CN111247147A - 用于治疗眼部病症的氮杂双环和二氮杂环庚三烯衍生物 - Google Patents

用于治疗眼部病症的氮杂双环和二氮杂环庚三烯衍生物 Download PDF

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Abstract

一方面，本发明提供了可用作毒蕈碱型受体调节剂的氮杂双环和二氮杂环庚三烯衍生物。在另一方面，本发明提供了用于治疗眼部疾病的药物组合物，所述组合物包含至少一种毒蕈碱型受体调节剂。式(I)和(II)：
Figure DDA0002459993450000011

Description

用于治疗眼部病症的氮杂双环和二氮杂环庚三烯衍生物
技术领域
本发明涉及可用作毒蕈碱型受体调节剂的氮杂双环和二氮杂环庚三烯衍生物，以及使用所述衍生物治疗疾病的方法。
背景技术
毒蕈碱型受体是兴奋性神经递质乙酰胆碱的靶标，并基于毒蕈碱对该受体的选择性激活而命名。毒蕈碱型受体广泛分布于整个人体组织，并进一步分为M1至M5亚型。毒蕈碱型受体的调节已被认为是从膀胱过度活动症到认知障碍范围的病症的治疗靶标(Abrams等人,Br.J Pharmacol[英国药理学杂志]2006年7月；148(5):565-578)。
近视是由眼睛在纵向上过度生长引起的眼屈光不正。眼睛的这种伸长致使视觉图像聚焦在视网膜的前面，并且通常导致远处物体的视觉模糊。据报道，非选择性毒蕈碱拮抗剂阿托品(atropine)作为局部用1％滴剂在治疗近视方面是有效的。(Chua等人,Ophthalmology[眼科学]2006年12月；113(12):2285-91)。然而，据报道有许多副作用，包括瞳孔散大(瞳孔扩大)和由于睫状肌麻痹(无法适应)导致的近视模糊。目前，矫正镜片代表了改善眼睛长度病症诸如近视的主要手段。然而，镜片在光学上矫正屈光不正而无法治疗根本病因，即眼睛过度生长。因此，仍然需要治疗与眼睛过度生长有关的病症的方法。
发明内容
仍然需要针对眼睛过度生长的新治疗和疗法。本发明提供了化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其组合，这些化合物是毒蕈碱调节剂。本发明进一步提供了治疗、预防或改善与眼睛过度生长有关的病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的毒蕈碱调节剂。本文描述了本发明的各种实施例。
在某些方面，本文提供了式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002459993430000021
其中
Me＝CH3；
A＝O或NR5；
W＝N或CH；
X＝-OH、-O-Y-Z、-S-Y-Z或-NR5-Y-Z；
R1和R2独立地被取代为H、D、羟基、烷氧基、腈、卤素原子、任选地被卤素原子取代的C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基；或者
R1和R2独立地被取代为苯基或苄基，所述苯基或苄基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、腈、硝基、氨基、酰胺、酯、砜、亚砜、磺酰胺和卤素原子；或者
R1和R2独立地被杂环饱和、不饱和或芳族5或6元环取代，所述环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、腈、硝基、氨基、酰胺、酯、砜、亚砜或卤素原子；
R3和R4独立地被氢、C1-C10直链或支链或环状烷基或卤代烷基取代，或
R3和R4可以组合形成3至6元环；
R5＝H或C1-C20优选C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链卤代烷基；
Y是具有以下含义的二价基团：
a)直链或支链C1-C20(优选C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素原子和羟基；
b)-C(O)(C1-C10烷基)-或-C(O)(CH2)nC(O)O-(C1-C10烷基)-或-(C1-C10烷基)-；
c)
Figure BDA0002459993430000031
d)
Figure BDA0002459993430000032
e)
Figure BDA0002459993430000033
或者
f)
Figure BDA0002459993430000034
其中n是0至20的整数；
R6和R7独立地是H或C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链卤代烷基；或者
R6和R7可以组合形成3至6元环；以及
Z为H、-OH、C1-6烷氧基、-COOH、-NR8R9；
R8和R9独立地被取代为C1-C20烷基，优选为C1-C10，其任选地被一个或多个选自羟基、氨基、酯、羧酸和卤素原子的取代基取代；或者
R8和R9可以组合形成含有一个或多个杂原子的3至6元环，所述环选自由以下组成的组：
Figure BDA0002459993430000035
Figure BDA0002459993430000041
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：(1)治疗有效量的(优选约0.01重量％至约10.0重量％，更优选约0.01重量/体积％至约5重量/体积％或约0.1重量％至5.0重量％的)(a)本发明的化合物和/或(b)其药学上可接受的盐；以及(2)一种或多种药学上可接受的载体。在又一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：(1)本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐；以及(2)一种或多种药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明提供了一种组合，尤其是药物组合，该组合包含：(1)治疗有效量的(优选约0.01重量％至约10.0重量％，更优选约0.01重量/体积％至约5重量/体积％或约0.1重量％至5.0重量％的)(a)本发明的化合物和/或(b)其药学上可接受的盐；以及(2)一种或多种治疗活性剂。在又一方面，本发明提供了一种组合，尤其是药物组合，该组合包含：(1)本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐；以及(2)一种或多种治疗活性剂。
本发明的具体优选实施例将因以下某些优选实施例和权利要求书的更详细的描述而变得显而易见。
附图说明
图1是2-氟-2-苯基乙酸乙酯的1H NMR光谱；
图2是2-氟-2-苯基乙酸的1H NMR光谱；
图3是2-氟-2-苯基乙酰氯的1H NMR光谱；
图4是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-2-苯基乙酸酯的1H NMR光谱；
图5是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-3-羟基-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱；
图6是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-3-羟基-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱；
图7是2-甲基-2-苯基乙酰氯的1H NMR光谱；
图8是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-2-苯基乙酸酯的1H NMR光谱；
图9是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-3-羟基-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱；
图10是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-3-羟基-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱；
图11是2,3-二苯基丙酰氯的1H NMR光谱；
图12是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二苯基丙酸酯的1H NMR光谱；
图13是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-苄基-3-羟基-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱；以及
图14是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-苄基-3-羟基-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图15A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸酯的1H NMR光谱。图15B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸酯的13C NMR光谱。
图16A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(羟甲基)-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图16B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(羟甲基)-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图17A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(羟甲基)-2-苯基丁酸酯的1H NMR光谱。图17B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(羟甲基)-2-苯基丁酸酯的13C NMR光谱。
图18A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-环丙基-2-(羟甲基)-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图18B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-环丙基-2-(羟甲基)-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图19A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-氟-2-甲基-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图19B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-氟-2-甲基-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图20A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-(羟甲基)-2-苯基丁酸酯的1H NMR光谱。图20B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-(羟甲基)-2-苯基丁酸酯的13C NMR光谱。
图21A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羟基-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图21B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羟基-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图22A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图22B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图23A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图23B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图24A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-氯苄基)-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图24B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-氯苄基)-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图25A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(2-氯苄基)-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图25B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(2-氯苄基)-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图26A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-羟基苄基)-2-苯基丙酸酯甲酸盐的1H NMR光谱。图26B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-羟基苄基)-2-苯基丙酸酯甲酸盐的13C NMR光谱。
图27A是2-氟-3-羟基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-苯基丙酰胺的1H NMR光谱。图27B是2-氟-3-羟基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-苯基丙酰胺的13C NMR光谱。
图28A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氟苄基)-3-羟基-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图28B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氟苄基)-3-羟基-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图29A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲苄基)-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图29B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲苄基)-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图30A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苄基)-3-羟基-2-苯基丙酸酯的1H NMR光谱。图30B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苄基)-3-羟基-2-苯基丙酸酯的13C NMR光谱。
图31A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯的1H NMR光谱。图31B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯的13C NMR谱。
图32A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氯苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯的1H NMR光谱。图32B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氯苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯的13C NMR谱。
图33A是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-羟苯基)-2-甲基丙酸酯的1H NMR光谱。图33B是(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-羟苯基)-2-甲基丙酸酯的13C NMR光谱。
具体实施方式
本发明涉及各自具有阿托品或哌仑西平(pirenzepine)残基的化合物类别及其药学上可接受的盐。在优选的实施例中，本发明提供了式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002459993430000081
其中
Me＝CH3；
A＝O或NR5；
W＝N或CH；
X＝-OH、-O-Y-Z、-S-Y-Z或-NR5-Y-Z；
R1和R2独立地被取代为H、D、羟基、烷氧基、腈、卤素原子、任选地被卤素原子取代的C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基；或者
R1和R2独立地被取代为苯基或苄基，所述苯基或苄基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、腈、硝基、氨基、酰胺、酯、砜、亚砜、磺酰胺和卤素原子；或者
R1和R2独立地被杂环饱和、不饱和或芳族5或6元环取代，所述环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、腈、硝基、氨基、酰胺、酯、砜、亚砜或卤素原子；
R3和R4独立地被氢、C1-C10直链或支链或环状烷基或卤代烷基取代，或
R3和R4可以组合形成3至6元环；
R5＝H或C1-C20优选C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链卤代烷基；
Y是具有以下含义的二价基团：
g)直链或支链C1-C20(优选C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素原子和羟基；
h)-C(O)(C1-C10烷基)-或-C(O)(CH2)nC(O)O-(C1-C10烷基)-或-(C1-C10烷基)-；
i)
Figure BDA0002459993430000091
j)
Figure BDA0002459993430000092
k)
Figure BDA0002459993430000093
或者
l)
Figure BDA0002459993430000094
其中n是0至20的整数；
R6和R7独立地是H或C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链卤代烷基；或者
R6和R7可以组合形成3至6元环；以及
Z为H、-OH、C1-6烷氧基、-COOH、-NR8R9；
R8和R9独立地被取代为C1-C20烷基，优选为C1-C10，其任选地被一个或多个选自羟基、氨基、酯、羧酸和卤素原子的取代基取代；或者
R8和R9可以组合形成含有一个或多个杂原子的3至6元环，所述环选自由以下组成的组：
Figure BDA0002459993430000101
Figure BDA0002459993430000102
在一些实施例中，式(I)的化合物是式(IA)的阿托品，
Figure BDA0002459993430000103
其中Me、R1和X如以上所定义。
定义
除非另有指明，否则术语“本发明的化合物”是指式(I)的化合物、其子式的化合物及示例化合物、及其盐，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)以及固有形成的部分。
下文描述的本发明的化合物的语言“有效量”是指在哺乳动物中实现其预期功能所必需或足以实现其预期功能(例如，治疗哺乳动物中的毒蕈碱型受体相关病症或疾病状态)的治疗化合物的量。治疗化合物的有效量可根据以下因素而变化，如哺乳动物中已存在的病原体的量，哺乳动物的年龄、性别和体重，以及本发明的治疗化合物影响哺乳动物中毒蕈碱型受体相关病症的能力。本领域普通技术人员将能够研究前述因素，并且在不进行过度实验的情况下确定治疗化合物的有效量。体外或体内测定也可用于确定下文描述的治疗化合物的“有效量”。普通技术人员将选择适当量的治疗化合物用于上述测定或作为治疗性治疗。
短语“眼科相容的”是本领域公认的并且是指适用于与人和动物的眼组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应或其他问题或并发症(与本领域普通技术人员确定的合理的利益/风险比相称)的配制品、聚合物和其他材料和/或剂型。
如本文所用，药物组合物是适合于药物用途的组合物。适于药物用途的组合物可以是无菌的、均质的和/或等渗的。在某些实施例中，药物组合物能以水性形式制备，例如在预填充注射器或其他单剂量或多剂量容器中。在某些实施例中，本发明的药物组合物是眼科相容的并且适合于通过例如局部或其他已知的递送方法对人类受试者进行眼科施用。在另一个实施例中，本发明的药物组合物适合于玻璃体内施用。在又一个实施例中，本发明的药物组合物适合于通过玻璃体内输注施用。在又一个实施例中，药物组合物口服施用。
如本文所用，术语“烷基”旨在包括支链、直链和环状的经取代或未取代的饱和脂族烃基。烷基可包含约1至约24个碳原子(“C1-C24”)、约7至约24个碳原子(“C7-C24”)、约8至约24个碳原子(“C8-C24”)、或约9至约24个碳原子(“C9-C24”)。烷基还可包含约1至约8个碳原子(“C1-C8”)、约1至约6个碳原子(“C1-C6”)、或约1至约3个碳原子(“C1-C3”)。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基基团。
如本文所用，术语“C2-6烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团含有至少一个双键，具有两个至六个碳原子，通过单键附接到分子的其余部分。术语“C2-C20烯基”和“C2-C10烯基”相应地解释。C2-6烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-4-烯基和戊-1,4-二烯基。
如本文所用，术语“C2-6炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团含有至少一个三键，具有两个至六个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分。术语“C2-4炔基”应相应地解释。C2-6炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-4-炔基和戊-1,4-二炔基。
如本文所用，术语“C1-6烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如以上通常所定义的C1-6烷基基团。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环的”是指包含1、2或3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元或6元非芳族单环环基团。杂环基基团可以经由碳原子或杂原子键合。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或过氢氮杂环庚三烯基(perhydroazepinyl)。
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元或6元芳族单环环基团。杂芳基基团可以经由碳原子或杂原子键合。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。
在某些实施例中，本发明提供了新型药物配制品，尤其是其中活性成分包含通式(I)或(II)的毒蕈碱调节剂和/或其药学上可接受的盐的新型药物配制品：
Figure BDA0002459993430000121
其中
Me＝CH3；
A＝O或NR5；
W＝N或CH；
X＝-OH、-O-Y-Z、-S-Y-Z或-NR5-Y-Z；
R1和R2独立地被取代为H、D、羟基、烷氧基、腈、卤素原子、任选地被卤素原子取代的C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基；或者
R1和R2独立地被取代为苯基或苄基，所述苯基或苄基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、腈、硝基、氨基、酰胺、酯、砜、亚砜、磺酰胺和卤素原子；或者
R1和R2独立地被杂环饱和、不饱和或芳族5或6元环取代，所述环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、腈、硝基、氨基、酰胺、酯、砜、亚砜或卤素原子；
R3和R4独立地被氢、C1-C10直链或支链或环状烷基或卤代烷基取代，或
R3和R4可以组合形成3至6元环；
R5＝H或C1-C20优选C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链卤代烷基；
Y是具有以下含义的二价基团：
a)直链或支链C1-C20(优选C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素原子和羟基；
b)-C(O)(C1-C10烷基)-或-C(O)(CH2)nC(O)O-(C1-C10烷基)-或-(C1-C10烷基)-；
c)
Figure BDA0002459993430000131
d)
Figure BDA0002459993430000132
e)
Figure BDA0002459993430000133
或者
f)
Figure BDA0002459993430000141
其中n是0至20的整数；
R6和R7独立地是H或C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链卤代烷基；或者
R6和R7可以组合形成3至6元环；以及
Z为H、-OH、C1-6烷氧基、-COOH、-NR8R9；
R8和R9独立地被取代为C1-C20烷基，优选为C1-C10，其任选地被一个或多个选自羟基、氨基、酯、羧酸和卤素原子的取代基取代；或者
R8和R9可以组合形成含有一个或多个杂原子的3至6元环，所述环选自由以下组成的组：
Figure BDA0002459993430000142
Figure BDA0002459993430000143
在一些实施例中，式(I)的化合物是式(IA)的阿托品，
Figure BDA0002459993430000144
其中Me、R1和X如以上所定义。
在一些实施例中，式(I)和式(II)的化合物选自由以下组成的组：
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-3-羟基-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-3-羟基-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-3基-2-苄基-3-羟基-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(羟甲基)-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(羟甲基)-2-苯基丁酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-环丙基-2-(羟甲基)-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-氟-2-甲基-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-(羟甲基)-2-苯基丁酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羟基-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-氯苄基)-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(2-氯苄基)-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-羟基苄基)-2-苯基丙酸酯甲酸盐，
2-氟-3-羟基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-苯基丙酰胺，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氟苄基)-3-羟基-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲基苄基)-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苄基)-3-羟基-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯基丙酸酯，
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄氧基)苯基)丙酸酯，和
6-((11-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)-11H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)氧基)硝酸己酯。
本发明的其他化合物包括以下：
Figure BDA0002459993430000161
Figure BDA0002459993430000171
以下段落提供了根据本发明的化合物的实例：
实例
实例1-3
Figure BDA0002459993430000172
NMR光谱是在Bruker 400MHz光谱仪或Bruker 300MHz光谱仪上获得的。
下面详述了LCMS方法(除非另有说明)：
标准LCMS方法：
Figure BDA0002459993430000173
Figure BDA0002459993430000181
QC LCMS方法：
Figure BDA0002459993430000182
缩写：
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
RT 室温
实例1的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-3-羟基-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000191
2-氟-2-苯基乙酸乙酯
在-78℃下向扁桃酸乙酯(93g，0.52mol)在DCM(1.5L)中的溶液中以使T≤-60℃的速率添加DAST(81.8mL，0.62mol)。搅拌反应混合物，同时使其温热至0℃。1小时后，缓慢地用1N NaOH使反应物成为碱性pH～7。用DCM萃取混合物。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈稻草色油状物的标题化合物(62.4g，66％)。该物质无需纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.36(5H,m),5.77(1H,d,J＝47.3Hz),4.32-4.16(2H,m),1.26(3H,t,J＝7.2Hz)。1H NMR光谱示于图1。
Figure BDA0002459993430000192
2-氟-2-苯基乙酸
向2-氟-2-苯基乙酸乙酯(32.4g，0.18mol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(11.2g，0.27mol)在水(15mL)中的溶液，并在室温下搅拌反应物1小时。(注意到轻微放热)。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl酸化至～pH 3。用乙酸乙酯萃取产物，并将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(27.4g，100％)。该物质无需纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.47(1H,br s),7.48-7.37(5H,m),5.95(1H,d,J＝47.6Hz)。1H NMR光谱示于图2。
Figure BDA0002459993430000201
2-氟-2-苯基乙酰氯
在室温下向2-氟-2-苯基乙酸(27.4g，0.18mol)在DCM(250mL)中的溶液中添加1滴DMF。添加草酰氯(23.3mL，0.27mol)，引起起泡。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，得到呈稻草色油状物的标题化合物(30.1g，100％)。物质无需纯化即可使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.43(5H,m),5.90(1H,d,47.6Hz)。1H NMR光谱示于图3。
Figure BDA0002459993430000202
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-2-苯基乙酸酯
向托品醇(27.1g，0.19mol)在甲苯(450mL)中的溶液中添加2-氟-2-苯基乙酰氯(30.1g，0.17mol)，导致形成沉淀。将反应混合物在回流下搅拌1.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl萃取。合并的水性级分用1N NaOH碱化至～pH 13，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈稻草色油状物的标题化合物(33.5g，69％)，该化合物静止时固化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.37(5H,m),5.73(1H,d,J＝47.9Hz),5.08(1H,t,J＝5.3Hz),3.07-2.93(2H,m),2.22(3H,s),2.16-2.01(2H,m),1.97-1.85(1H,m),1.84-1.64(3H,m),1.56-1.48(1H,m),1.37-1.29(1H,m)。1H NMR光谱示于图4。
LCMS(ESI)[M+H]+278,Rt＝0.70min。
Figure BDA0002459993430000211
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-3-羟基-2-苯基丙酸酯
向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-氟-2-苯基乙酸酯(33.5g，0.12mol)在DMF(120mL)中的溶液添加多聚甲醛(5.45g，0.18mol)。向该悬浮液中添加新鲜制备的乙醇钠(在3.6mL乙醇中的140mg钠)，使固体溶解。将反应混合物在40℃下搅拌5min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl萃取，并将合并的水性级分用1N NaOH碱化至～pH 13，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩至～1/5体积，此时产物结晶。通过过滤收集固体并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(25.0g，67％)。将母液真空浓缩并用乙酸乙酯研磨，得到与第一收获物类似纯度的第二收获物(2.92g，8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(2H,m),7.45-7.35(3H,m),5.09(1H,t,J＝5.2Hz),4.36(1H,dd,J＝29.2,13.2Hz),4.04(1H,dd,J＝15.3,12.9Hz),3.10-2.99(2H,m),2.46(1H,br s),2.24(3H,s),2.18-2.06(2H,m),2.01-1.58(6H,m)。1H NMR光谱示于图5。
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ168.4,134.8,129.0,128.7,124.7,97.5(d,J＝189Hz),69.8,67.1,59.6,40.4,36.3,25.3。13C NMR光谱示于图6。
LCMS(ESI)[M+H]+308，Rt＝0.66min。
QC LCMS(ESI)[M+H]+308.2，Rt＝2.28min。(94.2％)，通过NMR测得的纯度>99％。
实例2的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-3-羟基-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000221
2-甲基-2-苯基乙酰氯
在室温下向2-甲基-2-苯基乙酸(7.65g，50.94mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加1滴DMF。添加草酰氯(8.9mL，0.102mol)，引起起泡。将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后真空浓缩，得到呈稻草色油状物的标题化合物(8.6g，100％)。物质无需纯化即可使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43-7.26(5H,m),4.12(1H,四重峰,J＝7.1Hz),1.60(3H,d,J＝7.1Hz)。1H NMR光谱示于图7。
Figure BDA0002459993430000222
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-2-苯基乙酸酯
向托品醇(6.5g，45.9mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中添加2-甲基-2-苯基乙酰氯(8.6g，51.0mmol)，导致形成沉淀。将反应混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用乙醚研磨，然后滤出固体，得到白色固体。将该固体在H2O和DCM之间分配，然后使用1N NaOH碱化至pH>10，并将产物萃取到DCM中。合并的DCM萃取物用H2O和盐水洗涤，然后使其通过相分离筒并真空浓缩，得到呈稻草色油状物的标题化合物(11.43g，81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36-7.21(5H,m),4.96(1H,t,J＝5.4Hz),3.67(1H,四重峰,J＝7.2Hz),3.06-2.90(2H,m),2.21(3H,s),2.13-1.96(2H,m),1.95-1.57(4H,m),1.54-1.44(1H,m),1.51(3H,d,J＝7.2Hz),1.40-1.28(1H,m)。1H NMR光谱示于图8。
LCMS(ESI)[M+H]+274，Rt＝0.79min。
Figure BDA0002459993430000231
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-3-羟基-2-苯基丙酸酯
向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-甲基-2-苯基乙酸酯(12.4g，45.36mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加多聚甲醛(2.04g，68.04mmol)。向该悬浮液中添加新鲜制备的乙醇钠(在1.0mL乙醇中的52mg钠)，使固体溶解。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在H2O和DCM之间分配。合并的DCM萃取物用H2O和盐水洗涤，使其通过相分离筒并真空浓缩。将所得油状物用乙醚研磨，此时产物结晶。通过过滤收集固体并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(10.5g，76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.25(5H,m),5.06(1H,t,J＝4.1Hz),4.12(1H,dd,J＝8.5,4.2Hz),3.62(1H,dd,J＝8.7,6.0Hz),3.04-2.89(2H,m),2.55(1H,t,J＝5.2Hz),2.19(3H,s),2.15-2.00(2H,m),1.90-1.78(1H,m),1.74-1.57(6H,m),1.50-1.43(1H,m),1.23-1.11(1H,m)。1H NMR光谱示于图9。
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ175.2,140.2,128.6,127.3,126.2,69.7,68.0,59.6,59.5,52.2,40.4,36.6,36.3,25.4,24.9,19.5(手性中心导致托品烷环碳原子不等价，因此观察到16个信号，而不是13个)。13C NMR光谱示于图10。
LCMS(ESI)[M+H]+304，Rt＝0.69min。
QC LCMS(ESI[M+H]+304.2，Rt＝2.38min。(98.9％)
实例3的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-3基-2-苄基-3-羟基-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000241
2,3-二苯基丙酰氯
在室温下向2,3-二苯基丙酸(16.0g，70.71mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加DMF(0.10mL)，并将混合物在冰水浴中冷却。添加草酰氯(12.3mL，141.42mmol)，引起起泡并移除冷却浴。将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后真空浓缩，得到呈稻草色油状物的标题化合物(17.3g，100％)。物质无需纯化即可使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.07(10H,m),3.86(1H,dd,J＝7.0,8.4Hz),3.41(1H,dd,J＝13.8,8.4Hz),3.03(1H,dd,J＝13.8,7.0Hz)。1H NMR光谱示于图11。
Figure BDA0002459993430000251
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二苯基丙酸酯
向托品醇(9.49g，70.71mmol)在甲苯(70mL)中的溶液中添加2,3-二苯基丙酰氯(17.30g，70.71mmol)，导致形成沉淀。将反应混合物在回流下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物用乙醚研磨，并将固体滤出，得到白色固体。将该固体在H2O和DCM之间分配，使用1NNaOH溶液碱化至pH>10，并将产物萃取到DCM中。将DCM萃取物用H2O和盐水洗涤，然后使其通过相分离筒并真空浓缩，得到呈稻草色油状物的标题化合物(22.4g，90％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.11(10H,m),4.90(1H,t,J＝5.4Hz),3.79(1H,dd,J＝6.5,9.0Hz),3.43(1H,dd,J＝13.5,9.0Hz),3.03(1H,dd,J＝13.5,6.5Hz),2.97-2.87(2H,m),2.18(3H,s),2.05-1.92(2H,m),1.85-1.65(2H,m),1.56-1.30(4H,m)。1H NMR光谱示于图12。
LCMS(ESI)[M+H]+350，Rt＝0.98min。
Figure BDA0002459993430000252
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-3基-2-苄基-3-羟基-2-苯基丙酸酯
向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二苯基丙酸酯(22.40g，64.10mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加多聚甲醛(3.27g，108.96mmol)。向该悬浮液中添加新鲜制备的乙醇钠(在1.3mL乙醇中的74mg钠)，使固体溶解。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后添加H2O。滤出沉淀物，用H2O洗涤并真空干燥以去除大部分H2O。将所得的“湿润”固体在MeOH和DCM之间分配，并分离各相。将DCM萃取液干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，从而致发生产物结晶。滤出沉淀物并真空干燥，得到呈白色固体的标题化合物(18.18g，75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.16(8H,m),7.05-6.97(2H,m),5.09(1H,t,J＝5.3Hz),4.12-3.95(2H,m),3.54-3.42(2H,m),3.02-2.90(2H,m),2.19(3H,s),2.15-2.00(2H,m),1.84-1.58(4H,m),1.54-1.41(2H,m),1.28-1.19(1H,m)。1H NMR光谱示于图13。
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ173.3,139.9,136.7,130.5,128.7,128.1,127.4,126.8,126.7,68.1,63.9,59.5(×2个信号),56.5,40.4,38.9,36.5,36.4,25.2,25.0(手性中心导致托品烷环碳原子不等价，因此观察到20个信号，而不是17个)。13C NMR光谱示于图14。
LCMS(ESI)[M+H]+380，Rt＝0.90min。
QC LCMS(ESI)[M+H]+380.3，Rt＝3.19min。(99.2％)
实例4的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸酯
Figure BDA0002459993430000261
2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯
在-40℃下向二异丙胺(4.5mL，32.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加n-BuLi(12.9mL，2.5M，32.3mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌20min，然后冷却至-78℃。以使T<-60℃的速率滴加2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(5g，29.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后温热至0℃。添加碘甲烷(2.2mL，35.3mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(80g，0-50％乙酸乙酯的环己烷溶液)上纯化，得到呈浅褐色油状物的标题化合物(3.3g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(1H,t,J＝3.4Hz),6.95(2H,d,J＝3.4Hz),4.22-4.12(2H,m),3.99(1H,q,J＝7.2Hz),1.58(3H,d,J＝7.1Hz),1.30-1.19(3H,m)。
Figure BDA0002459993430000271
2-(噻吩-2-基)丙酸
向2-(噻吩-2-基)丙酸乙酯(5.9g，32.39mmol)在甲醇(40mL)和水(15mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(2.0g，48.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩至大约1/4体积并用EtOAc萃取残余物。弃去有机级分，并用1N HCl将水层酸化至～pH 3，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(5.0g，100％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.26(1H,dd,J＝5.2,1.6Hz),6.89(1H,dd,J＝5.1,3.5Hz),6.87-6.80(1H,m),3.74(1H,q,J＝7.0Hz),1.35(3H,d,J＝7.0Hz)。
Figure BDA0002459993430000272
2-(噻吩-2-基)丙酰氯
将2-(噻吩-2-基)丙酸(2.0g，12.8mmol)溶于亚硫酰氯(10.0mL，137.1mmol)中，并将反应混合物回流加热2小时。将反应混合物真空浓缩得到呈褐色油状物的标题化合物(2.24g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(1H,dd,J＝5.1,1.2Hz),7.06-6.99(2H,m),4.39(1H,q,J＝7.1Hz),1.70(3H,d,J＝7.1Hz)。
Figure BDA0002459993430000281
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(噻吩-2-基)丙酸酯
向2-(噻吩-2-基)丙酰氯(2.2g，12.6mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加托品醇(1.62g，11.5mmol)，并将反应混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用1N HCl萃取，并弃去有机级分。用6N NaOH使水相成为碱性～pH 12，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈褐色油状物的标题化合物(2.29g，71％)，该化合物作为粗品用于下一反应。LCMS(ESI)[M+H]+280Rt＝0.72min。
Figure BDA0002459993430000282
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-甲基-2-(噻吩-2-基)丙酸酯
向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(噻吩-2-基)丙酸酯(1.3g，4.7mmol)和多聚甲醛(0.21g，6.9mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中添加乙醇钠在乙醇(0.11mL，21％，0.2mmol)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌10min。将反应混合物用EtOAc稀释并用1N HCl萃取。弃去有机级分。用1N NaOH使水性级分成为碱性～pH 12，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(760mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(1H,dd,J＝4.6,1.4Hz),7.02-6.98(2H,m),5.03(1H,t,J＝5.54Hz),4.13(1H,d,J＝11.3Hz),3.74(1H,d,J＝11.3Hz),3.08-2.94(2H,m),2.58(1H,br s),2.22(3H,s),2.16-2.01(1H,m),1.98-1.87(1H,m),1.86-1.70(5H,m),1.69-1.62(1H,m),1.57-1.50(1H,m),1.41-1.31(1H,m)。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图15A和图15B中。
LCMS(ESI)[M+H]+310Rt＝2.40min。
实例5的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(羟甲基)-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000291
在0℃下向阿托品(3.1g，10.8mmol)和多聚甲醛(1.6g，54.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加乙醇钠的乙醇溶液(0.08mL，21％，0.22mmol)并将反应物在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液在二氧化硅(24g，0-40％(2N NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上纯化。将获得的一半物质在C18二氧化硅上重新纯化(50g，0-50％0.02M NH3的MeCN溶液)，得到呈灰白色固体的标题化合物(1.19g，67％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.35-7.27(2H,m),7.26-7.14(3H,m),4.88(1H,t,J＝5.1Hz),4.74(1H,t,J＝4.62Hz),4.06(2H,dd,J＝10.2,4.9Hz),3.97(2H,dd,J＝10.2,4.7Hz),3.35(1H,s),2.92-2.83(2H,m),2.07(3H,s),1.92(2H,dt,J＝14.4,4.1Hz),1.75-1.60(2H,m),1.50-1.36(4H,m)。LCMS(ESI)[M+H]+320Rt＝1.96min。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图16A和图16B
实例6的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(羟甲基)-2-苯基丁酸酯
Figure BDA0002459993430000292
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基-2-苯基丁酸酯
在0℃下向2-苯基丁酸(2.0g，12.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加草酰氯(2.1mL，24.4mmol)和DMF(0.06mL，0.7mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于甲苯(10mL)中。将该溶液添加到托品醇(1.7g，12.18mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌10min，然后在回流下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，通过过滤收集残余物并用乙醚洗涤。将固体溶解在1N NaOH中并用DCM萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(1.76g，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.21(5H,m),4.96(1H,t,J＝5.1Hz),3.41,(1H,t,J＝7.8Hz),3.06-2.91(2H,m),2.21(3H,s),2.18-1.97(3H,m),1.94-1.70(4H,m),1.67-1.59(1H,m),1.52-1.36(2H,m),0.91(3H,t,J＝7.4Hz)。LCMS(ESI)[M+H]+288Rt＝0.84min。
Figure BDA0002459993430000301
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(羟甲基)-2-苯基丁酸酯
向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-苯基丁酸酯(1.8g，6.1mmol)和多聚甲醛(0.28g，9.2mmol)在DMF(6mL)中的悬浮液中添加乙醇钠在乙醇中的溶液(0.11mL，21％，0.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl萃取并弃去有机级分。用1N NaOH使水性级分成为碱性～pH 12，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(50g，0-18％(2N NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(1.56g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.21(5H,m),5.07(1H,t,J＝5.32Hz),4.12(1H,d,J＝11.1Hz),3.99(1H,d,J＝11.1Hz),3.02-2.88(2H,m),2.57(1H,br s),2.28-1.99(7H,m),1.86-1.64(2H,m),1.61-1.43(3H,m),1.29-1.20(1H,m),0.94(3H,t,J＝7.6Hz)。LCMS(ESI)[M+H]+318Rt＝2.71min。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图17A和图17B。
实例7的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-环丙基-2-(羟甲基)-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000311
3-环丙基-2-苯基丙酸甲酯
在-78℃下，向2-苯基乙酸甲酯(2g，13.3mmol)在THF(50mL)中的溶液中，以使T<-60℃的速率添加LDA(7.3mL，2M，14.6mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。滴加(碘甲基)环丙烷(5g，27.5mmol)在THF(10mL)中的溶液并将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，并将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(40g，0-100％DCM的环己烷溶液)上纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.6g，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.20(5H,m),3.71-3.64(4H,m),1.94-1.84(1H,m),1.78-1.69(1H,m),0.67-0.56(1H,m),0.46-0.34(2H,m),0.13-0.00(2H,m)。
Figure BDA0002459993430000321
3-环丙基-2-苯基丙酸
向3-环丙基-2-苯基丙酸甲酯(2.59g，12.7mmol)在甲醇(100mL)和水(15mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(1.33g，31.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩至～1/4体积，用1N HCl稀释至～pH 1并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(2.44g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.21(5H,m),3.67(1H,t,J＝8.0Hz),1.97-1.87(1H,m),1.79-1.69(1H,m),0.69-0.58(1H,m),0.47-0.38(2H,m),0.15-0.00(2H,m)。
Figure BDA0002459993430000322
3-环丙基-2-苯基丙酰氯
向3-环丙基-2-苯基丙酸(2.44g，12.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液中添加DMF(0.01mL)和草酰氯(1.7mL，19.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(2.68g，100％)，该化合物无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(5H,m),4.10(1H,t,J＝7.3Hz),2.06-1.95(1H,m),1.86-1.77(1H,m),0.70-0.58(1H,m),0.52-0.38(2H,m),0.18-0.02(2H,m)。
Figure BDA0002459993430000323
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-环丙基-2-苯基丙酸酯
向托品醇(2.68g，18.9mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加3-环丙基-2-苯基丙酰氯(4.36g，20.8mmol)，并将反应混合物回流加热1.5小时。将反应混合物用1N HCl萃取，并弃去有机级分。用6N NaOH使水性级分成为碱性～pH 12，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(1.76g，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.20(5H,m),4.96(1H,t,J＝5.2Hz),3.63(1H,t,J＝7.4Hz),3.06-2.91(2H,m),2.22(3H,s),2.14-1.83(4H,m),1.82-1.70(3H,m),1.68-1.60(1H,m),1.52-1.38(2H,m),0.68-0.58(1H,m),0.47-0.35(2H,m),0.14-0.01(2H,m)。
Figure BDA0002459993430000331
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-环丙基-2-(羟甲基)-2-苯基丙酸酯
向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-环丙基-2-苯基丙酸酯(1.76g，5.62mmol)和多聚甲醛(0.25g，8.42mmol)在DMF中的悬浮液中添加乙醇钠的乙醇溶液(0.07mL，4M，1.12mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌3小时。再添加另一份乙醇钠(0.07mL，4M，1.12mmol)并将反应混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用1N HCl萃取。弃去有机级分，并用6N NaOH使水性级分成为碱性～pH 12。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(40g，0-10％(7N NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(0.23g，12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.22(5H,m),5.08(1H,t,J＝5.48Hz),4.31-4.19(2H,m),3.04-2.92(2H,m),2.20(3H,s),2.15-2.03(3H,m),1.87-1.65(3H,m),1.64-1.47(4H,m),1.31-1.20(1H,m),0.69-0.57(1H,m),0.52-0.39(2H,m),0.21-0.07(2H,m)。LCMS(ESI)[M+H]+344 Rt＝2.82min。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图18A和图18B。
实例8的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-氟-2-甲基-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000341
在0℃下向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-甲基-2-苯基丙酸酯(392mg，1.29mmol)在DCM中的溶液，添加DAST(0.51mL，3.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物用饱和Na2CO3水溶液稀释并用DCM萃取。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(4g，0-12％(2N NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上纯化。然后将获得的残余物通过SFC(YMC直链淀粉-C，15％MeOH+0.1％Et2NH)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(26mg，6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(5H,m),5.06(1H,t,J＝5.4Hz),4.97(1H,dd,J＝47.0,8.7Hz),4.55(1H,dd,J＝47.0,8.7Hz),3.05-2.94(2H,m),2.21(3H,s),2.14-2.01(2H,m),1.91-1.73(2H,m),1.72(3H,d,J＝2.1Hz),1.66-1.49(4H,m)。LCMS(ESI)[M+H]+306 Rt＝3.10min。标题化合物的1H NMR和13CNMR光谱分别示于图19A和图19B。
实例9的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-(羟甲基)-2-苯基丁酸酯
Figure BDA0002459993430000342
Figure BDA0002459993430000351
4,4,4-三氟-2-苯基丁酰氯
在0℃下向4,4,4-三氟-2-苯基丁酸(410mg，1.9mmol)和DMF(0.1mL)在DCM(25mL)中的溶液中添加草酰氯(0.33mL，3.8mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，得到呈黄色油状物的产物(445mg，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.36(3H,m),7.33-7.27(2H,m),4.29(1H,dd,J＝10.2,7.3Hz),3.24-3.05(1H,m),2.65-2.46(1H,m)。
Figure BDA0002459993430000352
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-苯基丁酸酯
向托品醇(236mg，1.7mmol)在甲苯(7mL)中的溶液中添加4,4,4-三氟-2-苯基丁酰氯(445mg，1.9mmol)在甲苯(3mL)中的溶液，并将反应混合物回流加热3小时。将反应混合物真空浓缩并用乙醚研磨残余物。将固体溶解在1N NaOH中并用DCM萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(390mg，61％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.24(5H,m),4.97(1H,t,J＝5.5Hz),3.83(1H,dd,J＝8.7,5.4Hz),3.21-3.07(1H,m),3.07-3.02(1H,m),2.95-2.89(1H,m),2.57-2.42(1H,m),2.21(3H,s),2.14-2.05(1H,m),2.05-1.85(2H,m),1.81-1.57(3H,m),1.46-1.39(1H,m),1.30-1.20(1H,m)。LCMS(ESI)[M+H]+342 Rt＝0.88min。
Figure BDA0002459993430000361
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-(羟甲基)-2-苯基丁酸酯
向(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基4,4,4-三氟-2-苯基丁酸酯(390mg，1.1mmol)和多聚甲醛(51mg，1.7mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中添加乙醇钠的乙醇溶液(0.3mL，0.2M，0.06mmol)，并将反应物在室温下搅拌2小时。再添加多聚甲醛(40mg，1.3mmol)和乙醇钠的乙醇溶液(0.15mL，1.5M，0.2mmol)，并将反应物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取并将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(12g，0-10％(2N NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上纯化，得到呈白色固体的标题化合物(105mg，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.23(5H,m),5.09(1H,t,J＝5.4Hz),4.31(2H,br s),3.17-3.03(2H,m),3.02-2.93(2H,m),2.19(3H,s),2.12-2.03(2H,m),1.88-1.69(3H,m),1.64-1.48(2H,m),1.42-1.23(2H,m)。LCMS(ESI)[M+H]+372 Rt＝2.95min。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图20A和图20B。
实例10的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羟基-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000362
将AD-mix-α(1.3g)在水(5.0mL)和叔丁醇(5mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌15min，得到澄清的黄色溶液，将该溶液用冰水浴冷却至大约0℃。添加(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-苯基丙烯酸酯(250mg，0.921mmol)在叔丁醇(1.0mL)中的溶液，将所得溶液在0℃下搅拌3小时，然后使其温热至室温过夜。将反应混合物用过量的Na2SO3处理，然后在水和DCM之间分配。分离水层并进一步用DCM萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(12g，0-10％(2N NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上纯化，得到呈胶状物的对映体富集的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羟基-2-苯基丙酸酯(110mg，39％)。
在单独的程序中，将AD-mix-β(1.3g)在水(5.0mL)和叔丁醇(5mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌15min，得到澄清的黄色溶液，将该溶液用冰水浴冷却至大约0℃。添加(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-苯基丙烯酸酯(250mg，0.921mmol)在叔丁醇(1.0mL)中的溶液，将所得溶液在0℃下搅拌3小时，然后使其温热至室温过夜。将反应混合物用过量的Na2SO3处理，然后在水和DCM之间分配。分离水层并进一步用DCM萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(12g，0-10％(2N NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上纯化，得到呈胶状物的对映体富集的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2,3-二羟基-2-苯基丙酸酯(126mg，45％)。
将一份AD-mix-α反应产物(95mg，0.311mmol)溶解在乙腈(1mL)中，得到澄清溶液。类似地，将一份AD-mix-β反应产物(95mg，0.311mmol)单独溶解在乙腈(1.0mL)中，也得到澄清溶液。然后将相反对映体富集的两种溶液合并，用水(2.0mL)稀释并冷冻干燥，得到呈白色固体的外消旋标题化合物(190mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.53(2H,m),7.42-7.30(3H,m),5.06(1H,t,J＝5.5Hz),4.32(1H,d,J＝11.5Hz),4.16(1H,br s),3.82(1H,d,J＝11.5Hz),3.13-3.03(2H,m),2.41(1H,br s),2.26(3H,s),2.20-2.07(2H,m),2.06-1.88(3H,m),1.84-1.76(1H,m),1.71-1.1.53(2H,m)。LCMS(ESI)[M+H]+306.2 Rt＝1.97min。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图21A和图21B。
实例11的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000381
(1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将去甲托品醇(12.72g，100mmol)在DCM(150mL)中的搅拌溶液用三乙胺(27.9mL，20.24g，200mmol)处理并于冰中冷却。然后在10min内添加固体二碳酸二叔丁酯(32.74g，150.0mmol)，并且用DCM(50mL)洗涤添加容器。观察到剧烈的气体逸出，将所得混合物搅拌2小时，同时温热至室温，然后在室温下搅拌16小时。将所得混合物用DCM(100mL)稀释，用10％柠檬酸(水)溶液、盐水(50mL)洗涤并分离各层。将合并的有机级分干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到膏状固体。将固体残余物用乙醚(30mL)研磨，并进行超声处理，得到通过过滤收集的自由流动的固体，19.67g(86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.29-4.06(3H,m),2.26-1.87(6H,m),1.75-1.65(2H,m),1.55(1H,d,J＝1.5Hz),1.45(9H,s)。未观察到LCMS(ESI)[M+H]+，Rt＝1.21min。
Figure BDA0002459993430000391
(1R,3r,5S)-3-((2-苯基丙酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将2-苯基丙酰氯(8.20g，48.63mmol)在甲苯(50mL)中的溶液添加至(1R,3r,5S)-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(10.05g，44.21mmol)和三乙胺(12.3ml，8.95g，88.42mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中。将所得悬浮液在剧烈搅拌下回流加热24小时，得到呈灰白色悬浮液的产物。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)稀释。分离水层，并进一步用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的萃取物用5％柠檬酸(水)溶液、饱和NaHCO3(水)溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)过滤并真空浓缩。得到标题化合物(16.21g，102％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.22(5H,m),5.06(1H,t,J＝5Hz),4.24-3.90(2H,m),3.68(1H,q,J＝7Hz),2.23-1.90(2H,m),1.86-1.57(5H,m),1.54-1.46(1H,m),1.52(3H,d,J＝7Hz),1.43(9H,s),1.38-1.27(1H,m)。未观察到LCMS(ESI)[M+H]+，Rt＝1.98min。
Figure BDA0002459993430000392
(1R,3r,5S)-3-((3-羟基-2-甲基-2-苯基丙酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将(1R,3r,5S)-3-((2-苯基丙酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(7.19g，20.0mmol)在DMF(15mL)中的搅拌浆液用多聚甲醛(0.90g，30mmol)处理，然后用21％的乙醇钠溶液(0.37mL，1.00mmol)处理，并在室温下搅拌18小时。添加第二份21％的乙醇钠溶液(0.37ml，1.00mmol)，并继续再搅拌2小时。LCMS指示峰移动但没有质量离子。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用水和盐水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到呈黄色油状物的粗产物。将残余物在二氧化硅(120g，0-50％EtOAc的环己烷溶液)上纯化，得到呈白色固体的标题化合物(5.29g，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.24(5H,m),5.16(1H,t,J＝5Hz),4.14(1H,dd,J＝6,11Hz),4.19-3.89(2H,m),3.62(1H,dd,J＝8,11Hz),2.43(1H,dd,J＝6,8Hz),2.29-1.91(2H,m),1.84-1.70(1H,m),1.70(3H,s),1.70-1.46(4H,m),1.43(9H,s),1.25-1.08(1H,m)。LCMS(ESI)[M+H-Boc]+290,Rt＝1.60min。
Figure BDA0002459993430000401
(1R,3r,5S)-3-((3-甲氧基-2-甲基-2-苯基丙酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将氢化钠(0.24g，60％，6.01mmol)在无水THF(10ml)中的搅拌悬浮液冷却至0℃并滴加(1R,3r,5S)-3-((3-羟基-2-甲基-2-苯基丙酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.95g，5.01mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后将反应混合物冷却至-6℃，并添加碘甲烷(0.34mL，5.5mmol)。使混合物在3小时内缓慢温热至室温。通过添加NH4Cl水溶液(20ml)淬灭反应混合物并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(80g，0-25％EtOAc的环己烷溶液)上纯化，得到呈无色糖浆的标题化合物(1.54g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.21(5H,m),5.12(1H,t,J＝5.3Hz),4.19-3.94(2H,m),3.99(1H,d,J＝8.7Hz),3.62(1H,d,J＝8.7Hz),3.387(3H,s),2.23-1.93(2H,m),1.80-1.66(2H,m),1.65(3H,s),1.62-1.45(4H,m),1.43(9H,s)。LCMS(ESI)[M+H-Boc]+304,Rt＝1.81min。
Figure BDA0002459993430000411
(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯基丙酸酯盐酸盐
向(1R,3r,5S)-3-((3-甲氧基-2-甲基-2-苯基丙酰基)氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.10g，2.73mmol)在二噁烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在二噁烷(2.0mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，得到呈无色糖浆的粗产物(1.18g，100％)，该粗产物无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(2H,br s),7.38-7.21(5H,m),5.10(1H,t,J＝4.5Hz),3.99(1H,d,J＝8.7Hz),3.93-3.83(2H,m),3.60(1H,d,J＝8.7Hz),3.37(3H,s),2.59-2.45(2H,m),2.04-1.54(6H,m),1.64(3H,s)。LCMS(ESI)[M+H]+304,Rt＝1.52min。
Figure BDA0002459993430000412
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯基丙酸酯
将粗产物(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-甲氧基-2-甲基-2-苯基丙酸酯盐酸盐(1.18g，2.73mmol)溶解在甲酸(4.0mL)中，并用37％甲醛溶液(0.81mL，10.9mmol)处理，将反应混合物回流加热17小时。将反应混合物冷却至室温，并装入预先用DCM润湿的SCX-2筒(50g)中。将该筒用DCM(400mL)、MeOH(200mL)洗涤，并用2M NH3在MeOH(200mL)中的溶液洗脱产物。将碱性洗脱液真空浓缩。并且用Kinetix Axia C18 RP柱(长)，使用5％-50％CH3CN的H2O溶液(0.1％HCOOH)，在10min内以18mL/min的速度上升，在194nm紫外线下通过HPLC纯化残余物。合并相关级分并冷冻干燥，得到呈无色糖浆的产物(415mg，48％)，含0.75当量的甲酰胺、0.25当量的DCM。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.24(5H,m),5.09(1H,t,J＝5.1Hz),3.99(1H,d,J＝8.7Hz),3.62(1H,d,J＝8.7Hz),3.49-3.42(2H,m),3.38(3H,s),2.65-2.50(2H,m),2.50(3H,s),1.933-1.84(2H,m),1.74-1.60(4H,m),1.64(3H,s)。LCMS(ESI)[M+H]+318.3,Rt＝3.05min。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图22A和图22B。
实例12的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000421
3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸甲酯
在0℃下，将叔丁醇钾(2.15g，19.16mmol)添加到苯基乙酸甲酯(2.00g，13.32mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中。搅拌15min后，滴加4-甲氧基溴苄在无水THF(10mL)中的溶液，保持T≤5℃。将所得混合物搅拌10min，然后使其温热至室温过夜。将所得混合物用EtOAc(150mL)稀释，用H2O(50mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，并分离各层。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(25g，0-50％EtOAc的环己烷溶液)上纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(1.0g，27％),该化合物不纯,但无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(4H,d,J＝4.2Hz),7.26(1H,m),7.03(2H,m),6.77(2H,m),4.06(1H,m),3.76(6H,s),3.34(1H,m),2.96(1H,m)。
Figure BDA0002459993430000431
3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸
在室温下将3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸甲酯(1.1g，4.07mmol)在THF(20mL)和MeOH(5mL)中的溶液用2N NaOH(水溶液)(4mL，8.0mmol)处理并搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物用H2O(60mL)稀释并用EtOAc洗涤。用1N HCl将水性级分酸化至pH1.0，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈无色油状物的粗产物，该粗产物静置结晶。(881mg 84％)。LCMS Rt＝1.28min，255.1(M-H)-。无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(5H,d,m),7.03(2H,m),6.77(2H,m),3.82(1H,dd,J＝6.9,8.5Hz),3.76(3H,s),3.35(1H,dd,J＝6.96,14.7Hz)。
Figure BDA0002459993430000432
3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酰氯
在0℃下，滴加草酰氯(200μL，2.29mmol)处理3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸(450mg，1.76mmol)在含有DMF(10μL)的DCM(5.0mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在0℃下搅拌10min，然后使其温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并使粗产物与甲苯(2×10mL)共沸，得到标题粗化合物(483mg，100％)。立即使用，无需纯化。
Figure BDA0002459993430000441
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸酯
在100℃下将粗制的3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酰氯(483mg，1.76mmol)在含托品醇(248mg，1.76mmol)的无水甲苯(5mL)中搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用DCM(30mL)和H2O(20mL)处理，并用1N NaOH(水溶液)碱化至pH 10。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(12g，0-10％MeOH的DCM溶液)上纯化，得到呈淡褐色油状物的标题化合物(277mg，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 7.31-7.26(m,5H),7.07-7.04(m,2H),6.80-6.75(m,2H),4.91(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H),3.77-3.76(m,3H),3.37(dd,J＝9.0,13.8Hz,1H),3.06-2.94(m,3H),2.25(s,3H),2.16-2.10(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.60-1.48(m,4H),1.42-1.35(m,1H)。LCMS 0.99min，380.1(M+H)+。
Figure BDA0002459993430000442
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯基丙酸酯
在DMF(3mL)中的1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丙酸酯(200mg，0.53mmol)用多聚甲醛(160mg，5.33mmol)处理，然后用21％的乙醇钠溶液(4μL，0.05mmol)处理，并将反应混合物在50℃下搅拌24小时。将反应混合物用DCM(15mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩至小体积，并在二氧化硅(12g，0-10％MeOH的DCM溶液)上纯化，得到呈白色固体的标题化合物(187mg，86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)7.37-7.33(2H,m),7.26(3H,s),6.96-6.90(2H,m),6.76-6.71(2H,m),5.09(1H,dd,J＝5.3,5.3Hz),4.08-3.96(2H,m),3.76-3.76(3H,m),3.49-3.34(2H,m),3.02-2.92(2H,m),2.20(6H,s),1.76-1.58(3H,m),1.56-1.44(2H,m),1.28-1.20(1H,m)。LCMS 3.30min，410.0(M+H)+。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图23A和图23B。
实例13的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-氯苄基)-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000451
3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸
在氮气气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，15.3mL，38.3mmol)滴加到N,N-二异丙胺(5.6mL，40.0mmol)在无水THF(20mL)中的冷却溶液中，保持T≤0℃。将所得LDA溶液搅拌20min，然后用干冰/丙酮浴冷却至-78℃。通过注射器滴加苯基乙酸甲酯(5.0g，33.3mmol)在无水THF(20mL)中的溶液，保持T≤-55℃。搅拌2小时后，添加4-氯溴苄(4.8mL，36.6mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，并搅拌所得混合物过夜，温热至室温。将混合物用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释，分离水层，并进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，并将残余物溶于甲醇(20mL)和THF(100mL)的混合物中并添加氢氧化钠水溶液(2M，35mL，70mmol)。将所得浑浊溶液搅拌22小时，然后真空浓缩。将残余物在盐酸(1N，50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离水层，并进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(8.62g，99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.24(5H,m),7.21-7.15(2H,m),7.04-6.98(2H,m),3.80(1H,dd,J＝7.5,8Hz),3.36(1H,dd,J＝8,13.9Hz),3.0(1H,dd,J＝7,13.9Hz)。
Figure BDA0002459993430000461
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸酯
在0℃下滴加草酰氯(2.2mL，25.3mmol)处理3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸(3.30g，12.7mmol)在含有DMF(45μL)的DCM(30mL)中的搅拌溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌10min，然后使其温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并且使粗产物与甲苯(20mL)共沸得到粗制的3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰氯，将其溶于无水甲苯(50mL)中。添加托品醇(1.62g，11.51mmol)和三乙胺(4.8mL，34.52mmol)，并将混合物在100℃下搅拌4小时，冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(80g，0-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液梯度)上通过色谱法纯化，得到呈粘稠橙色油状物的纯标题化合物(2.24g，50％)。还分离出呈褐色油状物的第二批不纯的标题化合物(0.54g，12％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.23(5H,m),7.22-7.16(2H,m),7.09-7.02(2H,m),4.90(1H,t,J＝5.4Hz),3.73(1H,dd,J＝6.9,8.7Hz),3.39(1H,dd,J＝8.7,13.8Hz),3.00(1H,dd,J＝6.9,13.8Hz),2.99-2.94(1H,m),2.96-2.88(1H,m),2.18(3H,s),2.07-1.94(2H,m),1.86-1.64(2H,m),1.56-1.41(3H,m),1.34-1.25(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+384.1。
Figure BDA0002459993430000471
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-氯苄基)-2-苯基丙酸酯
用多聚甲醛(0.26g，8.7mmol)处理(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸酯(2.22g，5.78mmol)在DMF(10mL)中的溶液。添加21％乙醇钠的乙醇溶液(0.29mL，0.6mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释，分离水层并进一步用EtOAc萃取。将合并的有机层用5％w/w的氯化锂水溶液(2×25mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并通过硅藻土塞过滤。将溶液真空浓缩，并将残余物在二氧化硅(40g，0.5％-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)中纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.86g，36％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.35-7.27(2H,m),7.27-7.21(1H,m),7.20-7.14(2H,m),7.09-7.01(2H,m),6.88-6.79(2H,m),5.14(1H,宽t,J＝4Hz),4.90(1H,t,J＝4.8Hz),3.98(1H,dd,J＝4.2,10Hz),3.74(1H,dd,J＝3.8,10Hz),3.36(1H,d,J＝13Hz),3.23(1H,d,J＝13Hz),2.90-2.84(1H,m),3.84-2.78(1H,m),2.06(3H,s),1.99-1.87(2H,m),1.72-1.27(5H,m),1.13-1.03(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+414.2。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图24A和图24B。
实例14的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(2-氯苄基)-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000481
3-(2-氯苯基)-2-苯基丙酸
在氮气气氛下，将正丁基锂(2.5M己烷溶液，15.3mL，38.3mmol)滴加到N,N-二异丙胺(5.6mL，39.95mmol)在无水THF(20mL)中的冷却溶液中，保持T≤0℃。将所得LDA溶液搅拌20min，然后用干冰/丙酮浴冷却至-74℃。通过注射器滴加苯基乙酸甲酯(5.0g，33.3mmol)在无水THF(20mL)中的溶液，保持T≤-55℃。搅拌1小时后，添加2-氯溴苄(4.8mL，36.6mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，并搅拌所得混合物过夜，温热至室温。将混合物用EtOAc(50mL)和饱和氯化铵水溶液(10mL)稀释。分离有机层并用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈橙色糖浆的粗制的3-(2-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯。将其溶解在甲醇(60mL)和水(20mL)的混合物中，并添加氢氧化锂(0.80g，33.29mmol)。将所得浑浊溶液搅拌40小时，然后真空浓缩，得到橙色水溶液，将该水溶液用盐酸(1M，20mL)、水(30mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离水层，并进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈与未反应的3-(2-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯的混合物的标题化合物。将混合物重新溶解在THF(50mL)、甲醇(10mL)和氢氧化钠水溶液(2M，17mL，34mmol)中，并将所得浑浊溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩溶剂，并将残余物在水(50mL)、盐酸(1M，50mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离水层，并进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(4.10g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.24(6H,m),7.16-7.08(1H,m),7.07-7.03(2H,m),4.00(1H,dd,J＝6.7,8.5Hz),3.49(1H,dd,J＝8.5,13.8Hz),3.15(1H,dd,J＝6.7,13.8Hz)。
Figure BDA0002459993430000491
1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(2-氯苯基)-2-苯基丙酸酯
用草酰氯(2.2mL，25.3mmol)处理3-(2-氯苯基)-2-苯基丙酸(3.30g，12.7mmol)在含有DMF(45μL)的DCM(30mL)中的搅拌溶液，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，并使粗产物与甲苯(20mL)共沸。将残余物溶解在无水甲苯(50mL)中，并添加托品醇(1.62g，11.5mmol)和三乙胺(4.8mL，34.5mmol)，并将混合物在110℃下搅拌4小时，冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释并用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(120g，0-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上纯化，得到呈粘稠橙色油状物的纯标题化合物(3.26g，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.22(6H,m),7.16-7.04(3H,m),4.91(1H,t,J＝5.4Hz),3.95(1H,dd,J＝6.5,9Hz),3.51(1H,dd,J＝9,13.5Hz),3.16(1H,dd,J＝6.5,13.5Hz),2.97-2.88(2H,m),2.18(3H,s),2.05-1.94(2H,m),1.86-1.63(2H,m),1.55-1.40(3H,m),1.35-1.26(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+384.1。
Figure BDA0002459993430000501
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(2-氯苄基)-2-苯基丙酸酯
用多聚甲醛(0.23g，7.5mmol)处理(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(2-氯苯基)-2-苯基丙酸酯(1.92g，5.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液。添加21％乙醇钠的乙醇溶液(0.25mL，0.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后加热至45℃过夜。添加第二份多聚甲醛(0.23g，7.5mmol)和21％乙醇钠的乙醇溶液(0.25mL，0.5mmol)，并将混合物在45℃下搅拌4.5小时，然后在80℃下搅拌1.5小时。停止加热并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释混合物，分离水层，并进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用5％w/w的氯化锂水溶液(2×25mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，通过硅藻土过滤，并真空浓缩。将残余物在二氧化硅[40g，0.5％-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液]上纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.0g，48％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.26-7.18(4H,m),7.17-7.10(3H,m),6.99-6.91(2H,m),5.21(1H,broad t,J＝4Hz),4.99(1H,t,J＝5.2Hz),4.06-3.94(2H,m),3.51(1H,d,J＝14Hz),3.46(1H,d,J＝14Hz),2.93-2.87(1H,m),2.86-2.79(1H,m),2.07(3H,s),2.03-1.89(2H,m),1.76-1.62(1H,m),1.62-1.49(3H,m),1.42-1.33(1H,m),1.22-1.10(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+414.2。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图25A和图25B。
实例15的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-羟基苄基)-2-苯基丙酸酯甲酸盐
Figure BDA0002459993430000511
3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-苯基丙酸
将叔-丁基二甲基氯硅烷(3.16g，21.0mmol)添加到3-(4-羟基苯基)-2-苯基丙酸(2.42g，10.0mmol)和咪唑(2.04g，29.97mmol)在无水DMF(40mL)中的搅拌溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。添加另一份叔-丁基二甲基氯硅烷(0.75g，5.0mmol)，并继续搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水、饱和氯化锂水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到稻草色油状物。将该油状物溶解在甲醇(40mL)中，添加碳酸钾(1.52g，11.0mmol)，并将所得悬浮液在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在水和DCM之间分配，并且通过小心添加1M盐酸，将水相酸化至pH 3。分离水层，并进一步用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈稻草色油状物的粗制标题化合物。将该化合物在二氧化硅(80g，0-20％EtOAc的DCM溶液梯度)上通过色谱法纯化，得到呈稻草色油状物的标题化合物(1.58g，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.22(5H,m),6.95-6.89(2H,m),6.71-6.64(2H,m),3.79(1H,表观t,J＝8Hz),3.32(1H,dd,J＝8.2,13.9Hz),2.95(1H,dd,J＝7.2,13.9Hz),0.95(9H,s),0.15(6H,s)。
Figure BDA0002459993430000521
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-苯基丙酸酯
在0℃下滴加草酰氯(0.64mL，7.3mmol)处理3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-苯基丙酸(1.30g，3.65mmol)在含有一滴DMF(45μL)的DCM(20mL)中的搅拌溶液，并将所得混合物在0℃下搅拌10min，然后移除冷却浴，并将反应混合物搅拌过夜，温热至室温。将该混合物真空浓缩，并使粗制酰基氯中间体与甲苯(20mL)共沸，得到呈稻草色油状物的3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-苯基丙酰氯。将其溶解在无水甲苯(20mL)中，并添加托品醇(0.51g，3.7mmol)和三乙胺(1.5mL，11.0mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并用水、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将产物在二氧化硅(25g，0-10％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上纯化，得到呈无色糖浆的纯标题化合物(0.778g，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.21(5H,m),7.02-6.94(2H,m),6.73-6.66(2H,m),4.90(1H,t,J＝5.3Hz),3.73(1H,dd,J＝6.6,9Hz),3.35(1H,dd,J＝9,13.8Hz),2.95(1H,dd,J＝6.6,13.8Hz),2.98-2.89(2H,m),2.19(3H,s),2.05-1.94(2H,m),1.87-1.68(2H,m),1.60-1.51(2H,m),1.50-1.35(3H,m),0.96(9H,s),0.16(6H,s)。
Figure BDA0002459993430000522
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-羟基苄基)-2-苯基丙酸酯甲酸盐
用多聚甲醛(0.072g，2.4mmol)处理(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-(4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-苯基)-2-苯基丙酸酯(0.77g，1.61mmol)在DMF(10mL)中的溶液，并在室温下添加21％乙醇钠的乙醇溶液(0.06mL，0.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6.5小时，然后添加第二份多聚甲醛(0.072g，2.4mmol)和21％乙醇钠的乙醇溶液(0.06mL，0.15mmol)，并将混合物搅拌过夜。添加第三份多聚甲醛(0.072g，2.4mmol)和21％乙醇钠的乙醇溶液(0.06mL，0.15mmol)，并在室温下继续搅拌3天。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用水、5％氯化锂水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将产物在15μm二氧化硅(4g，0-20％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上部分纯化，得到呈白色固体的不纯的标题化合物，使用Kinetix
Figure BDA0002459993430000532
C18 21.2×250mm柱，18mL/min的10％-60％MeCN在含0.1％HCOOH的水中的梯度洗脱剂，以220nm紫外线单色检测，通过反相制备型HPLC进一步纯化该标题化合物。得到呈白色固体的标题化合物(0.273g，38％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ8.31(1H,s),7.34-7.26(2H,m),7.26-7.19(1H,m),7.10-7.02(2H,m),6.63(2H,dm,J＝8.5Hz),6.49(2H,dm,J＝8.5Hz),4.91(1H,t,J＝4.9Hz),4.48-3.60(3H,bs),3.95(1H,d,J＝10Hz),3.77(1H,d,J＝10Hz),3.26(1H,d,J＝13.3Hz),3.25-3.16(2H,m),3.13(1H,d,J＝13.3Hz),2.28(3H,s),2.19-2.09(2H,m),1.80-1.41(5H,m),1.26-1.17(1H,m)；LCMS(ESI)[MH]+396.4。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图26A和图26B。
实例16的合成方案：2-氟-3-羟基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-苯基丙酰胺
Figure BDA0002459993430000531
Figure BDA0002459993430000541
2-氟-3-羟基-2-苯基丙酸
用21％乙醇钠的乙醇溶液(0.43mL，1.14mmol)处理2-氟-2-苯基丙酸甲酯(1.49g，7.62mmol)和多聚甲醛(0.55g，18.3mmol)在DMF(5mL)中的搅拌混合物，并将所得橙色悬浮液在室温下搅拌3.5小时。将混合物用EtOAc稀释，并用盐酸、5％氯化锂水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈橙色油状物的粗制的2-氟-3-羟基-2-苯基丙酸甲酯(1.82g)。将其溶于水(9mL)和甲醇(20mL)的混合物中，然后添加氢氧化锂(0.44g，18.3mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌4小时。添加氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4N，5mL，20mmol)，并将混合物真空浓缩，得到呈深奶油色固体的粗制标题化合物(2.21g，定量)。该物质无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.58-7.29(5H,m),4.11(1H,dd,J＝12.3,30.7Hz),3.79(1H,dd,J＝12.3,17.6Hz),3.10-3.09(2H+水，广谱)。
Figure BDA0002459993430000542
2-氟-3-羟基-N-((1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-苯基丙酰胺
将HATU(3.77g，9.9mmol)分三份添加到粗制的2-氟-3-羟基-2-苯基丙酸(2.21g，7.6mmol)、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺(1.18g，8.4mmol)和DIPEA(4.0mL，22.9mmol)在DMF(20mL)中搅拌的冰冷溶液。将所得橙色混合物温热至室温，并搅拌40小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在水和EtOAc之间分配。分离水层，并进一步用EtOAc萃取。合并的有机层用5％氯化锂水溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到橙色胶状物。将产物在二氧化硅(40g，15μm孔径的二氧化硅，5％-20％(2M NH3的MeOH溶液)的DCM溶液)上纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(0.631g，27％)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ7.84(1H,bs),7.63-7.47(2H,m),7.44-7.33(3H,m),5.45(1H,t,J＝5.8Hz),4.12(1H,ddd,J＝6.3,12.3,33Hz),3.80-3.67(2H,m),3.61-3.47(2H,m),2.49(3H,bs),2.25-1.86(8H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+307.2。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图37A和图37B。
实例17的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氟苄基)-3-羟基-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000551
3-(4-氟苯基)-2-苯基丙酸甲酯
在氩气下，在-30℃下，将在THF/庚烷/乙苯(10mL，20mmol)中的2M二异丙胺锂添加到苯基乙酸甲酯(3.00g，20.0mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中。搅拌15min后，使反应混合物温热至0℃并搅拌30min。将反应混合物冷却至-30℃，并滴加4-氟溴苄(4.10g，21.7mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，保持T≤-25℃。将所得混合物搅拌10min，然后使其在16小时内温热至室温。真空去除溶剂，并将残余物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，并分离各层。将有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(40g，0-10％MTBE的环己烷溶液)上纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(1.51g，29％)，该化合物不纯，但无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.26(5H,m),7.08-7.03(2H,m),6.93-6.88(2H,m),3.81-3.77(1H,m),3.37(1H,dd,J＝8.7,13.8Hz),2.99(1H,ddd,J＝4.1,6.7,13.5Hz)。
Figure BDA0002459993430000561
3-(4-氟苯基)-2-苯基丙酸
将3-(4-氟苯基)-2-苯基丙酸甲酯(1.51g，5.9mmol)搅拌在THF(30mL)和MeOH(3mL)中，并用2M NaOH(水溶液)(12mL，24.0mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中去除溶剂，将残余物用H2O稀释并用EtOAc洗涤。用1M HCl将水性级分酸化至pH1.0，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈淡褐色油状物的标题化合物(1.13g，79％)，该化合物静置结晶。物质无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.27(5H,m),7.06(2H,ddd,J＝3.1,5.3,11.8Hz),6.93-6.88(2H,m),3.81(1H,dd,J＝7.1,8.4Hz),3.37(1H,dd,J＝8.4,13.9Hz),3.01(1H,dd,J＝7.1,13.9Hz)；LCMS(ESI)[M-H]-243。
Figure BDA0002459993430000562
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-氟苯基)-2-苯基丙酸酯
在0℃下，在氩气下滴加草酰氯(573μL，6.6mmol)处理3-(4-氟苯基)-2-苯基丙酸(1.13g，4.6mmol)在含有DMF(200μL)的DCM(10mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在0℃下搅拌10min，然后使其温热至室温并搅拌18小时。真空去除溶剂，并且使残余物与甲苯(2×15mL)共沸，得到粗制酰基氯，将酰基氯在氩气下于100℃下在含有(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(790mg，5.6mmol)的无水甲苯(10mL)中搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物用DCM(60mL)和H2O(40mL)处理，并用1M NaOH(水溶液)碱化至pH 10。分离有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈浅黄色油状物的粗产物(1.27g)。这不经纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.26(4H,s),7.19-7.07(3H,m),6.94-6.89(2H,m),4.99-4.89(1H,m),3.73(1H,dd,J＝6.8,8.8Hz),3.40(1H,dd,J＝8.8,13.8Hz),3.03-2.88(3H,m),2.36-2.32(2H,m),2.25-2.20(3H,m),2.09-1.43(5H,m),1.36-1.25(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+368.1。
Figure BDA0002459993430000571
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氟苄基)-3-羟基-2-苯基丙酸酯
在DMF(3mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(4-氟苯基)-2-苯基丙酸酯(154mg，0.4mmol)用多聚甲醛(160mg，5.3mmol)处理，然后用21％的乙醇钠溶液(4μL，0.05mmol)处理，并在50±5℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却，用DCM(15mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩至小体积，并在二氧化硅(4g，0-10％2M NH3/MeOH的DCM溶液)上纯化，得到呈白色固体的标题化合物108mg。用Kinetix Axia C18 RP柱(长)，使用10％-60％CH3CN的H2O溶液[0.1％HCOOH]，在10min内以18mL/min的速度上升(在200nm紫外线下)通过HPLC纯化这种化合物，得到呈白色固体的标题化合物(64mg，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.27(3H,m),7.16-7.12(2H,m),6.90-6.85(4H,m),5.15(1H,t,J＝5.1Hz),4.12-4.08(1H,m),3.98(1H,d,J＝10.6Hz,),3.50-3.34(4H,m),2.61-2.53(3H,m),2.52(4H,s),1.91-1.80(2H,m),1.75(2H,d,J＝16.4Hz),1.62-1.48(2H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+398.3。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图28A和图28B。
实例18的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲基苄基)-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000581
2-苯基-3-(对甲苯基)丙酸甲酯
在氩气下，在0℃下，将叔丁醇钾(4.08g，22.1mmol)添加到苯基乙酸甲酯(3.00g，20mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌溶液中。搅拌15min后，滴加4-甲基溴苄在无水THF(10mL)中的溶液，保持T≤5℃。将所得混合物搅拌10min，然后使其在16小时内温热至室温。将所得混合物用EtOAc稀释，用水，然后用盐水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物。将这种产物在二氧化硅(40g，0-25％EtOAc的环己烷溶液)上纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(3.60g，70％)，该化合物不纯，但无需进一步纯化即可使用。
Figure BDA0002459993430000591
2-苯基-3-(对甲苯基)丙酸
用2M NaOH(水溶液)(20mL，40mmol)处理在THF(60mL)和MeOH(6mL)中的2-苯基-3-(对甲苯基)丙酸甲酯(3.60g，14.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用水(100mL)稀释，并用EtOAc洗涤。用1M HCl将水性级分酸化至pH1.0，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈淡褐色油状物的粗制标题化合物(1.67g，49％)，该化合物静置结晶。无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31(3H,d,J＝4.3Hz),7.29-7.27(2H,m),7.02(4H,dd,J＝8.2,12.7Hz),3.84(1H,dd,J＝6.8,8.6Hz),3.37(1H,dd,J＝8.6,13.9Hz),3.00(1H,dd,J＝6.8,13.9Hz),2.29(3H,s)。
Figure BDA0002459993430000592
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-苯基-3-(对甲苯基)丙酸酯
在0℃下，在氩气下滴加草酰氯(518μL，5.9mmol)处理2-苯基-3-(对甲苯基)丙酸(1.0g，4.2mmol)在含有DMF(200μL)的DCM(10mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后使其温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并且使残余物与甲苯(2×15mL)共沸，得到粗制酰基氯。在氩气下于100℃，将其在含有(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(710mg，5.1mmol)的无水甲苯(10mL)中搅拌4小时。真空浓缩反应混合物。将所得残余物用DCM(60mL)和水(40mL)处理，并用1M NaOH(水溶液)碱化至pH 10。分离有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(12g，0-10％2MNH3/MeOH的DCM溶液)上纯化，得到呈淡褐色油状物的标题化合物(688mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.25(5H,m),7.03(4H,m),4.88(1H,m),3.78-3.72(1H,m),3.38(1H,m),3.18(1H,m)3.02-2.88(3H,m),2.89,(3H,s),2.17(3H,s),2.07-1.91(4H,m),1.63-1.44(3H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+364.2。
Figure BDA0002459993430000601
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲基苄基)-2-苯基丙酸酯
在DMF(10mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-苯基-3-(对甲苯基)丙酸酯(688mg，1.9mmol)用多聚甲醛(722mg，24.0mmol)处理，然后用21％的乙醇钠溶液(20μL，0.054mmol)处理，并在50±5℃下搅拌24小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩并将残余物在二氧化硅(12g，0-10％2M NH3/MeOH的DCM溶液)上纯化，用Kinetix Axia C18 RP柱(长)，使用10％-60％CH3CN的H2O溶液[0.1％HCOOH]，在10min内以18mL/min的速度上升，(UV＝200nm)通过HPLC纯化所得残余物，得到呈白色固体的标题化合物(260mg，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.33(2H,m),7.31-7.27(1H,m),7.20(2H,d,J＝7.3Hz,),7.01-6.97(2H,m),6.87-6.83(2H,m),5.14(1H,t,J＝5.0Hz),4.04(2H,q,J＝11.0Hz),3.49-3.34(5H,m),2.62-2.55(2H,m),2.52(3H,s),2.29-2.27(3H,m),1.87-1.69(4H,m),1.63-1.46(2H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+394.3。标题化合物的1HNMR和13C NMR光谱分别示于图29A和图29B。
实例19的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苄基)-3-羟基-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000611
3-(3-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯
在氩气下于-78℃下将1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的THF溶液(20mL，20mmol)滴加到苯基乙酸甲酯(3.00g，20.0mmol)和3-氯氯苄(3.16g，19.6mmol)在无水THF(40mL)中的搅拌溶液中，保持T≤-65℃。将反应混合物搅拌1小时，然后使其在16小时内温热至室温。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用EtOAc稀释，用水，然后用盐水洗涤。将有机级分干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物(5.48g，100％)。这种粗产物不经纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.26(6H,m),7.16-7.14(2H,m),7.13-7.10(1H,m),3.82(1H,dd,J＝6.7,9.2Hz),3.61(3H,s),3.39(1H,dd,J＝13.6,9.6Hz),2.99(1H,dd,J＝13.6,6.8Hz)。
Figure BDA0002459993430000612
3-(3-氯苯基)-2-苯基丙酸
用2M NaOH(水溶液)(28.5mL，57mmol)处理在THF(70mL)和MeOH(7mL)的混合物中的3-(3-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯(5.48g，20mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用水稀释，并用EtOAc洗涤。用1M HCl将水性级分酸化至pH 1.0，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗产物(3.82g，73％)，该粗产物静置结晶。无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.27(5H,m),7.16-7.11(3H,m),7.00-6.96(1H,m),3.84(1H,dd,J＝7.0,8.5Hz),3.38(1H,dd,J＝8.5,13.9Hz),3.01(1H,dd,J＝7.0,13.9Hz)。
Figure BDA0002459993430000621
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(3-氯苯基)-2-苯基丙酸酯
在0℃下，在氩气下滴加草酰氯(955μL，5.9mmol)处理3-(3-氯苯基)-2-苯基丙酸(2.0g，7.7mmol)在含有DMF(300μL)的DCM(20mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后使其温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，并且使残余物与甲苯(2×15mL)共沸，得到粗制酰基氯。在氩气下于100℃，将所得残余物在含有(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(1.31g，9.3mmol)的无水甲苯(10mL)中搅拌3小时。真空浓缩反应混合物。将所得残余物用DCM(60mL)和水(40mL)处理，并用1M NaOH(水溶液)碱化至pH 10。分离有机级分，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(40g，0-10％2M NH3/MeOH的DCM溶液)上纯化，得到呈淡褐色油状物的标题化合物(1.06g，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.33-7.26(5H,m),7.16-7.15(3H,m),7.03-7.00(1H,m),4.91(1H,t,J＝5.4Hz),3.75(1H,dd,J＝6.5,9.0Hz),3.48(2H,s),3.03-2.91(2H,m),2.19(3H,s),2.07-1.94(3H,m),1.83-1.42(4H,m),1.36-1.28(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+384.1/386.1。
Figure BDA0002459993430000631
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苄基)-3-羟基-2-苯基丙酸酯
在DMF(15mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-(3-氯苯基)-2-苯基丙酸酯(1.10g，2.9mmol)用多聚甲醛(1.10g，36.0mmol)处理，然后用21％的乙醇钠溶液(30μL，0.006mmol)处理，并在100±5℃下搅拌24小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物在二氧化硅(24g，0-10％2M NH3/MeOH的DCM溶液)上纯化。用Kinetix Axia C18 RP柱(长)，使用10％-60％CH3CN的H2O溶液[0.1％HCOOH]，在10min内以18mL/min的速度上升(UV＝200nm)通过HPLC纯化产物，得到呈白色固体的产物(554mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38-7.27(3H,m),7.16-7.06(4H,m),6.91(1H,t,J＝1.7Hz),6.79(1H,d,J＝7.6Hz),5.16(1H,t,J＝5.0Hz),4.10(1H,d,J＝10.6Hz),3.98(1H,d,J＝10.6Hz),3.52-3.45(3H,m),3.35(1H,d,J＝13.3Hz),2.64-2.55(1H,m),2.54(3H,s),1.91-1.72(4H,m),1.68-1.48(2H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+414.2。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图30A和图30B。
实例20的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000641
2-(3-氯苯基)丙酸
在室温下，将2-(3-氯苯基)丙酸甲酯(590mg，2.97mmol)在THF(12mL)和MeOH(1mL)中的溶液用2N NaOH(水溶液)(4.2mL，8.41mmol)处理并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将所得水层用1N HCl酸化至pH 1，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(40g，0-30％EtOAc的环己烷溶液)上纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(229mg，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.15(4H,m),3.72(1H,q,J＝7.3Hz),1.51(3H,d,J＝7.3Hz)。
Figure BDA0002459993430000642
2-(3-氯苯基)丙酰氯
在氩气下于0℃下，滴加草酰氯(150μL，1.77mmol)处理2-(3-氯苯基)丙酸(229mg，1.24mmol)在含有DMF(55μL)的DCM(3mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30min，然后使其温热至室温过夜。将反应混合物真空浓缩，得到粗制标题化合物，该化合物无需纯化即可立即使用。
Figure BDA0002459993430000651
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苯基)丙酸酯
在氩气下于100℃下，将粗制的2-(3-氯苯基)丙酰氯在含有托品醇(214mg，1.51mmol)的无水甲苯(3mL)中搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(40g 0-10％2N NH3 MeOH的DCM溶液)上纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(272mg，71％)。LCMS(ESI)[M+H]+308.2。
Figure BDA0002459993430000652
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯
用多聚甲醛(49mg，1.64mmol)处理在DMF(2.5mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(3-氯苯基)丙酸酯(337mg，1.09mmol)，然后用21％乙醇钠溶液(4.3μL，0.055mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl稀释并用EtOAc萃取。然后将合并的水性级分用1N NaOH碱化至pH13，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(40g，0-10％2N NH3 MeOH的DCM溶液)上纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(193mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34-7.26(3H,m),7.23-7.17(1H,m),5.06(1H,t,J＝5.4Hz),4.07(1H,d,J＝11.3Hz),4.64(1H,d,J＝11.3Hz),3.06-3.00(1H,m),2.99-2.93(1H,m),2.57(1H,brs),2.21(3H,m),2.16-2.03(2H,m),1.93-1.82(1H,m),1.80-1.69(1H,m),1.67(3H,s),1.66-1.56(2H,m),1.51-1.44(1H,m),1.27-1.17(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+338.12。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图31A和图31B。
实例21的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-2-苯基丙酸酯
Figure BDA0002459993430000661
2-(4-氯苯基)丙酸
在室温下用2N NaOH(水溶液)(3.9mL，7.79mmol)处理在THF(12mL)和MeOH(1mL)中的2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(547mg，2.75mmol)并搅拌8小时。将反应混合物真空浓缩，并将所得水层用1N HCl酸化至pH 1并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物在二氧化硅(40g，0-30％EtOAc的环己烷溶液)上纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(137mg，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.16(4H,m),3.71(1H,q,J＝9.4Hz),1.49(3H,d,J＝9.6Hz)。
Figure BDA0002459993430000662
2-(4-氯苯基)丙酰氯
在氩气下于0℃下，滴加草酰氯(180μL，2.05mmol)处理2-(4-氯苯基)丙酸(265mg，1.44mmol)在含有DMF(70μL)的DCM(4mL)中的搅拌溶液。将所得混合物在0℃下搅拌30min。将反应混合物真空浓缩，得到粗制标题化合物并且无需纯化即可立即使用。
Figure BDA0002459993430000671
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氯苯基)丙酸酯
在氩气下于100℃下将粗制的2-(4-氯苯基)丙酰氯在含有托品醇(247mg，1.75mmol)的无水甲苯(4mL)中搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物用EtOAc稀释并用1N HCl萃取。然后将合并的水性级分用1N NaOH碱化至pH 13，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈褐色油状物的标题化合物(230mg，52％)，该化合物作为粗品用于下一反应。LCMS(ESI)[M+H]+308.1。
Figure BDA0002459993430000672
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氯苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯
用多聚甲醛(34mg，1.12mmol)处理在DMF(2mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-氯苯基)丙酸酯(230mg，0.75mmol)，然后用21％的乙醇钠溶液(3μL，0.037mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。再添加多聚甲醛(34mg，1.12mmol)，然后添加21％的乙醇钠溶液(3μL，0.037mmol)，并在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl稀释并用EtOAc萃取。然后将合并的水性级分用1N NaOH碱化至pH 13，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(40g，0-10％2N NH3 MeOH的DCM溶液)上纯化，得到呈灰白色固体的标题化合物(118mg，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.31(2H,m),7.28-7.22(2H,m),5.06(1H,t,J＝5.5Hz),4.05(1H,d,J＝11.1Hz),3.62(1H,d,J＝11.1Hz),3.06-3.00(1H,m),2.99-2.92(1H,m),2.52(1H,br s),2.21(3H,s),2.16-2.01(2H,m),1.93-1.82(1H,m),1.80(1H,m),1.67(3H,s),1.65-1.56(2H,m),1.49-1.42(1H,m),1.25-1.15(1H,m)；LCMS(ESI)。[M+H]+338.1。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图32A和图32B。
实例22的合成方案：(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄氧基)苯基)丙酸酯
Figure BDA0002459993430000681
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄氧基)苯基)丙酸酯向2-(4-(苄氧基)苯基)丙酰氯(1.61g，5.86mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加托品醇(750mg，5.33mmol)，并将反应物在90℃下搅拌3小时，然后在50℃下搅拌16小时。将反应物用1N HCl稀释并用EtOAc萃取，弃去有机物。用1N NaOH使合并的水性级分成为碱性，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到标题化合物(750mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.29(5H,m),7.23-7.19(2H,m),6.97-6.90(2H,m),5.06(2H,s),4.94(1H,t,J＝5.3Hz),3.62(1H,q,7.1Hz),3.06-3.00(1H,m),2.98-2.93(1H,m),2.22(3H,s),2.12-1.98(3H,m),1.92-1.57(4H,m),1.48(3H,d,J＝7.2Hz),1.43-1.35(1H,m)。LCMS(ESI)[M+H]+380.2，Rt＝0.97min(方法2)。
Figure BDA0002459993430000691
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯
用多聚甲醛(89mg，2.96mmol)处理在DMF(8mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄氧基)苯基)丙酸酯(750mg，1.98mmol)，然后用21％乙醇钠溶液(37μL，0.10mmol)处理，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用1N HCl萃取。用1N NaOH使合并的水性级分成为碱性，并用EtOAc萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将所得残余物在二氧化硅(12g，0-10％MeOH的DCM溶液)上纯化，得到标题化合物(685mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.29(5H,m),7.25-7.20(2H,m),6.99-6.92(2H,m),5.06(2H,s),5.04(1H,t,J＝5.5Hz),4.09(1H,d,J＝11.1Hz),3.59(1H,d,J＝11.2Hz),3.04-2.99(1H,m),2.94-2.89(1H,m),2.50(1H,br s),2.20(3H,s),2.14-1.99(2H,m),1.90-1.78(1H,m),1.74-1.58(6H,m),1.49-1.41(1H,m),1.25-1.14(1H,m)。LCMS(ESI)[M+H]+410.2 Rt＝0.87min(方法2)。
Figure BDA0002459993430000692
(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基3-羟基-2-(4-羟苯基)-2-甲基丙酸酯
用钯/碳(10重量％，150mg)处理在EtOAc(10mL)和MeOH(3mL)中的(1R,3r,5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基2-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯(685mg，1.67mmol)，并在室温下于氢气下搅拌16小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物在二氧化硅(12g，0-10％MeOH的DCM溶液)上纯化，得到呈白色固体的标题化合物(278mg，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18-7.12(2H,m),6.77-6.71(2H,m),5.03(1H,t,J＝5.1Hz),4.10(1H,d,J＝11.4Hz),3.57(1H,d,J＝11.4Hz),3.11-3.05(1H,m),3.01-2.92(1H,m),2.27(3H,s),2.17(1H,dt,J＝15.2,4.1Hz),2.08(1H,dt,J＝15.3,4.3Hz),1.92-1.78(1H,m),1.67-1.54(6H,m),1.41(1H,d,J＝15.3Hz),1.18-1.07(1H,m)；LCMS(ESI)[M+H]+320.3。标题化合物的1H NMR和13C NMR光谱分别示于图33A和图33B。
实例23的合成方案：6-氯-11H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯
Figure BDA0002459993430000701
2-硝基苯甲酰氯
向2-硝基苯甲酸(5g，29.9mmol)在DCM(140mL)中的溶液中添加1滴DMF，然后添加草酰氯(3.7mL，41.9mmol)，引起起泡。将反应物在室温下搅拌20min。将反应混合物真空浓缩，得到呈稻草色油状物的标题化合物(5.55g，定量)。物质无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13-8.07(1H,m),7.84-7.68(3H,m)。
Figure BDA0002459993430000711
N-(2-氯吡啶吡啶-3-基)-2-硝基苯甲酰胺
向2-硝基苯甲酰氯(5.55g，29.9mmol)在THF(120mL)中的溶液中添加吡啶(14.5mL，0.18mol)和3-氨基-2-氯吡啶(4.23g，32.9mmol)，导致形成沉淀。将反应物在室温下搅拌2小时，然后用10％柠檬酸水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈浅黄色固体的产物(8.6g，定量)。物质无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.61(1H,s),8.31(1H,dd,J＝4.3,1.5Hz),8.25-8.16(2H,m),7.94-7.87(1H,m),7.84-7.75(2H,m),7.54(1H,dd,J＝8.3,4.3Hz)。
Figure BDA0002459993430000712
2-氨基-N-(2-氯吡啶-3-基)苯甲酰胺
向N-(2-氯吡啶-3-基)-2-硝基苯甲酰胺(8.3g，29.9mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中添加水(20mL)、铁(2.67g，47.8mmol)和氯化铵(16g，0.3mol)。将混合物回流加热40min，然后用水稀释并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机级分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈米色固体的标题产物(7.4g，定量)。物质无需纯化即可使用。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.93(1H,s),8.29(1H,dd,J＝4.7,1.8Hz),8.05(1H,dd,J＝7.9,1.8Hz),7.73(1H,dd,J＝8.0,1.5Hz),7.48(1H,dd,J＝7.8,4.7Hz),7.24(1H,ddd,J＝8.4,7.1,1.5Hz),6.78(1H,dd,J＝8.3,0.9Hz),6.61(1H,ddd,J＝8.1,7.2,1.1Hz),6.48(2H,brs)。
Figure BDA0002459993430000721
5,11-二氢-6H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂-6-酮
将2-氨基-N-(2-氯吡啶基-3-基)苯甲酰胺(3.5g，14.1mmol)在210℃下加热5min。达到200℃后，反应混合物变黑并观察到起泡。将反应混合物冷却至室温，并将固体残余物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用DCM洗涤，得到呈灰色固体的标题产物(2.89g，96％)。物质无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ9.94(1H,s),8.63(1H,s),7.90(1H,dd,J＝4.84,1.6Hz),7.72(1H,dd,J＝7.9,1.6Hz),7.41-7.29(2H,m),7.13(1H,dd,J＝8.3,0.8Hz),6.97(1H,dd,J＝7.8,4.8Hz),6.95-6.89(1H,m)。
Figure BDA0002459993430000722
6-氯-11H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯
将5,11-二氢-6H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯-6-酮(500mg，2.37mmol)和五氯化磷在氯苯(12mL)中的混合物在100℃下加热4小时。将反应混合物冷却至～4℃，添加异己烷(10mL)并滤出固体。用另外的异己烷(10mL)洗涤固体，并在真空中干燥，得到呈黄色固体的产物(520mg，95％)。物质无需纯化即可使用。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.96(1H,s),7.72-7.59(3H,m),7.41(1H,td,J＝8.0,1.3Hz),7.16-7.04(3H,m)。
实例23中获得的6-氯-11H-苯并[e]吡啶并[3,2-b][1,4]二氮杂环庚三烯可用于根据以下反应方案制备本发明的式(II)的哌仑西平
Figure BDA0002459993430000731
其中R可以是己基。
实例24
人毒蕈碱型受体测定
I.测定方案M1-M5
M1
在不存在或存在测试化合物的情况下，在含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、120mMNaCl、5mM KCl、5mM MgCl2和1mM EDTA的缓冲液中，将细胞膜匀浆(45μg蛋白)与2nM[3H]哌仑西平在22℃下孵育60min。在1μM阿托品的存在下测定非特异性结合。孵育后，将样品在真空下通过用0.3％PEI预先浸泡的玻璃纤维滤器(GF/B，普克公司(Packard))快速过滤，并使用96样品室采集器(Unifilter，普克公司(Packard))用冰冷的50mM Tris-HCl冲洗几次。干燥过滤器，然后使用闪烁混合物(Microscint 0，普克公司(Packard))在闪烁计数器(Topcount，普克公司(Packard))中对放射性进行计数。结果表示为对照放射性配体特异性结合的抑制百分比。标准参考化合物是哌仑西平，在每个实验中均以几种浓度对哌仑西平进行测试以获得竞争曲线，由竞争曲线计算出其Ki和IC50。
M2
在不存在或存在测试化合物的情况下，在含有50mM Tris-HCl(pH 7.4)、120mMNaCl、5mM KCl、5mM MgCl2和1mM EDTA的缓冲液中，将细胞膜匀浆(60μg蛋白)与2nM[3H]AF-DX 384在22℃下孵育60min。在1μM阿托品的存在下测定非特异性结合。孵育后，将样品在真空下通过用0.3％PEI预先浸泡的玻璃纤维滤器(GF/B，普克公司(Packard))快速过滤，并使用96样品室采集器(Unifilter，普克公司(Packard))用冰冷的50mM Tris-HCl冲洗几次。干燥过滤器，然后使用闪烁混合物(Microscint 0，普克公司(Packard))在闪烁计数器(Topcount，普克公司(Packard))中对放射性进行计数。结果表示为对照放射性配体特异性结合的抑制百分比。标准参考化合物是美索曲明(methoctramine)，在每个实验中均以几种浓度对美索曲明进行测试以获得竞争曲线，由竞争曲线计算出其Ki和IC50。
M3
在不存在或存在测试化合物的情况下，在含有10mM Tris-HCl(pH 7.4)和2mMEDTA的缓冲液中，将细胞膜匀浆(8μg蛋白)与0.2nM[3H]4-DAMP在22℃下孵育60min。在1μM阿托品的存在下测定非特异性结合。孵育后，将样品在真空下通过用0.3％PEI预先浸泡的玻璃纤维滤器(GF/B，普克公司(Packard))快速过滤，并使用96样品室采集器(Unifilter，普克公司(Packard))用冰冷的50mM Tris-HCl冲洗几次。干燥过滤器，然后使用闪烁混合物(Microscint 0，普克公司(Packard))在闪烁计数器(Topcount，普克公司(Packard))中对放射性进行计数。结果表示为对照放射性配体特异性结合的抑制百分比。标准参考化合物是4-DAMP，在每个实验中均以几种浓度对其进行测试以获得竞争曲线，由竞争曲线计算出其Ki和IC50。
M4
在不存在或存在测试化合物的情况下，在含有10mM Tris-HCl(pH 7.4)和2mMEDTA的缓冲液中，将细胞膜匀浆(16μg蛋白)与0.2nM[3H]4-DAMP在22℃下孵育60min。在1μM阿托品的存在下测定非特异性结合。孵育后，将样品在真空下通过用0.3％PEI预先浸泡的玻璃纤维滤器(GF/B，普克公司(Packard))快速过滤，并使用96样品室采集器(Unifilter，普克公司(Packard))用冰冷的50mM Tris-HCl冲洗几次。干燥过滤器，然后使用闪烁混合物(Microscint 0，普克公司(Packard))在闪烁计数器(Topcount，普克公司(Packard))中对放射性进行计数。结果表示为对照放射性配体特异性结合的抑制百分比。标准参考化合物是4-DAMP，在每个实验中均以几种浓度对其进行测试以获得竞争曲线，由竞争曲线计算出其Ki和IC50。
M5
在不存在或存在测试化合物的情况下，在含有10mM Tris-HCl(pH 7.4)和2mMEDTA的缓冲液中，将细胞膜匀浆(15μg蛋白)与0.3nM[3H]4-DAMP在22℃下孵育60min。在1μM阿托品的存在下测定非特异性结合。孵育后，将样品在真空下通过用0.3％PEI预先浸泡的玻璃纤维滤器(GF/B，普克公司(Packard))快速过滤，并使用96样品室采集器(Unifilter，普克公司(Packard))用冰冷的50mM Tris-HCl冲洗几次。干燥过滤器，然后使用闪烁混合物(Microscint 0，普克公司(Packard))在闪烁计数器(Topcount，普克公司(Packard))中对放射性进行计数。结果表示为对照放射性配体特异性结合的抑制百分比。标准参考化合物是4-DAMP，在每个实验中均以几种浓度对其进行测试以获得竞争曲线，由竞争曲线计算出其Ki和IC50。
II.结合亲和力M1-M5
下表中示出了本发明的一些化合物的人毒蕈碱型受体测定的结果。
Figure BDA0002459993430000751
Figure BDA0002459993430000761
显示抑制或刺激高于50％的结果被认为代表测试化合物的显著效果
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种药物载体组合形成用于递送的各种类型的配制品。例如，可以使用局部用配制品，并且可以包括眼科上可接受的防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、缓冲剂、氯化钠和水以形成水性眼科相容的溶液和悬浮液。合适的局部用配制品在综述文章，例如通过援引以其全文并入本文的V.K.Yellepeddi和S.Palakurthi的“Recent Advances in Topical Ocular Drug Delivery[局部眼用药物递送的最新进展]”(J.Ocul.Pharmacol.Ther.[眼科药理学与治疗学杂志]2016,32(2):67-82)中进行了描述。还考虑了全身性配制品(例如，口服摄入的片剂)和用于眼内注射的配制品。(药学上可接受的载体)合适的药学上可接受的载体的实例在药学领域的标准参考文本即马克出版公司(Mack Publishing Company)的Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学](通过援引以其全文并入本文)中进行了描述。
选择的具体类型的配制品将取决于各种因素，诸如所用的化合物或其盐、剂量频率、所治疾病的位置、所选择的施用途径以及标准药学实践。局部眼科相容的水溶液、悬浮液、软膏、和凝胶是治疗眼睛前部(角膜、虹膜、小梁网)的眼部疾病或者眼睛后部的眼部疾病(若该化合物可以配制成使得可以局部递送并且能够穿透眼睛前部的组织)的优选剂型。这些配制品中通常将含有量为约0.01重量％至约10.0重量％的根据式(I)的化合物。局部施用的优选浓度范围为约0.1重量％至约5.0重量％。因此，对于局部施用，这些配制品每天一至六次(这取决于熟练的临床医生的常规判断)递送至眼睛表面。例如，以片剂形式的全身性施用可用于治疗眼部疾病，特别是眼睛后部，例如视网膜。
优选将本发明的化合物掺入眼科相容的配制品中以递送至眼睛。化合物可以与眼科学上可接受的防腐剂、共溶剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透增强剂、缓冲剂、氯化钠或水组合以便形成一种水性、无菌眼科用悬浮液或溶液。可以通过化合物溶解在生理学上可接受的等渗的水性缓冲液中来制备眼科用溶液配制品。此外，该眼科用溶液可以包括眼科上可接受的表面活性剂以便有助于溶解化合物。此外，眼科用溶液可含有增加粘度的试剂(如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)以改善配制品在结膜囊中的保留。也可以使用胶凝剂，这些胶凝剂包括但不限于结冷胶和黄原胶。为了制备无菌眼科用软膏配制品，将活性成分与防腐剂在适当的媒介物(如矿物油、液体羊毛脂、或白凡士林)中组合。无菌眼科用凝胶配制品可以通过将化合物悬浮在亲水性基质中来制备，根据公开的类似眼科用配制品的配方，该亲水性基质由例如卡波普(carbopol)-974等的组合制备；可以掺入防腐剂和张力剂。
药物组合物可包括一种或多种缓冲剂或pH调节剂以提供改善的pH控制。在某些局部实施例中，本发明的药物组合物的pH介于5.0至8.0之间、介于5.0至7.0之间、介于6.0至8.0之间、或介于6.0至7.0之间。在一个实施例中，本发明药物组合物的pH为约6.3至约7.3。在具体的实施例中，本发明的水性药物组合物具有约6.8的大约中性pH。
可用于本发明药物组合物中的其他预期赋形剂包括例如抗微生物剂、抗氧化剂、抗静电剂、脂质如磷脂或脂肪酸、类固醇如胆固醇、蛋白质赋形剂如血清白蛋白(人血清白蛋白)、重组人白蛋白、明胶、酪蛋白、成盐抗衡离子如钠等。适合用于本发明的配制品中的这些和另外的已知的药物赋形剂和/或添加剂是本领域已知的，例如列于以下："TheHandbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册],第4版,Rowe等人编,American Pharmaceuticals Association[美国医药协会](2003)；以及Remington:theScience and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学的科学与实践],第21版,Gennaro编,利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)(2005)。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含：(1)本发明的化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体。在一个实施例中，所述组合物包含治疗有效量的，优选约0.01重量％至约10.0重量％，更优选约0.01重量/体积％至约5重量/体积％或约0.1重量％至5.0重量％的(a)所述化合物和/或(b)所述药学上可接受的盐。在另外的实施例中，所述组合物包含至少两种药学上可接受的载体(如本文所述的那些)。出于本发明的目的，除非另有指定，否则溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。优选地，药学上可接受的载体是无菌的。可以将药物组合物配制成用于特定的施用途径，如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。可以对药物组合物进行常规的制药操作，如灭菌和/或可以使其含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲液，以及佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲液等)。
在本发明的另一个实施例中，药物组合物是包含活性成分及以下中的一种或多种的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)粘结剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果希望
d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；以及
e)吸附剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物还可包含其他治疗剂。其他治疗剂可包括例如可用于治疗眼部疾病的其他化合物和抗体。
本发明的药物组合物可以施用给患者。如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指人和非人哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、兔、猪、马、狗、猫、绵羊和牛。优选地，受试者或患者是人。
考虑了用于施用药物组合物的各种递送方法，并且可包括例如局部、玻璃体内、口服、静脉内(IV)、前房内和本领域技术人员已知的其他方法。
在一个实施例中，通常经由注射器施用。因此，本发明提供了包括本发明的药物组合物的递送装置(例如注射器)(例如，预填充注射器)。患者将接受有效量的根据式(I)的化合物作为主要活性成分。
在又一个实施例中，使用眼用插入物或膜递送本发明的化合物。在一个这样的实施例中，将式(I)的化合物配制在聚合物眼用插入物中，该聚合物眼用插入物包含一种或多种与眼睛的眼表和泪膜生物相容的粘膜粘附性聚合物。在某些实施例中，在将聚合物眼用插入物插入眼底(cul-de-sac)时，泪膜的厚度可以在插入后增加，持续至少30min。所述一种或多种粘膜粘附性聚合物可以选自包含以下的组：透明质酸(呈酸或盐形式)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、罗望子种子多糖(TSP)、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶(HP瓜尔胶)、硬葡聚糖泊洛沙姆、聚(半乳糖醛酸)、海藻酸钠、果胶、黄原胶、木葡聚糖胶、壳聚糖、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸及其组合。在本披露的一个实施例中，所述一种或多种粘膜粘附性聚合物可以是HP瓜尔胶、透明质酸和透明质酸钠。
本发明进一步提供了向患者递送根据式(I)的化合物的方法，该方法包括每天一次或多次向患者施用本发明的药物组合物的步骤。
除非另外说明，否则如本文所用的所有百分比均为重量百分比。除非另外指示，否则术语“一个/一种”意指“一个/一种”、“至少一个/至少一种”或“一个或多个/一种或多种”。除非上下文另外要求，否则本文所用的单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。为清楚起见，在整个说明书中引用的任何专利、专利申请和参考文献的内容特此通过援引以其全文并入。
配制实例
包括以下实例以证明本发明的实施例。本领域技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本文所述的具体实施例进行改变并仍然获得相同的结果。
配制实例1-局部用眼科制剂
成分 浓度(w/v％)
式(I)的化合物 0.01％-2％
羟丙基甲基纤维素 0.5％
磷酸氢二钠(无水) 0.2％
氯化钠 0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠) 0.01％
聚山梨醇酯80 0.05％
苯扎氯铵 0.01％
氢氧化钠/盐酸 用于将pH调节至7.3-7.4
纯净水 适量至100％
已经详细地描述了本发明及其实施例。然而，本发明的范围不意图限于本说明书中描述的任何工艺、制成品、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的具体实施例。可在不脱离本发明的精神和/或本质特征的情况下对所披露的材料做出各种修改、替换和变化。因此，本领域的普通技术人员将容易地从本披露了解，可根据本发明的此类相关实施例，利用与本文所描述的实施例执行基本上相同的功能或实现基本上相同结果的随后的修改、替换和/或变化。因此，以下权利要求书意图在其范围内涵盖对本文披露的工艺、制成品、物质组合物、化合物、手段、方法和/或步骤的修改、替换和变化。除非对其另有说明，否则不应将权利要求书理解为限于所描述的顺序或要素。应当理解的是，在不脱离所附权利要求书的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。

Claims (14)

1.一种式(I)或(II)的化合物：
Figure FDA0002459993420000011
其中
Me＝CH3；
A＝O或NR5；
W＝N或CH；
X＝-OH、-O-Y-Z、-S-Y-Z或-NR5-Y-Z；
R1和R2独立地被取代为H、D、羟基、烷氧基、腈、卤素原子、任选地被卤素原子取代的C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基；或者
R1和R2独立地被取代为苯基或苄基，所述苯基或苄基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、腈、硝基、氨基、酰胺、酯、砜、亚砜、磺酰胺和卤素原子；或者
R1和R2独立地被杂环饱和、不饱和或芳族5或6元环取代，所述环含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子并且任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：C1-C20(优选C1-C10)直链、支链或环状烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、腈、硝基、氨基、酰胺、酯、砜、亚砜或卤素原子；
R3和R4独立地被氢、C1-C10直链或支链或环状烷基或卤代烷基取代，或
R3和R4可以组合形成3至6元环；
R5＝H或C1-C20优选C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链卤代烷基；
Y是具有以下含义的二价基团：
a)直链或支链C1-C20(优选C1-C10)烷基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素原子和羟基；
b)-C(O)(C1-C10烷基)-或-C(O)(CH2)nC(O)O-(C1-C10烷基)-或-(C1-C10烷基)-；
c)
Figure FDA0002459993420000021
d)
Figure FDA0002459993420000022
e)
Figure FDA0002459993420000023
或者
f)
Figure FDA0002459993420000024
其中n是0至20的整数；
R6和R7独立地是H或C1-C10直链或支链烷基、C1-C10直链或支链卤代烷基；或者
R6和R7可以组合形成3至6元环；并且
Z为H、-OH、C1-6烷氧基、-COOH、-NR8R9；
R8和R9独立地被取代为C1-C20烷基，优选为C1-C10，其任选地被一个或多个选自羟基、氨基、酯、羧酸和卤素原子的取代基取代；或者
R8和R9可以组合形成含有一个或多个杂原子的3至6元环，所述环选自由以下组成的组：
Figure FDA0002459993420000025
Figure FDA0002459993420000026
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用式(I)表示。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物用式(IA)表示
Figure FDA0002459993420000031
其中Me、R1和X如权利要求1中所述。
4.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物是
Figure FDA0002459993420000032
Figure FDA0002459993420000041
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用式(II)表示。
6.一种根据权利要求1至5中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(1)根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和/或根据权利要求6所述的药学上可接受的盐；和(2)一种或多种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物是眼科相容性组合物。
9.根据权利要求7或8所述的组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的所述化合物或所述药学上可接受的盐和/或所述。
10.根据权利要求7或8所述的组合物，其中所述组合物包含约0.01重量％至约10.0重量％的所述化合物和/或所述药学上可接受的盐。
11.根据权利要求7或8所述的组合物，其中所述组合物包含：约0.01重量/体积％至约5重量/体积％的所述化合物和/或所述药学上可接受的盐；或约0.1重量％至5.0重量％的所述化合物和/或所述药学上可接受的盐。
12.根据权利要求7至11中任一项所述的组合物，其中所述组合物是局部用组合物。
13.一种治疗患有眼部病症或处于患眼部病症风险中的哺乳动物受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的：(a)根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和/或(b)根据权利要求6所述的药学上可接受的盐。
14.一种组合，所述组合包含：(1)治疗有效量的根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和/或根据权利要求6所述的药学上可接受的盐；和(2)一种或多种治疗活性剂。
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