DE1174327B - Verfahren zur Herstellung eines den Blut-cholesterinspiegel senkenden Derivats der 3, 5-Dijod-4-(3'-jod-4'-hydroxyphenoxy)-benzoesaeure - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 q-31/01

Nummer: 1174 327

Aktenzeichen: T 21132 IV b / 12 q

Anmeldetag: 17. November 1961

Auslegetag: 23. Juli 1964

Bekanntlich ist Thyroxin, das sich durch die Formel

I I

(D

darstellen läßt, in der R die Bedeutung von

— CH₂ — CH(NH₂) — COOH

hat, ein Thyroidhormon. Kürzlich wurde festgestellt (Chemical Abstracts, 48, S. 10 164 i; 41, S. 3519 i), daß Thyroxin den Cholesteringehalt des Bluts senken kann. Dies legt die Verwendung von Thyroxin für die Behandlung der Arteriosklerose nahe. Trotzdem wurde Thyroxin bisher nicht für diesen Zweck verwendet, weil der Synthese viele Schwierigkeiten im Wege stehen, da die Seitenkette des Thyroxins ein Aminosäurerest ist. Vor kurzem wurde jedoch gefunden (M. F. Oliver, G. S. B ο yd, Lancet, 272 i, S. 124 [1957]; W. R. Trotter, Lancet, 269 ii, S. 374 [1955], G. S. B ο yd, M. F. 01 i ver, Journal of Endocrinology, 21, S. 25 [I960]; G. S. B ο y d, M. F. 01 i ν e r, a. a. Ο., 21, S. 33 [I960]; G. S. Boyd, British Medical Bulletin, 16, S. 138 [I960]), daß der Aminosäurerest nicht immer unbedingt im Molekül vorhanden sein muß, um die gewünschte medizinische Wirkung zu erzielen. Verbindungen, die keinen Aminosäurerest, sondern einen Carbonsäurerest enthalten, zeigen nämlich die gewünschte Wirkung, solange sie die gleiche Struktur wie Thyroxin aufweisen. Beispielsweise haben Thyroameisensäure (I : R = COOH), Thyroessigsäure (I : R = CH₂COOH) und Thyropropionsäure (I : R = CH₂CH₂COOH) eine ähnliche Wirkung wie Thyroxin in bezug auf Senkung des Cholesteringehalts des Bluts.

Diese bekannten Verbindungen (M. F. Oliver, G. S. Boyd, Lancet, 272 i, S. 124 [1957]; W. R. Trotter, Lancet, 269 ii, S. 374 [1955]; G. S. Boyd, M. F. Oliver, Journal of Endocrinology, 21, S. 25 [I960]; G. S. Boyd, M. F. Oliver, a.a.O., 21, S. 33 [I960]; G. S. Boyd, British Medical Bulletin, 16, S. 138 [I960]) weisen jedoch die unerwünschte Eigenschaft auf, daß sie den Grundumsatz und den Sauerstoffverbrauch steigern. Dies ist eine der unerwünschten Nebenwirkungen, die diese Verbindungen an Patienten hervorbringen, die an Arteriosklerose leiden. Ideal wäre natürlich eine Verbindung, die sehr wirksam den Cholesterin-Verf ahren zur Herstellung eines den Blutcholesterinspiegel senkenden Derivats der
3,5-Dijod-4-(3'-jod-4'-hydroxyphenoxy)-benzoesäure

Anmelder:

Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan)

Vertreter:

Dr.-Ing. A. v. Kreisler, Dr.-Ing. K. Schönwald,
Dr.-Ing. Th. Meyer

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. J. F. Fues,
Patentanwälte, Köln 1, Deichmannhaus

Als Erfinder benannt:

Katsutada Masuda, Ashiya (Japan)

Beanspruchte Priorität:

Japan vom 19. November 1960 (46 322)

gehalt des Bluts senkt, ohne irgendeine Wirkung auf den Grundumsatz oder Sauerstoffverbrauch zu haben. G. S. Boyd und M. F. Oliver untersuchten diese Eigenschaften bei den verschiedensten Verbindungen, die sie miteinander verglichen, um die vorteilhafteste auszuwählen (Journal of Endocrinology, 21 [1960 bis 1961], S. 25 bis 43).

Der gemäß der Erfindung verwendete Ausgangsstoff 3,5-Dijod-4-(4'-hydroxy-3'-jodphenoxy)-benzoesäure, ist aus Biochemical Journal, 21 (1927), S. 169, Journal of Biological Chemistry, 179 (1949), S. 423, 219 (1956), S. 595, und Journal of the Chemical Society, 1951, S. 2472, bekannt. Der im Journal of Endocrinology, 21 (I960 bis 1961), S. 25 bis 43, beschriebene Vergleichsversuch von G. S. Boyd und Mitarbeitern erbrachte gute Ergebnisse mit der vorgenannten Verbindung in bezug auf Senkung des Cholesteringehalts des Bluts. Trotz der guten Ergebnisse weist die Verbindung noch derartige Nachteile auf, daß die mit ihr erzielte Senkung des Blutcholesteringehalts kaum lange anhalten kann.

Es wurde nun gefunden, daß die gemäß der Erfindung hergestellte Verbindung die genannten Nachteile nicht aufweist, obwohl sie strukturmäßig mit

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den obengenannten bekannten Verbindungen eng verwandt ist. Von der Erfinderin wurde ferner festgestellt, daß die O-Acylderivate von 3,5-Dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-benzoesäure eine weit geringere Senkung des Blutcholesteringehalts bewirken als die gemäß der Erfindung hergestellte Verbindung. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines den Blutcholesterinspiegel senkenden Derivats der 3,5-Dijod-4-(3'-jod-4'-hydroxyphenoxy)-benzoesäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in der genannten Säure in an sich bekannter Weise die 4'-Hydroxygruppe in eine 4'-Acetyloxygruppe überführt.

Die Acylierung kann durchgeführt werden, indem man ein entsprechendes Acylierungsmittel auf das Ausgangsmaterial einwirken läßt. Als Acylierungsmittel kann beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Acetylhalogenid verwendet werden. Die Einwirkung dieser Acylierungsmittel auf das Ausgangsmaterial verläuft glatt unter Erwärmen, wobei gegebenenfalls ein Lösungsmittel verwendet wird. Geeignet sind inerte Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, und benzinartige Lösungsmittel.

Bei Verwendung eines der letztgenannten Acylierungsmittel wird vorzugsweise ein basisches Material als Entsäuerungsmittel gebraucht. Geeignet hierzu sind alle organischen oder anorganischen basischen Substanzen, z. B. Dialkylamin, Pyridin, Piperidin, Alkalihydroxyd, Alkalicarbonate und Alkalialkoholate. Bevorzugt von diesen beiden Acylierungsmitteln wird das erstere, da bei Verwendung von stark basischen Materialien als Entsäuerungsmittel unter Umständen in 3'-Stellung Jodatome abgespalten werden, wenn stark alkalische Bedingungen vorliegen.

Das Endprodukt ähnelt in seinem Verhalten sehr stark dem Ausgangsmaterial. Etwa vorhandenes nicht umgesetztes Material läßt sich daher kaum abtrennen. Im allgemeinen wird das Acylierungsmittel im Überschuß angewendet, damit kein nicht umgesetztes Material verbleibt, und die Reaktion wird so lange durchgeführt, bis das gesamte Ausgangsmaterial in das Produkt umgewandelt ist. Der Endpunkt der Reaktion kann beispielsweise durch ein gegen phenolische Hydroxylgruppen empfindliches Reagenz, z. B. durch das Paulysche Reagenz, d. h. diazotierte Sulfanilsäure plus Alkali, festgestellt werden.

Um das Produkt vom Reaktionsgemisch zu isolieren, wird zunächst das überschüssige Acylierungsmittel entfernt, worauf kristallisiert wird. Durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Alkohol oder Äther, wird ein Produkt von hoher Reinheit erhalten.

Die akute Toxizität (LD₅₀) von 3,5-Dijod-4-(3'-jod-4'-acetyloxy)-benzoesäure gegenüber Mäusen (Stamm CFi, männlich) beträgt 3000 bis 4000 mg/kg (per os) oder 2400 mg/kg (bei intraperitonealer Injektion).

Die Verbindung gemäß der Erfindung ist vorteilhaft zur Behandlung der verschiedensten Krankheiten, die durch zu hohen Cholesteringehalt verursacht werden, z. B. Arteriosklerose(Cerebrosklerose, Gehirnschlag, Encephalomalacia, senile Demenz, arteriosklerotische Parapathie, Koronararteriosklerose, Sklerose der Aorta, Hypertonie) und Hypercholesterinämie (essentielle Hypercholesterinämie).

Die Verbindung gemäß der Erfindung senkt den Gesamtcholesteringehalt des Bluts innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Behandlung auf den normalen Spiegel. Bei weiterer Verabfolgung läßt sich der Cholesteringehalt jedoch kaum unter den Normalstand senken. Beispielsweise wurde der Gesamt-Blutcholesteringehalt von 260 mg/dl bei einer an Arteriosklerose leidenden Patientin (43 Jahre) durch Verabfolgung von 3,5-Dijod-4-(3'-jod-4'-acetyloxyphenoxy)-benzoesäure (60 mg/Tag) für 100 Tage auf 180 mg/dl gesenkt. Einer weiteren Patientin (29 Jahre), die an Stoffwechselinsuffizienz litt, wurden pro Tag 90 mg der gleichen Verbindung 15 Tage verabfolgt, wobei der Gesamt-Cholesteringehalt des Bluts von 260 auf 154 mg/dl gesenkt wurde. Ein dritter Patient (56 Jahre), der an essentieller Hypertonie litt, erhielt 80 Tage die gleiche Verbindung in einer Dosis von 25 bis 70 mg/Tag. Sein Gesamt-Cholesteringehalt im Blut wurde von 270 auf 190 mg/dl gesenkt.

Die Verbindung gemäß der Erfindung beeinflußt nebeneinander den Blut-Phosphorlipidwert und den Gesamtgehalt an Blutcholesterin. Unmittelbar nach Beginn der Behandlung steigt das Grundumsatzverhältnis einen Augenblick leicht an, geht aber langsam wieder auf den normalen Wert zurück.

Hieran ist die schwache thyromimetische Wirksamkeit der Verbindung gemäß der Erfindung zu erkennen.

Nebenwirkungen wurden während der klinischen Prüfung der Verbindung gemäß der Erfindung nicht festgestellt.

In der deutschen Auslegeschrift 1 078 582 sind Verbindungen der allgemeinen Formel

R₂

R₄

CH2CH2COOH (D

beschrieben, in der Ra und R3 Wasserstoff oder niedere Alkylreste und R4 Jod, Brom oder Chlor bedeuten. Diese Verbindungen unterscheiden sich in ihrem chemischen Aufbau von der erfindungsgemäßen Formel

Acetyl —O

da sie in Seitenketten Propionsäurereste aufweisen, wo die erfindungsgemäße Verbindung nur die Carboxylgruppe zeigt. Außerdem ist die freie Hydroxylgruppe der bekannten Verbindungen bei der erfindungsgemäßen Verbindung acetyliert, die auch in

5-Stellung keine Substituenten aufweist. Es ist allgemein bekannt, daß bereits geringe Strukturunterschiede erhebliche Veränderungen der therapeutischen Wirksamkeit bei den verschiedensten Verbindungen zeigen. Die Verbindungen der deutschen Auslegeschrift 1 078 582 sind zur Behandlung von Arteriosklerose geeignet. Sie weisen jedoch den Nachteil auf, den Grundumsatz und Sauerstoffverbrauch zu steigern.

Im folgenden Beispiel beziehen sich die Mengenangaben auf das Gewicht. Gewichtsteile und Volumteile verhalten sich zueinander wie Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel

Eine Mischung von 3 Gewichtsteilen 3,5-Dijod-4-(3'-jod-4'-hydroxyphenoxy)-benzoesäure und 10 Gewichtsteilen Essigsäureanhydrid wird einige Stunden auf dem ölbad unter Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion auf phenolische Hydroxylgruppen negativ wird. Dann wird das überschüssige Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Nach Abkühlung wird Äther zum Rückstand gegeben, wobei ein weißes amorphes Pulver erhalten wird. Umkristallisation des Pulvers aus Eisessig ergibt 2,4 Teile S.S-Dijod^-ß'-jod^'-acetyloxyphenoxy)-benzoesäure in Form von kleinen Nadeln, deren Schmelzpunkt bei 238 ⁰C liegt.

Analyse für C15H9O5I3:

Berechnet ... C 27,72%, H 1,40%;
gefunden ... C 28,02%, H 1,37%.

Das Produkt ist in Wasser, Eisessig und Äthylalkohol schwer löslich und in Aceton leicht löslich.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung eines den Blutcholesterinspiegel senkenden Derivats der 3,5-Dijod - 4 - (3' - jod - 4' - hydroxyphenoxy) - benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß man in der genannten Säure in an sich bekannter Weise die 4'-Hydroxygruppe in eine 4'-Acetyloxygruppe überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 078 582.