CN1546490A - 不对称双羟基托品类生物碱及其合成新方法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一组不对称双羟基托品类生物碱新化合物，通式如下右式Ⅰ：该化合物采用了四氧化锇或锇酸钾等催化剂对生物碱中的双键进行不对称双羟基化反应合成手性二醇的化合物，克服了现有技术中从天然产物提取，受到资源的限制，以及消旋、化学拆分等复杂工序导致的收率低成本高等缺陷，在制备治疗神经性相关疾病药物方面具有良好的前景。
Description
技术领域：
本发明涉及托品生物碱类衍生物，特别是涉及不对称双羟基托品类生物碱新化合物及其制备方法和该类化合物在治疗神经系统相关疾病中的应用。
背景技术：
关于托品类化合物的药物疗效已有报道，如山莨菪碱具有扩张微小动脉、改善微循环的良好作用[山莨菪碱治疗急性微循环障碍性疾病原理探讨，中华医学杂志，1973，
53，259]；对糖尿病晚期濒临致盲的眼底出血症及视网膜中央动脉栓塞也有较好疗效[山莨菪碱治疗糖尿病肢端坏疽，空军总医院学报，1986，
2，75]；此外，还能治疗脉管炎和慢性骨髓炎等多种病症[Anisodamine inhibitstrombexane synthesis，granuloeyte aggregation and platelet aggregation.J.Am.Med.Assoc，1982，
247，1458]。阿托品具有抑制腺体分泌及扩散瞳孔的作用，对治疗平滑肌痉挛所致的胃肠道及肾、胆的疼痛有很好的效果。樟柳碱对解除血管痉挛，改善微血管循环有很好的疗效，同时还治疗偏头痛、缺血性视神经病变及震颤麻痹、急性瘫痪等症，所以是一类用途广、疗效显著的抗胆碱药。但是，目前临床治疗这类神经系统疾病的药物，大多是从天然植物中提取，不仅受到资源的限制，而且涉及消旋、化学拆分等复杂工序，存在收率低成本高等缺陷。迄今为止，尚未见到现有文献中有关利用四氧化锇或锇酸钾等手性催化剂来合成不对称双羟基托品类生物碱化合物及其药理作用的报道。
本发明的目的之一，在于提供不对称双羟基托品类生物碱新型化合物；本发明的另一目的，在于提供不对称双羟基托品类生物碱新化合物的制备方法；本发明的目的之三，在于提供不对称双羟基托品类生物碱新化合物在治疗神经系统相关疾病中的应用。
发明内容：
本发明提供一组不对称双羟基托品类生物碱新化合物或其药学上可接受的盐，其化学结构如通式(1)所示：
通式(1)
其中：
R1＝H、OH、OCH3、NO2、NH2、COOH、卤素、C1～C5的直链或支链烷基；
R2＝H、；
或R1R2一同代表环氧基；
R3＝H、C1～C5烷基、苯基或任意取代的苯基、它们的季铵盐；
R4＝OH、CH2；
R5＝H、CH2OH；
R7和R6＝H、OH、OCH3、NO2、NH2、COOH、卤素、C1～C5的直链或支链烷基。
本发明的的化合物或其药学上可接受的盐，是其中的除R6＝R7＝H以外的双键化合物，以及R1＝OH，R2＝H；R1＝R2＝H；R1R2一同代表环氧基；R3＝CH3的化合物及其季铵盐。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，是其中的除R5＝R6＝H以外的手性二醇化合物，以及R1R2一同代表环氧基，R3＝CH3，的化合物及其季铵盐。
本发明的化合物优选的是以下化合物：
化合物1、3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及其无机盐；
化合物2、3-(α-亚甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及其无机盐；
化合物3、6，7-环氧基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及无机盐；
化合物4、6，7-环氧基-3-(α-亚甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及无机盐；
化合物5、6-羟基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及其无机盐；
化合物6、6-羟基-3-(α-亚甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及其无机盐；
化合物7、3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐；
化合物8、3-(α-羟甲基-α-羟基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐；
化合物9、6，7-环氧基-3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐；
化合物10、6，7-环氧基-3-(α-羟甲基-α-羟基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐；
化合物11、6-羟基-3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐；
化合物12、6-羟基-3-(α-羟甲基-α-羟基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中双键化合物和手性二醇化合物中的R5代表的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中双键化合物和手性二醇化合物中R5代表的苯基或任意取代的苯基选自，二羟基取代苯，二硝基取代苯，二甲氧基取代苯，二氨基取代苯，二氨烷基取代苯，二羧基取代苯，二卤取代苯，二甲基取代苯，邻或对羟基取代苯，邻或对甲氧基取代苯，邻或对卤素取代苯，邻或对硝基取代苯，邻或对氨基取代苯，邻或对氨烷基取代苯，邻或对羧基取代苯，邻或对烷基取代苯。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是氢溴酸盐或1/2H2SO4盐。
本发明还包括通式(1)化合物的制备方法，是采用四氧化锇或锇酸钾等催化剂对生物碱中的双键进行不对称双羟基化反应生成手性二醇的化合物。所述通式(1)化合物的优选合成路线如图1所示。
通式(1)化合物的具体制备方法，包括下列步骤：
(A)分别以阿托品、东莨菪碱及消旋山莨菪碱为原料，投入干燥的三颈反应瓶中，在0℃下，慢慢滴加新蒸的SOCl2，固体逐渐溶解，室温下反应1.5h，再加热到50℃，继续反应1h，TLC检测反应完全，用石油醚萃取，水洗蒸干，分别得到白色固体3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷(I-1)、6，7-环氧基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷(I-2)，6-羟基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷(I-3)。
(B)将水/叔丁醇＝1/1(V/V)加入到圆底烧瓶中，然后加入AD-mix-α或AD-mix-β(sharpless双羟化试剂或含OsO4其它催化剂)，搅至澄清，冷至0℃，然后分别加入I-1，I-2，I-3，在0℃反应35h，TLC显示原料点消失，停止反应，加入亚硫酸钠，室温搅拌1h，用CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥，柱分离，分别得到目标化合物3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]氮杂辛烷，6，7-环氧基-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]氮杂辛烷，6-羟基-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]氮杂辛烷。
本发明还涉及一种以含药物有效量的通式(1)化合物为有效成分和药学上可接受的一种或多种载体组成的药物组合物。
通过药效学试验，证明所说通式(1)化合物对乙酰胆碱有明显的抑制作用，因而在治疗神经系统相关疾病方面具有良好前景。
本试验采用本领域的常规技术方法进行，药物组为本发明化合物1～6，试验对象为豚鼠病体肠管，结果见表1。
表1化合物1～6对豚鼠乙酰胆碱的抑制作用
| 编号 | 浓度 | 结论 |
| 1 | 10-6M | 对正常肠蠕动具有抑制作用 |
| 10-5M | 对乙酰胆碱引起的收缩有抑制作用 | |
| 10-3M | 可完全抑制乙酰胆碱的作用 | |
| 2 | 10-6M | 对正常肠管蠕动有抑制作用 |
| 3×10-6M | 对乙酰胆碱的作用有抑制作用 | |
| 10-4M | 可完全抑制乙酰胆碱的作用 | |
| 3 | 10-6M | 对正常肠蠕动具有抑制作用 |
| 10-5M | 对乙酰胆碱的作用有抑制作用 | |
| 10-4M | 可完全抑制乙酰胆碱的作用 | |
| 4 | 10-8M | 对正常肠管蠕动有抑制作用 |
| 10-7M | 对乙酰胆碱的作用有抑制作用 | |
| 10-6M | 可完全抑制乙酰胆碱的作用 | |
| 5 | 10-7M | 对正常肠管蠕动有抑制作用 |
| 5×10-7M | 对乙酰胆碱的作用有抑制作用 | |
| 10-6M | 可完全抑制乙酰胆碱的作用 | |
| 6 | 10-8M | 对正常肠管蠕动有抑制作用 |
| 10-7M | 对乙酰胆碱的作用有抑制作用 | |
| 10-6M | 可完全抑制乙酰胆碱的作用 |
注：乙酰胆碱浓度为1∶2000000
试验结果表明，本发明所述化合物对乙酰胆碱具有较强的抑制作用，因而可以用来制备治疗神经系统相关疾病的药物。
本发明的优点在于，采用了四氧化锇或锇酸钾等催化剂对托品类生物碱中的双键进行不对称双羟基化反应，一步合成手性二醇的化合物，克服了现有技术中从天然产物提取，受到资源的限制，以及消旋、化学拆分等复杂工序导致的收率低成本高等缺陷。
具体实施方式：
以下拟结合实例对发明做进一步说明，但这并不限制本发明的范围。
实施例1：3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷的制备
将阿托品硫酸盐(1g，3mmol)加入到圆底反应瓶，冰浴，慢慢滴加SOCl2(5ml)，反应物渐渐变为黄色透明溶液，然后撤去冰浴，再反应2h，继续在60～70℃下反应1h，停止反应，蒸去SOCl2，加入少量甲苯，蒸干，得到胶状固体。加入适量冰水使其溶解，然后用乙醚萃取，弃去有机层，水层用Na2CO3调至碱性，用乙醚萃取，乙醚层用水和盐水各洗1次，干燥，减压蒸干，得到白色固体0.72g，熔点52-53℃，产率91.4％。
1H NMR(CDCl3)δppm：1.75(4H，m)，1.95(2H，m)，2.21(2H，m)，2.30(3H，s)，3.13(2H，s)，5.14(1H，t)，5.88～6.36(2H，d)，7.33～7.40(5H，m)。
实施例2：6，7-环氧基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷的制备
以实施例1相同的方法进行，不同的是以东莨菪碱氢溴酸为原料代替阿托品硫酸盐，反应产物经测定为6，7-环氧基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷，熔点137-138℃，收率93.8％。
1H NMR(CDCl3)δppm：1.62(2H，d)，2.19(2H，m)，2.51(3H，s)，3.15(2H，m)，3.35(2H，m)，5.13(1H，t)，5.83-6.31(2H，dd)，7.24-7.37(5H，m)。
实施例3：6-羟基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷的制备
以实施例1相同的方法进行，不同的是以消旋山莨菪碱为原料代替阿托品硫酸盐，产物经分析测定为6-羟基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷，熔点122-125℃，产率92.3％。
1H NMR(CDCl3)δppm：1.50～1.67(2H，dd)，1.83(1H，m)，2.17(1H，s)，2.20(2H，m)，2.32(1H，m)，2.53(3H，s)，3.00(1H，s)，3.25(1H，t)，4.30(1H，dd)，5.89～6.36(2H，d)，7.34～7.39(5H，m)。
实施例4：3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8氮杂辛烷的制备
在圆底反应瓶中，投入水(2ml)和叔丁醇(2ml)，然后加入AD-mix-α(0.52g)，室温搅拌至透明，冷却至0℃，在搅拌下，投入3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷(100mg，0.37mmol)，0℃反应30h，TLC示原料消失，待反应停止后，加入Na2SO3(0.55g)室温搅拌30分钟，用CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，柱分离得产物90mg，产率80.4％。游离碱[α]D 25＝-15.18°(c＝0.46，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)δppm：1.25～1.72(2H，m)，1.73～1.81(2H，m)，2.00～2.30(6H，m)，2.33(3H，s)，3.18(2H，m)，3.80(1H，d)，4.31(1H，d)，5.07(1H，t)，7.33～7.38(3H，m)，7.53～7.57(2H，m)。
实施例5：6，7-环氧基-3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷的制备
以实施例4相同的方法进行，不同的是以6，7-环氧基-3-(α-亚甲基苯乙酰基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷为原料代替3-(α-亚甲基苯乙酰基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷。产物经测定为6，7-环氧基-3-托品醇-α-羟基托品酸酯，收率85.1％。游离碱[α]D 25＝-22.64°(c＝0.27，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.28(1H，d)，1.53(1H，d)，2.16(2H，m)，2.50(3H，s)，3.18(2H，m)，3.31(1H，m)，3.75(1H，d)，4.30(1H，d)，4.98(1H，t)，7.31～7.39(2H，m)。
实施例6：6-羟基-3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷的制备
以实施例4相同的方法进行，不同的是以6-羟基-3-(α-亚甲基苯乙酰酯)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷为原料代替3-(α-亚甲苯基乙酰基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷。产物经测定为6-羟基-3-托品-α-羟基托品酸酯，收率78.6％，游离碱[α]D 25＝-15.69°(c＝0.25，乙醇)。
1H NMR(CDCl3)δppm：1.10-1.54(3H，m)，1.94(1H，m)，2.13(2H，m)，2.18(1H，m)，2.53(3H，s)，2.60(2H，m)，3.02(1H，m)，3.25(1H，m)，3.78(1H，m)，4.06(3H，s，3×OH)，4.33(1H，m)，4.59(1H，m)，5.02(1H，t)，7.30～7.39(3H，m)，7.53～7.56(2H，m)。
附图说明：
图1：不对称双羟基托品类生物碱新化合物1的优选合成路线
Claims (10)
1、一组不对称双羟基托品类生物碱新化合物或其药学上可接受的盐，其化学结构如通式(1)所示：
通式(1)
其中：
R1＝H、OH、OCH3、NO2、NH2、COOH、卤素、C1～C5的直链或支链烷基；
R2＝H、；
或R1 R2一同代表环氧基；
R3＝H、C1～C5烷基、苯基或任意取代的苯基、它们的季铵盐；
R4＝OH、CH2；
R5＝H、CH2OH；
R7和R6＝H、OH、OCH3、NO2、NH2、COOH、卤素、C1～C5的直链或支链烷基。
2、权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，是其中的除R6＝R7＝H以外的双键化合物，以及R1＝OH，R2＝H；R1＝R2＝H；R1 R2一同代表环氧基；R3＝CH3的化合物及其季铵盐。
3、权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，是其中的除R5＝R6＝H以外的手性二醇化合物，以及R1 R2一同代表环氧基，R3＝CH3，的化合物及其季铵盐。
4、如权利要求1、2或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是指以下化合物：
3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及其无机盐；
3-(α-亚甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及其无机盐；
6，7-环氧基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及无机盐；
6，7-环氧基-3-(α-亚甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及无机盐；
6-羟基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及其无机盐；
6-羟基-3-(α-亚甲基取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷及其无机盐；
3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐；
3-(α-羟甲基-α-羟基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐；
6，7-环氧基-3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐；
6，7-环氧基-3-(α-羟甲基-α-羟基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐；
6-羟基-3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐；
6-羟基-3-(α-羟甲基-α-羟基-取代苯乙酰氧基)-8-烷基-双环[3，2，1]氮杂辛烷及其无机盐。
5、如权利要求2、3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中双键化合物和手性二醇化合物中的R5代表的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。
6、如权利要求2、3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中双键化合物和手性二醇化合物中R5代表的苯基或任意取代的苯基选自，二羟基取代苯，二硝基取代苯，二甲氧基取代苯，二氨基取代苯，二氨烷基取代苯，二羧基取代苯，二卤取代苯，二甲基取代苯，邻或对羟基取代苯，邻或对甲氧基取代苯，邻或对卤素取代苯，邻或对硝基取代苯，邻或对氨基取代苯，邻或对氨烷基取代苯，邻或对羧基取代苯，邻或对烷基取代苯。
7、如权利要求1所述不对称双羟基托品类生物碱新化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于采用了四氧化锇或锇酸钾等催化剂对生物碱中的双键进行不对称双羟基化反应合成手性二醇的化合物，步骤如下：
(A)分别以阿托品、东莨菪碱及消旋山莨菪碱为原料，投入干燥的三颈反应瓶中，在0℃下，慢慢滴加新蒸的SOCl2，固体逐渐溶解，室温下反应1.5h，再加热到50℃，继续反应1h，TLC检测反应完全，用石油醚萃取，水洗蒸干，分别得到白色固体3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷(I-1)、6，7-环氧基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷(I-2)，6-羟基-3-(α-亚甲基苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]-8-氮杂辛烷(I-3)；
(B)将水/叔丁醇＝1/1(V/V)加入到圆底烧瓶中，然后加入AD-mix-α或AD-mix-β(sharpless双羟化试剂或含OsO4其它催化剂)，搅至澄清，冷至0℃，然后分别加入I-1，I-2，I-3，在0℃反应35h，TLC显示原料点消失，停止反应，加入亚硫酸钠，室温搅拌1h，用CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥，柱分离，分别得到目标化合物3-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]氮杂辛烷，6，7-环氧基-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]氮杂辛烷，6-羟基-(α-羟甲基-α-羟基-苯乙酰氧基)-8-甲基-双环[3，2，1]氮杂辛烷。
8、一种以含药物有效量的权利要求1的通式(1)化合物或其药学上可接受的盐为有效成分与药学上可接受的一种或多种载体组成的药物组合物。
9、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经性相关疾病药物中的应用。
10、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐是氢溴酸盐或1/2H2SO4盐。
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