は、式(I)の化合物、その下位式、及び例示された化合物、並びにその塩、並びに全立体異性体(ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む)、回転異性体、互変異性体、及び同位体標識された化合物(重水素置換を含む)、並びに固有に形成される部分(inherently formed moieties)を指す。
(式中
Me=CH3;
A=O又はNR5;
W=N又はCH;
X=−OH、−O−Y−Z、−S−Y−Z、又は−NR5−Y−Z;
R1及びR2は、H、D、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ハロゲン原子、ハロゲン原子により任意選択で置換されているC1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基として独立に置換されており;或いは
R1及びR2は、C1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、及びハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているフェニル又はベンジル基として独立に置換されており;或いは
R1及びR2は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、C1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、又はハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されている複素環式の飽和、不飽和、又は芳香族の5員又は6員環により独立に置換されており;
R3及びR4は、水素、C1〜C10直鎖、若しくは分岐鎖、若しくはシクロアルキル、又はハロアルキル基により独立に置換されており、或いは
R3とR4は合わさって3員〜6員の環を形成でき;
R5=H又はC1〜C20、好ましくはC1〜C10、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、C1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基;
Yは、以下の意味を有する二価の基であり:
a)ハロゲン原子及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基の1つ以上により任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖のC1〜C20(好ましくはC1〜C10)アルキル;
b)−C(O)(C1〜C10アルキル)−又は−C(O)(CH2)nC(O)O−(C1〜C10アルキル)−又は−(C1〜C10アルキル)−;
c)
;
d)
;
e)
;又は
f)
式中、nは整数0〜20であり;
R6及びR7は、独立に、H、又はC1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、C1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基であり;或いは
R6とR7は合わさって3員〜6員の環を形成でき;且つ
Zは、H、−OH、C1〜6アルコキシ、−COOH、−NR8R9であり;
R8及びR9は、ヒドロキシル、アミノ、エステル、カルボン酸、及びハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているC1〜C20、好ましくはC1〜C10アルキルとして独立に置換されており;又は
R8とR9は合わさって、下記からなる群から選択される、1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜6員の環を形成できる
)。
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−メチル−3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−ヒドロキシ−2−メチル−2−(チオフェン−2−イル)プロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルブタノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−シクロプロピル−2−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−フルオロ−2−メチル−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル4,4,4−トリフルオロ−2−(ヒドロキシメチル)−2−フェニルブタノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2,3−ジヒドロキシ−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−メトキシ−2−メチル−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジル)−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−ヒドロキシ−2−(4−クロロベンジル)−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−ヒドロキシ−2−(2−クロロベンジル)−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシベンジル)−2−フェニルプロパノアートギ酸塩、
2−フルオロ−3−ヒドロキシ−N−((1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−2−フェニルプロパンアミド、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−ヒドロキシ−2−(4−メチルベンジル)−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−(3−クロロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジル)−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−ヒドロキシ−2−(4−メトキシベンジル)−2−フェニルプロパノアート、
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノアート、及び
6−((11−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセチル)−11H−ベンゾ[e]ピリド[3,2−b][1,4]ジアゼピン−6−イル)オキシ)ヘキシルニトラート。
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
RT 室温
エチル2−フルオロ−2−フェニルアセタート
エチルマンデラート(93g、0.52mol)の−78℃のDCM(1.5L)溶液に、Tが−60℃以下であるような速度でDAST(81.8mL、0.62mol)を加えた。反応混合物をそのまま0℃に温めながら撹拌した。1時間後、反応物を、1N NaOHによりpHおよそ7までゆっくりと塩基性にした。混合物をDCMで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた(62.4g、66%)。物質を精製せずに使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54−7.36(5H,m),5.77(1H,d,J=47.3Hz),4.32−4.16(2H,m),1.26(3H,t,J=7.2Hz).1H NMRスペクトルを図1に示す。
エチル2−フルオロ−2−フェニルアセタート(32.4g、0.18mol)のMeOH(100mL)溶液に、水(15mL)中のLiOH.H2O(11.2g、0.27mol)を加え、反応物を室温で1時間撹拌した(わずかな発熱が認められた)。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、1N HClによりおよそpH3に酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を白色の固体として与えた(27.4g、100%)。物質を精製せずに使用した。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 13.47(1H,br s),7.48−7.37(5H,m),5.95(1H,d,J=47.6Hz).1H NMRスペクトルを図2に示す。
2−フルオロ−2−フェニル酢酸(27.4g、0.18mol)の室温のDCM(250mL)溶液に、1滴のDMFを加えた。塩化オキサリル(23.3mL、0.27mol)を加えると、発泡が起こった。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた(30.1g、100%)。物質を精製せずに使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54−7.43(5H,m),5.90(1H,d,47.6Hz).1H NMRスペクトルを図3に示す。
トロピン(27.1g、0.19mol)のトルエン(450mL)溶液に、2−フルオロ−2−フェニルアセチルクロリド(30.1g、0.17mol)を加えて、沈殿物の形成を起こした。反応混合物を還流状態で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、1N HClで抽出した。合わせた水性フラクションを1N NaOHによりおよそpH13に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与え、それを静置すると凝固した(33.5g、69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51−7.37(5H,m),5.73(1H,d,J=47.9Hz),5.08(1H,t,J=5.3Hz),3.07−2.93(2H,m),2.22(3H,s),2.16−2.01(2H,m),1.97−1.85(1H,m),1.84−1.64(3H,m),1.56−1.48(1H,m),1.37−1.29(1H,m).1H NMRスペクトルを図4に示す。
LCMS(ESI)[M+H]+278,Rt=0.70min.
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−フルオロ−2−フェニルアセタート(33.5g、0.12mol)のDMF(120mL)溶液に、パラホルムアルデヒド(5.45g、0.18mol)を加えた。この懸濁液に、新たに調製したナトリウムエトキシド(3.6mLエタノール中140mgナトリウム)を加えて、固体を溶解させた。反応混合物を40℃で5分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、1N HClで抽出し、合わせた水性フラクションを1N NaOHによりおよそpH13に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、およそ1/5の体積まで真空中で濃縮すると、この時点で生成物が結晶化した。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物を白色の固体として与えた(25.0g、67%)。母液を真空中で濃縮し、酢酸エチルによりトリチュレートすると、第1のものに類似の純度を持つ第2の収穫を与えた。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.54−7.48(2H,m),7.45−7.35(3H,m),5.09(1H,t,J=5.2Hz),4.36(1H,dd,J=29.2,13.2Hz),4.04(1H,dd,J=15.3,12.9Hz),3.10−2.99(2H,m),2.46(1H,br s),2.24(3H,s),2.18−2.06(2H,m),2.01−1.58(6H,m).1H NMRスペクトルを図5に示す。
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 168.4,134.8,129.0,128.7,124.7,97.5(d,J=189Hz),69.8,67.1,59.6,40.4,36.3,25.3.13C NMRスペクトルを図6に示す。
LCMS(ESI)[M+H]+308,Rt=0.66min.
QCLCMS(ESI)[M+H]+308.2、Rt=2.28min.(94.2%)、NMRによる純度99%超。
2−メチル−2−フェニルアセチルクロリド
2−メチル−2−フェニル酢酸(7.65g、50.94mmol)の室温のDCM(60mL)溶液に、1滴のDMFを加えた。塩化オキサリル(8.9mL、0.102mol)を加えると、発泡が起こった。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた(8.6g、100%)。物質を精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.43−7.26(5H,m),4.12(1H,四重項,J=7.1Hz),1.60(3H,d,J=7.1Hz).1H NMRスペクトルを図7に示す。
トロピン(6.5g、45.9mmol)のトルエン(40mL)溶液に、2−メチル−2−フェニルアセチルクロリド(8.6g、51.0mmol)を加えると、沈殿物の形成が起こった。反応混合物を還流状態で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルによりトリチュレートし、次いで固体を濾去すると、白色固体を与えた。この固体をH2OとDCMとの間で分配し、次いで1N NaOHを使用して10より高いpHに塩基性化し、生成物をDCM中に抽出した。合わせたDCM抽出物をH2O及びブラインにより洗浄し、次いで相分離カートリッジに通して、真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた(11.43g、81%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.36−7.21(5H,m),4.96(1H,t,J=5.4Hz),3.67(1H,四重項,J=7.2Hz),3.06−2.90(2H,m),2.21(3H,s),2.13−1.96(2H,m),1.95−1.57(4H,m),1.54−1.44(1H,m),1.51(3H,d,J=7.2Hz),1.40−1.28(1H,m).1H NMRスペクトルを図8に示す。
LCMS(ESI)[M+H]+274、Rt=0.79min.
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−メチル−2−フェニルアセタート(12.4g、45.36mmol)のDMF(15mL)溶液に、パラホルムアルデヒド(2.04g、68.04mmol)を加えた。この懸濁液に、新たに調製したナトリウムエトキシド(1.0mLエタノール中52mgナトリウム)を加えると、固体の溶解が起こった。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いでH2OとDCMとの間で分配した。合わせたDCM抽出物をH2O及びブラインで洗浄し、相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮した。生じた油をジエチルエーテルによりトリチュレートすると、この時点で生成物が結晶化した。固体を濾過により回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物を白色の固体として与えた(10.5g、76%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38−7.25(5H,m),5.06(1H,t,J=4.1Hz),4.12(1H,dd,J=8.5,4.2Hz),3.62(1H,dd,J=8.7,6.0Hz),3.04−2.89(2H,m),2.55(1H,t,J=5.2Hz),2.19(3H,s),2.15−2.00(2H,m),1.90−1.78(1H,m),1.74−1.57(6H,m),1.50−1.43(1H,m),1.23−1.11(1H,m).1H NMRスペクトルを図9に示す。
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 175.2,140.2,128.6,127.3,126.2,69.7,68.0,59.6,59.5,52.2,40.4,36.6,36.3,25.4,24.9,19.5(キラル中心によりトロパン環炭素原子の非等価性が生じるので、13ではなく16シグナルが観察される)。13C NMRスペクトルを図10に示す。
LCMS(ESI)[M+H]+304,Rt=0.69min.
QC LCMS(ESI[M+H]+304.2,Rt=2.38min.(98.9%)
2,3−ジフェニルプロパノイルクロリド
2,3−ジフェニルプロパン酸(16.0g、70.71mmol)の室温のDCM(80mL)溶液に、DMF(0.10mL)を加え、混合物を氷−水浴中で冷却した。塩化オキサリル(12.3mL、141.42mmol)を加えると発泡が起こり、冷却浴を外した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた(17.3g、100%)。物質を精製せずに使用した。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.33−7.07(10H,m),3.86(1H,dd,J=7.0,8.4Hz),3.41(1H,dd,J=13.8,8.4Hz),3.03(1H,dd,J=13.8,7.0Hz).1H NMRスペクトルを図11に示す。
トロピン(9.49g、70.71mmol)のトルエン(70mL)溶液に、2,3−ジフェニルプロパノイルクロリド(17.30g、70.71mmol)を加えると、沈殿物の形成を起こした。反応混合物を還流状態で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルによりトリチュレートし、固体を濾去すると、白色固体を与えた。この固体をH2OとDCMの間に分配し、1N NaOH溶液を使用して10より高いpHに塩基性化し、生成物をDCM中に抽出した。DCM抽出物をH2O及びブラインで洗浄し、次いで相分離カートリッジに通し、真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた(22.4g、90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.35−7.11(10H,m),4.90(1H,t,J=5.4Hz),3.79(1H,dd,J=6.5,9.0Hz),3.43(1H,dd,J=13.5,9.0Hz),3.03(1H,dd,J=13.5,6.5Hz),2.97−2.87(2H,m),2.18(3H,s),2.05−1.92(2H,m),1.85−1.65(2H,m),1.56−1.30(4H,m).1H NMRスペクトルを図12に示す。
LCMS(ESI)[M+H]+350,Rt=0.98min.
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2,3−ジフェニルプロパノアート(22.40g、64.10mmol)のDMF(30mL)溶液に、パラホルムアルデヒド(3.27g、108.96mmol)を加えた。この懸濁液に、新たに調製したナトリウムエトキシド(1.3mLエタノール中の74mgナトリウム)を加えると、固体の溶解が起こった。反応混合物を室温で3時間撹拌してから、H2Oを加えた。沈殿物を濾去し、H2Oで洗浄し、真空中で乾燥させてH2Oのほとんどを除去した。生じた「湿った」固体をMeOHとDCMの間で分配し、相を分離した。DCM抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して生成物の結晶化を起こした。沈殿物を濾去し、真空中で乾燥させると、標記化合物を白色の固体として与えた(18.18g、75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39−7.16(8H,m),7.05−6.97(2H,m),5.09(1H,t,J=5.3Hz),4.12−3.95(2H,m),3.54−3.42(2H,m),3.02−2.90(2H,m),2.19(3H,s),2.15−2.00(2H,m),1.84−1.58(4H,m),1.54−1.41(2H,m),1.28−1.19(1H,m).1H NMRスペクトルを図13に示す。
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ 173.3,139.9,136.7,130.5,128.7,128.1,127.4,126.8,126.7,68.1,63.9,59.5(x2シグナル),56.5,40.4,38.9,36.5,36.4,25.2,25.0(キラル中心によりトロパン環炭素原子の非等価性が生じるので、17でなく20シグナルが観察される)。13C NMRスペクトルを図14に示す。
LCMS(ESI)[M+H]+380,Rt=0.90min.
QC LCMS(ESI)[M+H]+380.3,Rt=3.19min.(99.2%)
エチル2−(チオフェン−2−イル)プロパノアート
ジイソプロピルアミン(4.5mL、32.3mmol)の−40℃のTHF(100mL)溶液に、n−BuLi(12.9mL、2.5M、32.3mmol)を滴加した。反応混合物を−40℃で20分間撹拌し、次いで−78℃に冷却した。エチル2−(チオフェン−2−イル)アセタート(5g、29.4mmol)を、Tが−60℃未満であるような速度で滴加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで0℃に温めた。ヨウ化メチル(2.2mL、35.3mmol)を加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ(80g、シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチル)で精製すると、標記化合物が薄茶色の油として生じた(3.3g、62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20(1H,t,J=3.4Hz),6.95(2H,d,J=3.4Hz),4.22−4.12(2H,m),3.99(1H,q,J=7.2Hz),1.58(3H,d,J=7.1Hz),1.30−1.19(3H,m).
エチル2−(チオフェン−2−イル)プロパノアート(5.9g、32.39mmol)のメタノール(40mL)及び水(15mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(2.0g、48.4mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、およそ1/4の体積に真空中で濃縮し、残渣をEtOAcで抽出した。有機フラクションを廃棄し、水層を1N HClによりおよそpH3に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物が黄色の油として生じた(5.0g、100%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 7.26(1H,dd,J=5.2,1.6Hz),6.89(1H,dd,J=5.1,3.5Hz),6.87−6.80(1H,m),3.74(1H,q,J=7.0Hz),1.35(3H,d,J=7.0Hz).
2−(チオフェン−2−イル)プロパン酸(2.0g、12.8mmol)を塩化チオニル(10.0mL、137.1mmol)に溶解させ、反応混合物を2時間還流加熱した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物を茶色の油として与えた(2.24g、100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.30(1H,dd,J=5.1,1.2Hz),7.06−6.99(2H,m),4.39(1H,q,J=7.1Hz),1.70(3H,d,J=7.1Hz).
2−(チオフェン−2−イル)プロパノイルクロリド(2.2g、12.6mmol)のトルエン(20mL)溶液に、トロピン(1.62g、11.5mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、1N HClで抽出し、有機フラクションを廃棄した。水相を6N NaOHによりおよそpH12に塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を茶色の油として与え、それを粗製のまま次の反応に使用した(2.29g、71%)。LCMS(ESI)[M+H]+280 Rt=0.72min.
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−(チオフェン−2−イル)プロパノアート(1.3g、4.7mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.21g、6.9mmol)のDMF(10mL)中の懸濁液に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.11mL、21%、0.2mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、1N HClで抽出した。有機フラクションを廃棄した。水性フラクションを、1N NaOHによりおよそpH12に塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた(760mg、52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.24(1H,dd,J=4.6,1.4Hz),7.02−6.98(2H,m),5.03(1H,t,J=5.54Hz),4.13(1H,d,J=11.3Hz),3.74(1H,d,J=11.3Hz),3.08−2.94(2H,m),2.58(1H,br s),2.22(3H,s),2.16−2.01(1H,m),1.98−1.87(1H,m),1.86−1.70(5H,m),1.69−1.62(1H,m),1.57−1.50(1H,m),1.41−1.31(1H,m).標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルをそれぞれ図15A及び図15Bに示す。
LCMS(ESI)[M+H]+310 Rt=2.40min.
アトロピン(3.1g、10.8mmol)及びパラホルムアルデヒド(1.6g、54.1mmol)の0℃のDMF(5mL)溶液に、エタノール中のナトリウムエトキシド(0.08mL、21%、0.22mmol)を加え、反応物を、0℃で5分間、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をシリカ(24g、DCM中0−40%(MeOH中2N NH3))で精製した。得られた物質の半分をC18シリカ(50g、MeCN中0〜50%0.02M NH3)で再精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた(1.19g、67%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 7.35−7.27(2H,m),7.26−7.14(3H,m),4.88(1H,t,J=5.1Hz),4.74(1H,t,J=4.62Hz),4.06(2H,dd,J=10.2,4.9Hz),3.97(2H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.35(1H,s),2.92−2.83(2H,m),2.07(3H,s),1.92(2H,dt,J=14.4,4.1Hz),1.75−1.60(2H,m),1.50−1.36(4H,m).LCMS(ESI)[M+H]+320 Rt=1.96min.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図16A及び16Bに示す。
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−フェニルブタノアート
2−フェニル酪酸(2.0g、12.2mmol)の0℃のDCM(20mL)溶液に、塩化オキサリル(2.1mL、24.4mmol)及びDMF(0.06mL、0.7mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で30分間、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン(10mL)に溶解させた。この溶液を、トロピン(1.7g、12.18mmol)のトルエン(20mL)溶液に加え、反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで還流状態で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を1N NaOHに溶解させ、DCMで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を無色の油として与えた(1.76g、50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35−7.21(5H,m),4.96(1H,t,J=5.1Hz),3.41,(1H,t,J=7.8Hz),3.06−2.91(2H,m),2.21(3H,s),2.18−1.97(3H,m),1.94−1.70(4H,m),1.67−1.59(1H,m),1.52−1.36(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4Hz).LCMS(ESI)[M+H]+288 Rt=0.84min.
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−フェニルブタノアート(1.8g、6.1mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.28g、9.2mmol)のDMF(6mL)中の懸濁液に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.11mL、21%、0.2mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、1N HClで抽出し、有機フラクションを廃棄した。水性フラクションを、1N NaOHによりおよそpH12に塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(50g、0〜18%(DCM中MeOH中2N NH3)で精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた(1.56g、80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.38−7.21(5H,m),5.07(1H,t,J=5.32Hz),4.12(1H,d,J=11.1Hz),3.99(1H,d,J=11.1Hz),3.02−2.88(2H,m),2.57(1H,br s),2.28−1.99(7H,m),1.86−1.64(2H,m),1.61−1.43(3H,m),1.29−1.20(1H,m),0.94(3H,t,J=7.6Hz).LCMS(ESI)[M+H]+318 Rt=2.71min.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図17A及び17Bに示す。
メチル3−シクロプロピル−2−フェニルプロパノアート
メチル2−フェニルアセタート(2g、13.3mmol)の−78℃のTHF(50mL)溶液に、LDA(7.3mL、2M、14.6mmol)をTが−60℃未満であるような速度で加えた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。THF(10mL)中の(ヨードメチル)シクロプロパン(5g、27.5mmol)を滴加し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで室温に温め、3時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(40g、シクロヘキサン中0〜100%DCM)で精製すると、標記化合物を黄色の油として与えた(2.6g、95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35−7.20(5H,m),3.71−3.64(4H,m),1.94−1.84(1H,m),1.78−1.69(1H,m),0.67−0.56(1H,m),0.46−0.34(2H,m),0.13−0.00(2H,m).
メチル3−シクロプロピル−2−フェニルプロパノアート(2.59g、12.7mmol)のメタノール(100mL)及び水(15mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物(1.33g、31.7mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をおよそ1/4の体積に真空中で濃縮し、1N HClにより希釈しておよそpH1にし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を黄色の油として与えた(2.44g、100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37−7.21(5H,m),3.67(1H,t,J=8.0Hz),1.97−1.87(1H,m),1.79−1.69(1H,m),0.69−0.58(1H,m),0.47−0.38(2H,m),0.15−0.00(2H,m).
3−シクロプロピル−2−フェニルプロパン酸(2.44g、12.8mmol)のDCM(100mL)溶液に、DMF(0.01mL)及び塩化オキサリル(1.7mL、19.2mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物を薄黄色の油として与え(2.68g、100%)、精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.41−7.27(5H,m),4.10(1H,t,J=7.3Hz),2.06−1.95(1H,m),1.86−1.77(1H,m),0.70−0.58(1H,m),0.52−0.38(2H,m),0.18−0.02(2H,m).
トロピン(2.68g、18.9mmol)のトルエン(20mL)溶液に、3−シクロプロピル−2−フェニルプロパノイルクロリド(4.36g、20.8mmol)を加え、反応混合物を1.5時間還流加熱した。反応混合物を1N HClで抽出し、有機フラクションを廃棄した。水性フラクションを6N NaOHによりおよそpH12に塩基性化し、エチルアカタート(ethylacatate)で抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を黄色の油として与えた(1.76g、50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.35−7.20(5H,m),4.96(1H,t,J=5.2Hz),3.63(1H,t,J=7.4Hz),3.06−2.91(2H,m),2.22(3H,s),2.14−1.83(4H,m),1.82−1.70(3H,m),1.68−1.60(1H,m),1.52−1.38(2H,m),0.68−0.58(1H,m),0.47−0.35(2H,m),0.14−0.01(2H,m).
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−シクロプロピル−2−フェニルプロパノアート(1.76g、5.62mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.25g、8.42mmol)のDMF中の懸濁液に、エタノール中のナトリウムエトキシド(0.07mL、4M、1.12mmol)を加え、反応混合物を40℃で3時間撹拌した。さらなる分のナトリウムエトキシド(0.07mL、4M、1.12mmol)を加え、反応混合物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、1N HClで抽出した。有機フラクションを廃棄し、水性フラクションを6N NaOHによりおよそpH12に塩基性化した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ(40g、DCM中0〜10%(MeOH中7N NH3))で精製すると、標記化合物が灰白色の固体として生じた(0.23g、12%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39−7.22(5H,m),5.08(1H,t,J=5.48Hz),4.31−4.19(2H,m),3.04−2.92(2H,m),2.20(3H,s),2.15−2.03(3H,m),1.87−1.65(3H,m),1.64−1.47(4H,m),1.31−1.20(1H,m),0.69−0.57(1H,m),0.52−0.39(2H,m),0.21−0.07(2H,m).LCMS(ESI)[M+H]+344 Rt=2.82min.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図18A及び18Bに示す。
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−ヒドロキシ−2−メチル−2−フェニルプロパノアート(392mg、1.29mmol)の0℃のDCM溶液に、DAST(0.51mL、3.9mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液により希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ(4g、DCM中0〜12%(MeOH中2N NH3))で精製した。次いで、得られた残渣をSFC(YMC Amylose−C、15%MeOH+0.1%Et2NH)により精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与えた(26mg、6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39−7.27(5H,m),5.06(1H,t,J=5.4Hz),4.97(1H,dd,J=47.0,8.7Hz),4.55(1H,dd,J=47.0,8.7Hz),3.05−2.94(2H,m),2.21(3H,s),2.14−2.01(2H,m),1.91−1.73(2H,m),1.72(3H,d,J=2.1Hz),1.66−1.49(4H,m).LCMS(ESI)[M+H]+306 Rt=3.10min.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図19A及び19Bに示す。
4,4,4−トリフルオロ−2−フェニルブタノイルクロリド
4,4,4−トリフルオロ−2−フェニルブタン酸(410mg、1.9mmol)及びDMF(0.1mL)の0℃のDCM(25mL)溶液に、塩化オキサリル(0.33mL、3.8mmol)を加え、反応物を0℃で1時間撹拌してから室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、生成物を黄色の油として与えた(445mg、100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47−7.36(3H,m),7.33−7.27(2H,m),4.29(1H,dd,J=10.2,7.3Hz),3.24−3.05(1H,m),2.65−2.46(1H,m).
トロピン(236mg、1.7mmol)のトルエン(7mL)溶液に、トルエン(3mL)中に4,4,4−トリフルオロ−2−フェニルブタノイルクロリド(445mg、1.9mmol)を加え、反応混合物を3時間還流加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテルによりトリチュレートした。固体を1N NaOHに溶解させ、DCMで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を黄色の固体として与えた(390mg、61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.40−7.24(5H,m),4.97(1H,t,J=5.5Hz),3.83(1H,dd,J=8.7,5.4Hz),3.21−3.07(1H,m),3.07−3.02(1H,m),2.95−2.89(1H,m),2.57−2.42(1H,m),2.21(3H,s),2.14−2.05(1H,m),2.05−1.85(2H,m),1.81−1.57(3H,m),1.46−1.39(1H,m),1.30−1.20(1H,m).LCMS(ESI)[M+H]+342 Rt=0.88min.
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル4,4,4−トリフルオロ−2−フェニルブタノアート(390mg、1.1mmol)及びパラホルムアルデヒド(51mg、1.7mmol)のDMF(3mL)中の懸濁液に、エタノール中のナトリウムエトキシド(0.3mL、0.2M、0.06mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。さらなるパラホルムアルデヒド(40mg、1.3mmol)及びエタノール中のナトリウムエトキシド(0.15mL、1.5M、0.2mmol)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ(12g、DCM中0〜10%(MeOH中2N NH3))で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた(105mg、24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44−7.23(5H,m),5.09(1H,t,J=5.4Hz),4.31(2H,br s),3.17−3.03(2H,m),3.02−2.93(2H,m),2.19(3H,s),2.12−2.03(2H,m),1.88−1.69(3H,m),1.64−1.48(2H,m),1.42−1.23(2H,m).LCMS(ESI)[M+H]+372 Rt=2.95min.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図20A及び20Bに示す。
水(5.0mL)とtert−ブタノール(5mL)の混合物中のAD−mix−α(1.3g)の溶液を室温で15分間撹拌すると、透明な黄色溶液を与え、それを氷−水浴によりおよそ0℃に冷却した。(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−フェニルアクリラート(250mg、0.921mmol)のtert−ブタノール(1.0mL)溶液を加え、生じた溶液を0℃で3時間撹拌し、次いでそのまま一晩室温まで温めた。反応混合物を過剰のNa2SO3により処理し、次いで水とDCMの間で分配した。水層を分離し、DCMでさらに抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ(12g、DCM中0〜10%(MeOH中2N NH3))で精製すると、エナンチオマー的に富化された(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2,3−ジヒドロキシ−2−フェニルプロパノアートをゴムとして与えた(110mg、39%)。
tert−ブチル(1R,3r,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート
ノルトロピン(12.72g、100mmol)のDCM(150mL)中の撹拌されている溶液をトリエチルアミン(27.9mL、20.24g、200mmol)により処理し、氷中で冷却した。次いで、固体の二炭酸ジ−tert−ブチル(32.74g、150.0mmol)を10分にわたり加え、添加容器をDCM(50mL)で洗浄した。激しい気体の発生が観察され、生じた混合物を、室温に温めながら2時間撹拌し、次いで室温で16時間撹拌した。生じた混合物をDCM(100mL)により希釈し、10%クエン酸(水)溶液、ブライン(50mL)で洗浄し、層を分離した。合わせた有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、クリーム色の固体を与えた。固体の残渣をジエチルエーテル(30mL)によりトリチュレートし、超音波処理すると、濾過により回収した自由流動性の固体を与えた、19.67g(86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.29−4.06(3H,m),2.26−1.87(6H,m),1.75−1.65(2H,m),1.55(1H,d,J=1.5Hz),1.45(9H,s).LCMS(ESI)[M+H]+ 観察されず、Rt=1.21min.
2−フェニルプロピオニルクロリド(8.20g、48.63mmol)のトルエン(50mL)溶液を、tert−ブチル(1R,3r,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(10.05g、44.21mmol)とトリエチルアミン(12.3ml、8.95g、88.42mmol)のトルエン(50mL)中の撹拌されている混合物に加えた。生じた懸濁液を激しく撹拌しながら24時間還流加熱すると、生成物を灰白色の懸濁液として与えた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(100mL)及びH2O(100mL)により希釈した。水層を分離し、EtOAc(2×100mL)でさらに抽出した。合わせた抽出物を、5%クエン酸(水)溶液、飽和NaHCO3(水溶液)、及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、標記化合物を与えた(16.21g、102%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37−7.22(5H,m),5.06(1H,t,J=5Hz),4.24−3.90(2H,m),3.68(1H,q,J=7Hz),2.23−1.90(2H,m),1.86−1.57(5H,m),1.54−1.46(1H,m),1.52(3H,d,J=7Hz),1.43(9H,s),1.38−1.27(1H,m).LCMS(ESI)[M+H]+観察されず Rt=1.98min.
tert−ブチル(1R,3r,5S)−3−((2−フェニルプロパノイル)オキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(7.19g、20.0mmol)のDMF(15mL)中の撹拌されているスラリーを、パラホルムアルデヒド(0.90g、30mmol)により処理し、それに続いて21%ナトリウムエトキシド溶液(0.37mL、1.00mmol)により処理し、室温で18時間撹拌した。第2の分の21%ナトリウムエトキシド溶液(0.37ml、1.00mmol)を加え、撹拌をさらに2時間続けた。LCMSは、シフトしたピークを示したが、質量イオンは全く示さなかった。反応混合物をDCM(200mL)により希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えた。残渣をシリカ(120g、シクロヘキサン中0〜50%EtOAc)で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた、(5.29g、68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.39−7.24(5H,m),5.16(1H,t,J=5Hz),4.14(1H,dd,J=6,11Hz),4.19−3.89(2H,m),3.62(1H,dd,J=8,11Hz),2.43(1H,dd,J=6,8Hz),2.29−1.91(2H,m),1.84−1.70(1H,m),1.70(3H,s),1.70−1.46(4H,m),1.43(9H,s),1.25−1.08(1H,m).LCMS(ESI)[M+H−Boc]+290,Rt=1.60min.
水素化ナトリウム(0.24g、60%、6.01mmol)の乾燥THF(10ml)中の撹拌されている懸濁液を0℃に冷却し、tert−ブチル(1R,3r,5S)−3−((3−ヒドロキシ−2−メチル−2−フェニルプロパノイル)オキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(1.95g、5.01mmol)の乾燥THF(10mL)中の溶液を滴加した。生じた混合物を1時間0℃で撹拌し、次いで、反応混合物を−6℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.34mL、5.5mmol)を加えた。混合物をそのままゆっくりと3時間かけて室温に温めた。反応混合物を、NH4Cl水溶液(20ml)の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(80g、シクロヘキサン中0〜25%EtOAc)で精製すると、標記化合物を無色シロップとして与えた(1.54g、76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37−7.21(5H,m),5.12(1H,t,J=5.3Hz),4.19−3.94(2H,m),3.99(1H,d,J=8.7Hz),3.62(1H,d,J=8.7Hz),3.387(3H,s),2.23−1.93(2H,m),1.80−1.66(2H,m),1.65(3H,s),1.62−1.45(4H,m),1.43(9H,s).LCMS(ESI)[M+H−Boc]+304,Rt=1.81min.
tert−ブチル(1R,3r,5S)−3−((3−メトキシ−2−メチル−2−フェニルプロパノイル)オキシ)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート(1.10g、2.73mmol)のジオキサン(2.0mL)中の撹拌されている溶液に、4N HClジオキサン溶液(2.0mL)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗生成物を無色シロップとして与え(1.18g、100%)、それを精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.47(2H,br s), 7.38−7.21(5H,m),5.10(1H,t,J=4.5Hz),3.99(1H,d,J=8.7Hz),3.93−3.83(2H,m),3.60(1H,d,J=8.7Hz),3.37(3H,s),2.59−2.45(2H,m),2.04−1.54(6H,m),1.64(3H,s).LCMS(ESI)[M+H]+304,Rt=1.52min.
粗製の(1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−メトキシ−2−メチル−2−フェニルプロパノアート塩酸塩(1.18g、2.73mmol)をギ酸(4.0mL)に溶解させ、37%ホルムアルデヒド溶液(0.81mL、10.9mmol)により処理し、反応混合物を17時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、DCMにより事前に湿らせてあるSCX−2カートリッジ(50g)に充填した。カートリッジを、DCM(400mL)、MeOH(200mL)により洗浄し、生成物をMeOH中2M NH3(200mL)により溶離した。塩基性溶離液を真空中で濃縮し、残渣を、HPLC、Kinetix Axia C18 RPカラム(ロング)により、H2O(0.1%HCOOH)中5〜50%CH3CNを18mL/分で10分の傾斜(Ramp)にわたり、UV194nmで使用して精製した。関連するフラクションを合わせ、凍結乾燥させると、生成物を無色シロップとして与え(415mg、48%)、0.75当量のギ酸塩、0.25当量のDCMを含んでいる。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37−7.24(5H,m),5.09(1H,t,J=5.1Hz),3.99(1H,d,J=8.7Hz),3.62(1H,d,J=8.7Hz),3.49−3.42(2H,m),3.38(3H,s),2.65−2.50(2H,m),2.50(3H,s),1.933−1.84(2H,m),1.74−1.60(4H,m),1.64(3H,s).LCMS(ESI)[M+H]+318.3,Rt=3.05min.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図22A及び22Bに示す。
メチル3−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルプロパノアート
カリウムtertブトキシド(2.15g、19.16mmol)を、メチルフェニルアセタート(2.00g、13.32mmol)の0℃の乾燥THF(20mL)中の撹拌されている溶液に加えた。15分間撹拌した後、4−メトキシベンジルブロミドの乾燥THF(10mL)溶液を、Tを5℃以下に保ちながら滴加した。生じた混合物を10分間撹拌してから、そのまま一晩室温に温めた。生じた混合物をEtOAc(150mL)により希釈し、H2O(50mL)で、次いでブライン(50mL)で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(25g シクロヘキサン中0〜50%EtOAcで精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与え(1.0g、27%)、不純であるが、さらに精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(4H,d,J=4.2Hz),7.26(1H,m),7.03(2H,m),6.77(2H,m),4.06(1H,m),3.76(6H,s),3.34(1H,m),2.96(1H,m).
室温のTHF(20mL)及びMeOH(5mL)中のメチル3−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルプロパノアート(1.1g、4.07mmol)を2N NaOH(水溶液)(4mL、8.0mmol)により処理し、18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をH2O(60mL)により希釈し、EtOAcで洗浄した。水性フラクションを1N HClによりpH1.0に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、粗生成物を無色の油として与え、それは静置すると結晶化した(881mg 84%)。LCMS Rt=1.28 min,255.1(M−H)−精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.32−7.26(5H,d,m),7.03(2H,m),6.77(2H,m),3.82(1H,dd,J=6.9,8.5Hz),3.76(3H,s),3.35(1H,dd,J=6.96,14.7Hz).
DMF(10μL)を含むDCM(5.0mL)中の3−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルプロパン酸(450mg、1.76mmol)の撹拌されている溶液を、0℃で塩化オキサリル(200μL、2.29mmol)により滴下処理(treated dropwise)した。生じた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をトルエン(2×10mL)と共に共沸すると、標記粗製化合物を与えた(483mg、100%)。精製せずに直ちに使用した。
粗製の3−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルプロパノイルクロリド(483mg、1.76mmol)を乾燥トルエン(5mL)中でトロピン(248mg、1.76mmol)と共に100℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をDCM(30mL)及びH2O(20mL)により処理し、1N NaOH(水溶液)によりpH10に塩基性化した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ(12g DCM中0〜10%MeOH)で精製すると、標記化合物を薄茶色の油として与えた(277mg、41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.31−7.26(m,5H),7.07−7.04(m,2H),6.80−6.75(m,2H),4.91(dd,J=5.2,5.2Hz,1H),3.77−3.76(m,3H),3.37(dd,J=9.0,13.8Hz,1H),3.06−2.94(m,3H),2.25(s,3H),2.16−2.10(m,2H),1.84−1.72(m,2H),1.60−1.48(m,4H),1.42−1.35(m,1H).LCMS 0.99min,380.1(M+H)+.
DMF(3mL)中の1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルプロパノアート(200mg、0.53mmol)をパラホルムアルデヒド(160mg、5.33mmol)により処理し、それに続いて21%ナトリウムエトキシド溶液(4μL、0.05mmol)により処理し、反応混合物を50℃で24時間撹拌した。反応混合物をDCM(15mL)により希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で低体積に濃縮し、シリカ(12g、DCM中0〜10%MeOH)で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた(187mg、86%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.37−7.33(2H,m),7.26(3H,s),6.96−6.90(2H,m),6.76−6.71(2H,m),5.09(1H,dd,J=5.3,5.3Hz),4.08−3.96(2H,m),3.76−3.76(3H,m),3.49−3.34(2H,m),3.02−2.92(2H,m),2.20(6H,s),1.76−1.58(3H,m),1.56−1.44(2H,m),1.28−1.20(1H,m).LCMS 3.30min,410.0(M+H)+.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図23A及び23Bに示す。
3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン酸
n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、15.3mL、38.3mmol)を、N,N−ジイソプロピルアミン(5.6mL、40.0mmol)の乾燥THF(20mL)中の冷却溶液に、Tを0℃以下に維持しながら、窒素雰囲気下で滴加した。生じたLDA溶液を20分間撹拌し、次いでドライアイス/アセトン浴により−78℃に冷却した。メチルフェニルアセタート(5.0g、33.3mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を、Tを−55℃以下に維持しながら、シリンジにより滴加した。2時間撹拌した後、4−クロロベンジルクロリド(4.8mL、36.6mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を加え、生じた混合物を、室温に温めながら一晩撹拌した。混合物をEtOAc(100mL)及び水(50mL)により希釈し、水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮し、残渣をメタノール(20mL)とTHF(100mL)の混合物に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液(2M、35mL、70mmol)を加えた。生じた濁った溶液を22時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を塩化水素酸(1N、50mL)とEtOAc(100mL)の間で分配した。水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた(8.62g、99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35−7.24(5H,m),7.21−7.15(2H,m),7.04−6.98(2H,m),3.80(1H,dd,J=7.5,8Hz),3.36(1H,dd,J=8,13.9Hz),3.0(1H,dd,J=7,13.9Hz).
DMF(45μL)を含むDCM(30mL)中の3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン酸(3.30g、12.7mmol)の撹拌されている溶液を、0℃で塩化オキサリル(2.2mL、25.3mmol)により滴下処理し、生じた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をトルエン(20mL)と共に共沸すると、粗製の3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパノイルクロリドを与え、それを乾燥トルエン(50mL)に溶解させた。トロピン(1.62g、11.51mmol)及びトリエチルアミン(4.8mL、34.52mmol)を加え、混合物を100℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィー(80g、DCM中0〜10%(MeOH中2M NH3)勾配)により精製すると、純粋な標記化合物を粘性のある橙色の油として与えた(2.24g、50%)。第2の収穫の不純な標記化合物(0.54g、12%)も茶色の油として単離した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35−7.23(5H,m),7.22−7.16(2H,m),7.09−7.02(2H,m),4.90(1H,t,J=5.4Hz),3.73(1H,dd,J=6.9,8.7Hz),3.39(1H,dd,J=8.7,13.8Hz),3.00(1H,dd,J=6.9,13.8Hz),2.99−2.94(1H,m),2.96−2.88(1H,m),2.18(3H,s),2.07−1.94(2H,m),1.86−1.64(2H,m),1.56−1.41(3H,m),1.34−1.25(1H,m);LCMS(ESI)[M+H]+384.1.
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−(4−クロロフェニル)−2−フェニルプロパノアート(2.22g、5.78mmol)のDMF(10mL)溶液を、パラホルムアルデヒド(0.26g、8.7mmol)により処理した。21%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.29mL、0.6mmol)を加え、生じた混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)及びEtOAc(100mL)により希釈し、水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層を5%w/w塩化リチウム水溶液(2×25mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、セライトのプラグに通して濾過した。溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカ(40g、DCM中0.5〜10%(MeOH中2M NH3))で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた(0.86g、36%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.35−7.27(2H,m),7.27−7.21(1H,m),7.20−7.14(2H,m),7.09−7.01(2H,m),6.88−6.79(2H,m),5.14(1H,broad t,J=4Hz),4.90(1H,t,J=4.8Hz),3.98(1H,dd,J=4.2,10Hz),3.74(1H,dd,J=3.8,10Hz),3.36(1H,d,J=13Hz),3.23(1H,d,J=13Hz),2.90−2.84(1H,m),3.84−2.78(1H,m),2.06(3H,s),1.99−1.87(2H,m),1.72−1.27(5H,m),1.13−1.03(1H,m);LCMS(ESI)[M+H]+414.2.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図24A及び24Bに示す。
3−(2−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン酸
n−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、15.3mL、38.3mmol)を、N,N−ジイソプロピルアミン(5.6mL、39.95mmol)の乾燥THF(20mL)中の冷却された溶液に、Tを0℃以下に維持しながら、窒素雰囲気下で滴加した。生じたLDA溶液を20分間撹拌し、次いでドライアイス/アセトン浴により−74℃に冷却した。メチルフェニルアセタート(5.0g、33.3mmol)の乾燥THF(20mL)溶液を、Tを−55℃以下に維持しながら、シリンジにより滴加した。1時間撹拌した後、2−クロロベンジルクロリド(4.8mL、36.6mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を加え、生じた混合物を室温に温めながら一晩撹拌した。混合物を、EtOAc(50mL)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)により希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、粗製のメチル3−(2−クロロフェニル)−2−フェニルプロパノアートを橙色のシロップとして与えた。これを、メタノール(60mL)と水(20mL)の混合物に溶解させ、水酸化リチウム(0.80g、33.29mmol)を加えた。生じた濁った溶液を40時間撹拌し、次いで真空中で濃縮すると、橙色の水溶液を与え、それを、塩化水素酸(1M、20mL)、水(30mL)、及びEtOAc(100mL)により希釈した。水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を、未反応のメチル3−(2−クロロフェニル)−2−フェニルプロパノアートとの混合物として与えた。混合物を、THF(50mL)、メタノール(10mL)及び水酸化ナトリウム水溶液(2M、17mL、34mmol)に再溶解させ、生じた濁った溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮し、残渣を、水(50mL)と、塩化水素酸(1M、50mL)と、EtOAc(100mL)の間で分配した。水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた(4.10g、94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35−7.24(6H,m),7.16−7.08(1H,m),7.07−7.03(2H,m),4.00(1H,dd,J=6.7,8.5Hz),3.49(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.15(1H,dd,J=6.7,13.8Hz).
DMF(45μL)を含むDCM(30mL)中の3−(2−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン酸(3.30g、12.7mmol)の撹拌されている溶液を、塩化オキサリル(2.2mL、25.3mmol)により処理し、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をトルエン(20mL)と共に共沸した。残渣を乾燥トルエン(50mL)に溶解させ、トロピン(1.62g、11.5mmol)及びトリエチルアミン(4.8mL、34.5mmol)を加え、混合物を110℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)により希釈し、飽和NaHCO3、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(120g、DCM中0〜10%(MeOH中2M NH3))で精製すると、純粋な標記化合物を粘性のある橙色の油として与えた(3.26g、73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.37−7.22(6H,m),7.16−7.04(3H,m),4.91(1H,t,J=5.4Hz),3.95(1H,dd,J=6.5,9Hz),3.51(1H,dd,J=9,13.5Hz),3.16(1H,dd,J=6.5,13.5Hz),2.97−2.88(2H,m),2.18(3H,s),2.05−1.94(2H,m),1.86−1.63(2H,m),1.55−1.40(3H,m),1.35−1.26(1H,m);LCMS(ESI)[M+H]+384.1.
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−(2−クロロフェニル)−2−フェニルプロパノアート(1.92g、5.0mmol)のDMF(10mL)溶液をパラホルムアルデヒド(0.23g、7.5mmol)により処理した。21%のナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.25mL、0.5mmol)を加え、生じた混合物を、室温で3時間撹拌し、次いで45℃に一晩加熱した。第2の分のパラホルムアルデヒド(0.23g、7.5mmol)及び21%のナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.25mL、0.5mmol)を加え、混合物を45℃で4.5時間撹拌し、次いで80℃で1.5時間撹拌した。加熱を停止し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(50mL)及びEtOAc(100mL)により希釈し、水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層を5%w/w塩化リチウム水溶液(2×25mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、セライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ[40g、DCM中0.5〜10%(MeOH中2M NH3)]で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた(1.0g、48%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.26−7.18(4H,m),7.17−7.10(3H,m),6.99−6.91(2H,m),5.21(1H,broad t,J=4Hz),4.99(1H,t,J=5.2Hz),4.06−3.94(2H,m),3.51(1H,d,J=14Hz),3.46(1H,d,J=14Hz),2.93−2.87(1H,m),2.86−2.79(1H,m),2.07(3H,s),2.03−1.89(2H,m),1.76−1.62(1H,m),1.62−1.49(3H,m),1.42−1.33(1H,m),1.22−1.10(1H,m);LCMS(ESI)[M+H]+414.2.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図25A及び25Bに示す。
3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−2−フェニルプロパン酸
tert−ブチルジメチルクロロシラン(3.16g、21.0mmol)を、3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−フェニルプロパン酸(2.42g、10.0mmol)、及びイミダゾール(2.04g、29.97mmol)の乾燥DMF(40mL)中の撹拌されている溶液に加え、生じた混合物を室温で一晩撹拌した。追加分のtert−ブチルジメチルクロロシラン(0.75g、5.0mmol)を加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物をEtOAcにより希釈し、水、飽和塩化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、淡黄色の油を与えた。油をメタノール(40mL)に溶解させ、炭酸カリウム(1.52g、11.0mmol)を加え、生じた懸濁液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とDCMの間で分配し、1M塩化水素酸を注意深く添加して水相をpH3に酸性化した。水層を分離し、DCMでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、粗製の標記化合物を淡黄色の油として与えた。これをシリカのクロマトグラフィー(80g、DCM中0〜20%EtOAc勾配)により精製すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた(1.58g、44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.22(5H,m),6.95−6.89(2H,m),6.71−6.64(2H,m),3.79(1H,見かけのt,J=8Hz),3.32(1H,dd,J=8.2,13.9Hz),2.95(1H,dd,J=7.2,13.9Hz),0.95(9H,s),0.15(6H,s).
1滴のDMF(45μL)を含むDCM(20mL)中の3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−2−フェニルプロパン酸(1.30g、3.65mmol)の撹拌されている溶液を、0℃で塩化オキサリル(0.64mL、7.3mmol)により滴下処理し、生じた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで冷却浴を外し、反応混合物を室温に温めながら一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗製の酸クロリド中間体をトルエン(20mL)と共に共沸すると、3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−2−フェニルプロパノイルクロリドを淡黄色の油として与えた。これを乾燥トルエン(20mL)に溶解させ、トロピン(0.51g、3.7mmol)及びトリエチルアミン(1.5mL、11.0mmol)を加えた。生じた混合物を110℃で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(50mL)により希釈し、水、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。生成物をシリカ(25g、DCM中0〜10%(MeOH中2M NH3))で精製すると、純粋な標記化合物を無色シロップとして与えた(0.778g、44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34−7.21(5H,m),7.02−6.94(2H,m),6.73−6.66(2H,m),4.90(1H,t,J=5.3Hz),3.73(1H,dd,J=6.6,9Hz),3.35(1H,dd,J=9,13.8Hz),2.95(1H,dd,J=6.6,13.8Hz),2.98−2.89(2H,m),2.19(3H,s),2.05−1.94(2H,m),1.87−1.68(2H,m),1.60−1.51(2H,m),1.50−1.35(3H,m),0.96(9H,s),0.16(6H,s).
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−フェニル)−2−フェニルプロパノアート(0.77g、1.61mmol)のDMF(10mL)溶液をパラホルムアルデヒド(0.072g、2.4mmol)により処理し、21%のナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.06mL、0.16mmol)を室温で加えた。生じた混合物を室温で6.5時間撹拌し、第2の分のパラホルムアルデヒド(0.072g、2.4mmol)及び21%のナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.06mL、0.15mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。第3の分のパラホルムアルデヒド(0.072g、2.4mmol)及び21%のナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.06mL、0.15mmol)を加え、撹拌を室温で3日間続けた。反応混合物をEtOAc(100mL)により希釈し、水、5%塩化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。生成物を15μmシリカ(4g、DCM中0〜20%(MeOH中2M NH3))である程度精製すると、不純な標記化合物を白色の固体として与え、それを、Kinetix Axia(登録商標)C18 21.2×250mmカラム、18mL/分、0.1%HCOOHを含む水中10〜60%MeCNの勾配溶離液を使用して、220nmUV単色検出で、逆相分取HPLCにより精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた(0.273g、38%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 8.31(1H,s),7.34−7.26(2H,m),7.26−7.19(1H,m),7.10−7.02(2H,m),6.63(2H,dm,J=8.5Hz),6.49(2H,dm,J=8.5Hz),4.91(1H,t,J=4.9Hz),4.48−3.60(3H,bs),3.95(1H,d,J=10Hz),3.77(1H,d,J=10Hz),3.26(1H,d,J=13.3Hz),3.25−3.16(2H,m),3.13(1H,d,J=13.3Hz),2.28(3H,s),2.19−2.09(2H,m),1.80−1.41(5H,m),1.26−1.17(1H,m);LCMS(ESI)[MH]+396.4.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図26A及び26Bに示す。
2−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン酸
メチル2−フルオロ−2−フェニルプロパノアート(1.49g、7.62mmol)及びパラホルムアルデヒド(0.55g、18.3mmol)のDMF(5mL)中の撹拌されている混合物を、21%のナトリウムエトキシドのエタノール溶液(0.43mL、1.14mmol)により処理し、生じた橙色の懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。混合物をEtOAcにより希釈し、塩化水素酸、5%塩化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、粗製のメチル2−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノアートを橙色の油として与えた(1.82g)。これを、水(9mL)とメタノール(20mL)の混合物に溶解させ、次いで水酸化リチウム(0.44g、18.3mmol)を加え、生じた混合物を室温で4時間撹拌した。塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4N、5mL、20mmol)を加え、混合物を真空中で濃縮すると、粗製の標記化合物を濃いクリーム色の固体として与えた(2.21g、定量的)。この物質を精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.58−7.29(5H,m),4.11(1H,dd,J=12.3,30.7Hz),3.79(1H,dd,J=12.3,17.6Hz),3.10−3.09(2H+水,ブロード s).
HATU(3.77g、9.9mmol)を、3回に分けて、粗製の2−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパン酸(2.21g、7.6mmol)、8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン(1.18g、8.4mmol)、及びDIPEA(4.0mL、22.9mmol)のDMF(20mL)中の撹拌されている氷冷溶液に加えた。生じた橙色の混合物を室温に温め、40時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水とEtOAcの間で分配した。水層を分離し、EtOAcでさらに抽出した。合わせた有機層を、5%塩化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、橙色のゴムを与えた。生成物をシリカ(40g、15μm細孔径のシリカ、DCM中5〜20%(MeOH中2M NH3))で精製すると、標記化合物を薄黄色の固体として与えた(0.631g、27%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 7.84(1H,bs),7.63−7.47(2H,m),7.44−7.33(3H,m),5.45(1H,t,J=5.8Hz),4.12(1H,ddd,J=6.3,12.3,33Hz),3.80−3.67(2H,m),3.61−3.47(2H,m),2.49(3H,bs),2.25−1.86(8H,m);LCMS(ESI)[M+H]+307.2.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図37A及び37Bに示す。
メチル3−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルプロパノアート
THF/ヘプタン/エチルベンゼン中の2Mリチウムジイソプロピルアミン(10mL、20mmol)を、メチルフェニルアセタート(3.00g、20.0mmol)の乾燥THF(40mL)中の撹拌されている溶液に、アルゴン下−30℃で加えた。15分間撹拌した後、反応混合物をそのまま0℃まで温め、30分間撹拌した。反応混合物を−30℃に冷却し、4−フルオロベンジルブロミド(4.10g、21.7mmol)の乾燥THF(10mL)溶液を、Tを−25℃以下に維持しながら滴加した。生じた混合物を10分間撹拌してから、そのまま16時間かけて室温に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcにより希釈し、水及びブラインで洗浄し、層を分離した。有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(40g、シクロヘキサン中0〜10%MTBE)で精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与え(1.51g、29%)、不純だがさらに精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33−7.26(5H,m),7.08−7.03(2H,m),6.93−6.88(2H,m),3.81−3.77(1H,m),3.37(1H,dd,J=8.7,13.8Hz),2.99(1H,ddd,J=4.1,6.7,13.5Hz).
メチル3−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルプロパノアート(1.51g、5.9mmol)を、THF(30mL)及びMeOH(3mL)中で撹拌し、2M NaOH(水溶液)(12mL、24.0mmol)により処理した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をH2Oにより希釈し、EtOAcで洗浄した。水性フラクションを1M HClによりpH1.0に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を薄茶色の油として与え、静置すると結晶化した(1.13g、79%)。物質を精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34−7.27(5H,m),7.06(2H,ddd,J=3.1,5.3,11.8Hz),6.93−6.88(2H,m),3.81(1H,dd,J=7.1,8.4Hz),3.37(1H,dd,J=8.4,13.9Hz),3.01(1H,dd,J=7.1,13.9Hz);LCMS(ESI)[M−H]−243.
DMF(200μL)を含むDCM(10mL)中の3−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルプロパン酸(1.13g、4.6mmol)の撹拌されている溶液を、アルゴン下0℃で塩化オキサリル(573μL、6.6mmol)により滴下処理した。生じた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエン(2×15mL)と共に共沸すると、粗製の酸クロリドを与え、それを乾燥トルエン(10mL)中で、(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(790mg、5.6mmol)と共に、アルゴン下100℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をDCM(60mL)及びH2O(40mL)により処理し、1M NaOH(水溶液)によりpH10に塩基性化した。有機フラクションを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、粗製の生成物を薄黄色の油として与えた(1.27g)。これを精製せずに粗製のまま使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.26(4H,s),7.19−7.07(3H,m),6.94−6.89(2H,m),4.99−4.89(1H,m),3.73(1H,dd,J=6.8,8.8Hz),3.40(1H,dd,J=8.8,13.8Hz),3.03−2.88(3H,m),2.36−2.32(2H,m),2.25−2.20(3H,m),2.09−1.43(5H,m),1.36−1.25(1H,m);LCMS(ESI)[M+H]+368.1.
DMF(3mL)中の(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルプロパノアート(154mg、0.4mmol)を、パラホルムアルデヒド(160mg、5.3mmol)により処理し、それに続いて21%ナトリウムエトキシド溶液(4μL、0.05mmol)により処理し、50±5℃で24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、DCM(15mL)により希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で低体積に濃縮し、シリカ(4g、DCM中0〜10%2M NH3/MeOH)で精製すると、標記化合物を108mgの白色の固体として与えた。これを、HPLC、Kinetix Axia C18 RPカラム(ロング)により、H2O[0.1%HCOOH]中の10〜60%CH3CNを、10分の傾斜にわたり18mL/分で(200nmのUV)使用してさらに精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた(64mg、38%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38−7.27(3H,m),7.16−7.12(2H,m),6.90−6.85(4H,m),5.15(1H,t,J=5.1Hz),4.12−4.08(1H,m),3.98(1H,d,J=10.6Hz,),3.50−3.34(4H,m),2.61−2.53(3H,m),2.52(4H,s),1.91−1.80(2H,m),1.75(2H,d,J=16.4Hz),1.62−1.48(2H,m);LCMS(ESI)[M+H]+398.3.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図28A及び28Bに示す。
メチル2−フェニル−3−(p−トリル)プロパノアート
カリウムtert−ブトキシド(4.08g、22.1mmol)を、メチルフェニルアセタート(3.00g、20mmol)の乾燥THF(30mL)中の撹拌されている溶液に、アルゴン下0℃で加えた。15分間撹拌した後、4−メチルベンジルブロミドの乾燥THF(10mL)溶液を、Tを5℃以下に維持しながら滴加した。生じた混合物を10分間撹拌してから、そのまま16時間かけて室温に温めた。生じた混合物をEtOAcにより希釈し、水で、次いでブラインで洗浄した。有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えた。これをシリカ(40g シクロヘキサン中0〜25%EtOAc)で精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与え(3.60g 70%)、不純だがさらに精製せずに使用した。
THF(60mL)及びMeOH(6mL)中のメチル2−フェニル−3−(p−トリル)プロパノアート(3.60g、14.2mmol)を2M NaOH(水溶液)(20mL、40mmol)により処理し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水(100mL)により希釈し、EtOAcで洗浄した。水性フラクションを1M HClによりpH1.0に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、粗製の標記化合物を薄茶色の油として与え、それは静置すると結晶化した(1.67g、49%)。精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.31(3H,d,J=4.3Hz),7.29−7.27(2H,m),7.02(4H,dd,J=8.2,12.7Hz),3.84(1H,dd,J=6.8,8.6Hz),3.37(1H,dd,J=8.6,13.9Hz),3.00(1H,dd,J=6.8,13.9Hz),2.29(3H,s).
DMF(200μL)を含むDCM(10mL)中の2−フェニル−3−(p−トリル)プロパン酸(1.0g、4.2mmol)の撹拌されている溶液を、アルゴン下0℃で、塩化オキサリル(518μL、5.9mmol)により滴下処理した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン(2×15mL)と共に共沸すると、粗製の酸クロリドを与えた。これを、乾燥トルエン(10mL)中で(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(710mg、5.1mmol)と共に、アルゴン下100℃で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣をDCM(60mL)及び水(40mL)により処理し、1M NaOH(水溶液)によりpH10に塩基性化した。有機フラクションを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(12g、DCM中0〜10%2M NH3/MeOH)で精製すると標記化合物を薄茶色の油として与えた(688mg 45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33−7.25(5H,m),7.03(4H,m),4.88(1H,m),3.78−3.72(1H,m),3.38(1H,m),3.18(1H,m)3.02−2.88(3H,m),2.89,(3H,s),2.17(3H,s),2.07−1.91(4H,m),1.63−1.44(3H,m);LCMS(ESI)[M+H]+364.2.
DMF(10mL)中の(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−フェニル−3−(p−トリル)プロパノアート(688mg、1.9mmol)をパラホルムアルデヒド(722mg、24.0mmol)により処理し、それに続いて21%ナトリウムエトキシド溶液(20μL、0.054mmol)により処理し、50±5℃で24時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)により希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカ(12g DCM中0〜10%2M NH3/MeOH)で精製し、生じた残渣を、HPLC、Kinetix Axia C18 RPカラム(ロング)により、H2O[0.1%HCOOH]中10〜60%CH3CNを10分の傾斜にわたり18mL/分(UV=200nm)で使用してさらに精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた(260mg、35%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38−7.33(2H,m),7.31−7.27(1H,m),7.20(2H,d,J=7.3Hz,),7.01−6.97(2H,m),6.87−6.83(2H,m),5.14(1H,t,J=5.0Hz),4.04(2H,q,J=11.0Hz),3.49−3.34(5H,m),2.62−2.55(2H,m),2.52(3H,s),2.29−2.27(3H,m),1.87−1.69(4H,m),1.63−1.46(2H,m);LCMS(ESI)[M+H]+394.3.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図29A及び29Bに示す。
メチル3−(3−クロロフェニル)−2−フェニルプロパノアート
THF中1Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(20mL、20mmol)を、メチルフェニルアセタート(3.00g、20.0mmol)及び3−クロロベンジルクロリド(3.16g、19.6mmol)の乾燥THF(40mL)中の撹拌されている溶液に、アルゴン下−78℃で、Tを−65℃以下に維持しながら滴加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いでそのまま16時間にわたり室温に温めた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAcにより希釈し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機フラクションを乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えた(5.48g、100%)。これを粗製のまま精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.26(6H,m),7.16−7.14(2H,m),7.13−7.10(1H,m),3.82(1H,dd,J=6.7,9.2Hz),3.61(3H,s),3.39(1H,dd,J=13.6,9.6Hz),2.99(1H,dd,J=13.6,6.8Hz).
THF(70mL)とMeOH(7mL)の混合物中のメチル3−(3−クロロフェニル)−2−フェニルプロパノアート(5.48g、20mmol)を2M NaOH(水溶液)(28.5mL、57mmol)により処理し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を水により希釈し、EtOAcで洗浄した。水性フラクションを1M HClによりpH1.0に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、粗生成物を黄色の油として与えたが、静置すると結晶化した(3.82g 73%)。精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34−7.27(5H,m),7.16−7.11(3H,m),7.00−6.96(1H,m),3.84(1H,dd,J=7.0,8.5Hz),3.38(1H,dd,J=8.5,13.9Hz),3.01(1H,dd,J=7.0,13.9Hz).
DMF(300μL)を含むDCM(20mL)中の3−(3−クロロフェニル)−2−フェニルプロパン酸(2.0g、7.7mmol)の撹拌されている溶液を、アルゴン下0℃で塩化オキサリル(955μL、5.9mmol)により滴下処理した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いでそのまま室温に温め、18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をトルエン(2×15mL)と共に共沸すると、粗製の酸クロリドを与えた。生じた残渣を乾燥トルエン(10mL)中で(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール(1.31g、9.3mmol)と共に、アルゴン下100℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。生じた残渣をDCM(60mL)及び水(40mL)により処理し、1M NaOH(水溶液)によりpH10に塩基性化した。有機フラクションを分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(40g、DCM中0〜10%2M NH3/MeOH)で精製すると、標記化合物を薄茶色の油として与えた(1.06g、36%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.33−7.26(5H,m),7.16−7.15(3H,m),7.03−7.00(1H,m),4.91(1H,t,J=5.4Hz),3.75(1H,dd,J=6.5,9.0Hz),3.48(2H,s),3.03−2.91(2H,m),2.19(3H,s),2.07−1.94(3H,m),1.83−1.42(4H,m),1.36−1.28(1H,m);LCMS(ESI)[M+H]+384.1/386.1.
DMF(15mL)中の(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル3−(3−クロロフェニル)−2−フェニルプロパノアート(1.10g、2.9mmol)をパラホルムアルデヒド(1.10g、36.0mmol)により処理し、それに続いて21%ナトリウムエトキシド溶液(30μL、0.006mmol)により処理し、100±5℃で24時間撹拌した。反応混合物をDCM(50mL)により希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカ(24g、DCM中0〜10%2M NH3/MeOH)で精製した。生成物を、HPLC、Kinetix Axia C18 RPカラム(ロング)により、H2O[0.1%HCOOH]中10〜60%CH3CNを10分の傾斜にわたり18mL/分(UV=200nm)で使用してさらに精製すると、生成物を白色の固体として与えた(554mg、50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.38−7.27(3H,m),7.16−7.06(4H,m),6.91(1H,t,J=1.7Hz),6.79(1H,d,J=7.6Hz),5.16(1H,t,J=5.0Hz),4.10(1H,d,J=10.6Hz),3.98(1H,d,J=10.6Hz),3.52−3.45(3H,m),3.35(1H,d,J=13.3Hz),2.64−2.55(1H,m),2.54(3H,s),1.91−1.72(4H,m),1.68−1.48(2H,m);LCMS(ESI)[M+H]+414.2.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図30A及び30Bに示す。
2−(3−クロロフェニル)プロパン酸
室温のTHF(12mL)及びMeOH(1mL)中のメチル2−(3−クロロフェニル)プロパノアート(590mg、2.97mmol)を2N NaOH(水溶液)(4.2mL、8.41mmol)により処理し、一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、生じた水層を1N HClによりpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(40g シクロヘキサン中0〜30%EtOAc)で精製すると、標記化合物を薄黄色の油として与えた(229mg、42%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34−7.15(4H,m),3.72(1H,q,J=7.3Hz),1.51(3H,d,J=7.3Hz).
DMF(55μL)を含むDCM(3mL)中の2−(3−クロロフェニル)プロパン酸(229mg、1.24mmol)の撹拌されている溶液を、塩化オキサリル(150μL、1.77mmol)により、0℃で、アルゴン下で滴下処理した。生じた混合物を0℃で30分間撹拌してから、そのまま一晩室温に温めた。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記粗製化合物を与え、それを精製せずに直ちに使用した。
粗製の2−(3−クロロフェニル)プロパノイルクロリドを、乾燥トルエン(3mL)中で、トロピン(214mg、1.51mmol)と共に、100℃で、アルゴン下で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液により希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ(40g DCM中0〜10%2N NH3 MeOH)で精製すると、標記化合物を黄色の油として与えた(272mg、71%)。LCMS(ESI)[M+H]+308.2.
DMF(2.5mL)中の(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−(3−クロロフェニル)プロパノアート(337mg、1.09mmol)をパラホルムアルデヒド(49mg、1.64mmol)により処理し、それに続いて21%ナトリウムエトキシド溶液(4.3μL、0.055mmol)により処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1N HClにより希釈し、EtOAcで抽出した。次いで、合わせた水性フラクションを1N NaOHによりpH13に塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ(40g、DCM中0〜10%2N NH3 MeOH)で精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた(193mg、52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.34−7.26(3H,m),7.23−7.17(1H,m),5.06(1H,t,J=5.4Hz),4.07(1H,d,J=11.3Hz),4.64(1H,d,J=11.3Hz),3.06−3.00(1H,m),2.99−2.93(1H,m),2.57(1H,br s),2.21(3H,m),2.16−2.03(2H,m),1.93−1.82(1H,m),1.80−1.69(1H,m),1.67(3H,s),1.66−1.56(2H,m),1.51−1.44(1H,m),1.27−1.17(1H,m);LCMS(ESI)[M+H]+338.12.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図31A及び31Bに示す。
2−(4−クロロフェニル)プロパン酸
室温のTHF(12mL)及びMeOH(1mL)中のメチル2−(4−クロロフェニル)プロパノアート(547mg、2.75mmol)を2N NaOH(水溶液)(3.9mL、7.79mmol)により処理し、8時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、生じた水層を1N HClによりpH1に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。残渣をシリカ(40g シクロヘキサン中0〜30%EtOAc)で精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた(137mg、27%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.35−7.16(4H,m),3.71(1H,q,J=9.4Hz),1.49(3H,d,J=9.6Hz).
DMF(70μL)を含むDCM(4mL)中の2−(4−クロロフェニル)プロパン酸(265mg、1.44mmol)の撹拌されている溶液を、塩化オキサリル(180μL、2.05mmol)により、0℃で、アルゴン下で滴下処理した。生じた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記の粗製化合物を与え、精製せずに直ちに使用した。
粗製の2−(4−クロロフェニル)プロパノイルクロリドを、乾燥トルエン(4mL)中でトロピン(247mg、1.75mmol)と共に、100℃で、アルゴン下で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をEtOAcにより希釈し、1N HClで抽出した。次いで、合わせた水性フラクションを1N NaOHによりpH13に塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を茶色の油として与え、それを粗製のまま次の反応に使用した(230mg、52%)。LCMS(ESI)[M+H]+308.1.
DMF(2mL)中の(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−(4−クロロフェニル)プロパノアート(230mg、0.75mmol)をパラホルムアルデヒド(34mg、1.12mmol)により処理し、それに続いて21%ナトリウムエトキシド溶液(3μL、0.037mmol)により処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。さらなるパラホルムアルデヒド(34mg、1.12mmol)を加え、それに続いて21%ナトリウムエトキシド溶液(3μL、0.037mmol)を加え、撹拌を室温で1時間続けた。反応混合物を1N HClにより希釈し、EtOAcで抽出した。次いで、合わせた水性フラクションを1N NaOHによりpH13に塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ(40g、DCM中0〜10%2N NH3 MeOH)で精製すると、標記化合物を灰白色の固体として与えた(118mg、47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.36−7.31(2H,m),7.28−7.22(2H,m),5.06(1H,t,J=5.5Hz),4.05(1H,d,J=11.1Hz),3.62(1H,d,J=11.1Hz),3.06−3.00(1H,m),2.99−2.92(1H,m),2.52(1H,br s),2.21(3H,s),2.16−2.01(2H,m),1.93−1.82(1H,m),1.80(1H,m),1.67(3H,s),1.65−1.56(2H,m),1.49−1.42(1H,m),1.25−1.15(1H,m);LCMS(ESI).[M+H]+338.1.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図32A及び32Bに示す。
(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノアート
2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノイルクロリド(1.61g、5.86mmol)のトルエン(20mL)溶液に、トロピン(750mg、5.33mmol)を加え、反応物を90℃で3時間撹拌し、次いで50℃で16時間撹拌した。反応物を1N HClにより希釈し、EtOAcで抽出し、有機物を廃棄した。合わせた水性フラクションを1N NaOHにより塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記化合物を与えた(750mg、37%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.47−7.29(5H,m),7.23−7.19(2H,m),6.97−6.90(2H,m),5.06(2H,s),4.94(1H,t,J=5.3Hz),3.62(1H,q,7.1Hz),3.06−3.00(1H,m),2.98−2.93(1H,m),2.22(3H,s),2.12−1.98(3H,m),1.92−1.57(4H,m),1.48(3H,d,J=7.2Hz),1.43−1.35(1H,m).LCMS(ESI)[M+H]+380.2,Rt=0.97min(方法2).
DMF(8mL)中の(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)プロパノアート(750mg、1.98mmol)を、パラホルムアルデヒド(89mg、2.96mmol)により処理し、それに続いて21%ナトリウムエトキシド溶液(37μL、0.10mmol)により処理し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcにより希釈し、1N HClで抽出した。合わせた水性フラクションを1N NaOHにより塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカ(12g、DCM中0〜10%MeOH)で精製すると、標記化合物を与えた(685mg、85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.45−7.29(5H,m),7.25−7.20(2H,m),6.99−6.92(2H,m),5.06(2H,s),5.04(1H,t,J=5.5Hz),4.09(1H,d,J=11.1Hz),3.59(1H,d,J=11.2Hz),3.04−2.99(1H,m),2.94−2.89(1H,m),2.50(1H,br s),2.20(3H,s),2.14−1.99(2H,m),1.90−1.78(1H,m),1.74−1.58(6H,m),1.49−1.41(1H,m),1.25−1.14(1H,m).LCMS(ESI)[M+H]+410.2 Rt=0.87min(方法2).
EtOAc(10mL)及びMeOH(3mL)中の(1R,3r,5S)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−3−ヒドロキシ−2−メチルプロパノアート(685mg、1.67mmol)をパラジウムカーボン(10%wt、150mg)により処理し、室温で、水素下で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカ(12g、DCM中0〜10%MeOH)で精製すると、標記化合物を白色の固体として与えた(278mg、52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.18−7.12(2H,m),6.77−6.71(2H,m),5.03(1H,t,J=5.1Hz),4.10(1H,d,J=11.4Hz),3.57(1H,d,J=11.4Hz),3.11−3.05(1H,m),3.01−2.92(1H,m),2.27(3H,s),2.17(1H,dt,J=15.2,4.1Hz),2.08(1H,dt,J=15.3,4.3Hz),1.92−1.78(1H,m),1.67−1.54(6H,m),1.41(1H,d,J=15.3Hz),1.18−1.07(1H,m);LCMS(ESI)[M+H]+320.3.標記化合物の1H NMR及び13C NMRスペクトルを、それぞれ図33A及び33Bに示す。
2−ニトロベンゾイルクロリド
2−ニトロ安息香酸(5g、29.9mmol)のDCM(140mL)溶液に、1滴のDMFを加え、それに続いて塩化オキサリル(3.7mL、41.9mmol)を加えると発泡が起こった。反応物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物を淡黄色の油として与えた(5.55g、定量的)。物質を精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.13−8.07(1H,m),7.84−7.68(3H,m).
2−ニトロベンゾイルクロリド(5.55g、29.9mmol)のTHF(120mL)溶液に、ピリジン(14.5mL、0.18mol)及び3−アミノ−2−クロロピリジン(4.23g、32.9mmol)を加えると、沈殿物の形成を起こした。反応物を室温で2時間撹拌してから、10%クエン酸水溶液により希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、生成物を黄褐色の固体として与えた(8.6g、定量的)。物質を精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 10.61(1H,s),8.31(1H,dd,J=4.3,1.5Hz),8.25−8.16(2H,m),7.94−7.87(1H,m),7.84−7.75(2H,m),7.54(1H,dd,J=8.3,4.3Hz).
N−(2−クロロピリジン−3−イル)−2−ニトロベンズアミド(8.3g、29.9mmol)のエタノール(100mL)溶液に、水(20mL)、鉄(2.67g、47.8mmol)、及び塩化アンモニウム(16g、0.3mol)を加えた。混合物を40分間還流加熱し、次いで水により希釈し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で濃縮すると、標記生成物を薄茶色の固体として与えた(7.4g、定量的)。物質を精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 9.93(1H,s),8.29(1H,dd,J=4.7,1.8Hz),8.05(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.73(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.48(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),7.24(1H,ddd,J=8.4,7.1,1.5Hz),6.78(1H,dd,J=8.3,0.9Hz),6.61(1H,ddd,J=8.1,7.2,1.1Hz),6.48(2H,br s).
2−アミノ−N−(2−クロロピリジン−3−イル)ベンズアミド(3.5g、14.1mmol)を210℃で5分間加熱した。200℃に到達すると、反応混合物は黒くなり、発泡が観察された。反応混合物を室温に冷却し、固体残渣を、飽和NaHCO3水溶液で、次いでDCMで洗浄すると、標記生成物を灰色の固体として与えた(2.89g、96%)。物質を精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,d6−DMSO):δ 9.94(1H,s),8.63(1H,s),7.90(1H,dd,J=4.84,1.6Hz),7.72(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.41−7.29(2H,m),7.13(1H,dd,J=8.3,0.8Hz),6.97(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),6.95−6.89(1H,m).
5,11−ジヒドロ−6H−ベンゾ[e]ピリド[3,2−b][1,4]ジアゼピン−6−オン(500mg、2.37mmol)と五塩化リンのクロロベンゼン(12mL)中の混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物をおよそ4℃に冷却し、イソヘキサン(10mL)を加え、固体を濾去した。固体をさらなるイソヘキサン(10mL)で洗浄し、真空中で乾燥させると、生成物を黄色の固体として与えた(520mg、95%)。物質を精製せずに使用した。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.96(1H,s),7.72−7.59(3H,m),7.41(1H,td,J=8.0,1.3Hz),7.16−7.04(3H,m).
式中、Rはヘキシルであり得る。
ヒトムスカリン受容体アッセイ
I.アッセイプロトコルM1〜M5
M1
細胞膜ホモジネート(45μgタンパク質)を、60分間22℃で、2nM[3H]ピレンゼピンと共に、試験化合物の非存在下又は存在下で、50mMトリス−HCl(pH7.4)、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2及び1mM EDTAを含む緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合を、1μMアトロピンの存在下で決定する。インキュベーションの後に、試料を、0.3%PEIにより予浸されたガラス繊維フィルター(GF/B、Packard)により迅速に真空下で濾過し、96−サンプルセルハーベスター(Unifilter、Packard)を使用して氷冷50mMトリス−HClにより数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカウンター(Topcount、Packard)中でシンチレーションカクテル(Microscint 0、Packard)を使用して放射能を計数する。結果を、対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表す。標準参照化合物はピレンゼピンであり、各実験で数種の濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのKi及びIC50を計算する。
細胞膜ホモジネート(60μgタンパク質)を、60分間22℃で、2nM[3H]AF−DX384と共に、試験化合物の非存在下又は存在下で、50mMトリス−HCl(pH7.4)、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2及び1mM EDTAを含む緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合を1μMアトロピンの存在下で決定する。インキュベーションの後に、試料を、0.3%PEIにより予浸されたガラス繊維フィルター(GF/B、Packard)により迅速に真空下で濾過し、96−サンプルセルハーベスター(Unifilter、Packard)を使用して氷冷50mMトリス−HClにより数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカウンター(Topcount、Packard)中でシンチレーションカクテル(Microscint 0、Packard)を使用して放射能を計数する。結果を、対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表す。標準参照化合物はメトクトラミンであり、各実験で数種の濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのKi及びIC50を計算する。
細胞膜ホモジネート(8μgタンパク質)を、60分間22℃で、0.2nM[3H]4−DAMPと共に、試験化合物の非存在下又は存在下で、10mMトリス−HCl(pH7.4)及び2mM EDTAを含む緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合を1μMアトロピンの存在下で決定する。インキュベーションの後に、試料を、0.3%PEIにより予浸されたガラス繊維フィルター(GF/B、Packard)により迅速に真空下で濾過し、96−サンプルセルハーベスター(Unifilter、Packard)を使用して氷冷50mMトリス−HClにより数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカウンター(Topcount、Packard)中でシンチレーションカクテル(Microscint 0、Packard)を使用して放射能を計数する。結果を、対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表す。標準参照化合物は4−DAMPであり、各実験で数種の濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのKi及びIC50を計算する。
細胞膜ホモジネート(16μgタンパク質)を、60分間22℃で、0.2nM[3H]4−DAMPと共に、試験化合物の非存在下又は存在下で、10mMトリス−HCl(pH7.4)及び2mM EDTAを含む緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合を1μMアトロピンの存在下で決定する。インキュベーションの後に、試料を、0.3%PEIにより予浸されたガラス繊維フィルター(GF/B、Packard)により迅速に真空下で濾過し、96−サンプルセルハーベスター(Unifilter、Packard)を使用して氷冷50mMトリス−HClにより数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカウンター(Topcount、Packard)中でシンチレーションカクテル(Microscint 0、Packard)を使用して放射能を計数する。結果を、対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表す。標準参照化合物は4−DAMPであり、各実験で数種の濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのKi及びIC50を計算する。
細胞膜ホモジネート(15μgタンパク質)を、60分間22℃で、0.3nM[3H]4−DAMPと共に、試験化合物の非存在下又は存在下で、10mMトリス−HCl(pH7.4)及び2mM EDTAを含む緩衝液中でインキュベートする。非特異的結合を1μMアトロピンの存在下で決定する。インキュベーションの後に、試料を、0.3%PEIにより予浸されたガラス繊維フィルター(GF/B、Packard)により迅速に真空下で濾過し、96−サンプルセルハーベスター(Unifilter、Packard)を使用して氷冷50mMトリス−HClにより数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次いでシンチレーションカウンター(Topcount、Packard)中でシンチレーションカクテル(Microscint 0、Packard)を使用して放射能を計数する。結果を、対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表す。標準参照化合物は4−DAMPであり、各実験で数種の濃度で試験して、競合曲線を得て、それからそのKi及びIC50を計算する。
いくつかの本発明の化合物のヒトムスカリン受容体アッセイの結果を以下の表に示す。
a)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び/又はグリシン;
b)滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び/又はポリエチレングリコール;錠剤では、さらに
c)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドン;所望の場合
d)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物;並びに
e)吸収剤、着色剤、香料、及び甘味剤。
以下の実施例は、本発明の実施形態を説明するために含まれる。当業者は、本明細書に記載の具体的な実施形態に変更を加えることができ、それでも本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに同様な結果を得ることを認識するだろう。
Claims (14)
- 式(I)又は(II)の化合物:
(式中
Me=CH3;
A=O又はNR5;
W=N又はCH;
X=−OH、−O−Y−Z、−S−Y−Z、又は−NR5−Y−Z;
R1及びR2は、H、D、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ハロゲン原子、ハロゲン原子により任意選択で置換されているC1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基として独立に置換されており;或いは
R1及びR2は、C1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、及びハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているフェニル又はベンジル基として独立に置換されており;或いは
R1及びR2は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含み、C1〜C20(好ましくはC1〜C10)直鎖、分岐鎖、又はシクロアルキル、ハロアルキル基、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、スルホン、スルホキシド、又はハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されている複素環式の飽和、不飽和、又は芳香族の5員又は6員環により独立に置換されており;
R3及びR4は、水素、C1〜C10直鎖、若しくは分岐鎖、若しくはシクロアルキル、又はハロアルキル基により独立に置換されており、或いは
R3とR4は合わさって3員〜6員の環を形成でき;
R5=H又はC1〜C20、好ましくはC1〜C10、直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、C1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基;
Yは、以下の意味を有する二価の基であり:
a)ハロゲン原子及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基の1つ以上により任意選択で置換されている直鎖又は分岐鎖のC1〜C20(好ましくはC1〜C10)アルキル;
b)−C(O)(C1〜C10アルキル)−又は−C(O)(CH2)nC(O)O−(C1〜C10アルキル)−又は−(C1〜C10アルキル)−;
c)
;
d)
;
e)
;又は
f)
式中、nは整数0〜20であり;
R6及びR7は、独立に、H、又はC1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、C1〜C10直鎖若しくは分岐鎖のハロアルキル基であり;或いは
R6とR7は合わさって3員〜6員の環を形成でき;且つ
Zは、H、−OH、C1〜6アルコキシ、−COOH、−NR8R9であり;
R8及びR9は、ヒドロキシル、アミノ、エステル、カルボン酸、及びハロゲン原子から選択される1つ以上の置換基により任意選択で置換されているC1〜C20、好ましくはC1〜C10アルキルとして独立に置換されており;或いは
R8とR9は合わさって、下記からなる群から選択される、1つ以上のヘテロ原子を含む3員〜6員の環を形成できる:
)。 - 式(I)により表される、請求項1に記載の化合物。
- 式(II)により表される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
- (1)請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物及び/又は請求項6に記載の薬学的に許容できる塩;並びに(2)1種以上の薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 眼科的に適合する組成物である、請求項7に記載の組成物。
- 治療上有効な量の前記化合物、若しくは前記薬学的に許容できる塩、及び/又は前記を含む、請求項7又は8に記載の組成物。
- 約0.01〜約10.0重量パーセントの前記化合物及び/又は前記薬学的に許容できる塩を含む、請求項7又は8に記載の組成物。
- 約0.01パーセント重量/体積〜約5重量/体積パーセントの前記化合物及び/若しくは前記薬学的に許容できる塩;又は約0.1〜5.0重量パーセントの前記化合物及び/若しくは前記薬学的に許容できる塩を含む、請求項7又は8に記載の組成物。
- 外用組成物である、請求項7〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 眼疾患を有するか、又は有する危険性がある哺乳動物の対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の(a)請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物及び/又は(b)請求項6に記載の薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
- (1)治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物及び/又は請求項6に記載の薬学的に許容できる塩;並びに(2)1種以上の治療活性のある薬剤を含む組合せ。
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