DE1950378A1

DE1950378A1 - Neue quaternaere Atropin- und Hyoscyaminsalze

Info

Publication number: DE1950378A1
Application number: DE19691950378
Authority: DE
Inventors: Kazunori Hashimoto; Satoru Tanaka
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1969-02-18
Filing date: 1969-10-06
Publication date: 1970-08-27
Also published as: GB1235957A; US3696110A; CH510030A; DE1950378C2; FR2034553A1; SE351848B; FR2034553B1; NL7001733A; NL142674B

Description

Eisai Kabushiki Kaisha, Tokyo (Japan)

Heue guatern&re Atropin- iuiA Hyoscyamineal»β

Gegenstand der Erfindung sind neue quaternär« Atropin- und Hyoaojanin« salze der allgemeinen Formel

,.0--C-CE-CS₀OH

wctLn R eine niedere Alkyl* oder Alkeny!gruppe und X ein Halogen»to« ist.

Atropin und sein als Hyoecyaminbase beselohnetee optiseh.es Isoaere sind wesentliche Beetandteile der in Belladonna und Scopolia enthaltenen Haupt-

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alkaloide. Diese Verbindungen zeigen eine starke parasympathlsohe BlookierungsaVtiyität und werden daher zur Behandlung bestimmter Krankheiten wie Magenkrämpfen, Magengeschwüren, Buodenalgeschwüren und dergl. therapeutisch verwendet. Ss h«t- sich jedoch nachteiligerweise gezeigt, daß diese Verbindungen unerwünschte Nebenwirkungen besitzen, wie Trockenheit des Mundes, Urinretention, Störungen des Herzrhythmus und schädliche Einflüsse auf das Zentralnervensystem.

Es wurde nun gefunden, daß die beschriebenen Fachteile, insbesondere die unerwünschten Nebenwirkungen auf das Zentralnervensysteii beträeht- ^ lieh verringert werden können, wenn aan diese Verbindungen in Fora _ ' ihrer herkömmlichen qüaternären Salze Terabreioht, obwohl dabei ihre ursprüngliche Blockierungawirkung auf den Paraeympathikus »tvas verringert wird. Die quaternären Salze des Atropine wie Atropin-Methylbromid und Butyl-Soopolaminbromid wie z. B. Buscopan sind derzeit im Handel erhältlich.

Es kann jedoch noch nicht gesagt werden, daß durch diese quatemären Salze "dbr oben beschriebene Nachteil dee Vorliegen» τοη schädlichen Wirkungen auf das Zentralnervensystem beseitigt worden ist·

Es wurde nun gefunden, daß die vorstehend beschriebenen Nachteile zu« friedenstellenderweiae vermieden werden können, wenn man neue quater- ) näre Salze des Atropine o<?er der Hyosoyaminbase ait p-alkoxy- oder p~alkenoxy-substituierten Benzy!halogeniden verabreicht.

Nachstehend werden einige Vergleichswerte bezüglich der pharmakologischen Wirkungen und der Toxizitäten (als akute Toxixit&t LB₅₀) des p-Bütoxybenzyl-hyoaoyaminbromide als eines Vertreters der quatemären Salze gemäß der Erfindung und dee bekannten Butyl-ScopolaniinbreiBids gegeben»

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I. Versuche am isolierten Rattenmagen nach Magnus.

1) Direkte Wirkungen!

a) Mit 1 χ 10 g/ml p-Butoxybenzyl-hyoscyaeinbromid wurde ein Kontrollwert von 74*7 # und mit 1 χ ΙΟ"³ g/ml der Verbindung ein Kontrollwert von 42i5^der spontanen Mdtilität beobachtet.

b) Mit 1 χ 10 g/ml Eutyl-Soopolaminbromid wurde kein nennenswerter Eontrollwert beobachtet. ..,..-

2) Elookierungswirkung auf die durch 1.x 10*** g/ml Bariumchlorid verursachte Kontraktion! -.-...-,

a) Kit 1 χ 10 fc/ol. p-Butoxybenzyl-hyoscjraiBliibromid wurde ein^Kontrollwert von 74f7 % und mit 1 ι 10." g/*l der. TtrUndung ein Kcatrollwert von 5 ^ der Kontraktion beobachtet.

b) Kit 1 χ 10" g/ml. Butyl-Scopolaminbromid wurde nur ein Kontrollwert von 1-5»0 io der Kontraktio:. beobaohtet. ,

3] Ai.ti-Acetyloholiri-Wirkung gegen die durch 1 χ 10 g/ml Aeetylcholin bewirkte Kontraktioni

P^ Mit 1 χ 10" g/ml p-Butoxybenzyl-hyoecyaminbromid., wurde ein Kontrolliert der Kontraktion von 72,f> io bestimBt.

l·-) Mit 1 χ 10" g/ml Butyl-SpopolaminbroBiid wurde ein Kontrollwert der Kentraktion von nur 15,0 j6 bestimmt.

II. Versuche an iaoliertan Dünndarm der Maus nach Magnus.

1) EIockierun£swirkung auf die durch 5 ^x 10 g/ml Bariumchlorid verursachte Kontraktion!

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a) Mit 1 χ 10 g/ml p-Butoxybenzyl-^hyoscyaminbromid wurde ein Kontrollwert der Kontraktion von 40,0 fi und mit 1 χ 10 g/sl Butyl-Scopolaminbromid wurde ein Kontrollwert der Kontraktion von nur 27,1 % bestimmt.

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2) Anti-Acetylcholin-Wirkung auf die durch 1 χ 10 g/ml Acetylcholin verursachte Kontraktiont

a) Mit 1 χ 10~ s/ml Butyl-Scopolaminbroeid wurde ein Kontrollwert der Kontraktion von 22,6 j£ bestimmt.

III. Akute Toxizität auf männliche Mäuse mit einem Gewicht von «a. 20 g

* ■■.■■· ' '. :'

Intravenöse Injektion- (LD₁,-.) ι 12.0 mg/kg

■ . (11.0 ~13·1 mg/kg)

Subkutane Injektion (UL-) ι 660 mg/kg

⁵ (545.5 ~798.6 ag/kg)

Orale Verabreichung (LD )« 1.5O0 mg/kg

⁵ (2.362 ^ 952 mg/kg)

Au3 den vorstehenden Ausführungen geht hervor, daß die neuen Verbindungen der Erfindung bei niederer Toxi'zitlt eine ausgeprägte Blockierungswirkung auf das parasympathisohe Syites beeitzen.

Sie Klasse der neuen quaternären Ammoniumeelze der Erfindung kann ' in einfacher Weise dadurch hergestellt werden, daß man Atropinbaae oder das optische Isomere, d. h. die Hyo^oyaminbase in CJegenwart eines Lcsurife-smittels mit p-Alkoxy- oder Alkenoxy-benay!halogeniden der -allgemeinen Formel

H- O'-

worin R uüi X die verstehend genannten Beueutun^eii beeitzen, u»8etzt.

0 0 9 8 3- 5 ■/ ■ 1 9.3 6' ,. ß_AD original

Typische Lösungsmittel, die sich zur Durchführung der obigen Reaktion als geeignet erwiesen haben, schließen, niedere Alkohole_ti Azeton, ither und dergl. ein. Dia Reaktion geht bei Raumtemperatur rasch /vor sich. Es ist zweckmäßig, zur Verhinderung der Racemisierung der Ausgangsstoffe die Reaktion bei niederen Temperaturen vorzunehmen.

Da p-Mkoxy- oder A-lkenoxy-benzylhalogenide im allgemeinen etwas unbeständig sind und da ea wahrscheinlich ist, daß diese Verbindungen mit auf diese Weiee gebildeten harzartigen Stoffen verunreinigt sind, ist es zweckmäßig, sie eret nach Reinigung durch Destillation einzusetzen.

In der Praxis wurde jedoch keine nennenswerte Verminderung der Ausbeute der ysv"Tischt.en quaternär η Salze festgestellt, wenn die Reaktion mit den rohen Verbindungen durchgeführt wurde.

Die Verbindungen der Erfindung sind als neu zu bezeichnen, da sich in der Literatur kein Hinweis auf sie findet.

Die Verbindungen sind ziemlich gut wasserlöslich* Die dadurch erhaltenen wässrigen Lösungen sind relativ wärmebeständig. In wässriger Lösung zeigen die Verbindungen keine Neigung zur Racemisierung. Dieser Umstand stellt einen der Vorteile bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen dar.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

Beispiel 1 Herstellung von p-Methoiybenzyl-hyOsCyaminbromid

Zu 40 ml einer eiskalten alMiolischen Lösung mit einem Gehalt von 6 g Eyoscyaminbase wurden tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung 10 ml einer alkholiaohäii Lösung mit 5 g p-Methoxybenzyibromid

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gegeben. Nach zweistündigem Rühren trennten sich weiße Kristalle ab. Das Rühren wurde weitere fünf Stunden bei Raumtenperatur fortgesetzt, Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die rohen Kristalle wurden in 4O ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde mit 200 ml. ii thy lather versetzt. Auf diese Weise wurden 7 »5 S Nadeln mit einem Schmelzpunkt von I90 <--* 200 C erhalten.

Me Elementaranalyee des Produkts ergab folgendes Ergebnis»

Für C₉ H.,₂N0.Sr; Molekulargewicht» 490.45;

berechnet	.(30·	61	,22	6	.58	2	.86
gefunden		61	.27	6	.55	5	.02
optische	Drehung	22	- -21	.5	0

^oC-J ^₀ „0.5 in Wasser

Daraus geht hervor, daß das Produkt als p-Kethoxybenzyl-hyosoyaminbromid zu betrachten ist. ■

Beispiel 2 Herstellung von p-XthOxy-benzYl-hyoaoyaainbraitid

Zu 50 ml einer Lösung von 8,4 g Hyoeeyaminbas· In Azeton wurden tropfenweise 10 al einer Lösung von 7»4 S p-ithoxybenzylbrosiid in Azeton gegeben. Dabei wurde mit Eis gekühlt. ¥ach einigem Rühren setzten sich weiße Kristalle- ab. Das Reaktionsgenisoh wurde weitere fünf Stunden bei' Raumtemperatur gerührt. Die kristalline Substanz wurde durch-Filtration abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Dabei wurden 10,4 S eines gereinigten Produkts in Form von weißen Nadeln mit ein^arv Schmelzpunkt von 164 ~* 166 C erhalten.

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OQ 9 8 3 5 Π 9 38 BAD ORIGINAL

Die Analyse des Produkts erg·""¹· folgere Ergebnissei

Für C_ogH, .FO.Brj Molekulargewichtι 5Ο4·47|

	C	6	JT	2	H
61	.89	7	.80	2	.78
61	.62	.17	.84

bereohnet
gefunden

Beispiel 3 Here teilung vor. Allyloxybenzyl-HyoBCyaMinbromid

Zu 5^ ^ml einer Lösung von 5*8 g Hyoecyaminbaeie in ither wurden tropfenweise unter Rühren 10 ml einer Lösung von 5»5 g p-Allylozybeneylbroniid ir, Äther gegeben. Bas Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden bei Sauateaperatur gerührt, worauf sich allmählich weiße Kristalle absetzten. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Mc;t':f.nol und Ätl.yläther umkriutallsiert.Auf diese Weise wurden 9,3 g weide Kristalle mit einem Schmelzpunkt ron I65 — 166 C erhalten.

Die Analyse des Produkts ergab die folgenden Wertet

Pur C₁₁₇E, KO .Br \ Molekulargewicht 1 516.481

CH N

berechnet (^S) 62.?3 6.64 2.7I

gefunden (?5) 62.30 6.73 2.73

Beispiel 4 Horgtell,ing von p-Butoiybenzyl-hyoeoyaminbroaid

Zu 100 ml einer Lösung von 11,8 g Hyoscyamin in Ieopropanol wurden tropftnveise unter Rlü.ren 10 ml einer Lösung von 11 g. p-n-Butorybenzylbromid in If.ojrope.nol gegeben.

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ίΓ Ch einiger Zeit zeigte sich eine Trübung. Danach setzten sich weiße Kristalle ab.

Nach fünfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden die Kristalle durch Filtration Zibgetreuit und aus 120 ml Isopropanol umkristallisiert, Auf diese Weise wurden 15»8 S weiße Radeln mit einem Schnelzpunkt von 15· -^ 16O°C erharten. _

Die Analyse dee Produkts ergab die folgenden Verte

Für C,_QH,_Qiro.Br| Molekulargewicht ι 532«50j

C H F

.. 65.10 7.20 2.63 65.34 7.31 2.69

»²².-²¹·7^Ο

(c - 0.5 in Wasser)

berechnet
gefunden (^) ι

optiecLe Brehungj

BADORSGiNAL "⁹"

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Claims

Pat e nt ans pr ilche

1. Neue quaternäre Atropin- und Eyogcyaminsalze der allgemeinen Formel

B-O-

0-C-CH-CH₂OH

worin R eine niedere Alkylatom ist.

Alkenylgruppe und X ein Halogen-

2. p-Methoxybenzyl-hyosoyamintreeid.

3. p-Athoxybenzyl-hyoEcyajainbroiaid.

4. Allyloxybenzyl-hyoscymaiinbromid. 5« p-Butoxybenzyl-hyoseyaainbromid

ο. Verfahren zur Herstellung von neuen qu&ternären Atropin- und Hyoscyaminsalzen naoii Anspruch 1, dadurch gekennzeich net , daß man Atropin oder sein optisches Isomere Hyoscyamin mit einem p-substituierten Benzy!halogenid der allgemeinen Formel

E-O-

worin R und X die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, uaeetit,

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BAD ORIGINAL