DE1165037B

DE1165037B - Verfahren zur Herstellung von Estern quaternärer Atropiniumsalze.

Info

Publication number: DE1165037B
Application number: DE1961SC030593
Authority: DE
Inventors: Monheim Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Renneberg und Dr. Haireddin Jacobi (RhId.)
Original assignee: Schwarz Arzneimittelfabrik G M
Current assignee: Schwarz Arzneimittelfabrik G M
Priority date: 1961-11-21
Filing date: 1961-11-21
Publication date: 1964-03-12
Also published as: GB979680A; FR1950M

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C07d

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 ρ-13

Sch 30593 IVd /12 ρ
21. November 1961
12. März 1964

Es ist bekannt, daß quaternäre Atropiniumsalze gute pharmakologische Wirkungen besitzen (vgl. deutsche Patentschrift 1 062 704). Auch pharmakologisch wirksame Hyoscyaminester- und Atropinester-methylbromide, die allerdings weniger stabil als die entsprechenden nicht acylierten Hydrobromide sind, wurden z. B. im Chemischen Zentralblatt, 1957, S. 13 734 und 13 735, bereits beschrieben. Es wurden nun in am Stickstoff aralkylierten quaternären Derivaten von Atropinestern stabile Verbindungen gefunden, die hinsichtlich ihrer pharmakologischen Eigenschaften gewisse Vorteile gegenüber den entsprechenden nicht acylierten Verbindungen besitzen.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von Estern quaternärer Atropiniumsalze der allgemeinen Formel

CH₂

CH

CH₂

R₂-N-CH₃ c:

CH₂-

CH

CH₂

^OCOCH — C₆H₅
CH₂ — ORi

in der Ri niedere aliphatische Acylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ gegebenenfalls durch Bromatome oder Arylreste substituierte Aralkylreste und X- Halogenionen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder Atropinhydrobromid mit 2 bis 5Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Säureanhydriden umsetzt, die erhaltenen Esterhydrobromide mit wäßriger Natriumhydroxydlösung behandelt und die erhaltenen Ester des Atropins mit gegebenenfalls durch Bromatome oder Arylreste substituierten Aralkylhalogeniden umsetzt oder das mit gegebenenfalls durch Bromatome oder Arylreste substituiertenAralkylhalogeniden quaternisierteAtropin mit 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Säureanhydriden behandelt.

In der oben angegebenen Formel stellt Ra vorzugsweise den 4-Biphenyl-methyl- oder den 4-Brombenzylrest dar.

Die Toxizität der verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen ist, wie an Mäusen durch intravenöse Injektion festgestellt worden ist, geringer als die der entsprechenden nicht acylierten Verbindungen. Auch die pupillendilatatorische Wirkung der neuen Verbindungen ist geringer als die der Stammverbindungen und von kürzerer Dauer, während die ganglien-Verfahren zur Herstellung von Estern
quaternärer Atropiniumsalze

Anmelder:

Dr. Schwarz Arzneimittelfabrik G. m. b. H.,

Monheim (RhId.)

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Renneberg,

Dr. Haireddin Jacobi, Monheim (RhId.)

blockierende Wirkung der acylierten Verbindungen erheblich länger ist.

Die ganglienblockierenden Eigenschaften wurden dabei an der Nickhaut von Katzen untersucht. Die Tiere waren mit 100 mg pro Kilogramm Chloralose intravenös narkotisiert worden. Die Konzentration der Chloraloselösung betrug 5%, gelöst in 25%iger Urethanlösung. Nach Ingangsetzung der künstlichen Beatmung mit einer Starlingpumpe wurde vorwiegend der rechte Truncus vagosympathicus isoliert und daraus der Sympathicusanteil frei präpariert. Der zum Ganglion cervicale craniale ziehende Sympathicusast wurde mit Rechteckimpulsen gereizt und die Kontraktion der Nickhaut mittels eines Schreibhebelsystems auf ein Rußkymographion übertragen. Die Reizdauer betrug 5 Sekunden, die Reizfrequenz 20 Millisekunden, die Reizbreite 2 Millisekunden, die Reizstärke 3 bis 4 mA. Die Impulsfolge wurde alle 3 Minuten ausgelöst. Die Wirksubstanzen wurden intravenös verabreicht, und es wurde bestimmt, in welchem Ausmaß die Kontraktion der Nickhaut durch die Substanz bei gleichbleibendem Reiz gehemmt wird.

Demnach ergibt sich, daß bei den acylierten Verbindungen gegenüber den nicht acylierten die therapeutisch ausnutzbaren pharmakologischen Eigenschaften (Dauer der ganglienblockierenden Wirkung) verstärkt, während die ungünstigeren und störenden Eigenschaften (Toxizität und pupillendilatatorische Wirkung) vermindert sind.

Beispiele
1. O-Acetyl-N-biphenylyl-methyl-atropinium-bromid

37 g Atropinhydrobromid werden mit 165 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden bei 90° C gerührt. Der Reaktionsansatz wird nach Erkalten in 600 ml

409 538/507

Äther eingegossen, der angefallene Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 39 g O-Acetyl-atropinhydrobromid; Fp. 168⁰C.

16 g O-Acetyl-atropinhydrobromid werden in 160 ml eiskaltem Wasser gelöst, vorsichtig mit 3 ml gekühlter 1 η-Natronlauge auf Ph 8 eingestellt und zweimal mit je 75 ml Äther _ ausgeschüttelt. Die Extraktion wird mit 100 ml Äther unter erneuter Zugabe von 35 ml 1 η-Natronlauge in der Kälte wiederholt. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherauszüge über Natriumsulfat und Filtrieren wird der Äther bei 20⁰C im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 12,3 g O-Acetyl-atropin; Öl.

6 g des erhaltenen O-Acetyl-atropin werden sogleich in 25 ml Aceton gelöst, mit 4,5 g Biphenylylmethylbromid, das in 25 ml Aceton gelöst ist, versetzt und 3¹Iz Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet. Ausbeute: 8,5 g. zo

Nach Umkristallisation aus absolutem Alkohol werden 5,5 g O-Acetyl-N-biphenylyl-methyl-atropinium-bromid vom F. 223 bis 226° C erhalten.

2. O-Propionyl-N-biphenylyl-methylatropinium-bromid

10 g Atropinhydrobromid werden mit 40 ml Propionsäureanhydrid 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten werden 200 ml Äther zugegeben. Der ausgefallene O-Propionylester wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 11,3 g.

Nach der Umkristallisation aus absolutem Alkohol schmilzt das O-Propionyl-atropinhydrobromid bei 168⁰C.

7,5 g O-Propionyl-atropinhydrobromid werden in 75 ml eiskaltem Wasser gelöst, mit 4,2 ml 1 n-Natronlauge unter Eiskühlung auf den gH-Wert 8 eingestellt und sofort zweimal mit je 75 ml Äther ausgeschüttelt. Nach dem Zusatz von weiteren 14 ml 1 n-Natronlauge wird die Ätherextraktion zweimal mit je 75 ml Äther wiederholt. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei 20⁰C im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 5,8 g O-Propionyl-atropin; Öl.

5,8 g O-Propionyl-atropin werden in 20 ml Aceton gelöst, mit 4,2 g Biphenylyl-methylbromid, das in 25 ml Aceton gelöst ist, versetzt und die vereinigten Lösungen kurz am Rückfluß erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht wird der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Aceton gewaschen und bei 6O⁰C getrocknet. Man erhält 7,8 g O-Propionyl-biphenylyl-methylatropinium-bromid. Nach der Umkristallisation aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 228 bis 23O⁰C.

3. O-Propionyl-N-biphenylyl-methyl-

atropinium-bromid

10 g N-Biphenylyl-methyl-atropinium-bromid werden mit 45 ml Propionsäureanhydrid und 1 ml wasserfreiem Pyridin 5 Stunden auf dem siedenden Wasserbad gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit ml Äther versetzt, das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt und mit Äther nachgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden 9,5 g O-Propionyl-N-biphenylyl-methyl-atropiniumbromid erhalten. F. 228 bis 230⁰C.

4. O-Propionyl-N-(p-brombenzyl)-

atropinium-bromid

6,7 g O-Propionyl-atropin, das durch die Umsetzung von Atropin-hydrobromid mit Propionsäureanhydrid, wie im Beispiel 2 beschrieben, hergestellt worden ist, werden in acetonischer Lösung, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit 5,4 g p-Brombenzylbromid, das in ml Aceton gelöst ist, umgesetzt. Ausbeute: 8,2 g; Fp. 183°C (aus Äther—Äthanol).

5. O-Butyryl-N-biphenylyl-methyl-

atropinium-bromid

10 g N-Biphenylyl-methyl-atropiniumbromid werden mit 75 ml Butyrylanhydrid und 2 ml Pyridin p. a. unter Rühren 5 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz in ml Äther gegossen, der Niederschlag abgesaugt und mit Äther gewaschen. Der Filtrationsrückstand wird anschließend zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Fp. 232°C (unkorrigiert).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Estern quaternärer Atropiniumsalze der allgemeinen Formel

CH₂-

CH

CH₂

R₂-N-CH₃ C

CH₂

CH

H
OCOCH —

CH₂

CH₂ — ORi

in der Ri niedere aliphatische Acylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ gegebenenfalls durch Bromatome oder Arylreste substituierte Aralkylreste und X" Halogenionen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder Atropinhydrobromid mit 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Säureanhydriden umsetzt, die erhaltenen Esterhydrobromide mit wäßriger Natriumhydroxydlösung behandelt und die erhaltenen Ester des Atropins mit gegebenenfalls durch Bromatome oder Arylreste substituierten Aralkylhalogeniden umsetzt oder das mit gegebenenfalls durch Bromatome oder Arylreste substituierten Aralkylhalogeniden quaternisierte Atropin mit 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Säureanhydriden behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 937 895;
deutsche Auslegeschrift Nr. 1 062 704.

409 538/507 3. M 9 Bundesdruckerei Berlin