AT294051B

AT294051B - Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-bis(3'-Carboxy-5'-amino-2',4',6'-trijodphenyl)-oxa- oder -thiaalkandisäureamide

Info

Publication number: AT294051B
Application number: AT398368A
Authority: AT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1968-04-23
Filing date: 1968-04-23
Publication date: 1971-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer N, N'-bis- (3'-Carboxy-S'-amino-2', 4', 6'-trijodphenyl)-oxa- oder-thiaalkandisäureamide
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bildendes Kation oder Alkyl und Y eine Alkylenbrücke mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch 1 bis 3 Glieder, ausgewählt aus 0, S, SO und SO, unterbrochen ist, wobei diese Hetero-Glieder, wenn mehr als eines vorhanden sind, durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind.

In den Gruppen, die durch R dargestellt werden, besitzen die Alkanoylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome, folglich umfassen sie Gruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Caproyl ; sie können, wenn erwünscht, durch Sauerstoffatome unterbrochen werden, folglich umfassen sie auch Gruppen, wie Methoxyacetyl und ss-Äthoxypropionyl.

Der Ausdruck Alkyl, der zur Definition von RI und R"und bei den Gruppen, die durch R dargestellt werden, verwendet wird, steht für Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, folglich umfasst er Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl.

Alkoxygruppen in der Gruppe R besitzen 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy.

Cycloalkylgruppen in der Gruppe R haben 3 bis 6 Ringglieder und umfassen beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und niedrig-alkylierte Derivate hievon. Eine bevorzugte Ausführung der Erfindung besteht in der Herstellung von Verbindungen der Formel

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einvon 1 bis 4 ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal - CO - Y - CO - Hal (In) umsetzt und, wenn gewünscht, die Carboxylgruppen in der erhaltenen Verbindung versalzt oder verestert und/oder Wasserstoffatome Rt durch Alkyl ersetzt und/oder Schwefelbrücken (-S-) in Y mono-bzw. dioxydiert.
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Verbindung der Formel (I), worin Rn und Rt Wasserstoff sind. Die Umsetzung wird vorzugsweise durch Erwärmen der Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 1500C durchgeführt. Beispiele von inerten Lösungsmitteln sind Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylacetamid.

Dioxan ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.

Die Verbindungen der Formel (I), worin RI ein niederer Alkylrest ist, werden durch Alkylierung, d. h. durch Umsetzung der Verbindungen, worin Ri ein Wasserstoffatom ist, mit einem niedrig-Alkyl- sulfat,-alkansulfonat, -arylsulfonat oder-halogenid (vorzugsweise Chlorid, Bromid, Jodid) unter alkalischen Bedingungen hergestellt.

Schwefelbrücken (-S-) in Verbindungen der Formel (I) können durch Persäureoxydation in Gruppen - SO - oder - S02 - übergeführtwerden. Die Reaktion findet bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel statt.

Die Strukturen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden durch Synthese, durch Elementaranalyse und durch spektrale Bestimmungen bestätigt. Das Fortschreiten der Umsetzungen wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt,
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R" ein salzbildendes Kation ist, das sich von anorganischen Basen oder organischen Aminen ableitet. Bevorzugte Arten von Salzen sind die mit pharmakologisch verträglichen Kationen, z. B. die Natrium-, Calcium-, Magnesium-oder N-Methylglucaminsalze, obgleich alle Arten von Salzen einschliesslich der mit toxischen Kationen innerhalb des Geltungsbereiches der Erfindung liegen, da sie als Zwischenprodukte oder als charakteristische Derivate von freien Säuren nützlich sind.

Die Verbindungen der Formel (I), worin Ru Wasserstoff ist, wurden in Form ihrer wasserlöslichen,

pharmakologisch verträglichen Salze als aussergewöhnlich gute Röntgen-Kontrastmittel zur Darstellung der Gallengänge durch intravenöse Injektion befunden. Sie besitzen eine aussergewöhnlich niedrige in-
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diimino) bis (2,4, 6-trijodbenzoesäure).

Die Bestimmung der Toxizität und Strahlenundurchlässigkeit einer bestimmten Verbindung kann leicht nach genormten Testverfahren von in pharmakologischen Testverfahren geschultem Personal ohne Vornahme ausgedehnter Versuche durchgeführt werden. Die Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer intravenösen cholecystographischen Wirkung in Normverfahren wie folgt bestimmt :
Die zu prüfende Verbindung wurde intravenös in Form einer wässerigen Lösung des Natrium- oder N-Methylglucaminsalzes Katzen injiziert. Jede Katze wurde stündlich Röntgenstrahlen ausgesetzt, wonach die Röntgenogramme geprüft und bewertet wurden. Die Dichte der Gallenblasenschatten wurde mit einem zahlenmässigen Bewertungsplan ermittelt, der als Cholecystographischer Index (CI) bezeichnet wird und eine Messung der Wirksamkeit der Testverbindung gestattet, nämlich 0 (keine), 1 (gering),
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S. 368-79).

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen besitzen ein günstiges Verhältnis von Gallenflüssigkeit zu Harn und maximal cholecystographische Indexwerte im Bereich von 3,0 bis 4,0 bei Dosierungen von 100 mg/kg.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können verwendungsfertig gemacht werden, indem man ein für pharmazeutische Zwecke geeignetes Salz in einem für intravenöse Injektionen geeigneten sterilen wässerigen Medium löst.

Die Esterverbindungen der Formel (I) (R"ist ein niederer Alkylrest), die in an sich bekannter Weise aus den freien Säuren erhalten werden können, sind gleichfalls als strahlenundurchlässiges Mittel zur Darstellung durch direktes Injizieren in Körperhöhlen, z. B. bei bronchographischem Verfahren, nützlich.
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Tage am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und das feste Produkt (17,3 g) wird durch Filtration gesammelt, in 100 ml absolutem Methanol suspendiert, und 26 ml n-Natriumhydroxyd in Methanol werden zugegeben.

Die sich ergebende Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat tropfenweise zu 1, 51 absolutem Äther unter Rühren hinzugegeben. Die Suspension wird 30min gerührt, der Feststoff gesammelt und in 100 ml Methanol gelöst, und die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter Rühren zu 11 Chloroform hinzugegeben und das feste Produkt gesammelt und drei Tage bei 850C 0,2 mm getrocknet. Man erhält 17,3 g der Titelverbindung in Form ihres rohen Dinatriumsalzes, F. 238 bis 2450C (Zersetzung).

Eine Lösung des vorerwähnten Dinatriumsalzes in Wasser wird mit 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, die Suspension 30 min lang gerührt und das feste Produkt gesammelt, mit destilliertem Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum bei 100 bis 1300C getrocknet. Auf diese Art erhält
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gabe von trockenem Toluol (70 ml) werden 350 ml Lösungsmittel abdestilliert,

um alles Wasser azeotrop zu entfernen. Nun wird eine Suspension von 58 g (0,235 Mol) ss, ss'-Sulfonyl-bis-propionylchlorid (F. 131 bis 133 C, aus Sulfonyldipropionsäure und Thionylchlorid) in 250 ml Dioxan schnell der vorerwähnten, unter Rückfluss befindlichen Suspension hinzugefügt und werden weitere 200 ml Dioxan verwendet, um den Behälter zu waschen. Die Lösung wird 6 1/2 Tage unter Rückfluss erhitzt und sodann mit einer Probe des gewünschten Produktes aus einem früheren Herstellungsvorgang versetzt und weitere 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Das Dioxan (500 ml) wird durch Destillation entfernt und das Reaktiongemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt.

Die Suspension wird auf 200C abgekühlt und der schwach gelbliche, pulverförmige Feststoff A durch Filtrieren gesammelt und mit etwa 200 ml frischem Dioxan und sodann mit 150 ml Benzol gewaschen. Es werden auf diese Weise 178 g eines fast farblosen Produktes vom F. 260 bis 2640C (Zersetzung) erhalten.

Der Feststoff A wird mit den andern Feststoffen, welche aus früheren Herstellungsverfahren derselben Verbindung stammen, vereinigt, wobei insgesamt 263 g Feststoff erhalten werden. Das Gemisch wird in 1000 ml Wasser und genügend 35'oigem Natriumhydroxyd, um eine Lösung mit einem von 7 zu ergeben, gelöst. Die dunkelbraune Lösung wird mit annähernd 2 g zerriebenem Ca1ciumsuHat und 3 Teelöffeln voll Aktivkohle versetzt und etwa 10 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Gemisch wird filtriert, das Filtrat auf 100C etwa 19min lang gekühlt und die Lösung gerührt und sehr lang- sam mit 3n-Chlorwasserstoffsäure auf einem p von 2 angesäuert. Es erfolgt die Ausfällung eines amorphen Feststoffes.

Nach Abkühlen der Suspension über Nacht auf 5 C wird der Feststoff B durch Filtration gesammelt, mit 100m1 Wasser gewaschen und gut abtropfen gelassen. Ohne weitere Trocknung wird der Feststoff B in 700 ml Wasser und lOigem Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird sehr langsam mit 3n-Chlorwasserstoffsäure bis zu einem Punkt angesäuert, an dem die überstehende Lösung sehr licht ist, der amorphe Feststoff C wird durch Filtration gesammelt. Das klare, sehr blassgelbe Filtrat von C wird weiter mit 3n-Chlorwasserstoffsäure bis zu einem von 1 angesäuert und 10 min lang gerührt. Der
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Diese Verbindung wird aus 44 g 3-Amino-5 (N - methylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und 5, 01 g ss, ss'-Sulfoxy-bis. propionylchlorid in 250 ml Dioxan hergestellt.

Das Produkt wird durch Konzentration der Reaktionsmischung isoliert. Nach Reinigung beträgt die Ausbeute 27, 7 g.

Alternativ kann das vorerwähnte Produkt wie folgt erhalten werden :
Eine Lösung von 4,55 g (0,023 Mol) 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Dimethylformamid wird innerhalb 30min zu einer Lösung von 30, Og (0, 0228 Mol) N, NI-bis- [3'-Carboxy-51- (N-methyl-
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sen und sodann in 300 ml Wasser gegossen.

Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Feststoff wird gesammelt, aus Isopropylalkohol umkristallisiert und weiter durch Umwandlung in sein Natriumsalz in wässeriger Lösung und Rückumwandlung in die freie Säure ge-
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sung von 19, 88 g (0,0981 Mol) 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 40 ml Dimethylformamid innerhalb 35 min versetzt, während welcher Zeit die Temperatur des Gemisches auf 890C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen und sodann mit 1 gm-Chlorbenzoesäure versetzt und 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann tropfenweise zu 500 ml Äthylacetat unter Rühren hinzugefügt.

Der ausfallende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, weitere Feststoffmengen werden durch Konzentration des Filtrats gewonnen. Das Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und weiters durch Umwandlung in sein Natriumsalz in wässeriger Lösung und Rückwandlung in die freie Säure gereinigt, wobei 31, 2 g Titelverbindung vom F. 2730C (Zersetzung) erhalten werden.

Beispiel 14 : a)3-Cyclopropylcarboxamido-5-nitrobenzoesäure : Cyclopropancarbonsäurechlorid (57, 5 g) wird innerhalb 2 min zu einer Lösung von 91 g 3-Amino- - 5-nitrobenzoesäure in Dioxan bei 700C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 h lang auf Rückfluss erhitzt und das Produkt abgetrennt, wobei 89g 3-Cyclopropylcarboxamido-5-nitrobenzoesäure, F. 266 bis 266, 5 C, erhalten werden. b) 3-Cyclopropylcarboxamido-5-aminobenzoesäure:
Eine Lösung, hergestellt aus 89,5 g 3-Cyclopropylcarboxamido-5-nitrobenzoesäure und 142 ml 2, 5n-Natriumhydroxyd wird in Gegenwart von 3 g eines Katalysators, bestehend aus 100/0 Palladium auf Kohle hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat angesäuert.

Das Produkt wird gesammelt und getrocknet, wobei 62,5 g 3-Cyclopropylcarboxamido-5-aminobenzoesäure erhalten werden. c)3-Amino-5-cyclopropylcarboxamido-2,4,6-trijodbenzoesäure (II;R=(C3H5)CONH):
Eine Lösung von 62, 1 g 3-Cyclopropylcarboxamido-5-aminobenzoesäure und 95 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure in 750 ml Wasser wird mit 330,5 ml 2, 837 n-wässeriger Natriumjodidchloridlösung inner- halb 27 min versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird mehrere Tage lang auf etwa 1000C erhitzt und das Produkt isoliert und aus Isopropylalkohol-Methanol umkristallisiert, wobei 3-Amino-5-cyclopropylcarboxamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure als schwach gelber Feststoff vom F. 224 C (Zersetzung) erhalten wird.
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(N-methylcyclopropy1carboxamido) -2, 4,lOigerNatriumhydroxydIosungwird mit 25,2 g Dimethylsulfat in 50ml Aceton behandelt. Das Produkt wird isoliert und durch Umwandlung in das Natriumsalz und Rückwandlung in die freie Säure und Umkristallisation aus Isopropylalkohol gereinigt, wobei 32, 6 g 3-Amino-5- (N-methylcyclopropylcarbox - lmido) -2, 4, 6-trijodbenzoesäure als farbloser Feststoff vom F. 268 bis 2710C (Zersetzung) erhalten werden.
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unter Zersetzung.

Sie wird aus 20, 60 g 3-Amino-5- (N-methylcyclopropylcarboxamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und 3, 63 g ss, 8t-Thio-bis-propiony1chlorid hergestellt (Rohausbeute 20,7 g).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer N, N'-bis- (3'-Carboxy-5'-amino-2',4',6'-trijodphenyl)-oxaoder -thiaalkandisäureamide, deren Salze oder Ester und/oder S-Oxyde bzw. -dioxyde der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 Rsalzbildendes Kation oder Alkyl, und Y eine Alkylenbrücke mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch 1 bis 3 Glieder, ausgewählt aus 0, S, SOund SO, unterbrochen ist, wobei diese Hetero-Glieder, wenn mehr als eines vorhanden sind, durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.4 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hal-CO-Y-CO-Hal (III) umsetzt und, wenn gewünscht,

die Carboxylgruppen in der erhaltenen Verbindung versalzt oder ver- estert und/oder Wasserstoffatome RI durch Alkyl ersetzt und/oder Schwefelbrücken (-S-) in Y mono- bzw. dioxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln EMI8.5 worin R3 Alkanol und R4 Alkyl ist, und Hal-CO- (CH2)n-X-(CH2)n-CO-Hal,(IIIa) worin X, 0, S, SO oder SO und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 3- -Amino-5-(N-methylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure und B, ss'-Thiodipropionylchlorid einsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe <Desc/Clms Page number 9> 3-Amino-5- (N-methylacetamido) - 2, 4,6-trijodbenzoesäure und ss, sst-Sulfonyldipropionylchlorid einsetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man auf N, Nt- -bis- (3'-Methylacetamido)-5'-carboxy-2',4',6'-trijodphenyl-4-thiapimelinsäurediamidm-Chlorperbenzoesäure einwirken lässt.