TWI826399B

TWI826399B - 氮雜雙環和二氮呯衍生物

Info

Publication number: TWI826399B
Application number: TW107138927A
Authority: TW
Inventors: 大衛艾利斯; 浩德艾倫凱特森
Original assignee: 瑞士商愛爾康公司
Priority date: 2017-11-03
Filing date: 2018-11-02
Publication date: 2023-12-21
Also published as: JP2020536922A; US20240132497A1; US11884666B2; BR112020007744A2; MX2020004580A; CA3076457A1; EP3704117A1; JP7065180B2; KR20200083976A; WO2019087146A1; US11306090B2; AU2021205100A1; JP2024041971A; JP2022101654A; AU2018362010B2; US20220267328A1; TW201922731A; CA3076457C; AU2021205100B2; WO2019087149A1

Abstract

在一方面，本發明提供了可用作蕈毒鹼性受體調節劑的氮雜雙環和二氮呯衍生物。在另一方面，本發明提供了用於治療眼部疾病之藥物組成物，該等組成物包含至少一種蕈毒鹼性受體調節劑。

Description

氮雜雙環和二氮呯衍生物

本發明涉及作為蕈毒鹼性受體調節劑有用的氮雜雙環和二氮呯衍生物，以及使用該等衍生物治療疾病之方法。

蕈毒鹼性(muscarinic)受體係針對興奮性神經傳遞質乙醯膽鹼的靶標，並且是基於用蕈毒鹼選擇性激活該受體而命名的。蕈毒鹼性受體廣泛分佈在人類組織中，並且進一步分類為M1至M5的亞型。已經認為蕈毒鹼性受體的調節係多種障礙的治療靶標，該等障礙範圍從膀胱過動症到認知疾患(Abrams等人，Br.J Pharmacol[英國藥理學雜誌]2006年7月；148(5)：565-578)。

近視係由於眼睛縱向過度生長引起的眼屈光不正。眼睛的伸長引起可視圖像聚焦在視網膜前方並且通常導致遠距離物體的視力模糊。已經報導，在近視的治療中，非選擇性蕈毒鹼拮抗劑阿托品作為局部1%滴劑係有效的。(Chua等人，Ophthalmology[眼科學]2006年12月；113(12)：2285-91)。然而，已報導出了為數眾多的副作用，包括瞳孔放大(瞳孔的擴大)和近距視覺的模糊，這歸因於睫狀肌麻痹(cycloplegia)(不能適應)。目前，矯正透鏡代表了用於減輕眼睛長度障礙(例如近視)的主要手段。然而，透鏡光學校正了屈光不正，而沒有治療根本病因，也就是眼睛過度生長。因此，仍然需要用來治療涉及眼睛過度生長的障礙之方法。

仍然需要針對眼睛過度生長的新型治療和療法。本發明提供了化合物、其藥學上可接受的鹽、其藥物組成物，以及它們的組合，該等化合物係蕈毒鹼調節劑。本發明進一步提供了治療、預防、或減輕涉及眼睛過度生長的障礙之方法，包括向對其有需要的受試者施用有效量的蕈毒鹼調節劑。本文描述了本發明的多個實施方式。

在某些方面內，本文提供了具有式(I)或(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中Me=CH₃；A=O或NR₅；W=N或CH；X=-OH、-O-Y-Z、-S-Y-Z、或-NR₅-Y-Z； R₁和R₂獨立地被取代作為H，D，羥基，烷氧基，腈，鹵素原子，視需要被鹵素原子取代的C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)直鏈、支鏈或環烷基基團；或者R₁和R₂獨立地被取代作為視需要被選自以下的一個或多個取代基取代的苯基或苄基基團：C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)直鏈、支鏈或環烷基基團、鹵代烷基基團，羥基，烷氧基，腈，硝基，胺基，醯胺，酯，碸，亞碸，磺醯胺和鹵素原子；或者R₁和R₂獨立地被雜環飽和、不飽和或芳香族5或6員環取代，該環包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子並且視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)直鏈、支鏈或環烷基、鹵代烷基基團，羥基，烷氧基，腈，硝基，胺基，醯胺，酯，碸，亞碸或鹵素原子；R₃和R₄獨立地被氫，C₁-C₁₀直鏈、或支鏈或環烷基或鹵代烷基基團取代，或R₃和R₄可以結合形成3至6員環；R₅=H或C₁-C₂₀，較佳的是C₁-C₁₀直鏈或支鏈烷基基團、C₁-C₁₀直鏈或支鏈鹵代烷基基團；Y係具有以下含義的二價基：a)直鏈或支鏈C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)烷基，視需要被選自由以下組成的組中的一個或多個取代基取代：鹵素原子和羥基；b)-C(O)(C₁-C₁₀烷基)-或-C(O)(CH_2)nC(O)O-(C₁-C₁₀烷基)-或-(C₁-C₁₀烷基)-； c)

； d)

； e)

；或 f)

其中n係從0至20的整數；R⁶和R⁷獨立地是H或C₁-C₁₀直鏈或支鏈烷基基團、C₁-C₁₀直鏈或支鏈鹵代烷基基團；或者R⁶和R⁷可以結合來形成3至6員環；並且Z係H、-OH、C_1-6烷氧基、-COOH、-NR⁸R⁹；R⁸和R⁹獨立地被取代作為視需要被選自以下的一個或多個取代基取代的C₁-C₂₀烷基，較佳的是C₁-C₁₀：羥基、胺基、酯、羧酸和鹵素原子；或者R⁸和R⁹可以結合形成3至6員環，該等環包含選自由以下組成的組中的一個或多個雜原子：

、

、

、

、

、

、

、

、

、和

。

在另一方面，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包含：(1)治療有效量的(優先地從約0.01至約10.0重量百分比的、更較佳的是從約0.01至約5重量/體積百分比的或從約0.1至5.0重量百分比的)(a)本發明的化合物和/或(b)其藥學上可接受的鹽；以及(2)一種或多種藥學上可接受的載體。仍在另一方面，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包含：(1)本發明的化合物和/或其藥學上可接受的鹽；以及(2)一種或多種藥學上可接受的載體。

在另一方面，本發明提供了組合，特別是藥物組合，該藥物組合包含：(1)治療有效量的(優先地從約0.01至約10.0重量百分比的、更較佳的是從約0.01至約5重量/體積百分比的或從約0.1至5.0重量百分比的)(a)本發明的化合物和/或(b)其藥學上可接受的鹽；以及(2)一種或多種治療活性劑。仍在另一方面，本發明提供了組合，特別是藥物組合，該藥物組合包含：(1)本發明的化合物和/或其藥學上可接受的鹽；以及(2)一種或多種治療活性劑。

本發明的具體較佳的實施方式將因以下某些較佳的實施方式和申請專利範圍的更詳細的描述而變得顯而易見。

[圖1]係乙基2-氟-2-苯乙酸酯的¹H NMR譜；[圖2]係2-氟-2-苯乙酸的¹H NMR譜；[圖3]係2-氟-2-苯乙醯氯的¹H NMR譜；[圖4]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-2-苯乙酸酯的¹H NMR譜；[圖5]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-3-羥基-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜；[圖6]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-3-羥基-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜； [圖7]係2-甲基-2-苯乙醯氯的¹H NMR譜；[圖8]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-2-苯乙酸酯的¹H NMR譜；[圖9]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-3-羥基-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜；[圖10]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-3-羥基-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜；[圖11]係2,3-二苯丙醯氯的¹H NMR譜；[圖12]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二苯丙酸酯的¹H NMR譜；[圖13]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苄基-3-羥基-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜；並且[圖14]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苄基-3-羥基-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖15A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-甲基-2-(噻吩-2基)丙酸酯的¹H NMR譜。圖15B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-甲基-2-(噻吩-2基)丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖16A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(羥基甲基)-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖16B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(羥基甲基)-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖17A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(羥基甲基)-2-苯丁酸酯的¹H NMR譜。圖17B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(羥基甲基)-2-苯丁酸酯的¹³C NMR譜。

[圖18A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-環丙基-2-(羥基甲基)-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖18B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-環丙基-2-(羥基甲基)-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖19A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-氟-2-甲基-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖19B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-氟-2-甲基-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖20A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-(羥基甲基)-2-苯丁酸酯的¹H NMR譜。圖20B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-(羥基甲基)-2-苯丁酸酯的¹³C NMR譜。

[圖21A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羥基-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖21B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羥基-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖22A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖22B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖23A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖23B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖24A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-氯苄基)-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖24B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-氯苄基)-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖25A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(2-氯苄基)-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖25B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(2-氯苄基)-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖26A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-羥基苄基)-2-苯丙酸酯甲酸鹽的¹H NMR譜。圖26B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-羥基苄基)-2-苯丙酸酯甲酸鹽的¹³C NMR譜。

[圖27A]係2-氟-3-羥基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-苯丙醯胺的¹H NMR譜。圖27B係2-氟-3-羥基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-苯丙醯胺的¹³C NMR譜。

[圖28A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氟苄基)-3-羥基-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖28B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氟苄基)-3-羥基-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖29A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲基苄基)-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖29B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲基苄基)-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖30A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苄基)-3-羥基-2-苯丙酸酯的¹H NMR譜。圖30B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苄基)-3-羥基-2-苯丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖31A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸酯的¹H NMR譜。圖31B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖32A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氯苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸酯的¹H NMR譜。圖32B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氯苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸酯的¹³C NMR譜。

[圖33A]係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-羥苯基)-2-甲基丙酸酯的¹H NMR譜。圖33B係(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-羥苯基)-2-甲基丙酸酯的¹³C NMR譜。

本發明涉及多個類別的各自具有阿托品或哌侖西平(pirenzepine)殘基的化合物，及其藥學上可接受的鹽。在較佳的實施方式中，本文提供了具有式(I)或(II)之化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中Me=CH₃；A=O或NR₅； W=N或CH；X=-OH、-O-Y-Z、-S-Y-Z、或-NR₅-Y-Z；R₁和R₂獨立地被取代作為H，D，羥基，烷氧基，腈，鹵素原子，視需要被鹵素原子取代的C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)直鏈、支鏈或環烷基基團；或者R₁和R₂獨立地被取代作為視需要被選自以下的一個或多個取代基取代的苯基或苄基基團：C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)直鏈、支鏈或環烷基基團、鹵代烷基基團，羥基，烷氧基，腈，硝基，胺基，醯胺，酯，碸，亞碸，磺醯胺和鹵素原子；或者R₁和R₂獨立地被雜環飽和、不飽和或芳香族5或6員環取代，該環包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子並且視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)直鏈、支鏈或環烷基、鹵代烷基基團，羥基，烷氧基，腈，硝基，胺基，醯胺，酯，碸，亞碸或鹵素原子；R₃和R₄獨立地被氫，C₁-C₁₀直鏈、或支鏈或環烷基或鹵代烷基基團取代，或R₃和R₄可以結合形成3至6員環；R₅=H或C₁-C₂₀，較佳的是C₁-C₁₀直鏈或支鏈烷基基團、C₁-C₁₀直鏈或支鏈鹵代烷基基團；Y係具有以下含義的二價基：g)直鏈或支鏈C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)烷基，視需要被選自由以下組成的組中的一個或多個取代基取代：鹵素原子和羥基；h)-C(O)(C₁-C₁₀烷基)-或-C(O)(CH₂)_nC(O)O-(C₁-C₁₀烷基)-或-(C₁-C₁₀烷基)-； i)

； j)

； k)

；或 l)

其中n係從0至20的整數；R⁶和R⁷獨立地是H或C₁-C₁₀直鏈或支鏈烷基基團、C₁-C₁₀直鏈或支鏈鹵代烷基基團；或者R⁶和R⁷可以結合形成3至6員環；並且Z係H、-OH、C_1-6烷氧基、-COOH、-NR⁸R⁹；R⁸和R⁹獨立地被取代作為視需要被選自以下的一個或多個取代基取代的C₁-C₂₀烷基，較佳的是C₁-C₁₀：羥基、胺基、酯、羧酸和鹵素原子；或者R⁸和R⁹可以結合形成3至6員環，該等環包含選自由以下組成的組中的一個或多個雜原子：

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、

、

、

、和

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在一些實施方式中，具有式(I)之化合物係具有式(IA)之阿托品，

其中Me、R₁和X如上所述。

定義

除非另有指定，術語“本發明的化合物(compounds of the present invention或compound of the present invention)”係指具有式(I)、其子式的化合物、和示例性化合物、及其鹽連同所有的立體異構物(包括非鏡像異構物和鏡像異構物)、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物(包括氘取代物)、連同內在形成的部分。

下文描述的語言本發明的化合物的“有效量”係指對於在哺乳動物體內發揮其預定功能(例如治療哺乳動物中的蕈毒鹼性受體相關障礙、或疾病狀態)，必需或足夠的治療性化合物的量。治療性化合物的有效量可以根據多種因素變化，該等因素例如是已經存在於哺乳動物體內的致病因子的量，哺乳動物的年齡、性別、和體重，以及本發明的治療性化合物影響哺乳動物中的蕈毒鹼性受體相關障礙的能力。熟悉該項技術者無需過多實驗，即可對上述因素進行研究並確定本發明的治療性化合物的有效量。體外或體內測定還可以用於確定下文描述的治療性化合物的“有效量”。熟悉該項技術者將選擇適當量的治療性化合物，用於上述測定，或作為治療性治療。

短語“眼科相容的”係本領域公知的並且是指如由熟悉該項技術者所確定，適用於與人類和動物的眼組織相接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的配製物、聚合物以及其他材料和/或劑型。

如本文所用，藥物組成物係適合藥物用途的組成物。適合藥物用途的組成物可以是消毒的、均勻的和/或等張的。在某些實施方式中，可以按水的形式製備藥物組成物，例如按預充注射器或其他單個或多個劑量的容器。在某些實施方式中，本發明的藥物組成物係眼科相容的並且適合眼內給予至人類受試者，例如藉由局部的或其他已知的遞送方法。在另一個實施方式中，本發明的藥物組成物適合玻璃體內給予。仍在另一個實施方式中，本發明的藥物組成物適合藉由玻璃體輸注進行給予。仍在另一個實施方式中，藥物組成物係口服給予的。

如本文所用，術語“烷基”旨在包括支鏈、直鏈和環狀、取代的或未取代的飽和脂肪族烴基團。烷基基團可以包括約1至約24個碳原子(“C₁-C₂₄”)、約7至約24個碳原子(“C₇-C₂₄”)、約8至約24個碳原子(“C₈-C₂₄”)、或約9至約24個碳原子(“C₉-C₂₄”)。烷基基團還可以包括約1至約8個碳原子(“C₁-C₈”)、約1至約6個碳原子(“C₁-C₆”)、或約1至約3個碳原子(“C₁-C₃”)。C₁-C₆烷基基團的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正-戊基、新戊基和正己基基團。

如本文所用，術語“C₂-₆烯基”係指單獨由碳和氫原子組成的直鏈的或支鏈的烴鏈基團，包含至少一個雙鍵，具有二至六個碳原子，它藉由單鍵附接到分子的剩餘部分。術語“C₂-C₂₀烯基”和“C₂-C₁₀烯基”做相應的解釋。C₂-₆烯基的實例包括但不限於乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-4-烯基和戊-1,4-二烯基。

如本文所用，術語“C₂-₆炔基”係指單獨由碳和氫原子組成的直鏈的或支鏈的烴鏈基團，包含至少一個三件，具有二至六個碳原子，並且它藉由單鍵附接到分子的剩餘部分。術語“C₂-₄炔基”據此進行解釋。C₂-₆炔基的實例包括但不限於乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-4-炔基和戊-1,4-二炔基。

如本文所用，術語“C₁-₆烷氧基”係指具有式-OR_a的基團，其中R_a係通常如以上定義的C₁-₆烷基基團。C₁-₆烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、和己氧基。

“鹵素”係指溴、氯、氟或碘。

如本文所用，術語“雜環基”或“雜環的”係指包含1、2、或3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的穩定的5或6員非芳香族的單環基團。雜環基團可以是經由碳原子或雜原子鍵合。雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁基、環氧丙烷基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、哌

基、四氫哌喃基、

啉基或全氫氮呯基。

如本文所用，術語“雜芳基”係指包含1、2、3或4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5或6員芳香族的單環基團。雜芳基團可以是經由碳原子或雜原子鍵合。雜芳基的實例包括但不限於呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、

唑基、異

唑基、三唑基、四唑基、吡

基、嗒

基、嘧啶基或吡啶基。

在某些實施方式中，本發明提供了新穎的藥物配製物，特別是以下新穎的藥物配製物，其中活性成分包括具有通式(I)或(II)之蕈毒鹼調節劑和/或其藥學上可接受的鹽：

其中Me=CH₃；A=O或NR₅；W=N或CH；X=-OH、-O-Y-Z、-S-Y-Z、或-NR₅Y-Z；R₁和R₂獨立地被取代作為H，D，羥基，烷氧基，腈，鹵素原子，視需要被鹵素原子取代的C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)直鏈、支鏈或環烷基基團；或者R₁和R₂獨立地被取代作為視需要被選自以下的一個或多個取代基取代的苯基或苄基基團：C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)直鏈、支鏈或環烷基基團、鹵代烷基基團，羥基，烷氧基，腈，硝基，胺基，醯胺，酯，碸，亞碸，磺醯胺和鹵素原子；或者R₁和R₂獨立地被雜環飽和、不飽和或芳香族5或6員環取代，該環包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子並且視需要被選自以下的一個或多個取代基取代：C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)直鏈、支鏈或環烷基、鹵代烷基基團，羥基，烷氧基，腈，硝基，胺基，醯胺，酯，碸，亞碸或鹵素原子；R₃和R₄獨立地被氫，C₁-C₁₀直鏈、或支鏈或環烷基或鹵代烷基基團取代，或R₃和R₄可以結合形成3至6員環； R₅=H或C₁-C₂₀，較佳的是C₁-C₁₀直鏈或支鏈烷基基團、C₁-C₁₀直鏈或支鏈鹵代烷基基團；Y係具有以下含義的二價基：a)直鏈或支鏈C₁-C₂₀(較佳的是C₁-C₁₀)烷基，視需要被選自由以下組成的組中的一個或多個取代基取代：鹵素原子和羥基；b)-C(O)(C₁-C₁₀烷基)-或-C(O)(CH₂)_nC(O)O-(C₁-C₁₀烷基)-或-(C₁-C₁₀烷基)-； c)

； d)

； e)

；或 f)

其中n係從0至20的整數；R⁶和R⁷獨立地是H或C₁-C₁₀直鏈或支鏈烷基基團、C₁-C₁₀直鏈或支鏈鹵代烷基基團；或者R⁶和R⁷可以結合形成3至6員環；並且Z係H、-OH、C_1-6烷氧基、-COOH、-NR⁸R⁹；R⁸和R⁹獨立地被取代作為視需要被選自以下的一個或多個取代基取代的C₁-C₂₀烷基，較佳的是C₁-C₁₀：羥基、胺基、酯、羧酸和鹵素原子；或者 R⁸和R⁹可以結合形成3至6員環，該等環包含選自由以下組成的組中的一個或多個雜原子：

、

、

、

、

、

、

、

、

、和

。

其中Me、R₁和X如上所述。

在一些實施方式中，具有式(I)和式(II)之化合物選自由以下組成的組：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-3-羥基-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-3-羥基-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苄基-3-羥基-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-甲基-2-(噻吩-2基)丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(羥基甲基)-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(羥基甲基)-2-苯丁酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-環丙基-2-(羥基甲基)-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-氟-2-甲基-2-苯丙酸酯， (1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-(羥基甲基)-2-苯丁酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羥基-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-氯苄基)-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(2-氯苄基)-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-羥基苄基)-2-苯丙酸酯甲酸鹽，2-氟-3-羥基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-苯丙醯胺，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氟苄基)-3-羥基-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲基苄基)-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苄基)-3-羥基-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯丙酸酯， (1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯丙酸酯，(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄基氧基)苯基)丙酸酯，以及6-((11-(2-(4-甲基哌

-1-基)乙醯基)-11H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯-6-基)氧基)己基硝酸酯。

本發明另外的化合物包括以下：

以下段落提供了根據本發明所述的化合物的實例：

實例 實例1-3

在Bruker 400MHz光譜儀或Bruker 300MHz光譜儀上獲取NMR光譜。

LCMS方法詳述如下(除非另有說明)：

標準LCMS方法：

QC LCMS方法：

縮寫：DAST 二乙胺基三氟化硫

DCM 二氯甲烷

DMF 二甲基甲醯胺

RT 室溫

實例1的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-3-羥基-2-苯丙酸酯

乙基2-氟-2-苯乙酸酯

在-78℃，以T

-60℃的速率向杏仁酸乙酯(93g，0.52mol)在DCM(1.5L)中的溶液中添加DAST(81.8mL，0.62mol)。將反應混合物攪拌同時允許升溫至0℃。1h後，將反應用1N NaOH緩慢鹼化直至約pH 7。將混合物用DCM萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄) 並真空濃縮，以給出呈稻草色油狀物的標題化合物(62.4g，66%)。將材料不經純化而使用。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.54-7.36(5H,m),5.77(1H,d,J=47.3Hz),4.32-4.16(2H,m),1.26(3H,t,J=7.2Hz)。¹H NMR光譜示於圖1中。

2-氟-2-苯乙酸

向乙基2-氟-2-苯乙酸酯(32.4g，0.18mol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加在水(15mL)中的LiOH.H₂O(11.2g，0.27mol)，並將反應在RT攪拌1h(注意到輕微的放熱)。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用1N HCl酸化至約pH 3。將產物用乙酸乙酯萃取並將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈白色固體的標題化合物(27.4g，100%)。將材料不經純化而使用。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ 13.47(1H,br s),7.48-7.37(5H,m),5.95(1H,d,J=47.6Hz)。¹H NMR光譜示於圖2中。

2-氟-2-苯乙醯氯

在RT，向2-氟-2-苯乙酸(27.4g，0.18mol)在DCM(250mL)中的溶液中添加1滴DMF。添加草醯氯(23.3mL，0.27mol)，引起發泡。將反應混合物在RT攪拌16h。將反應混合物真空濃縮，以給出呈稻草色油狀物的標題化合物(30.1g，100%)。將材料不經純化而使用。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.54-7.43(5H,m),5.90(1H,d,47.6Hz)。¹H NMR光譜示於圖3中。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-2-苯乙酸酯

向托品(27.1g，0.19mol)在甲苯(450mL)中的溶液中添加2-氟-2-苯乙醯氯(30.1g，0.17mol)，引起沈澱物形成。將反應混合物在回流下攪拌1.5h。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用1N HCl萃取。將合併的水性級分用1N NaOH鹼化至約pH 13，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈稻草色油狀物的標題化合物，將其靜置固化(33.5g，69%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.51-7.37(5H,m),5.73(1H,d,J=47.9Hz),5.08(1H,t,J=5.3Hz),3.07-2.93(2H,m),2.22(3H,s),2.16-2.01(2H,m),1.97-1.85(1H,m),1.84-1.64(3H,m),1.56-1.48(1H,m),1.37-1.29(1H,m)。¹H NMR光譜示於圖4中。

LCMS(ESI)[M+H]⁺ 278,R_t=0.70min。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-3-羥基-2-苯丙酸酯

向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-2-苯乙酸酯(33.5g，0.12mol)在DMF(120mL)中的溶液中添加多聚甲醛(5.45g，0.18mol)。向該懸浮液中添加新鮮製備的乙醇鈉(140mg鈉，於3.6mL乙醇中)，引起固體溶解。將反應混合物在40℃攪拌5min。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用1N HCl萃取，並將合併的水性級分用1N NaOH鹼化至約pH 13，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌、乾燥(MgSO₄)並真空濃縮至約1/5體積，此時產物結晶。藉由過濾收集固體並真空乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(25.0g，67%)。將母液真空濃縮並用乙酸乙酯研磨，以給出與第一批具有相似純度的第二批(2.92g，8%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.54-7.48(2H,m),7.45-7.35(3H,m),5.09(1H,t,J=5.2Hz),4.36(1H,dd,J=29.2,13.2Hz),4.04(1H,dd,J=15.3,12.9Hz),3.10-2.99(2H,m),2.46(1H,br s),2.24(3H,s),2.18-2.06(2H,m),2.01-1.58(6H,m)。¹H NMR光譜示於圖5中。

¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ 168.4,134.8,129.0,128.7,124.7,97.5(d,J=189Hz),69.8,67.1,59.6,40.4,36.3,25.3.¹³C NMR光譜示於圖6中。

LCMS(ESI)[M+H]⁺ 308,R_t=0.66min。

QC LCMS(ESI)[M+H]⁺ 308.2,R_t=2.28min。(94.2%)，>99%純度(藉由NMR)。

實例2的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-3-羥基-2-苯丙酸酯

2-甲基-2-苯乙醯氯

在RT，向2-甲基-2-苯乙酸(7.65g，50.94mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加1滴DMF。添加草醯氯(8.9mL，0.102mol)，引起發泡。將反應混合物在RT攪拌18h，然後真空濃縮，以給出呈稻草色油狀物的標題化合物(8.6g，100%)。將材料不經純化而使用。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.43-7.26(5H,m),4.12(1H，四重峰，J=7.1Hz),1.60(3H,d,J=7.1Hz)。¹H NMR光譜示於圖7中。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-2-苯乙酸酯

向托品(6.5g，45.9mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中添加2-甲基-2-苯乙醯氯(8.6g，51.0mmol)，引起沈澱物形成。將反應混合物在回流下攪拌2h。將反應混合物真空濃縮，並將殘餘物用二乙醚研磨，然後濾出固體，以給出白色固體。將該固體在H₂O和DCM之間分配，然後使用1N NaOH鹼化至pH>10，並將產物萃取至DCM。將合併的DCM萃取物用H₂O和鹽水洗滌，然後通過相分離盒並真空濃縮，以給出呈稻草色油狀物的標題化合物(11.43g，81%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.36-7.21(5H,m),4.96(1H,t,J=5.4Hz),3.67(1H，四重峰，J=7.2Hz),3.06-2.90(2H,m),2.21(3H,s),2.13-1.96(2H,m),1.95-1.57(4H,m),1.54-1.44(1H,m),1.51(3H,d,J=7.2Hz),1.40-1.28(1H,m)。¹H NMR光譜示於圖8中。

LCMS(ESI)[M+H]⁺ 274,R_t=0.79min。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-3-羥基-2-苯丙酸酯

向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-2-苯乙酸酯(12.4g，45.36mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加多聚甲醛(2.04g，68.04mmol)。向該懸浮液中添加新鮮製備的乙醇鈉(52mg鈉，於1.0mL乙醇中)，引起固體溶解。將反應混合物在RT攪拌4h，並且然後在H₂O和DCM之間分配。將合併的DCM萃取物用H₂O和鹽水洗滌，通過相分離盒並真空濃縮。將所得油狀物用二乙醚研磨，此時產物結晶。藉由過濾收集固體並真空乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(10.5g，76%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.38-7.25(5H,m),5.06(1H,t,J=4.1Hz),4.12(1H,dd,J=8.5,4.2Hz),3.62(1H,dd,J=8.7,6.0Hz),3.04-2.89(2H, m),2.55(1H,t,J=5.2Hz),2.19(3H,s),2.15-2.00(2H,m),1.90-1.78(1H,m),1.74-1.57(6H,m),1.50-1.43(1H,m),1.23-1.11(1H,m)。¹H NMR光譜示於圖9中。

¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ 175.2,140.2,128.6,127.3,126.2,69.7,68.0,59.6,59.5,52.2,40.4,36.6,36.3,25.4,24.9,19.5(手性中心導致托品烷環碳原子不等價，因此觀察到16個信號，而不是13個信號)。¹³C NMR光譜示於圖10中。

LCMS(ESI)[M+H]⁺ 304,R_t=0.69min。

QC LCMS(ESI[M+H]⁺ 304.2,R_t=2.38min。(98.9%)

實例3的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苄基-3-羥基-2-苯丙酸酯

2,3-二苯丙醯氯

在RT，向2,3-二苯丙酸(16.0g，70.71mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加DMF(0.10mL)，並將混合物在冰水浴中冷卻。添加草醯氯(12.3mL，141.42mmol)，引起發泡，並除去冷卻浴。將反應混合物在RT攪拌18h，然後真空濃縮，以給出呈稻草色油狀物的標題化合物(17.3g，100%)。將材料不經純化而使用。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.33-7.07(10H,m),3.86(1H,dd,J=7.0,8.4Hz),3.41(1H,dd,J=13.8,8.4Hz),3.03(1H,dd,J=13.8,7.0Hz)。¹H NMR光譜示於圖11中。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二苯丙酸酯

向托品(9.49g，70.71mmol)在甲苯(70mL)中的溶液中添加2,3-二苯丙醯氯(17.30g，70.71mmol)，引起沈澱物形成。將反應混合物在回流下攪拌2h，然後真空濃縮。將殘餘物用二乙醚研磨，並濾出固體，以給出白色固體。將該固體在H₂O和DCM之間分配，使用1N NaOH溶液鹼化至pH>10，並將產物萃取至DCM。將DCM萃取物用H₂O和鹽水洗滌，然後通過相分離盒並真空濃縮，以給出呈稻草色油狀物的標題化合物(22.4g，90%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.35-7.11(10H,m),4.90(1H,t,J=5.4Hz),3.79(1H,dd,J=6.5,9.0Hz),3.43(1H,dd,J=13.5,9.0Hz),3.03(1H, dd,J=13.5,6.5Hz),2.97-2.87(2H,m),2.18(3H,s),2.05-1.92(2H,m),1.85-1.65(2H,m),1.56-1.30(4H,m)。¹H NMR光譜示於圖12中。

LCMS(ESI)[M+H]⁺ 350,R_t=0.98min。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苄基-3-羥基-2-苯丙酸酯

向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二苯丙酸酯(22.40g，64.10mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加多聚甲醛(3.27g，108.96mmol)。向該懸浮液中添加新鮮製備的乙醇鈉(74mg鈉，於1.3mL乙醇中)，引起固體溶解。將反應混合物在RT攪拌3h，然後添加H₂O。濾出沈澱物，用H₂O洗滌並真空乾燥以除去大部分H₂O。將所得“濕”固體在MeOH和DCM之間分配並分離各相。將DCM萃取物乾燥(MgSO₄)，過濾並真空濃縮，這引起產物結晶發生。將沈澱物濾出並真空乾燥，以給出呈白色固體的標題化合物(18.18g，75%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.39-7.16(8H,m),7.05-6.97(2H,m),5.09(1H,t,J=5.3Hz),4.12-3.95(2H,m),3.54-3.42(2H,m),3.02-2.90(2H,m),2.19(3H,s),2.15-2.00(2H,m),1.84-1.58(4H,m),1.54-1.41(2H,m),1.28-1.19(1H,m)。¹H NMR光譜示於圖13中。

¹³C NMR(400MHz,CDCl₃)δ 173.3,139.9,136.7,130.5,128.7,128.1,127.4,126.8,126.7,68.1,63.9,59.5(x2信號)，56.5,40.4,38.9,36.5,36.4,25.2,25.0(手性中心導致托品烷環碳原子不等價，因此觀察到20個信號，而不是17個信號)。¹³C NMR光譜示於圖14中。

LCMS(ESI)[M+H]⁺ 380,R_t=0.90min。

QC LCMS(ESI)[M+H]⁺ 380.3,R_t=3.19min。(99.2%)

實例4的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸酯

乙基2-(噻吩-2-基)丙酸酯

在-40℃，向二異丙胺(4.5mL，32.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi(12.9mL，2.5M，32.3mmol)。將反應混合物在-40℃攪拌20min，然後冷卻至-78℃。以T<-60℃的速率滴加乙基2-(噻吩-2-基)乙酸酯(5g，29.4mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌30min，然後升溫至0℃。添加碘甲烷(2.2mL，35.3mmol)，並將反應混合物在0℃攪拌2 H。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽(80g 0-50%乙酸乙酯於環己烷中)上純化以產生呈淡棕色油狀物的標題化合物(3.3g，62%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.20(1H,t,J=3.4Hz),6.95(2H,d,J= 3.4Hz),4.22-4.12(2H,m),3.99(1H,q,J=7.2Hz),1.58(3H,d,J=7.1Hz),1.30-1.19(3H,m)。

2-(噻吩-2-基)丙酸

向乙基2-(噻吩-2-基)丙酸酯(5.9g,32.39mmol)在甲醇(40mL)和水(15mL)中的溶液中添加一水氫氧化鋰(2.0g，48.4mmol)，並將反應混合物在RT攪拌3 H。將反應混合物真空濃縮至約¼體積並將殘餘物用EtOAc萃取。丟棄有機級分，並用1N HCl將水性層酸化至約pH 3，並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以產生呈黃色油狀物的標題化合物(5.0g，100%)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ 7.26(1H,dd,J=5.2,1.6Hz),6.89(1H,dd,J=5.1,3.5Hz),6.87-6.80(1H,m),3.74(1H,q,J=7.0Hz),1.35(3H,d,J=7.0Hz)。

2-(噻吩-2-基)丙醯氯

將2-(噻吩-2-基)丙酸(2.0g，12.8mmol)溶於亞硫醯氯(10.0mL，137.1mmol)並將反應混合物在回流下加熱2 H。將反應混合物真空濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物(2.24g，100%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.30(1H,dd,J=5.1,1.2Hz),7.06-6.99(2H,m),4.39(1H,q,J=7.1Hz),1.70(3H,d,J=7.1Hz)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(噻吩-2-基)丙酸酯

向2-(噻吩-2-基)丙醯氯(2.2g，12.6mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加托品(1.62g，11.5mmol)，並將反應混合物在100℃加熱2 H。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1N HCl萃取，並丟棄有機級分。用6N NaOH將水相鹼化至約pH 12，並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物，將其以粗品用於下一反應(2.29g，71%)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 280 R_t=0.72min。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸酯

向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(噻吩-2-基)丙酸酯(1.3g，4.7mmol)和多聚甲醛(0.21g，6.9mmol)在DMF(10mL)中的懸浮液中添加乙醇鈉在乙醇(0.11mL，21%，0.2mmol)中的溶液，並將反應混合物在RT攪拌10min。將反應混合物用EtOAc稀釋，並用1N HCl萃取。丟棄有機級分。用1N NaOH將水性級分鹼化至約pH 12，並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈灰白色固體的標題化合物(760mg，52%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.24(1H,dd,J=4.6,1.4Hz),7.02-6.98(2H,m),5.03(1H,t,J=5.54Hz),4.13(1H,d,J=11.3Hz),3.74(1H,d,J=11.3Hz),3.08-2.94(2H,m),2.58(1H,br s),2.22(3H,s),2.16-2.01(1H,m),1.98-1.87(1H,m),1.86-1.70(5H,m),1.69-1.62 (1H,m),1.57-1.50(1H,m),1.41-1.31(1H,m)。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖15A和15B中。

LCMS(ESI)[M+H]⁺ 310 R_t=2.40min。

實例5的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(羥基甲基)-2-苯丙酸酯

在0℃，向阿托品(3.1g，10.8mmol)和多聚甲醛(1.6g，54.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加在乙醇中的乙醇鈉(0.08mL，21%，0.22mmol)，並將反應在0℃攪拌5min，然後在RT攪拌1 H。將反應混合物通過矽藻土過濾並將濾液在二氧化矽(24g，0-40%(2N NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化。將一半的所獲得的材料在C18二氧化矽(50g，0-50% 0.02M NH₃於MeCN中)上重新純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物(1.19g，67%)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ 7.35-7.27(2H,m),7.26-7.14(3H,m),4.88(1H,t,J=5.1Hz),4.74(1H,t,J=4.62Hz),4.06(2H,dd,J=10.2,4.9Hz),3.97(2H,dd,J=10.2,4.7Hz),3.35(1H,s),2.92-2.83(2H,m),2.07(3H,s),1.92(2H,dt,J=14.4,4.1Hz),1.75-1.60(2H,m),1.50-1.36(4H,m)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 320 R_t=1.96min。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖16A和16B中。

實例6的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(羥基甲基)-2-苯丁酸酯

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苯丁酸酯

在0℃，向2-苯丁酸(2.0g，12.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加草醯氯(2.1mL，24.4mmol)和DMF(0.06mL，0.7mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30min，然後在RT攪拌16 H。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物溶於甲苯(10mL)。將該溶液添加至托品(1.7g，12.18mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，並將反應混合物在RT攪拌10min，然後在回流下攪拌2 H。將反應混合物真空濃縮並藉由過濾收集殘餘物，並用二乙醚洗滌。將固體溶於1N NaOH並用DCM萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈無色油狀物的標題化合物(1.76g，50%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.35-7.21(5H,m),4.96(1H,t,J=5.1Hz),3.41,(1H,t,J=7.8Hz),3.06-2.91(2H,m),2.21(3H,s),2.18-1.97(3H,m),1.94-1.70(4H,m),1.67-1.59(1H,m),1.52-1.36(2H,m),0.91(3H,t,J=7.4Hz)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 288 R_t=0.84min。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(羥基甲基)-2-苯丁酸酯

向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苯丁酸酯(1.8g，6.1mmol)和多聚甲醛(0.28g，9.2mmol)在DMF(6mL)中的懸浮液中添加乙醇鈉在乙醇中的溶液(0.11mL，21%，0.2mmol)，並將反應混合物在RT攪拌4 H。將反應混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl萃取，並丟棄有機級分。用1N NaOH將水性級分鹼化至約pH 12，並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(50g，0-18%(2N NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物(1.56g，80%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.38-7.21(5H,m),5.07(1H,t,J=5.32Hz),4.12(1H,d,J=11.1Hz),3.99(1H,d,J=11.1Hz),3.02-2.88(2H,m),2.57(1H,br s),2.28-1.99(7H,m),1.86-1.64(2H,m),1.61-1.43(3H,m),1.29-1.20(1H,m),0.94(3H,t,J=7.6Hz)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 318 R_t=2.71min。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖17A和17B中。

實例7的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-環丙基-2-(羥基甲基)-2-苯丙酸酯

甲基3-環丙基-2-苯丙酸酯

在-78℃，以T<-60℃的速率向甲基2-苯乙酸酯(2g，13.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加LDA(7.3mL，2M，14.6mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌1 H。滴加在THF(10mL)中的(碘代甲基)環丙烷(5g，27.5mmol)，並將反應混合物在-78℃攪拌30min，然後升溫至RT並攪拌3 H。將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，並將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(40g，0-100% DCM於環己烷中)上純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2.6g，95%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.35-7.20(5H,m),3.71-3.64(4H,m),1.94-1.84(1H,m),1.78-1.69(1H,m),0.67-0.56(1H,m),0.46-0.34(2H,m),0.13-0.00(2H,m)。

3-環丙基-2-苯丙酸

向甲基3-環丙基-2-苯丙酸酯(2.59g，12.7mmol)在甲醇(100mL)和水(15mL)中的溶液中添加一水氫氧化鋰(1.33g，31.7mmol)，並將反應混合物在RT攪拌16 H。將反應混合物真空濃縮至約¼體積，用1N HCl稀釋至約pH 1，並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(2.44g，100%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37-7.21(5H,m),3.67(1H,t,J=8.0 Hz),1.97-1.87(1H,m),1.79-1.69(1H,m),0.69-0.58(1H,m),0.47-0.38(2H,m),0.15-0.00(2H,m)。

3-環丙基-2-苯丙醯氯

向3-環丙基-2-苯丙酸(2.44g,12.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加DMF(0.01mL)和草醯氯(1.7mL，19.2mmol)，並將反應混合物在RT攪拌3 H。將反應混合物真空濃縮，以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物(2.68g，100%)，將其不經純化使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.41-7.27(5H,m),4.10(1H,t,J=7.3Hz),2.06-1.95(1H,m),1.86-1.77(1H,m),0.70-0.58(1H,m),0.52-0.38(2H,m),0.18-0.02(2H,m)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-環丙基-2-苯丙酸酯

向托品(2.68g，18.9mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加3-環丙基-2-苯丙醯氯(4.36g，20.8mmol)，並將反應混合物在回流下加熱1.5H。將反應混合物用1N HCl萃取並丟棄有機級分。用6N NaOH將水性級分鹼化至約pH 12，並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(1.76g，50%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.35-7.20(5H,m),4.96(1H,t,J=5.2Hz),3.63(1H,t,J=7.4Hz),3.06-2.91(2H,m),2.22(3H,s),2.14-1.83(4H,m), 1.82-1.70(3H,m),1.68-1.60(1H,m),1.52-1.38(2H,m),0.68-0.58(1H,m),0.47-0.35(2H,m),0.14-0.01(2H,m)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-環丙基-2-(羥基甲基)-2-苯丙酸酯

向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-環丙基-2-苯丙酸酯(1.76g，5.62mmol)和多聚甲醛(0.25g，8.42mmol)在DMF中的懸浮液中添加在乙醇中的乙醇鈉(0.07mL，4M，1.12mmol)，並將反應混合物在40℃攪拌3 H。添加另外一部分的乙醇鈉(0.07mL，4M，1.12mmol)，並將反應混合物在40℃攪拌16 H。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1N HCl萃取。丟棄有機級分，並用6N NaOH使水性級分鹼化至約pH 12。將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽(40g，0-10%(7N NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化以產生呈灰白色固體的標題化合物(0.23g，12%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.39-7.22(5H,m),5.08(1H,t,J=5.48Hz),4.31-4.19(2H,m),3.04-2.92(2H,m),2.20(3H,s),2.15-2.03(3H,m),1.87-1.65(3H,m),1.64-1.47(4H,m),1.31-1.20(1H,m),0.69-0.57(1H,m),0.52-0.39(2H,m),0.21-0.07(2H,m)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 344 R_t=2.82min。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖18A和18B中。

實例8的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-氟-2-甲基-2-苯丙酸酯

在0℃，向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-甲基-2-苯丙酸酯(392mg，1.29mmol)在DCM中的溶液中添加DAST(0.51mL，3.9mmol)，並將反應混合物在RT攪拌48 H。將反應混合物用飽和水性Na₂CO₃溶液稀釋並用DCM萃取。將合併的有機級分乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽(4g，0-12%(2N NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化。然後將獲得的殘餘物藉由SFC(YMC直鏈澱粉-C，15% MeOH+0.1% Et₂NH)純化，以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物(26mg，6%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.39-7.27(5H,m),5.06(1H,t,J=5.4Hz),4.97(1H,dd,J=47.0,8.7Hz),4.55(1H,dd,J=47.0,8.7Hz),3.05-2.94(2H,m),2.21(3H,s),2.14-2.01(2H,m),1.91-1.73(2H,m),1.72(3H,d,J=2.1Hz),1.66-1.49(4H,m)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 306 R_t=3.10min。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖19A和19B中。

實例9的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-(羥基甲基)-2-苯丁酸酯

4,4,4-三氟-2-苯丁醯氯

在0℃，向4,4,4-三氟-2-苯丁酸(410mg,1.9mmol)和DMF(0.1mL)在DCM(25mL)中的溶液中添加草醯氯(0.33mL，3.8mmol)並將反應在0℃攪拌1 H，然後在RT攪拌16 H。將反應混合物真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的產物(445mg，100%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.47-7.36(3H,m),7.33-7.27(2H,m),4.29(1H,dd,J=10.2,7.3Hz),3.24-3.05(1H,m),2.65-2.46(1H,m)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-苯丁酸酯

向托品(236mg，1.7mmol)在甲苯(7mL)中的溶液中添加在甲苯(3mL)中的4,4,4-三氟-2-苯丁醯氯(445mg，1.9mmol)，並將反應混合物在回流下加熱3 H。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物用二乙醚研磨。將固體溶於1N NaOH並用DCM萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，以給出呈黃色固體的標題化合物(390mg，61%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.40-7.24(5H,m),4.97(1H,t,J=5.5Hz),3.83(1H,dd,J=8.7,5.4Hz),3.21-3.07(1H,m),3.07-3.02(1H,m),2.95-2.89(1H,m),2.57-2.42(1H,m),2.21(3H,s),2.14-2.05(1H,m),2.05-1.85(2H,m),1.81-1.57(3H,m),1.46-1.39(1H,m),1.30-1.20(1H,m)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 342 R_t=0.88min。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-(羥基甲基)-2-苯丁酸酯

向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-苯丁酸酯(390mg，1.1mmol)和多聚甲醛(51mg，1.7mmol)在DMF(3mL)中的懸浮液中添加在乙醇中的乙醇鈉(0.3mL，0.2M，0.06mmol)，並將反應混合物在RT攪拌2 H。添加更多多聚甲醛(40mg，1.3mmol)和在乙醇中的乙醇鈉(0.15mL，1.5M，0.2mmol)，並將反應在RT攪拌16 H。將反應混合物用水稀釋，用DCM萃取，並將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽(12g 0-10%(2N NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化，以給出呈白色固體的標題化合物(105mg，24%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.44-7.23(5H,m),5.09(1H,t,J=5.4Hz),4.31(2H,br s),3.17-3.03(2H,m),3.02-2.93(2H,m),2.19(3H,s),2.12-2.03(2H,m),1.88-1.69(3H,m),1.64-1.48(2H,m),1.42-1.23(2H,m)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 372 R_t=2.95min。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖20A和20B中。

實例10的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羥基-2-苯丙酸酯

將AD-mix-α(1.3g)在水(5.0mL)和三級丁醇(5mL)的混合物中的溶液在室溫攪拌15min，以給出澄清黃色溶液，將該溶液用冰水浴冷卻至約0℃。添加(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苯丙烯酸酯(250mg，0.921mmol)在三級丁醇(1.0mL)中的溶液，並將所得溶液在0℃攪拌3 H，然後允許升溫至RT過夜。將反應混合物用過量Na₂SO₃處理，然後在水和DCM之間分配。分離水性層，並進一步用DCM萃取，並將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽(12g，0-10%(2N NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化，以給出呈膠狀的鏡像物富集的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羥基-2-苯丙酸酯(110mg，39%)。

在單獨程序中，將AD-mix-β(1.3g)在水(5.0mL)和三級丁醇(5mL)的混合物中的溶液在室溫攪拌15min，以給出澄清黃色溶液，將該溶液用冰水浴冷卻至約0℃。添加(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苯丙烯酸酯(250mg，0.921mmol)在三級丁醇(1.0mL)中的溶液，並將所得溶液在0℃攪拌3 H，然後允許升溫至RT過夜。將反應混合物用過量Na₂SO₃處理，然後在水和DCM之間分配。分離水性層，並進一步用DCM萃取，並將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽(12g，0-10%(2N NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化，以給出呈膠狀的相反鏡像物富集的鏡像物富集的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羥基-2-苯丙酸酯(126mg，45%)。

將一部分的AD-mix-α反應產物(95mg，0.311mmol)溶於乙腈(1mL)中，以給出澄清溶液。類似地，將一部分的AD-mix-β反應產物(95mg，0.311mmol)單獨溶於乙腈(1.0mL)，以同樣給出澄清溶液。然後將兩種相反鏡像物富集的溶液合併，用水(2.0mL)稀釋並冷凍乾燥，以給出呈白色固體的外消旋標題化合物(190mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.60-7.53(2H,m),7.42-7.30(3H,m),5.06(1H,t,J=5.5Hz),4.32(1H,d,J=11.5Hz),4.16(1H,br s),3.82(1H,d,J=11.5Hz),3.13-3.03(2H,m),2.41(1H,br s),2.26(3H,s),2.20-2.07(2H,m),2.06-1.88(3H,m),1.84-1.76(1H,m),1.71-1.1.53(2H,m)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 306.2 R_t=1.97min。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖21A和21B中。

實例11的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯丙酸酯

三級丁基(1R,3r,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯

將降托品(12.72g，100mmol)在DCM(150mL)中的攪拌溶液用三乙胺(27.9mL，20.24g，200mmol)處理並在冰中冷卻。然後在10 min內添加固體二碳酸二三級丁酯(32.74g，150.0mmol)並將添加容器(addition vessel)用DCM(50mL)洗滌。觀察到劇烈的氣體逸出，並將所得混合物攪拌2 H，同時升溫至RT，並且然後在RT攪拌16 H。將所得混合物用DCM(100mL)稀釋，用10%檸檬酸(水性)溶液、鹽水(50mL)洗滌，並分離各層。將合併的有機級分乾燥(Na₂SO₄)，過濾並真空濃縮，以給出膏狀固體。將固體殘餘物用二乙醚(30mL)研磨並超音波處理，以給出藉由過濾收集的自由流動的固體(19.67g，86%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 4.29-4.06(3H,m),2.26-1.87(6H,m),1.75-1.65(2H,m),1.55(1H,d,J=1.5Hz),1.45(9H,s)。LCMS(ESI)[M+H]⁺未觀察到R_t=1.21min。

三級丁基(1R,3r,5S)-3-((2-苯丙醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯

將2-苯丙醯氯(8.20g，48.63mmol)在甲苯(50mL)中的溶液添加至三級丁基(1R,3r,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(10.05g，44.21mmol)和三乙胺(12.3ml，8.95g，88.42mmol)在甲苯(50mL)中的攪拌混合物中。將所得懸浮液伴隨劇烈攪拌在回流下加熱24 H，給出呈灰白色懸浮液的產物。將反應混合物冷卻至RT並用EtOAc(100mL)和H₂O(100mL)稀釋。分離水層並經一步用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的萃取物用5%檸檬酸(水性)溶液、飽和NaHCO₃(水性)和鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並真空濃縮。以給出標題化合物(16.21g，102%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37-7.22(5H,m),5.06(1H,t,J=5Hz),4.24-3.90(2H,m),3.68(1H,q,J=7Hz),2.23-1.90(2H,m),1.86-1.57(5H,m), 1.54-1.46(1H,m),1.52(3H,d,J=7Hz),1.43(9H,s),1.38-1.27(1H,m)。LCMS(ESI)[M+H]⁺未觀察到R_t=1.98min。

三級丁基(1R,3r,5S)-3-((3-羥基-2-甲基-2-苯丙醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯

將三級丁基(1R,3r,5S)-3-((2-苯丙醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(7.19g，20.0mmol)在DMF(15mL)中的攪拌漿液用多聚甲醛(0.90g，30mmol)處理，接著用21%乙醇鈉溶液(0.37mL，1.00mmol)處理，並在RT攪拌18 H。添加第二部分的21%乙醇鈉溶液(0.37ml，1.00mmol)，並繼續攪拌另外2 H。LCMS指示移動的峰但沒有質量離子。將反應混合物用DCM(200mL)稀釋，用水和鹽水洗滌。分離有機層，乾燥(Na₂SO₄)，過濾並真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的粗產物。將殘餘物在二氧化矽(120g，0-50% EtOAc於環己烷中)上純化，以給出呈白色固體的標題化合物(5.29g，68%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.39-7.24(5H,m),5.16(1H,t,J=5Hz),4.14(1H,dd,J=6,11Hz),4.19-3.89(2H,m),3.62(1H,dd,J=8,11Hz),2.43(1H,dd,J=6,8Hz),2.29-1.91(2H,m),1.84-1.70(1H,m),1.70(3H,s),1.70-1.46(4H,m),1.43(9H,s),1.25-1.08(1H,m)。LCMS(ESI)[M+H-Boc]⁺ 290,R_t=1.60min。

三級丁基(1R,3r,5S)-3-((3-甲氧基-2-甲基-2-苯丙醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯

將氫化鈉(0.24g，60%，6.01mmol)在乾燥THF(10ml)中的攪拌懸浮液冷卻至0℃，並滴加三級丁基(1R,3r,5S)-3-((3-羥基-2-甲基-2-苯丙醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(1.95g，5.01mmol)在乾燥THF(10mL)中的溶液。將所得混合物在0℃攪拌1 H，並且然後將反應混合物冷卻至-6℃並添加甲基碘(0.34mL，5.5mmol)。允許混合物在3 H內緩慢升溫至RT。將反應混合物藉由添加水性NH₄Cl(20ml)淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌、乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(80g，0-25% EtOAc於環己烷中)上純化，以給出呈無色漿狀的標題化合物(1.54g，76%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37-7.21(5H,m),5.12(1H,t,J=5.3Hz),4.19-3.94(2H,m),3.99(1H,d,J=8.7Hz),3.62(1H,d,J=8.7Hz),3.387(3H,s),2.23-1.93(2H,m),1.80-1.66(2H,m),1.65(3H,s),1.62-1.45(4H,m),1.43(9H,s)。LCMS(ESI)[M+H-Boc]⁺ 304,R_t=1.81min。

(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯丙酸酯鹽酸鹽

向三級丁基(1R,3r,5S)-3-((3-甲氧基-2-甲基-2-苯丙醯基)氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(1.10g，2.73mmol)在二

(2.0mL)中的攪拌溶液中添加在二

(2.0mL)中的4N HCl溶液，並將反應混合物在RT攪拌20 H。將反應混合物真空濃縮，以給出呈無色漿狀的粗產物 (1.18g,100%)，將其不經純化而使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 9.47(2H,br s),7.38-7.21(5H,m),5.10(1H,t,J=4.5Hz),3.99(1H,d,J=8.7Hz),3.93-3.83(2H,m),3.60(1H,d,J=8.7Hz),3.37(3H,s),2.59-2.45(2H,m),2.04-1.54(6H,m),1.64(3H,s)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 304,R_t=1.52min。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯丙酸酯

將粗(1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯丙酸酯鹽酸鹽(1.18g，2.73mmol)溶於甲酸(4.0mL)並用37%甲醛溶液(0.81mL，10.9mmol)處理，並將反應混合物在回流下加熱17 H。將反應混合物冷卻至RT並裝入用DCM預加濕的SCX-2盒(50g)。將該盒用DCM(400mL)、MeOH(200mL)洗滌，並將產物用在MeOH(200mL)中的2M NH₃洗提。將鹼性洗提液真空濃縮。並將殘餘物藉由HPLC(Kinetix Axia C18 RP col.(長)，使用在H₂O(0.1% HCOOH)中的5-50% CH₃CN，以18mL/min，在10min內斜升，UV 194nm)純化。將相關級分合併並冷凍乾燥，以給出呈無色漿狀的產物(415mg，48%)，該產物含有0.75當量甲酸鹽，0.25當量DCM。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37-7.24(5H,m),5.09(1H,t,J=5.1Hz),3.99(1H,d,J=8.7Hz),3.62(1H,d,J=8.7Hz),3.49-3.42(2H,m),3.38(3H,s),2.65-2.50(2H,m),2.50(3H,s),1.933-1.84(2H,m),1.74-1.60(4H,m),1.64(3H,s)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 318.3,R_t=3.05min。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖22A和22B中。

實例12的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯丙酸酯

甲基3-(4-甲氧基苯基)-2-苯丙酸酯

在0℃，將三級丁醇鈉(2.15g，19.16mmol)添加至苯乙酸甲酯(2.00g，13.32mmol)在乾燥THF(20mL)中的攪拌溶液中。攪拌15min後，滴加4-甲氧基苄基溴在乾燥THF(10mL)中的溶液，保持T

5℃。將所得混合物攪拌10min，然後允許升溫至RT過夜。將所得混合物用EtOAc(150mL)稀釋，用H₂O(50mL)洗滌，然後用鹽水(50mL)洗滌，並分離各層。將有機層乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(25g 0-50% EtOAc於環己烷中)上純化，以給出呈淡黃色油狀物不純但不經進一步純化而使用的標題化合物(1.0g，27%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.30(4H,d,J=4.2Hz),7.26(1H,m),7.03(2H,m),6.77(2H,m),4.06(1H,m),3.76(6H,s),3.34(1H,m),2.96(1H,m)。

3-(4-甲氧基苯基)-2-苯丙酸

在RT，將在THF(20mL)和MeOH(5mL)中的甲基3-(4-甲氧基苯基)-2-苯丙酸酯(1.1g，4.07mmol)用2N NaOH(水性)(4mL，8.0mmol)處理並攪拌18 H。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物用H₂O(60mL)稀釋並用EtOAc洗滌。將水性級分用1N HCl酸化至pH 1.0並用EtOAc萃取。將合併的有機級分乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈無色油狀物的粗產物，將其靜置結晶。(881mg 84%)。LCMS R_t=1.28min,255.1(M-H)^-。不經純化使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.32-7.26(5H,d,m),7.03(2H,m),6.77(2H,m),3.82(1H,dd,J=6.9,8.5Hz),3.76(3H,s),3.35(1H,dd,J=6.96,14.7Hz)。

3-(4-甲氧基苯基)-2-苯丙醯氯

在0℃，將3-(4-甲氧基苯基)-2-苯丙酸(450mg，1.76mmol)在含有DMF(10μL)的DCM(5.0mL)中的攪拌溶液用草醯氯(200μL，2.29mmol)滴加處理。將所得混合物在0℃攪拌10min並且然後允許升溫至 RT並攪拌18 H。將反應混合物真空濃縮，並將粗產物與甲苯(2 x 10mL)共沸，以給出標題粗化合物(483mg，100%)。不經純化立即使用。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-甲氧基苯基)-2-苯丙酸酯

在100℃，將粗3-(4-甲氧基苯基)-2-苯丙醯氯(483mg，1.76mmol)在乾燥甲苯(5mL)中與托品(248mg，1.76mmol)一起攪拌3 H。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物用DCM(30mL)和H₂O(20mL)處理，並用1N NaOH(水性)鹼化至pH 10。將有機層分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽(12g 0-10% MeOH於DCM中)上純化，以得到呈淺棕色油狀物的標題化合物(277mg，41%)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.31-7.26(m,5H),7.07-7.04(m,2H),6.80-6.75(m,2H),4.91(dd,J=5.2,5.2Hz,1H),3.77-3.76(m,3H),3.37(dd,J=9.0,13.8Hz,1H),3.06-2.94(m,3H),2.25(s,3H),2.16-2.10(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.60-1.48(m,4H),1.42-1.35(m,1H)。LCMS 0.99min,380.1(M+H)⁺。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯丙酸酯

將在DMF(3mL)中的1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-甲氧基苯基)-2-苯丙酸酯(200mg，0.53mmol)用多聚甲醛(160mg，5.33mmol)處理，然後用21%乙醇鈉溶液(4μL，0.05mmol)處理，並將反應混合物在50℃攪拌24 H。將反應混合物用DCM(15mL)稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液真空濃縮至低容量並在二氧化矽(12g，0-10% MeOH於DCM中)上純化，以給出呈白色固體的標題化合物(187mg，86%)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)7.37-7.33(2H,m),7.26(3H,s),6.96-6.90(2H,m),6.76-6.71(2H,m),5.09(1H,dd,J=5.3,5.3Hz),4.08-3.96(2H,m),3.76-3.76(3H,m),3.49-3.34(2H,m),3.02-2.92(2H,m),2.20(6H,s),1.76-1.58(3H,m),1.56-1.44(2H,m),1.28-1.20(1H,m)。LCMS 3.30min,410.0(M+H)⁺。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖23A和23B中。

實例13的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-氯苄基)-2-苯丙酸酯

3-(4-氯苯基)-2-苯丙酸

在氮氣氣氛下，將正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，15.3mL，38.3mmol)逐滴添加至N,N-二異丙基胺(5.6mL，40.0mmol)在乾燥THF(20mL)中的冷凍溶液裡，保持T

0℃。將所得LDA溶液攪拌20min，然後用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。經由注射器逐滴添加苯乙酸甲酯(5.0g，33.3mmol)在乾燥THF(20mL)中的溶液，保持T

-55℃。攪拌2 H後，添加4-氯苄基溴(4.8mL，36.6mmol)在乾燥THF(10mL)中的溶液，並將所得混合物攪拌過夜，升溫至RT。將混合物用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀釋，並將水層分離並進一步用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，並將殘餘物溶於甲醇(20mL)和THF(100mL)的混合物中，並添加水性氫氧化鈉(2M，35mL，70mmol)。將所得渾濁的溶液攪拌22 H，然後真空濃縮。將殘餘物在鹽酸(1N，50mL)和EtOAc(100mL)之間分配。將水層分離並進一步用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，以給出呈灰白色固體的標題化合物(8.62g，99%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.35-7.24(5H,m),7.21-7.15(2H,m),7.04-6.98(2H,m),3.80(1H,dd,J=7.5,8Hz),3.36(1H,dd,J=8,13.9Hz),3.0(1H,dd,J=7,13.9Hz)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-氯苯基)-2-苯丙酸酯

在0℃，用草醯氯(2.2mL，25.3mmol)逐滴處理3-(4-氯苯基)-2-苯丙酸(3.30g，12.7mmol)在含有DMF(45μL)的DCM(30mL)中的攪拌溶液，並將所得混合物在0℃攪拌10min，然後允許升溫至RT並攪拌18 H。將反應混合物真空濃縮，並將粗產物與甲苯(20mL)共沸，以給出粗3-(4-氯苯基)-2-苯丙醯氯，將其溶於乾燥甲苯(50mL)中。添加托品(1.62g，11.51mmol)和三乙胺(4.8mL，34.52mmol)，並將混合物在100℃攪拌4 H，冷卻至RT並攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc稀釋，並用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將殘餘物藉由在二氧化矽(80g，0-10%(2M NH₃於MeOH中)於DCM中的梯度)上層析純化，以給出呈黏性橙色油狀物的純的標題化合物(2.24g，50%)。還將第二批不純的標題化合物(0.54g，12%)分離成棕色油狀物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.35-7.23(5H,m),7.22-7.16(2H,m),7.09-7.02(2H,m),4.90(1H,t,J=5.4Hz),3.73(1H,dd,J=6.9,8.7Hz),3.39(1H,dd,J=8.7,13.8Hz),3.00(1H,dd,J=6.9,13.8Hz),2.99-2.94(1H,m),2.96-2.88(1H,m),2.18(3H,s),2.07-1.94(2H,m),1.86-1.64(2H,m),1.56-1.41(3H,m),1.34-1.25(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 384.1。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-氯苄基)-2-苯丙酸酯

將(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-氯苯基)-2-苯丙酸酯(2.22g，5.78mmol)在DMF(10mL)中的溶液用多聚甲醛(0.26 g，8.7mmol)處理。添加在乙醇中的21%乙醇鈉溶液(0.29mL，0.6mmol)，並將所得混合物在RT攪拌14 H。將反應混合物用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀釋，並將水層分離並進一步用EtOAc萃取。將合併的有機層用5%w/w水性氯化鋰溶液(2 x 25mL)、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，並通過矽藻土塞過濾。將溶液真空濃縮，並將殘餘物在二氧化矽(40g，0.5%-10%(2M NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化，以給出呈白色固體的標題化合物(0.86g，36%)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)：δ 7.35-7.27(2H,m),7.27-7.21(1H,m),7.20-7.14(2H,m),7.09-7.01(2H,m),6.88-6.79(2H,m),5.14(1H，寬t,J=4Hz),4.90(1H,t,J=4.8Hz),3.98(1H,dd,J=4.2,10Hz),3.74(1H,dd,J=3.8,10Hz),3.36(1H,d,J=13Hz),3.23(1H,d,J=13Hz),2.90-2.84(1H,m),3.84-2.78(1H,m),2.06(3H,s),1.99-1.87(2H,m),1.72-1.27(5H,m),1.13-1.03(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 414.2。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖24A和24B中。

實例14的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(2-氯苄基)-2-苯丙酸酯

3-(2-氯苯基)-2-苯丙酸

在氮氣氣氛下，將正丁基鋰(在己烷中的2.5M溶液，15.3mL，38.3mmol)逐滴添加至N,N-二異丙基胺(5.6mL，39.95mmol)在乾燥THF(20mL)中的冷凍溶液裡，保持T

0℃。將所得LDA溶液攪拌20min，然後用乾冰/丙酮浴冷卻至-74℃。經由注射器逐滴添加苯乙酸甲酯(5.0g，33.3mmol)在乾燥THF(20mL)中的溶液，保持T

-55℃。攪拌1 H後，添加2-氯苄基溴(4.8mL，36.6mmol)在乾燥THF(10mL)中的溶液，並將所得混合物攪拌過夜，升溫至RT。將混合物用EtOAc(50mL)和飽和水性氯化銨(10mL)稀釋。將有機層分離，並用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，以給出呈橙色糖漿的粗甲基3-(2-氯苯基)-2-苯丙酸酯。將其溶於甲醇(60mL)和水(20mL)的混合物中，並添加氫氧化鋰(0.80g，33.29mmol)。將所得渾濁的溶液攪拌40 H，然後真空濃縮，以給出橙色水性溶液，將其用鹽酸(1M，20mL)、水(30mL)和EtOAc(100mL)稀釋。將水層分離並進一步用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，以給出呈與未反應的甲基3-(2-氯苯基)-2-苯丙酸酯的混合物的標題化合物。將混合物再溶於THF(50mL)、甲醇(10mL)和水性氫氧化鈉(2M，17mL，34mmol)中，並將所得渾濁的溶液在RT攪拌過夜。將溶劑真空濃縮，並將殘餘物在水(50mL)、鹽酸(1M，50mL)和EtOAc(100mL)之間分配。將水層分離並進一步用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，以給出呈灰白色固體的標題化合物(4.10g，94%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.35-7.24(6H,m),7.16-7.08(1H,m),7.07-7.03(2H,m),4.00(1H,dd,J=6.7,8.5Hz),3.49(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.15(1H,dd,J=6.7,13.8Hz)。

1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(2-氯苯基)-2-苯丙酸酯

將3-(2-氯苯基)-2-苯丙酸(3.30g，12.7mmol)在含有DMF(45μL)的DCM(30mL)中的攪拌溶液用草醯氯(2.2mL，25.3mmol)處理，並將所得混合物在RT攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮，並將粗產物與甲苯(20mL)共沸。將殘餘物溶於乾燥甲苯(50mL)和托品(1.62g，11.5mmol)中，並添加三乙胺(4.8mL，34.5mmol)，並將混合物在110℃攪拌4 H，冷卻至RT並攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc(150mL)稀釋，並用飽和NaHCO₃、水、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(120g，0-10%(2M NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化，以給出呈黏性橙色油狀物的純的標題化合物(3.26g，73%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37-7.22(6H,m),7.16-7.04(3H,m),4.91(1H,t,J=5.4Hz),3.95(1H,dd,J=6.5,9Hz),3.51(1H,dd,J=9,13.5Hz),3.16(1H,dd,J=6.5,13.5Hz),2.97-2.88(2H,m),2.18(3H,s),2.05-1.94(2H,m),1.86-1.63(2H,m),1.55-1.40(3H,m),1.35-1.26(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 384.1。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(2-氯苄基)-2-苯丙酸酯

將(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(2-氯苯基)-2-苯丙酸酯(1.92g，5.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液用多聚甲醛(0.23g，7.5mmol)處理。添加在乙醇中的21%乙醇鈉溶液(0.25mL，0.5mmol)，並將所得混合物在RT攪拌3 H，然後加熱至45℃過夜。添加第二部分的多聚甲醛(0.23g，7.5mmol)和在乙醇中的21%乙醇鈉(0.25mL，0.5mmol)，並將混合物在45℃攪拌4.5 H，然後在80℃攪拌1.5 H。停止加熱，並將反應混合物在RT攪拌過夜。將混合物用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀釋，將水層分離並進一步用EtOAc萃取。將合併的有機層用5%w/w水性氯化鋰溶液(2 x 25mL)、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，通過矽藻土過濾，並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽[40g，0.5%-10%(2M NH₃於MeOH中)於DCM中]上純化，以給出呈白色固體的標題化合物(1.0g，48%)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)：δ 7.26-7.18(4H,m),7.17-7.10(3H,m),6.99-6.91(2H,m),5.21(1H，寬t,J=4Hz),4.99(1H,t,J=5.2Hz),4.06-3.94(2H,m),3.51(1H,d,J=14Hz),3.46(1H,d,J=14Hz),2.93-2.87(1H,m),2.86-2.79(1H,m),2.07(3H,s),2.03-1.89(2H,m),1.76-1.62(1H,m),1.62-1.49(3H,m),1.42-1.33(1H,m),1.22-1.10(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 414.2。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖25A和25B中。

實例15的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-羥基苄基)-2-苯丙酸酯甲酸鹽

3-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-苯丙酸

將三級丁基二甲基氯矽烷(3.16g，21.0mmol)添加至3-(4-羥基苯基)-2-苯丙酸(2.42g，10.0mmol)和咪唑(2.04g，29.97mmol)在乾燥DMF(40mL)中的攪拌溶液裡，並將所得混合物在RT攪拌過夜。添加另外部分的三級丁基二甲基氯矽烷(0.75g，5.0mmol)並繼續攪拌2 H。將反應混合物用EtOAc稀釋並用水、飽和水性氯化鋰、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，以給出稻草色油狀物。將油狀物溶於甲醇(40mL)，添加碳酸鉀(1.52g，11.0mmol)，並將所得懸浮液在RT攪拌1.5 H。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物在水和DCM之間分配，並藉由小心添加1M鹽酸將水相酸化至pH 3。將水層分離並進一步用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，以給出呈稻草色油狀物的粗標題化合物。將其藉由在二氧化矽(80g，0-20% EtOAc於DCM中的梯度)上層析純化，以給出呈稻草色油狀物的標題化合物(1.58g，44%)。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)：δ 7.32-7.22(5H,m),6.95-6.89(2H,m),6.71-6.64(2H,m),3.79(1H，明顯t，J=8Hz),3.32(1H,dd,J=8.2,13.9Hz),2.95(1H,dd,J=7.2,13.9Hz),0.95(9H,s),0.15(6H,s)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-苯丙酸酯

在0℃，用草醯氯(0.64mL，7.3mmol)逐滴處理3-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-苯丙酸(1.30g，3.65mmol)在含有一滴DMF(45μL)的DCM(20mL)中的攪拌溶液，並將所得混合物在0℃攪拌10min，然後將冷卻浴除去，並將反應混合物攪拌過夜，升溫至RT。將混合物真空濃縮，並將粗醯基氯中間體與甲苯(20mL)共沸，以給出呈稻草色油狀物的3-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)苯基)-2-苯丙醯氯。將其溶於乾燥甲苯(20mL)和托品(0.51g，3.7mmol)中，並添加三乙胺(1.5mL，11.0mmol)。將所得混合物在110℃攪拌3 H。將混合物冷卻至RT，用EtOAc(50mL)稀釋並用水、飽和NaHCO₃、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將產物在二氧化矽(25g，0-10%(2M NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化，以給出呈無色糖漿的純的標題化合物(0.778g，44%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.34-7.21(5H,m),7.02-6.94(2H,m),6.73-6.66(2H,m),4.90(1H,t,J=5.3Hz),3.73(1H,dd,J=6.6,9Hz),3.35(1H,dd,J=9,13.8Hz),2.95(1H,dd,J=6.6,13.8Hz),2.98-2.89(2H,m),2.19(3H,s),2.05-1.94(2H, m),1.87-1.68(2H,m),1.60-1.51(2H,m),1.50-1.35(3H,m),0.96(9H,s),0.16(6H,s)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-羥基苄基)-2-苯丙酸酯甲酸鹽

用多聚甲醛(0.072g，2.4mmol)處理(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-苯基)-2-苯丙酸酯(0.77g，1.61mmol)在DMF(10mL)中的溶液，並在RT添加在乙醇中的21%乙醇鈉溶液(0.06mL，0.16mmol)。將所得混合物在RT攪拌6.5 H，然後添加第二部分的多聚甲醛(0.072g，2.4mmol)和在乙醇中的21%乙醇鈉溶液(0.06mL，0.15mmol)，並將混合物攪拌過夜。添加第三部分的多聚甲醛(0.072g，2.4mmol)和在乙醇中的21%乙醇鈉溶液(0.06mL，0.15mmol)，並在RT繼續攪拌3天。將反應混合物用EtOAc(100mL)稀釋並用水、5%水性氯化鋰、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將產物在15μm二氧化矽(4g，0-20%(2M NH₃於MeOH中)於DCM中)上部分地純化，以給出呈白色固體的不純的標題化合物，將其藉由反相製備型HPLC(使用Kinetix Axia^® C18 21.2 x 250mm管柱，18mL/min，於具有0.1% HCOOH的水中的10%-60% MeCN梯度洗提液，用220nm UV單色檢測)進一步純化。以給出呈白色固體的標題化合物(0.273g，38%)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)：δ 8.31(1H,s),7.34-7.26(2H,m),7.26-7.19(1H,m),7.10-7.02(2H,m),6.63(2H,dm,J=8.5Hz),6.49(2H,dm,J=8.5Hz),4.91 (1H,t,J=4.9Hz),4.48-3.60(3H,bs),3.95(1H,d,J=10Hz),3.77(1H,d,J=10Hz),3.26(1H,d,J=13.3Hz),3.25-3.16(2H,m),3.13(1H,d,J=13.3Hz),2.28(3H,s),2.19-2.09(2H,m),1.80-1.41(5H,m),1.26-1.17(1H,m)；LCMS(ESI)[MH]⁺ 396.4。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖26A和26B中。

實例16的合成方案：2-氟-3-羥基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-苯丙醯胺

2-氟-3-羥基-2-苯丙酸

用在乙醇中的21%乙醇鈉溶液(0.43mL，1.14mmol)處理甲基2-氟-2-苯丙酸酯(1.49g，7.62mmol)和多聚甲醛(0.55g，18.3mmol)在DMF(5mL)中的攪拌混合物，並將所得橙色懸浮液在RT攪拌3.5 H。將混合物用EtOAc稀釋，並用鹽酸、5%水性氯化鋰、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)，並真空濃縮，以給出呈橙色油狀物的粗甲基2-氟-3-羥基-2-苯丙酸酯(1.82g)。將其溶於水(9mL)和甲醇(20mL)的混合物中，然後添加氫氧化鋰(0.44g，18.3mmol)，並將所得混合物在RT攪拌4 H。添加氯化氫在1,4-二

(4N，5mL，20mmol)中的溶液，並將混合物真空濃縮，以給出呈深奶油色固體的粗標題化合物(2.21g，定量)。將此材料不經純化而使用。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)：δ 7.58-7.29(5H,m),4.11(1H,dd,J=12.3,30.7Hz),3.79(1H,dd,J=12.3,17.6Hz),3.10-3.09(2H+水，寬s)。

2-氟-3-羥基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-苯丙醯胺

分三部分將HATU(3.77g，9.9mmol)添加至粗2-氟-3-羥基-2-苯丙酸(2.21g，7.6mmol)、8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-胺(1.18g，8.4mmol)、和DIPEA(4.0mL，22.9mmol)在DMF(20mL)中的攪拌的冰冷的溶液裡。將所得橙色混合物升溫至RT，並攪拌40 H。將反應混合物真空濃縮，並將殘餘物在水和EtOAc之間分配。將水層分離並進一步用EtOAc萃取。將合併的有機層用5%水性氯化鋰溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，以給出橙色膠狀物。將產物在二氧化矽(40g，15μm孔徑的二氧化矽，5%-20%(2M NH₃於MeOH中)於DCM中)上純化，以給出呈淡黃色固體的標題化合物(0.631g，27%)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)：δ 7.84(1H,bs),7.63-7.47(2H,m),7.44-7.33(3H,m),5.45(1H,t,J=5.8Hz),4.12(1H,ddd,J=6.3,12.3,33Hz),3.80-3.67(2H,m),3.61-3.47(2H,m),2.49(3H,bs),2.25-1.86(8H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 307.2。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖37A和37B中。

實例17的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氟苄基)-3-羥基-2-苯丙酸酯

甲基3-(4-氟苯基)-2-苯丙酸酯

在氬氣下、在-30℃，將在THF/庚烷/乙基苯(10mL，20mmol)中的二異丙基胺鋰2M添加至苯乙酸甲酯(3.00g，20.0mmol)在乾燥THF(40mL)中的攪拌溶液裡。攪拌15min後，允許反應混合物升溫至0℃，並攪拌30min。將反應混合物冷卻至-30℃，並逐滴添加4-氟苄基溴(4.10g，21.7mmol)在乾燥THF(10mL)中的溶液，保持T

-25℃。將所得混合物攪拌10min，然後允許在16 H內升溫至RT。將溶劑真空除去並將殘餘物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，並將該等層分離。將有機級分乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(40g，0-10% MTBE於環己烷中)上純化，以給出呈淡黃色油狀物不純但不經進一步純化而使用的標題化合物(1.51g，29%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.33-7.26(5H,m),7.08-7.03(2H,m),6.93-6.88(2H,m),3.81-3.77(1H,m),3.37(1H,dd,J=8.7,13.8Hz),2.99(1H,ddd,J=4.1,6.7,13.5Hz)。

3-(4-氟苯基)-2-苯丙酸

將甲基3-(4-氟苯基)-2-苯丙酸酯(1.51g，5.9mmol)在THF(30mL)和MeOH(3mL)中攪拌，並用2M NaOH(水性)(12mL，24.0mmol)處理。將反應混合物在RT攪拌18 H。將溶劑真空除去，將殘餘物用H₂O稀釋並用EtOAc洗滌。將水性級分用1M HCl酸化至pH 1.0並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈淺棕色油狀物的標題化合物，將其靜置結晶(1.13g，79%)。將材料不經純化而使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.34-7.27(5H,m),7.06(2H,ddd,J=3.1,5.3,11.8Hz),6.93-6.88(2H,m),3.81(1H,dd,J=7.1,8.4Hz),3.37(1H,dd,J=8.4,13.9Hz),3.01(1H,dd,J=7.1,13.9Hz)；LCMS(ESI)[M-H]^- 243。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-氟苯基)-2-苯丙酸酯

在氬氣下、在0℃，用草醯氯(573μL，6.6mmol)逐滴處理3-(4-氟苯基)-2-苯丙酸(1.13g，4.6mmol)在含有DMF(200μL)的DCM(10mL)中的攪拌溶液。將所得混合物在0℃攪拌10min，然後允許升溫至RT並攪拌18 H。將溶劑真空除去，並將殘餘物與甲苯(2 x 15mL)共沸，以給出粗醯基氯，將其在乾燥甲苯(10mL)中與(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-醇(790mg，5.6mmol)在氬氣下在100℃攪拌4 H。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物用DCM(60mL)和H₂O(40mL)處理，並用1M NaOH(水性)鹼化至pH 10。將有機級分分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈淡黃色油狀物的粗產物(1.27g)。將其不經純化而以粗品使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.26(4H,s),7.19-7.07(3H,m),6.94-6.89(2H,m),4.99-4.89(1H,m),3.73(1H,dd,J=6.8,8.8Hz),3.40(1H,dd,J=8.8,13.8Hz),3.03-2.88(3H,m),2.36-2.32(2H,m),2.25-2.20(3H,m),2.09-1.43(5H,m),1.36-1.25(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 368.1。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氟苄基)-3-羥基-2-苯丙酸酯

將在DMF(3mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-氟苯基)-2-苯丙酸酯(154mg，0.4mmol)用多聚甲醛(160mg，5.3mmol)處理，然後用21%乙醇鈉溶液(4μL，0.05mmol)處理，並在50℃±5℃攪拌24 H。將反應混合物冷卻，用DCM(15mL)稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液真空濃縮至低體積，並在二氧化矽(4g，0-10% 2M NH₃/MeOH於DCM中)上純化，以給出呈白色固體的標題化合物108mg。將其藉由HPLC(Kinetix Axia C18 RP管柱(長)，使用在H₂O[0.1% HCOOH]中的10%-60% CH₃CN，在10min內，以18mL/min斜升(UV在200nm))進一步純化，以給出呈白色固體的標題化合物(64mg，38%)。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)：δ 7.38-7.27(3H,m),7.16-7.12(2H,m),6.90-6.85(4H,m),5.15(1H,t,J=5.1Hz),4.12-4.08(1H,m),3.98(1H,d,J=10.6Hz,),3.50-3.34(4H,m),2.61-2.53(3H,m),2.52(4H,s),1.91-1.80(2H,m),1.75(2H,d,J=16.4Hz),1.62-1.48(2H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 398.3。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖28A和28B中。

實例18的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲基苄基)-2-苯丙酸酯

甲基2-苯基-3-(對甲苯基)丙酸酯

在氬氣下、在0℃，將三級丁醇鉀(4.08g，22.1mmol)添加至苯乙酸甲酯(3.00g，20mmol)在乾燥THF(30mL)中的攪拌溶液裡。攪拌15min後，逐滴添加4-甲基苄基溴在乾燥THF(10mL)中的溶液，保持T

5℃。將所得混合物攪拌10min，然後允許在16 H內升溫至RT。將所得混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，然後用鹽水洗滌。將有機級分乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的粗產物。將其在二氧化矽(40g，0-25% EtOAc於環己烷中)上純化，以給出呈淡黃色油狀物不純但不經進一步純化而使用的標題化合物(3.60g，70%)。

2-苯基-3-(對甲苯基)丙酸

將在THF(60mL)和MeOH(6mL)中的甲基2-苯基-3-(對甲苯基)丙酸酯(3.60g，14.2mmol)用2M NaOH(水性)(20mL，40mmol)處理，並將反應混合物在RT攪拌18 H。將反應混合物真空濃縮，並將殘餘物用水(100mL)稀釋並用EtOAc洗滌。將水性級分用1M HCl酸化至pH 1.0並用EtOAc萃取。將合併的有機級分乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈淺棕色油狀物的粗標題化合物，將其靜置結晶(1.67g，49%)。不經純化使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.31(3H,d,J=4.3Hz),7.29-7.27(2H,m),7.02(4H,dd,J=8.2,12.7Hz),3.84(1H,dd,J=6.8,8.6Hz),3.37(1H,dd,J=8.6,13.9Hz),3.00(1H,dd,J=6.8,13.9Hz),2.29(3H,s)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苯基-3-(對甲苯基)丙酸酯

在氬氣下、在0℃，用草醯氯(518μL，5.9mmol)逐滴處理2-苯基-3-(對甲苯基)丙酸(1.0g，4.2mmol)在含有DMF(200μL)的DCM(10mL)中的攪拌溶液。將反應混合物在0℃攪拌10min，然後允許升溫至RT並攪拌18 H。將反應混合物真空濃縮，並將殘餘物與甲苯(2 x 15mL)共沸，以給出粗醯基氯。在氬氣下、在100℃，將其在乾燥甲苯(10mL)中與(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-醇(710mg，5.1mmol)攪拌4 H。將反應混合物真空濃縮。將所得殘餘物用DCM(60mL)和水(40mL)處理並用1M NaOH(水性)鹼化至pH 10。將有機級分分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(12g，0-10% 2M NH₃/MeOH於DCM中)上純化，以給出呈淺棕色油狀物的標題化合物(688mg 45%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.33-7.25(5H,m),7.03(4H,m),4.88(1H,m),3.78-3.72(1H,m),3.38(1H,m),3.18(1H,m)3.02-2.88(3H,m),2.89,(3H,s),2.17(3H,s),2.07-1.91(4H,m),1.63-1.44(3H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 364.2。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲基苄基)-2-苯丙酸酯

將在DMF(10mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-苯基-3-(對甲苯基)丙酸酯(688mg，1.9mmol)用多聚甲醛(722mg，24.0mmol)處理，然後用21%乙醇鈉溶液(20μL，0.054mmol)處理，並在50℃±5℃攪拌24 H。將反應混合物用DCM(50mL)稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液真空濃縮並將殘餘物在二氧化矽(12g 0-10% 2M NH₃/MeOH於DCM中)上純化，將所得殘餘物藉由HPLC(Kinetix Axia C18 RP管柱(長)，使用在H₂O[0.1% HCOOH]中的10%-60% CH₃CN，在10min內，以18mL/min斜升，(UV=200nm))進一步純化，以給出呈白色固體的標題化合物(260mg，35%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.38-7.33(2H,m),7.31-7.27(1H,m),7.20(2H,d,J=7.3Hz,),7.01-6.97(2H,m),6.87-6.83(2H,m),5.14(1H,t,J=5.0Hz),4.04(2H,q,J=11.0Hz),3.49-3.34(5H,m),2.62-2.55(2H,m),2.52(3H,s),2.29-2.27(3H,m),1.87-1.69(4H,m),1.63-1.46(2H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 394.3。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖29A和29B中。

實例19的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苄基)-3-羥基-2-苯丙酸酯

甲基3-(3-氯苯基)-2-苯丙酸酯

在氬氣下、在-78℃，在THF(20mL，20mmol)中的雙(三甲基矽基)醯胺鈉1M逐滴添加至苯乙酸甲酯(3.00g，20.0mmol)和3-氯苄基氯 (3.16g，19.6mmol)在乾燥THF(40mL)中的攪拌溶液裡，保持T

-65℃。將反應混合物攪拌1 H，然後允許在16 H內升溫至RT。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物用EtOAc稀釋，用水洗滌，然後用鹽水洗滌。將有機級分乾燥(Na₂SO₄)並真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的粗產物(5.48g，100%)。將其不經純化而以粗品使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.32-7.26(6H,m),7.16-7.14(2H,m),7.13-7.10(1H,m),3.82(1H,dd,J=6.7,9.2Hz),3.61(3H,s),3.39(1H,dd,J=13.6,9.6Hz),2.99(1H,dd,J=13.6,6.8Hz)。

3-(3-氯苯基)-2-苯丙酸

將在THF(70mL)和MeOH(7mL)的混合物中的甲基3-(3-氯苯基)-2-苯丙酸酯(5.48g，20mmol)用2M NaOH(水性)(28.5mL，57mmol)處理，並將反應混合物在RT攪拌18 H。將反應混合物真空濃縮並將殘餘物用水稀釋並用EtOAc洗滌。將水性級分用1M HCl酸化至pH 1.0並用EtOAc萃取。將合併的有機級分乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈黃色油狀物的粗產物，將其靜置結晶(3.82g 73%)。不經純化使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.34-7.27(5H,m),7.16-7.11(3H,m),7.00-6.96(1H,m),3.84(1H,dd,J=7.0,8.5Hz),3.38(1H,dd,J=8.5,13.9Hz),3.01(1H,dd,J=7.0,13.9Hz)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(3-氯苯基)-2-苯丙酸酯

在氬氣下、在0℃，用草醯氯(955μL，5.9mmol)逐滴處理3-(3-氯苯基)-2-苯丙酸(2.0g，7.7mmol)在含有DMF(300μL)的DCM中(20mL)的攪拌溶液。將反應混合物在0℃攪拌10min，然後允許升溫至RT並攪拌18 H。將反應混合物真空濃縮，並將殘餘物與甲苯(2 x 15mL)共沸，以給出粗醯基氯。在氬氣下、在100℃，將所得殘餘物在乾燥甲苯(10mL)中與(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-醇(1.31g，9.3mmol)攪拌3 H。將反應混合物真空濃縮。將所得殘餘物用DCM(60mL)和水(40mL)處理並用1M NaOH(水性)鹼化至pH 10。將有機級分分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(40g，0-10% 2M NH₃/MeOH於DCM中)上純化，以給出呈淺棕色油狀物的標題化合物(1.06g，36%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.33-7.26(5H,m),7.16-7.15(3H,m),7.03-7.00(1H,m),4.91(1H,t,J=5.4Hz),3.75(1H,dd,J=6.5,9.0Hz),3.48(2H,s),3.03-2.91(2H,m),2.19(3H,s),2.07-1.94(3H,m),1.83-1.42(4H,m),1.36-1.28(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 384.1/386.1。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苄基)-3-羥基-2-苯丙酸酯

將在DMF(15mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-(3-氯苯基)-2-苯丙酸酯(1.10g，2.9mmol)用多聚甲醛(1.10g，36.0mmol)處理，然後用21%乙醇鈉溶液(30μL，0.006mmol)處理，並在100℃±5℃攪拌24 H。將反應混合物用DCM(50mL)稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液真空濃縮，並將殘餘物在二氧化矽(24g，0-10% 2M NH₃/MeOH於DCM中)上純化。將產物藉由HPLC(Kinetix Axia C18 RP管柱(長)，使用在H₂O[0.1% HCOOH]中的10%-60% CH₃CN，在10min內，以18mL/min斜升(UV=200nm))進一步純化，以給出呈白色固體的產物(554mg，50%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.38-7.27(3H,m),7.16-7.06(4H,m),6.91(1H,t,J=1.7Hz),6.79(1H,d,J=7.6Hz),5.16(1H,t,J=5.0Hz),4.10(1H,d,J=10.6Hz),3.98(1H,d,J=10.6Hz),3.52-3.45(3H,m),3.35(1H,d,J=13.3Hz),2.64-2.55(1H,m),2.54(3H,s),1.91-1.72(4H,m),1.68-1.48(2H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 414.2。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖30A和30B中。

實例20的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯丙酸酯

2-(3-氯苯基)丙酸

在RT，將在THF(12mL)和MeOH(1mL)中的甲基2-(3-氯苯基)丙酸酯(590mg，2.97mmol)用2N NaOH(水性)(4.2mL，8.41mmol)處理並攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮，並將所得水層用1N HCl酸化至pH 1並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(40g 0-30% EtOAc於環己烷中)上純化，以給出呈淡黃色油狀物的標題化合物(229mg，42%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.34-7.15(4H,m),3.72(1H,q,J=7.3Hz),1.51(3H,d,J=7.3Hz)。

2-(3-氯苯基)丙醯氯

在0℃、在氬氣下，用草醯氯(150μL，1.77mmol)逐滴處理2-(3-氯苯基)丙酸(229mg，1.24mmol)在含有DMF(55μL)的DCM(3mL)中的攪拌溶液。將所得混合物在0℃攪拌30min，然後允許升溫至RT過夜。將反應混合物真空濃縮，以給出標題粗化合物，將其不經純化而立即使用。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苯基)丙酸酯

在100℃、在氬氣下，將粗2-(3-氯苯基)丙醯氯在乾燥甲苯(3mL)中與托品(214mg，1.51mmol)攪拌3 H。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物用水性飽和NaHCO₃稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽(40g 0-10% 2N NH₃ MeOH於DCM中)上純化，以給出呈黃色油狀物的標題化合物(272mg，71%)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 308.2。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸酯

將在DMF(2.5mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苯基)丙酸酯(337mg，1.09mmol)用多聚甲醛(49mg，1.64mmol)處理，然後用21%乙醇鈉溶液(4.3μL，0.055mmol)處理，並將反應混合物在RT攪拌1 H。將反應混合物用1N HCl稀釋並用EtOAc萃取。然後將合併的水性級分用1N NaOH鹼化至pH 13並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽(40g，0-10% 2N NH₃ MeOH於DCM中)上純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物(193mg，52%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.34-7.26(3H,m),7.23-7.17(1H,m),5.06(1H,t,J=5.4Hz),4.07(1H,d,J=11.3Hz),4.64(1H,d,J=11.3Hz),3.06-3.00(1H,m),2.99-2.93(1H,m),2.57(1H,br s),2.21(3H,m),2.16-2.03(2H,m),1.93-1.82(1H,m),1.80-1.69(1H,m),1.67(3H,s),1.66-1.56(2H,m),1.51-1.44(1H,m),1.27-1.17(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 338.12。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖31A和31B中。

實例21的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯丙酸酯

2-(4-氯苯基)丙酸

將在THF(12mL)和MeOH(1mL)中的甲基2-(4-氯苯基)丙酸酯(547mg，2.75mmol)在RT用2N NaOH(水性)(3.9mL，7.79mmol)處理並攪拌8 H。將反應混合物真空濃縮，並將所得水層用1N HCl酸化至pH 1並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(40g 0-30% EtOAc於環-己烷中)上純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物(137mg，27%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.35-7.16(4H,m),3.71(1H,q,J=9.4Hz),1.49(3H,d,J=9.6Hz)。

2-(4-氯苯基)丙醯氯

在0℃、在氬氣下，用草醯氯(180μL，2.05mmol)逐滴處理2-(4-氯苯基)丙酸(265mg，1.44mmol)在含有DMF(70μL)的DCM(4mL)中的攪拌溶液。將所得混合物在0℃攪拌30min。將反應混合物真空濃縮，以給出標題粗化合物，並不經純化而立即使用。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氯苯基)丙酸酯

在100℃、在氬氣下，將粗2-(4-氯苯基)丙醯氯在乾燥甲苯(4mL)中與托品(247mg，1.75mmol)攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋並用1N HCl萃取。然後將合併的水性級分用1N NaOH鹼化至pH 13並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈棕色油狀物的標題化合物，將其以粗品用於下一反應(230mg，52%)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 308.1。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氯苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸酯

將在DMF(2mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氯苯基)丙酸酯(230mg，0.75mmol)用多聚甲醛(34mg，1.12mmol)處理，然後用21%乙醇鈉溶液(3μL，0.037mmol)處理，並將反應混合物在RT攪拌1 H。添加另外的多聚甲醛(34mg，1.12mmol)然後添加21%乙醇鈉溶液(3μL，0.037mmol)，並在RT繼續攪拌1 H。將反應混合物用1N HCl稀釋並用EtOAc萃取。然後將合併的水性級分用1N NaOH鹼化至pH 13並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄) 並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽(40g，0-10% 2N NH₃ MeOH於DCM中)上純化，以給出呈灰白色固體的標題化合物(118mg，47%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.36-7.31(2H,m),7.28-7.22(2H,m),5.06(1H,t,J=5.5Hz),4.05(1H,d,J=11.1Hz),3.62(1H,d,J=11.1Hz),3.06-3.00(1H,m),2.99-2.92(1H,m),2.52(1H,br s),2.21(3H,s),2.16-2.01(2H,m),1.93-1.82(1H,m),1.80(1H,m),1.67(3H,s),1.65-1.56(2H,m),1.49-1.42(1H,m),1.25-1.15(1H,m)；LCMS(ESI)。[M+H]⁺ 338.1。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖32A和32B中。

實例22的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄基氧基)苯基)丙酸酯

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄基氧基)苯基)丙酸酯

向2-(4-(苄基氧基)苯基)丙醯氯(1.61g，5.86mmol)在甲苯(20mL)中的溶液裡添加托品(750mg，5.33mmol)並將反應在90℃攪拌3 H，然後在50℃攪拌16 H。將反應用1N HCl稀釋並用EtOAc萃取，並將有機物棄去。將合併的水性級分用1N NaOH鹼化並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出標題化合物(750mg，37%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.47-7.29(5H,m),7.23-7.19(2H,m),6.97-6.90(2H,m),5.06(2H,s),4.94(1H,t,J=5.3Hz),3.62(1H,q,7.1Hz),3.06-3.00(1H,m),2.98-2.93(1H,m),2.22(3H,s),2.12-1.98(3H,m),1.92-1.57(4H,m),1.48(3H,d,J=7.2Hz),1.43-1.35(1H,m)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 380.2,R_t=0.97min(方法2)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸酯

將在DMF(8mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄基氧基)苯基)丙酸酯(750mg，1.98mmol)用多聚甲醛(89mg，2.96mmol)處理，然後用21%乙醇鈉溶液(37μL，0.10mmol)處理，並將反應混合物在RT攪拌1H。將反應混合物用EtOAc稀釋並用1N HCl萃取。將合併的水性級分用1N NaOH鹼化並用EtOAc萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮。將所得殘餘物在二氧化矽上純化(12g，0-10% MeOH於DCM中)，以給出標題化合物(685mg，85%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.45-7.29(5H,m),7.25-7.20(2H,m),6.99-6.92 (2H,m),5.06(2H,s),5.04(1H,t,J=5.5Hz),4.09(1H,d,J=11.1Hz),3.59(1H,d,J=11.2Hz),3.04-2.99(1H,m),2.94-2.89(1H,m),2.50(1H,br s),2.20(3H,s),2.14-1.99(2H,m),1.90-1.78(1H,m),1.74-1.58(6H,m),1.49-1.41(1H,m),1.25-1.14(1H,m)。LCMS(ESI)[M+H]⁺ 410.2 R_t=0.87min(方法2)。

(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基3-羥基-2-(4-羥基苯基)-2-甲基丙酸酯

將在EtOAc(10mL)和MeOH(3mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄基氧基)苯基)-3-羥基-2-甲基丙酸酯(685mg，1.67mmol)用鈀碳(10% wt，150mg)處理並在RT、在氫氣下攪拌16 H。將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮。將殘餘物在二氧化矽(12g，0-10% MeOH於DCM中)上純化，以給出呈白色固體的標題化合物(278mg，52%)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.18-7.12(2H,m),6.77-6.71(2H,m),5.03(1H,t,J=5.1Hz),4.10(1H,d,J=11.4Hz),3.57(1H,d,J=11.4Hz),3.11-3.05(1H,m),3.01-2.92(1H,m),2.27(3H,s),2.17(1H,dt,J=15.2,4.1Hz),2.08(1H,dt,J=15.3,4.3Hz),1.92-1.78(1H,m),1.67-1.54(6H,m),1.41(1H,d,J=15.3Hz),1.18-1.07(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]⁺ 320.3。標題化合物的¹H NMR和¹³C NMR光譜分別示於圖33A和33B中。

實例23的合成方案：6-氯-11H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯

2-硝基苯甲醯氯

向2-硝基苯甲酸(5g，29.9mmol)在DCM中(140mL)的溶液裡添加1滴DMF，然後添加草醯氯(3.7mL，41.9mmol)，引起發泡。將反應在RT攪拌20min。將反應混合物真空濃縮，以給出呈稻草色油狀物的標題化合物(5.55g，定量)。將材料不經純化而使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.13-8.07(1H,m),7.84-7.68(3H,m)。

N-(2-氯吡啶-3-基)-2-硝基苯甲醯胺

向2-硝基苯甲醯氯(5.55g，29.9mmol)在THF(120mL)中的溶液裡添加吡啶(14.5mL，0.18mol)和3-胺基-2-氯吡啶(4.23g，32.9mmol)，引起沈澱形成。將反應在RT攪拌2h，然後用10%水性檸檬酸稀釋並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈淺黃褐色固體的產物(8.6g，定量)。將材料不經純化而使用。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ 10.61(1H,s),8.31(1H,dd,J=4.3,1.5Hz),8.25-8.16(2H,m),7.94-7.87(1H,m),7.84-7.75(2H,m),7.54(1H,dd,J=8.3,4.3Hz)。

2-胺基-N-(2-氯吡啶-3-基)苯甲醯胺

向N-(2-氯吡啶-3-基)-2-硝基苯甲醯胺(8.3g，29.9mmol)在乙醇(100mL)中的溶液裡添加水(20mL)、鐵(2.67g，47.8mmol)和氯化銨(16g，0.3mol)。將混合物在回流下加熱40min，然後用水稀釋並過濾。將濾液用乙酸乙酯萃取，將合併的有機級分用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)並真空濃縮，以給出呈米色固體的標題產物(7.4g，定量)。將材料不經純化而使用。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ 9.93(1H,s),8.29(1H,dd,J=4.7,1.8Hz),8.05(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.73(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),7.48(1H,dd,J=7.8,4.7Hz),7.24(1H,ddd,J=8.4,7.1,1.5Hz),6.78(1H,dd,J=8.3,0.9Hz),6.61(1H,ddd,J=8.1,7.2,1.1Hz),6.48(2H,br s)。

5,11-二氫-6H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯-6-酮

在210℃，將2-胺基-N-(2-氯吡啶-3-基)苯甲醯胺(3.5g，14.1mmol)加熱5min。一旦到達200℃，反應混合物變黑並觀察到發泡。將反應混合物冷卻至室溫，並將固體殘餘物用飽和水性NaHCO₃溶液洗滌，然後用DCM洗滌，以給出呈灰色固體的標題產物(2.89g，96%)。將材料不經純化而使用。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)：δ 9.94(1H,s),8.63(1H,s),7.90 (1H,dd,J=4.84,1.6Hz),7.72(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.41-7.29(2H,m),7.13(1H,dd,J=8.3,0.8Hz),6.97(1H,dd,J=7.8,4.8Hz),6.95-6.89(1H,m)。

6-氯-11H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯

在100℃，將5,11-二氫-6H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯-6-酮(500mg，2.37mmol)和五氯化磷氯在氯苯(12mL)中的混合物加熱4h。將反應混合物冷卻至約4℃，添加異己烷(10mL)，並將固體過濾掉。將固體用另外的異己烷(10mL)洗滌並真空乾燥，以給出呈黃色固體的產物(520mg，95%)。將材料不經純化而使用。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.96(1H,s),7.72-7.59(3H,m),7.41(1H,td,J=8.0,1.3Hz),7.16-7.04(3H,m)。實例23中獲得的6-氯-11H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮呯可以根據以下反應方案用於製備本發明的具有式(II)之哌侖西平，

其中R可以是己基。

實例24 人蕈毒鹼性受體測定 I.測定方案M ₁ -M ₅ M ₁

在不存在或存在測試化合物的情況下，在22℃，將細胞膜勻漿(45μg蛋白質)與2nM[3H]哌侖西平一起在包含50mM Tris-HCl(pH 7.4)、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl₂和1mM EDTA的緩衝液中孵育60分鐘。在存在1μM阿托品的情況下測定非特異性結合。在孵育之後，將樣品在真空下通過用0.3% PEI預浸漬的玻璃纖維過濾器(GF/B，帕卡德公司(Packard))快速過濾，並且使用96-樣品細胞收集器(Unifilter，帕卡德公司)用冰冷的50mM Tris-HCl漂洗數次。對過濾器進行乾燥，然後使用閃爍混合物(Microscint 0，帕卡德公司)，在閃爍計數器(Topcount，帕卡德公司)中針對放射性進行計數。結果表示為該對照放射性配位基特異性結合的抑制百分比。該標準參考化合物係哌侖西平，在每個實驗中在數種濃度下對該參考化合物進行測試以獲得競爭曲線，自該競爭曲線計算該參考化合物的K_i和IC₅₀。

M ₂

在不存在或存在測試化合物的情況下，在22℃將細胞膜勻漿(60μg蛋白質)與2nM[3H]AF-DX 384一起在包含50mM Tris-HCl(pH 7.4)、120mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2和1mM EDTA的緩衝液中孵育60分鐘。在存在1μM阿托品的情況下測定非特異性結合。在孵育之後，將樣品在真空下通過用0.3% PEI預浸漬的玻璃纖維過濾器(GF/B，帕卡德公司(Packard))快速過濾，並且使用96-樣品細胞收集器(Unifilter，帕卡德公司)用冰冷的50mM Tris-HCl漂洗數次。對過濾器進行乾燥，然後使用閃爍混合物(Microscint 0，帕卡德公司)，在閃爍計數器(Topcount，帕卡德公司)中針對放射性進行計數。結果表示為該對照放射性配位基特異性結合的抑制百分比。該標準參考化合物係美索托明(methoctramine)，在每個實驗中在數種濃度下對該參考化合物進行測試以獲得競爭曲線，自該競爭曲線計算該參考化合物的K_i和IC₅₀。

M ₃

在不存在或存在測試化合物的情況下，在22℃將細胞膜勻漿(8μg蛋白質)與0.2nM[3H]4-DAMP一起在包含10mM Tris-HCl(pH 7.4)和2mM EDTA的緩衝液中孵育60分鐘。在存在1μM阿托品的情況下測定非特異性結合。在孵育之後，將樣品在真空下通過用0.3% PEI預浸漬的玻璃纖維過濾器(GF/B，帕卡德公司(Packard))快速過濾，並且使用96-樣品細胞收集器(Unifilter，帕卡德公司)用冰冷的50mM Tris-HCl漂洗數次。對過濾器進行乾燥，然後使用閃爍混合物(Microscint 0，帕卡德公司)，在閃爍計數器(Topcount，帕卡德公司)中針對放射性進行計數。結果表示為該對照放射性配位基特異性結合的抑制百分比。該標準參考化合物係4-DAMP，在每個實驗中在數種濃度下對該參考化合物進行測試以獲得競爭曲線，自該競爭曲線計算該參考化合物的K_i和IC₅₀。

M ₄

在不存在或存在測試化合物的情況下，在22℃將細胞膜勻漿(16μg蛋白質)與0.2nM[3H]4-DAMP一起在包含10mM Tris-HCl(pH 7.4)和2mM EDTA的緩衝液中孵育60分鐘。在存在1μM阿托品的情況下測定非特異性結合。在孵育之後，將樣品在真空下通過用0.3% PEI預浸漬的玻璃纖維過濾器(GF/B，帕卡德公司(Packard))快速過濾，並且使用96-樣品細胞收集器(Unifilter，帕卡德公司)用冰冷的50mM Tris-HCl漂洗數次。對過濾器進行乾燥，然後使用閃爍混合物(Microscint 0，帕卡德公司)，在閃爍計數器(Topcount，帕卡德公司)中針對放射性進行計數。結果表示為該對照放射性配位基特異性結合的抑制百分比。該標準參考化合物係4-DAMP，在每個實驗中在數種濃度下對該參考化合物進行測試以獲得競爭曲線，自該競爭曲線計算該參考化合物的K_i和IC₅₀。

M ₅

在不存在或存在測試化合物的情況下，在22℃將細胞膜勻漿(15μg蛋白質)與0.3nM[3H]4-DAMP一起在包含10mM Tris-HCl(pH 7.4)和2mM EDTA的緩衝液中孵育60分鐘。在存在1μM阿托品的情況下測定非特異性結合。在孵育之後，將樣品在真空下通過用0.3% PEI預浸漬的玻璃纖維過濾器(GF/B，帕卡德公司(Packard))快速過濾，並且使用96-樣品細胞收集器(Unifilter，帕卡德公司)用冰冷的50mM Tris-HCl漂洗數次。對過濾器進行乾燥，然後使用閃爍混合物(Microscint 0，帕卡德公司)，在閃爍計數器(Topcount，帕卡德公司)中針對放射性進行計數。結果表示為該對照放射性配位基特異性結合的抑制百分比。該標準參考化合物係4-DAMP，在每個實驗中在數種濃度下對該參考化合物進行測試以獲得競爭曲線，自該競爭曲線計算該參考化合物的K_i和IC₅₀。

II.結合親和力M ₁ -M ₅

一些本發明化合物的人蕈毒鹼性受體測定的結果如下表所示。

顯示高於50%的抑制或刺激的結果被認為代表對該等測試化合物的顯著效果。

本發明的化合物及其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種藥物載體組合以形成各種類型的用於遞送的配製物。例如，可以使用局部配製物，並且其可以包括眼科學上可接受的防腐劑、表面活性劑、黏度增強劑、緩衝劑、氯化鈉和水，以形成水性眼科相容的溶液和懸浮液。合適的局部配製物描述於評論文章中，例如，“Recent Advances in Topical Ocular Drug Delivery[局部眼部藥物遞送的最新進展]”，由V.K.Yellepeddi和S.Palakurthi編輯(J.Ocul.Pharmacol.Ther.[眼部藥理學治療雜誌]2016,32(2)：67-82)，藉由引用以其全文併入本文。還考慮了全身配製物(例如，口服攝入的片劑)和用於眼內注射的配製物。(藥學上可接受的載體)合適的藥學上可接受的載體的實例描述於Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學](製藥領域的標準參考文獻，藉由引用以其全文併入本文)(麥克出版公司(Mack Publishing Company))中。

選擇的具體類型的配製物將取決於各種因素，例如所使用的化合物或其鹽、劑量頻率、所治療疾病的位置、所選擇的施用途徑、以及標準藥學實踐。局部眼科相容的水溶液、懸浮液、軟膏和凝膠係用於治療眼睛前部的眼部疾病(角膜、虹膜、小梁網)或眼睛後部的眼部疾病(如果化合物可以配製成使其可以局部遞送並且能夠穿透眼睛前部的組織)的較佳劑型。根據式(I)之化合物通常將以從約0.01至約10.0重量/百分數的量包含在該等配製物中。用於局部施用的較佳濃度在從約0.1至約5.0重量/百分數的範圍內。因此，對於局部施用，根據熟練臨床醫生的常規判斷，將該等配製物每天一至六次遞送到眼睛表面。例如，以片劑形式進行的全身施用可用於治療特別是眼睛後部(例如視網膜)的眼部疾病。

較佳的是將本發明的化合物摻入眼科相容的配製物中以遞送至眼睛。該等化合物可以與眼科學上可接受的防腐劑、表面活性劑、黏度增強劑、滲透促進劑、緩衝劑、氯化鈉、以及水相結合以形成含水的無菌眼用懸浮液或溶液。眼用溶液配製物可以藉由將化合物溶解於生理學上可接受的等張的含水緩衝液中來製備。此外，該眼用溶液可以包括眼科學上可接受的表面活性劑以輔助溶解該化合物。而且，該眼用溶液可包含增加黏性的試劑，如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等，以改善配製物在結膜嚢中的貯留。還可使用膠凝劑，包括但不限於結冷膠和黃原膠。為製備無菌眼用軟膏配製物，將活性成分與防腐劑結合於適當的媒介物如礦物油、液體羊毛脂或白凡士林中。無菌眼用凝膠配製物可以藉由使化合物懸浮於親水性基質中來製備，該親水性基質係根據所公佈的類似眼用配製物的配方由例如卡波姆-974等的組合製備的；可以摻入防腐劑和張力劑。

該等藥物組成物可以包含一種或多種緩衝劑或pH調節劑以提供改進的pH控制。在某些局部實施方式中，本發明的藥物組成物的pH在5.0和8.0之間、5.0和7.0之間、6.0和8.0之間、或6.0和7.0之間。在一個實施方式中，本發明的藥物組成物的pH為約6.3至約7.3。在一個具體的實施方式中，本發明的水性藥物組成物具有約6.8的近中性pH。

可用於本發明的藥物組成物中的其他預期的賦形劑包括，例如，抗微生物劑、抗氧化劑、抗靜電劑、脂質(如磷脂或脂肪酸)、類固醇(如膽固醇)、蛋白質賦形劑(如血清白蛋白(人血清白蛋白))、重組人白蛋白、明膠、酪蛋白、成鹽相對離子(如鈉)等。適用於本發明的配製物的該等和另外已知的藥物賦形劑和/或添加劑係本領域已知的，例如，如以下文獻中列出的：“The Handbook of Pharmaceutical Excipients[藥物賦形劑手冊]”，第4版，Rowe等人編輯，美國醫藥協會(American Pharmaceuticals Association)(2003)；以及Remington：the Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥物科學與實踐]，第21版，Gennaro編輯，利平科特威廉姆斯．威爾金斯出版公司(Lippincott Williams & Wilkins)(2005)。

在另一方面，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包含：(1)本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的和藥學上可接受的載體。在一個實施方式中，該組成物包含治療有效量的，較佳的是從約0.01至約10.0重量百分比的，更較佳的是從約0.01至約5重量/體積百分比的或從約0.1至5.0重量百分比的(a)所述化合物和/或(b)所述藥學上可接受的鹽。在其他實施方式中，該組成物包含至少兩種藥學上可接受的載體，如本文所述的那些。出於本發明的目的，除非另有指定，否則溶劑化物和水合物通常是公認的組分。較佳的是，藥學上可接受的載體係無菌的。該藥物組成物可以配製成用於特定的施用途徑，例如口服施用、胃腸外施用和直腸施用等。另外，本發明的藥物組成物可以製成固體形式(包括但不限於膠囊、片劑、丸劑、顆粒劑、粉末或栓劑)或液體形式(包括但不限於溶液、懸浮液或乳液)。該等藥物組成物可以經受常規的製藥操作例如殺菌和/或可含有常規的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑、以及佐劑(如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑和緩沖劑)等。

在本發明的另一個實施方式中，該等藥物組成物係包含活性成分和以下各項中的一種或多種的片劑或明膠膠囊劑： a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑而言，還包含c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮；如果需要的話d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、或發泡混合物；以及e)吸收劑、著色劑、調味劑和增甜劑。

可以根據本領域已知的方法對片劑進行薄膜包衣或腸包衣。

除了本發明的化合物之外，本發明的藥物組成物還可以包含另外的治療劑。其他治療劑可以包括例如可用於治療眼部疾病的其他化合物和抗體。

本發明的藥物組成物可以施用於患者。如本文所使用的，術語“受試者”或“患者”係指人和非人哺乳動物，包括但不限於靈長類動物、兔、豬、馬、狗、貓、綿羊和牛。較佳的是，受試者或患者係人類。

考慮了用於施用該等藥物組成物的各種遞送方法，並且可以包括例如局部、玻璃體內、口服、靜脈內、前房內遞送方法以及熟悉該項技術者已知的其他方法。

在一個實施方式中，施用一般將經由注射器進行。因此，本發明提供了包括本發明的藥物組成物的遞送裝置(例如注射器，例如預填充注射器)。患者將接受有效量的作為主要活性成分的根據式(I)之化合物。

在又另一個實施方式中，將眼用嵌入劑或薄膜用於遞送本發明的化合物。在一個這樣的實施方式中，將具有式(I)化合物配製在包含一種或多種黏膜黏附聚合物的聚合眼用嵌入劑中，該等黏膜黏附聚合物與眼睛的眼表面和淚液膜係生物相容的。在某些實施方式中，在將聚合眼部嵌入劑插入眼睛的陷凹中時，淚液膜的厚度可以在插入後至少30分鐘增加。該一種或多種黏膜黏附聚合物可以選自由以下組成的組：透明質酸(酸或鹽形式)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羅望子多糖(TSP)、瓜爾膠、羥丙基瓜爾膠(HP瓜爾膠)、硬葡聚糖泊洛沙姆(scleroglucan poloxamer)、聚(半乳糖醛酸)、海藻酸鈉、果膠、黃原膠、木葡聚糖膠(xyloglucan gum)、殼聚糖、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸及其組合。在本公開的一個實施方式中，該一種或多種黏膜黏附聚合物可以是HP瓜爾膠、透明質酸和透明質酸鈉。

本發明進一步提供了用於向患者遞送根據式(I)之化合物之方法，該方法包括每日一次或多次向患者施用本發明的藥物組成物。

除非另有說明，否則如本文所使用的所有百分比均為重量百分比。除非另有說明，術語“一個/一種”(a和an)意指“一個/一種”、“至少一個/一種”或者“一個或多個/一種或多種”。除非上下文另有要求，本文使用的單數術語應包括複數，並且複數術語應包括單數。為清楚起見，將本說明書通篇引用的任何專利案、專利申請案和參考文獻的內容藉由引用以其全文特此結合。

配製物實例

以下實例被包括在內以說明本發明的實施方式。熟悉該項技術者應理解的是，可以對本文所述的具體實施方式做出修改，並且在不偏離本發明的精神和範圍下仍可獲得同樣的結果。

配製物實例1-局部眼用製劑

已經詳細描述了本發明及其實施方式。然而，本發明的範圍不旨在限於在本說明書中所描述的任何工藝、製造、物質組成物、化合物、手段、方法、和/或步驟的具體實施方式。在不脫離本發明的精神和/或本質特徵的情況下，可以對所公開的材料做出各種修改、取代和變化。因此，熟悉該項技術者將容易地從本公開瞭解，可根據本發明的這類相關實施方式利用與本文所述的實施方式進行基本上相同功能或實現基本上相同結果的隨後修改、取代和/或變化。因此，以下申請專利範圍意圖在其範圍內涵蓋對本文公開的方法、製造品、物質組成、化合物、手段、方法和/或步驟的修改、取代和變化。除非另有說明，否則不應將申請專利範圍解讀為限於所描述的順序或元件。應當理解，在不脫離所附申請專利範圍的範圍的情況下，可以在形式和細節上做出各種改變。

Claims

一種藥物組成物，所述藥物組成物包含：(1)(i)化合物
或
，和/或(ii)其藥學上可接受的鹽；以及(2)一種或多種藥學上可接受的載體。
如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中所述組成物係眼科相容的組成物。
如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中所述組成物包含治療有效量的所述化合物和/或所述藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中所述組成物包含從0.01至10.0重量百分比的所述化合物和/或所述藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中所述組成物包含：從0.01至5重量/體積百分比的所述化合物和/或所述藥學上可接受的鹽；或從0.1至5.0重量百分比的所述化合物和/或所述藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之組成物，其中所述組成物係局部組成物。