CN88102448A - 新颖的含氮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种由通式[I]所表示的新颖含氮化合物，式中R1是氢、卤素或低级烷基；R2及R3是烃基；R4及R5各自为氢或低级烷基；A是可被低级烷基置换的亚甲基，或者是氧或硫；I和m分别是0或1；n是1至3的整数；Het可以是或等基团。本发明之化合物可用作抗动脉硬化剂，它通过抑制细胞膜中过氧化脂质的形成而达到抑制血管硬化的作用。

Description

本发明涉及新颖的含氮化合物，特别涉及一种对细胞膜的过氧化脂质形成具有抑制作用的新颖含氮化合物。
细胞膜的脂质一受到过氧化作用，就会与动脉硬化症病理的发生和发展产生关系，这一事实正日趋明朗，人们逐渐了解到，可抑制过氧化脂质形成的化合物用作抗动脉硬化剂是有效的。
例如，特开昭61-165326号公报揭示了一种特定的异喹啉衍生物或其盐，它可作为抗过氧化脂质形成的抑制剂使用。在该文献中所揭示的异喹啉衍生物或其盐除可用作上述过氧化脂质形成的抑制剂外，还显示出可作为控制溶酶体释放和活性氧产生的抑制剂，以及/或组胺游离抑制剂的作用，它在其广泛的药理作用方面具有意义，但作为抗过氧化脂质形成的抑制剂用的药理作用就未必足够。
本发明人为了找寻对过氧化脂质的形成具有更为优良抑制作用的化合物，反复地进行研究，终于发现了对上述过氧化脂质的形成特别显示出抑制作用的特定的新颖含氮化合物，由此完成本发明。
于是，借助本发明可提供一种由下述通式[1]
Figure 88102448_IMG17
所表示的新颖含氮化合物或其药理学上可容许的盐类。在式[1]中，R1是氢、卤素或低级烷基;R2及R3是烃基;R4及R5各自为氢或低级烷基;或者R2、R3、R4及R5也可合在一起，与它们所结合的碳共同形成苯环;A是可以被低级烷基置换的亚甲基，或者是氧或硫;l是0或1;m是0或1;n是1至3的整数;Het是选自下述式[Ⅱ]至式[X]中的任一基团：
Figure 88102448_IMG18
在上述式中，R6是低级烷基;R7是被次低级烷基置换的氨基甲酰基;R8、R9及R10是低级烷基;而R11是氢、低级烷基或苯基。
但是，当A为氧或硫时，则Het是用式[Ⅳ]所表示的基团;当n是2以上的整数时，则Het是式[Ⅳ]或式[Ⅹ]所表示的基团;当m为1时，则R2、R3、R4及R5合在一起，与它们所结合的碳共同形成苯环，而且，Het是由式[Ⅲ]所表示的基团;当R1是卤素或低级烷基时，则Het是由式[Ⅳ]所表示的基团。
因细胞膜脂质受到过氧化作用而导致细胞膜变得脆弱的事实业已为人们熟知。并且，通过汇集最近的临床统计、病例报告、实验生化学、病理的观察和动物实验等结果，已能推测出上述过氧化脂质与动脉硬化症的病理发生及其发展有关。
例如，过氧化脂质会促进血小板的凝集和粘着等;因过氧化脂质中基团的移动而生成的异常低比重的脂蛋白被巨噬菌贫食而促进泡沫细胞的形成，并在动脉壁上积聚胆固醇，又由过氧化脂质而引起的内皮细胞中蛋白质变性会损伤内皮细胞，造成脱落等事实证明了这一点。
鉴于上述理由，可推测这种对过氧化脂质的形成具有抑制作用的化合物可起到诸如抑制血管硬化的抗动脉硬化剂的作用。
根据本发明者们的见识，上述通式[Ⅰ]所表明的含氮化合物或其盐，正如以下实施例所表明的那样，明显地具有优良的抗过氧化脂质的作用。
本发明的化合物可用前述通式[Ⅰ]表示，式中，作为R1的卤素可列举出氯、溴等，特别以氯为佳，同样作为低级烷基来说，可列举出甲基、乙基和丙基等，特别以甲基为佳。R2及R3是烃基，当后述m为1时，意味着与后述R4及R5一起，并与它们所结合的碳共同形成苯环，其中作为R4及R5的低级烷基可列举出上述提到的可作为R1的那些基团，其中尤以甲基为佳。在A的亚甲基上可进行置换的低级烷基中，可以列举出上述提到的作为R1的那些基团，其中尤以甲基为佳。Het选自式[Ⅱ]至式[Ⅹ]中的任一基团;作为R6的低级烷基、R7中所置换的低级烷基、以及R8、R9、R10、R11的低级烷基，可分别列举出R1的那些基团，其中尤以甲基或乙基为佳，特别是R10应为乙基，其他基团宜为甲基。
作为通式[Ⅰ]所表示的本发明之化合物的药理学上容许的盐类包含由形成非线性酸加成盐的酸所形成的盐类，或它们的水合物，以及季铵（或季胺）盐类，或它们的水合物，其中所述的非毒性酸加成盐系含有下述盐类的阴离子，所述盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、安息香酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、糖酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐等。
用于本发明的式[Ⅰ]的化合物可具体列举如下（见表1）。式中的Me系表示甲基;Et为乙基。
表1
Figure 88102448_IMG19
表1（续）
表1（续）
Figure 88102448_IMG21
表1（续）
Figure 88102448_IMG22
以下将描述本发明之化合物的制备方法。例如当通式[Ⅰ]中的Het是式[Ⅳ]
Figure 88102448_IMG23
以外的基团时，则该通式[Ⅰ]中所示的含氮化合物的制法如下：
Figure 88102448_IMG24
亦即，使公知化合物[ⅩⅣ]和[Ⅻ]在甲苯、N，N-二甲基甲酰胺（以下简称DMF）等非活性溶剂中，从室温至150℃（最好从50℃至130℃）的温度下进行反应，由此即可得到化合物[Ⅰ]。此时，也可在三乙胺、吡啶等的碱存在下，或加入过量的化合物[Ⅻ]而进行反应。
此外，当Het为前述的式[Ⅳ]或式[Ⅻ]的情况下，则其制备方法可列举如下：
亦即，按照常规方法，使公知化合物[Ⅺ]和[Ⅻ]在甲苯等不溶性溶剂中，并在三乙胺、吡啶等碱的存在下，从0℃至100℃（最好是0℃至50℃）的温度下进行反应，由此可得到化合物[ⅩⅢ]。然后使化合物[ⅩⅢ]在四氢呋喃（以下简称THF）等溶剂中，用氢氧化铝锂、二异丁基铝的氢氧化物等作为还原剂，从50℃至100℃的温度下进行反应，由此即可得到化合物[Ⅰ]。
以本发明的含氮化合物作为抗过氧化脂质形成的抑制剂而给药的情况下，可以用任何方法给药，但较合适的是采用皮下注射、静脉内注射、肌肉注射、腹腔内注射等非口服方式，此外也可采用锭剂、胶囊、粉剂、酏剂等形式的口服给药方式。
另外，一般宜以生理食盐水、葡萄糖或类似的蔗糖溶液、丙二醇、聚乙二醇等的乙二醇类作为液状载体，特别是使用生理食盐水的注射液场合，通常是以含有0.5-20%（以重量计）有效成份，而最好是含有1-10%（以重量计）有效成分的配方进行配制。而且作为口服的液剂施用的场合，宜以含有0.5-10%（以重量计）有效成分的悬浊液或糖浆形式给药，此种情况下，可用香料、糖浆、制剂学的胶粒体等作为载体。
本发明之新颖的含氮化合物具有下述效用;
（1）对保持细胞膜的稳定性有效;
（2）对过氧化脂质的形成具有抑制作用;
（3）可用作诸如动脉硬化症之类有关疾病的治疗及预防药。
以下将结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
2-｛1-（1，2，3，4，-四氢喹啉基）｝甲基吡啶（14号化合物）的制备（A法）
将1.3克1，2，3，4，-四氢喹啉（9.8毫摩尔）、10毫升吡啶、30毫升甲苯加到0.8克2-氯甲基吡啶盐酸盐中，加热回流4小时。然后在上述混合液中加入水及乙酸乙酯，分离出有机层后，用无水硫酸钠干燥，接着再在减压下浓缩至干涸。所得油状物用硅胶柱色层分离法（展开溶剂为：乙酸乙酯∶己烷＝1∶4）提纯，最后得到0.45克（收率为41%）红色油状产物（14号化合物）
由同上方法所得的化合物示于表2。
实施例2
2-[1-（1，2，3，4，-四氢喹啉基）甲基]呋喃[2号化合物]的制备（B法）
将12克（11.9毫摩尔）三乙胺、10毫升甲苯加到1.4克（10.5毫摩尔）1，2，3，4，-四氢喹啉中，在室温下滴加10毫升含有1.5克（11.5毫摩尔）2-呋喃甲酰基氯的甲苯溶液，并搅拌1小时。然后在上述混合液中加入水、乙酸乙酯，分离出有机层后，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至干涸，即得到褐色固体。接着将所得固体溶于20毫升THF中，并在室温下滴入20毫升含有0.5克（13.2毫摩尔）氢氧化铝锂的THF悬浊液中。加热回流1小时后，加入1毫升水和醚，并再加入无水硫酸镁，搅拌30分钟。滤去固体，在减压下使所得滤液浓缩至干涸，由此得到淡黄色液体。上述液体经硅胶柱色层分离法（展开溶剂为：乙酸乙酯∶己烷＝1∶15）提纯后，得到0.5克（收率为23%）呈淡黄色液体的产物（2号化合物）。
由同上方法所得的化合物示于表2。
实施例3
1-（N，N-二甲基氨基甲酰）-4-[1-（1，2，3，4，-四氢喹啉基）甲基]咪唑（7号化合物）的制备
将2毫升亚硫酰氯加到0.5克（3.7毫摩尔）4-羟甲基咪唑的盐酸盐中，使之在60℃下反应1小时。除去过剩的亚硫酰氯后，加入2毫升DMF和0.5克（3，9毫摩尔）喹啉，并使之在60℃下反应1小时。在减压下除去DMF后，用氯仿、乙醇洗净，由此得到0.88克（收率为97%）淡褐色固体状的咪唑基喹啉鎓。然后将所得固体溶于5毫升乙醇中，并加入5毫升氧化铂，接着在60℃下加入0.75克（19.8毫摩尔）氢硼化钠。上述混合液经加热回流3小时后，加水，并用二氯甲烷萃取。此后用无水硫酸钠干燥，接着在减压下浓缩，由此得到0.8克褐色油状物。所得油状物经硅胶柱色层分离法（展开溶剂为：乙醇∶甲苯＝1∶3）提纯后，再加入5毫克氧化铂，并在氢气氛下反应5小时。
滤去触媒后，将滤液在减压下浓缩，由此得到0.42克（收率为55%）呈淡褐色油状的4-（1，2，3，4，-四氢喹啉基甲基）咪唑。接着再将其溶于10毫升吡啶中，加入1毫升（10.8毫摩尔）二甲基氨基甲酰氯，并使之在80℃下反应2小时。在减压下除去吡啶后，加入碳酸氢钠水溶液，并用甲苯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下浓缩。所得浓缩物经硅胶柱色层分离法（展开溶剂为：乙酸乙酯）提纯后，即提到0.31克（收率为30%）淡褐色油状产物（7号化合物）。
实施例4
1-（N，N-二甲基氨基甲酰）-4-[1-（2，2，4-三甲基-1，2，3，4，四氢喹啉基）甲基]咪唑（8号化合物）制备
将2.0克（11.5毫摩尔）1，2-二氢-2，2，4-三甲基喹啉溶于10毫升乙醇中，并加入0.4克10%Pd-C，然后在60℃和氢气氛下使之反应7小时。滤去触媒后，使滤液在减压下浓缩，由此得到1.8克（收率为89%）呈淡褐色油状的2，2，4-三甲基1，2，3，4，-四氢喹啉。接着将3毫升亚硫酰氯加到0.5克（3.7毫摩尔）4-羟基甲基咪唑的盐酸盐中，在50℃下反应2小时后，在减压下除去过剩的亚硫酰氯。此后将其溶于10毫升DMF中，并在100℃下加到含有1.1克（6.3毫摩尔）2，2，4-三甲基-1，2，3，4，-四氢喹啉的5毫升DMF溶液中，再使之反应1小时。在减压下除去DMF后，加入碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压下浓缩，由此得到淡绿色油状物。所得油状物经硅胶柱色层分离法（展开溶剂为乙酸乙酯）提纯后，得到0.35克（收率为39%）无色结晶状的4-[1-（2，2，4-三甲基-1，2，3，4，-四氢喹啉基）甲基]咪唑。以下系按实施例3所述的方法，用4-[1-（1，2，3，4，-四氢喹啉基）甲基]咪唑同样地进行反应，由此得到0.35克（收率为30%）淡褐色油状产物（8号化合物）。
实施例5
1-（N，N-二甲基氨基甲酰）-4-（10，11二氢-5H-二苯[b，f]吖庚因-5-基甲基咪唑（9号化合物）的制备
按实施例4所述的方法同样地进行反应，但用10，11-二氢-5H-二苯[b，f]吖庚因代替2，2，4-三甲基-1，2，3，4，-四氢喹啉，由此得到淡褐色油状产物（9号化合物），收率为32%。
实施例6
4-（2-呋喃基）甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪（11号化合物）的制备
将5.0克（45.8毫摩尔）2-氨基苯酚溶于20毫升乙醇中，并加入4.8克（50.0毫摩尔）糖醛，在室温下搅拌1小时。接着向上述混合液加入2.3克（60.8毫摩尔）硼氢化钠，在室温下搅拌2小时后，加入2N盐酸，在减压下除去乙醇。再用5%氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，残留物经硅胶柱色层分离法（展开溶剂为：乙酸乙酯∶己烷＝3∶7）提纯后，得到5.0克（收率为58%）褐色油状的2-（2-呋喃基）甲基氨基苯酚。然后将其溶解在200毫升含有2.5克氢氧化钠的200毫升水溶液中，并加入2.5毫升（30毫摩尔）1，2-氯溴乙烷，使其加热回流5小时。用氯仿萃取出反应混合物，经无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩，得到褐色油状物。所得油状物经硅胶柱色层分离法（展开溶剂为：氯仿∶己烷＝1∶3至1∶1）提纯后，即得到0.5克（收率为7.5%）淡褐色油状产物（11号化合物）。
实施例7
4-（2-呋喃基）甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪（19号化合物）的制备
使用2-氨基苯硫酚，并按实施例6同样的方法进行反应，得到淡褐色油状产物（19号化合物），收率为80%。
实施例8
表2所示的本发明之其他化合物也可按同样方法合成。表中还列出实施例1至7所得化合物的物理性质及合成方法（A或B），表内Hz为赫兹。
Figure 88102448_IMG27
Figure 88102448_IMG29
抗过氧化脂质试验
本试验中使用了体重为200至250克的威斯塔（Wistar）系雄性大鼠。断头后取出鼠脑，用50毫摩尔磷酸缓冲液（pH7.4）（PBS）使其均匀化，然后在1000G下离心分离15分钟。将上清液在-30℃下冻结保存，使用时再在流水中解冻，用磷酸缓冲液稀释3倍后作为生体试料。
将10微升被试验药物溶液加至到990微升生体试料中（药物最终浓度为10-4M），并准备2份这种试样。一份试样在37℃下培养30分钟后，加入0.2毫升35%过氯酸溶液，使反应停止。另一份试样未经培养，直接加入过氯酸溶液，使反应终止。上述两份反应液以3000转/分的转速，离心分离15分钟，取出0.5毫升上清液，用TBA测定方法[大川
Figure 88102448_IMG30
;Anal.Biochem.，95，351，（1979），以前者测定值与后者测定值之差作为丙二醛（MDA）的量（单位是毫摩尔/毫克蛋白质），而求得过氧化脂质量。根据上述MDA量[A]及控制值[B]（未加被试验药物时的MDA量），通过下式即可求出过氧化脂质抑制率。
过氧化脂质抑制率（%）＝（B-A）/B×100，结果示于表3。
表3

Claims (13)

1、一种通式[1]
Figure 88102448_IMG3
所表示的新颖含氮化合物或其药理学上可容许的盐类，式中R1是氢、卤素或低级烷基，R2及R3是烃基；R4及R5各自为氢或低级烷基，或者R2、R3、R4及R5也可合在一起，并与它们所结合的碳共同形成苯环；A是可用低级烷基置换的亚甲基、或者是氧或硫；1是0或1；m是0或1；n是1至3的整数；Het系选自下述式Ⅱ至式[Ⅹ]中的任一基团：
(上述式中，R6是低级烷基；R7是次低级烷基置换的氨基甲酰基；R8、R9及R10是低级烷基；R11是氢、低级烷基或苯基)但是，当A为氧或硫时，Het是由式[Ⅳ]所示的基团；当n是2以上的整数时，Het是由式[Ⅳ]或式[Ⅹ]所示的基团；当m为1时，R2、R3、R4及R5合在一起，并与它们所结合的碳共同形成苯环，而且Het是由式[Ⅲ]所示的基团；当R1是卤素或低级烷基时，Het是式[Ⅳ]所示的基团。
2、根据权利要求1所述的含氮化合物或其药理学上容许的盐类，其特征在于它们可由下述通式表示：
Figure 88102448_IMG5
（式中R为氢、低级烷基或苯基;R′为低级烷基）。
3、根据权利要求1所述的含氮化合物或其药理学上容许的盐类，其特征在于它们可用下述通式表示：
Figure 88102448_IMG6
4、根据权利要求1所述的含氮化合物或其药理学上容许的盐类，其特征在于它们可用下述通式表示：
Figure 88102448_IMG7
5、根据权利要求1所述的含氮化合物或其药理学上容许的盐类，其特征在于它们可用下述通式表示;
Figure 88102448_IMG8
6、根据权利要求1所述的含氮化合物或其药理学上容许的盐类，其特征在于它们可用下述通式表示;
Figure 88102448_IMG9
7、根据权利要求1所述的含氮化合物或其药理学上容许的盐类，其特征在于它们可用下述通式表示;
8、根据权利要求1所述的含氮化合物或其药理学上容许的盐类，其特征在于它们可用下述通式表示;
Figure 88102448_IMG11
9、根据权利要求1所述的含氮化合物或其药理学上容许的盐类，其特征在于它们可用下述通式表示;
10、根据权利要求1所述的含氮化合物或其药理学上容许的盐类，其特征在于它们可用下述通式表示;
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