DE1493626B2 - Benzofuran-derivate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Benzofuran-derivate und verfahren zu deren herstellung

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DE1493626B2 DE19651493626 DE1493626A DE1493626B2 DE 1493626 B2 DE1493626 B2 DE 1493626B2 DE 19651493626 DE19651493626 DE 19651493626 DE 1493626 A DE1493626 A DE 1493626A DE 1493626 B2 DE1493626 B2 DE 1493626B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms

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Description

H,CO
35
mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
Rj C O X
40
in der R1 einge geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Frie-
del-Crafts-Katalysators umsetzt, das erhaltene Hydroxyketon der allgemeinen Formel
R1 — CO
HO
mit einem Halogenmethylketon der allgemeinen Formel
Iv2 C-/ O CH2 X
in der R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom darstellt, in einem alkalischen Medium umsetzt, den gebildeten phenolischen Äther der allgemeinen Formel
R2 C O CH2 O
gegebenenfalls nach dessen Isolierung in Gegenwart einer Mineralsäure' unter Erhitzen ringschließt, die gebildete Oxofuranverbindung der allgemeinen Formel
O O
R2-C O
O
einer milden Reduktion mittels eines Alkaliborhydrids unterwirft und gegebenenfalls den erhaltenen sekundären Alkohol mit Bernsteinsäureanhydrid verestert.
Die Erfindung betrifft Benzofuran-Derivate der allgemeinen Formel
R2-CH
OR,
55
60
in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet und R3 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CO-CH2-CH2-COOH darstellt, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Benzofuran-Derivate besitzen eine koronardilatatorische, cardiotonische und hypotensive Wirkung, die in Versuchen gegenüber bekannten Verbindungen geprüft wurden. Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Die koronardilatatorische Wirkung wurde an 10 bis 15 kg schweren Hunden geprüft, wobei das Koronar-Minutenvolumen sowie der Druck des Arteriensystems nach der Methode von B ο u r i 11 e t (Comptes Rendus de la Societe de Biologie, 1959,153, S. 995) ermittelt wurde.
Ferner wurde die Wirkung auf das Minuten volumen in den Visceralgefäßen sowie in den peripheren Gefäßen bei verschiedenen Tierarten (Hunde, Katzen, Kaninchen, Ratten) geprüft und hierbei festgestellt, daß eine hypotensive Wirksamkeit auftritt, und zwar
sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung, wobei es gleichgültig war, ob die behandelten Tier eingeschläfert oder wach waren.
Der Mechanismus der beobachteten Hypotension wurde durch Beobachtung verschiedener Erscheinungen näher untersucht, und zwar durch Untersuchung der Wirkung auf den Herzrhythmus, des Einflusses auf die Wirkung chemischer Vermittler sowie durch Bestimmung der Variation des Blutminutenvolumens in den Gefäßen der verschiedenen Stellen des Organismus. Bei der Mehrzahl der Untersuchungen wurde eine direkte Messung durchgeführt, in manchen Fällen wurde die plethysmographische Methode angewendet. Diese Untersuchungen zeigten, daß der Mechanismus der hypotensiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf der entspannenden Wirkung dieser Verbindungen auf die glatte Muskulatur der Gefäße an verschiedenen Stellen des Organismus beruht. Es handelt sich dabei um eine Wirkung, die eine Erweiterung der Arteriolen sowie der Kapillargefäße mit sich bringt.
Die Cardiotoniewirkung wurde geprüft
a) nach einer in-vitro-Methode auf den isolierten Meerschweinchen-Herzvorhof gemäß der Methode von J. S a 11 e (Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 1959, 121, S. 150).
Die isolierten Herzvorhöfe von Tieren aller Art besitzen die Fähigkeit, sich spontan zusammenzuziehen, wenn sie in einer physiologischen Nährlösung, deren Temperatur angemessen und deren Sauerstoffgehalt bzw. Oxydation hinreichend ist, am Leben gehalten werden. Bei einer derartigen Versuchsanordnung können die Amplitude der Kontraktionen des Herzmuskels sowie der Rhythmus graphisch aufgezeichnet werden.
b) Nach einer in-vivo-Methode von Loubat i e r e s (Journal de Physiologie, 1958, 40, S. 241 A) an Hunden. Dabei ist es möglich, unter Verwendung eines anästhesierten Tieres mit künstlicher Atmung und geöffnetem Thorax eine direkte Myographie eines Muskelfaserbündels des rechten Ventrikelmyocards durchzuführen. Hierbei wird das Muskelfaserbündel zwischen einer fest am Apex sitzenden Klammer und einer beweglichen, unterhalb der rechten Auriculo-Ventrikel-Furche (Sulcus coronarius) angebrachten Klammer eingefaßt. Auf die bewegliche Klammer wirkt ein permanenter Zug, der durch eine Feder bzw. Springfeder mit regelbarer Spannung ausgeübt wird. Die Bewegung wird durch eine Rollenanordnung übertragen und graphisch aufgezeichnet.
Diese Methode bietet den Vorteil, daß nicht nur die größten Zusammenziehungen der Myocardmuskelfaser im Augenblick der Kontraktion gemessen werden können (positiver Inotropeffekt), sondern gestattet auch, den Tonuszustand des Muskels (tonotroper Effekt) zu bestimmen.
In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
Konzentration und verwendete Coronar-
erweiternde		 Wirkung
auf den		 Cardiotonische Hunde Vasodila-
torische		 Toxizität DL50 SC
Geprüfte Dosen und Lösungsmittel w lrKsamKcii
(Papaverine
= 1)		 Arterien
druck		 Wirksamkeit
(Ouabain = 1)		 herz Wirksamkeit
***)		 Mäuse > 1000 mg/
Verbindung isolierter
Herzvorhof		 »in situ« kg PO
(in %) des Meer 0,050 > 1000 mg/kg
1 · 10~6und 1 - IO-5 1 leicht schweinchens SC: 335 mg/kg
Beispiel 1 2 mg/kg i.v. erniedrigt 0,81 PO: 550 mg/
1,2-Propandiol kg
0,05
1 · IQ"6 und 1 - 10~5 2,5 -50% x 2,4
Beispiel 2 1 und 2 mg/kg i.v. 0,2 (5 mn)
Wasser + CO3Na2 0,036 SC: 1800 mg/
1,2-Propandiol maximal kg
Beispiel 3 1 · 10-6und 1 · ΙΟ"5 erhöht 0,32
1 und 2 mg/kg i.v. 0,070 SC: 300 mg/kg
1 · 10-6und 1 · 10~5 4 maximal PO: 400 mg/
Beispiel 4 1 und 2 mg/kg erhöht 0,72 kg
1,2-Propandiol
1 ·10~6 und 1 -ΙΟ-5 1 —46%
Beispiel 5 5 mg/kg i.v. 0,25
Wasser + Propandiol
Wasser + CO3Na2 0,028
1 · 10-6und 1 · 1O"S 0,11 leicht
Beispiel 6 1 mg/kg i.v. erniedrigt 0,74
1,2-Propandiol 0,041
1 · 10-6und 1 · 10~5 maximal
Beispiel 7 1 mg/kg i.v. erhöht 0,73
1,2-Propandiol
2 mg/kg i.v. 1,38 -25%
Beispiel 8 2 mg/kg i.v. 2 -40% 0,31
Beispiel 9 1 · 10-('und 1 ■ 10~5 1,38 ' -30%
Beispiel 10 2 mg/kg i.v. 0,40
1,2-Propandiol 1 Hand des Absinkens des Arteriendruckes sowie des Blutspiegels in einem Glied.
***) Gemessen ar
Fortsetzung
Konzentration und verwendete Coronar-
erweiternde		 Wirkung
auf den		 Cardiotonische Hunde Vasodila-
torische		 Toxizität DL50
Geprüfte Dosen und Lösungsmittel WirKadniKCH
(Papaverine
= D		 Arterien
druck		 Wirksamkeit
(Ouabain = 1)		 herz Wirksamkeit
***)		 Mäuse
Verbindung isolierter
Herzvorhof		 »in situ«
(in %) des Meer
2 mg/kg i.V. 1,75 -23% schweinchens
Beispiel 11 1,2-Propandiol 0,10
1 · 1(T6 und 1 · 1(T5 4,2 -45% IV: 75 mg/kg
Beispiel 12 2 mg/kg i.v. 0,50 IP: 180 —
1,2-Propandiol SC: 1500 —
PO: 1800
1 ■ 1(T6 und 1 · 1(T5 3,8 -45%
Beispiel 13 1,2-Propandiol 0,37
2 mg/kg i.v. 0,17 -45%
Beispiel 14 1,2-Propandiol 0
0,1 mg/kg i.v. 1 -30% x 3 IV: 77 mg/kg
Isoxsuprin*) 0,2 mg/kg i.v. 0 Tachy- (8 mn) SC: 160 mg/kg
0,5 mg kg i.v. kardie PO :200 mg/kg
Wasser 0
1mg/kg i.V. 1,43 0 schwach IP: 130mg/kg
Benzioda- 0 PO :450 mg/kg
ron**) 2 mg/kg i.v. ; 1 -40% 0 SC: 496 mg/kg
Papaverin 0 flüssig PO:
1228 mg/kg
*) 1 -(4-Hydroxyphenyl)-2,4-dimethyl-5-phenoxyr3-aza-pentanol.
**) Benzodiaron = 2-Äthyl-3-(4-hydroxy-3,5-dijod-benzoyl)-benzofuran.
***) Gemessen an Hand des Absinkens des Arteriendruckes sowie des Blutspiegels in einem Glied.
Zur Messung der hypotensiven Wirksamkeit wird zunächst der Arteriendruck des Tieres vor der Behandlung und anschließend nach der Behandlung mit der zu untersuchenden Substanz gemessen. Die negativen Prozentwerte stellen die Herabsetzung des Arteriendruckes gegenüber dem Anfangsdruck dar.
Aus den gefundenen Werten ist ersichtlich, daß die geprüften erfindungsgemäßen Verbindungen eine bessere koronardilatatorische : Wirkung besitzen und außerdem eine Cardiotoniewirkung aufweisen. Ferner sind die meisten dieser Verbindungen Hypotensören mit verschiedenen Intensitäten, wobei solche Verbindungen, deren Haupteigenschaft der hypotensorische Effekt ist, trozdem eine koronardilatatorische und cardiotonische Wirksamkeit von nicht zu vernachlässigendem Ausmaß besitzen. Gegenüber den bekannten Verbindungen besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen somit auch eine vorteilhafte und therapeutisch interessante Kombinationswirkung.
Die Benzofuranderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise 4-(4'-Methoxyphenyl)-2:oxo-2,5-dihydrofuran der Formel
40
Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt, das erhaltene Hydroxyketon der allgemeinen Formel
45
R1-CO
HO
55
mit einem Halogenmethylketon der allgemeinen Formel
Γ*ΓΛ CU Y
7 *^\j v^n-> λ.
in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom darstellt, in einem alkalischen Medium umsetzt, den gebildeten phenolischen Äther der allgemeinen Formel
6o
H3CO
mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
R1-CO-X
in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X ein
R2-CO-CH2-O
gegebenenfalls nach dessen Isolierung in Gegenwart einer Mineralsäure unter Erhitzen ringschließt, die
gebildete Oxofuranverbindung der allgemeinen Formel
O O
R,
R,— C
einer milden Reduktion mittels eines Alkaliborhydrids unterwirft und gegebenenfalls den erhaltenen sekundären Alkohol mit Bernsteinsäureanhydrid verestert.
In der ersten Verfahrensstufe wird beispielsweise Aluminiumchlorid als Friedel-Crafts-Katalysator verwendet, wobei die Reaktion vorzugsweise in einem Verdünnungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichloräthan oder Nitrobenzol, oder auch in Gegenwart eines Überschusses des als Reaktionsmittel eingesetzten Säurehalogenids durchgeführt wird. Die Reaktionstemperatur kann zwischen Zimmertemperatur und 7O0C schwanken, und sie dauert nicht langer als 10 Stunden.
In der zweiten Verfahrensstufe kann in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, insbesondere Dimethylformamid, und in Anwesenheit eines Alkalicarbonate, beispielsweise Kaliumcarbonat, gearbeitet werden. Das Dimethylformamid löst dabei die Alkalisalze des Hydroxyketons auf und gestattet die Durchführung der Reaktion in einem homogenen Medium. Die Temperatur kann zwischen Umgebungstemperatur und 50° C liegen. Wird dabei als Halogenid ein Chlorid, oder Bromid verwendet, so kann die Reaktionsfähigkeit dadurch gesteigert werden, das dem Reaktionsgemisch eine kleine Menge eines Alkalijodids zugesetzt wird.
Die dritte Stufe wird z. B. in der Weise durchgeführt, daß das Reaktionsprodukt der zweiten Stufe auf dem Wasserbad in Gegenwart einer reaktionsfähigen Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, erwärmt wird. Es handelt sich dabei um eine übliche Synthesemethode von Benzofuranen (vgl. Chemistry of Carbon Compounds, 1957, Band IVA, S. 170). Gegebenenfalls kann hierbei in Gegenwart eines Verdünnungsmittels gearbeitet werden, wobei vorzugsweise als Verdünnungsmittel Äthylalkohol, Essigsäure oder Dimethylformamid eingesetzt wird. Manchmal ist es von Vorteil, das in der zweiten Stufe gebildete Reaktionsprodukt nicht zu isolieren, sondern die betreffende Rohlösung zur Bewirkung des Ringschlusses direkt anzusäuern.
Für die in der vierten Stufe durchzuführende Reduktion wird Natriumborhydrid verwendet. Man kann dabei in Methanol oder, im Falle von schwer löslichen Produkten, in einem Verdünnungsmittelgemisch, das Methanol oder ein anderes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Äthylacetat, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dioxan oder Wasser enthält, arbeiten. Vorzugsweise wird bei einer Temperatur gearbeitet, die etwa bei Umgebungstemperatur liegt.
Beispiel 1
2-(a-Hydroxyäthyl)-3-methyl-5-(2'-oxo-2'-,5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
a) Herstellung von 4-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran
Zu 200 g eines wasserfreien pulverisierten Aluminiumchlorids wird langsam unter Rühren und Kühlen in einem Eiswasserbad eine Lösung von 57 g 4-(4-Methoxypheny l)-2-oxo-2,5-dihydrofuran (0,3 Mol) in 300 ml Methylenchlorid gegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Kühlbad entfernt, worauf die Reaktionsmischung 10 Minuten stehengelassen wird. Dann werden 72 g Acetylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, die dazu ausreicht, das Lösungsmittel unter Rückfluß am Sieden zu erhalten. Dann wird am Rückfluß I1I2 Stunden erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Zersetzung auf gekörntes Eis gegossen. Das dabei erhaltene kristallisierte Produkt wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 56 g (80% der Theorie) des 4 - (3 - Acetyl - 4 - hydroxyphenyl) - 2 - oxo - 2,5 - dihydrofurans vom F. 2000C. Nach der Umkristallisation aus Essigsäure schmilzt die Verbindung bei 201 bis 2020C.
Wird wie oben, jedoch unter Verwendung von Di-
chloräthan an Stelle von Methylenchlorid gearbeitet, so erhält man das 4-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran in der gleichen Ausbeute.
Man erhält das 4-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran auch dadurch, daß man zu 20 ml Nitrobenzol 36 g Aluminiumchlorid und 21 g Acetylchlorid hinzugibt und dem Gemisch dann unter Rühren tropfenweise 10 g (0,0527 Mol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran, gelöst in 50 ml Nitrobenzol, hinzusetzt. Man erhitzt das Ganze 2 Stunden auf 60 bis 70° C, worauf die Reaktionsmischung abgekühlt und auf gekörntes Eis gegossen wird. Dann wird mit Äther verdünnt und filtriert. Man erhält 8 g (Ausbeute : 65 %) 4 - (3 - Acetyl - 4 - hydroxyphenyl) - 2 - oxo 2,5-dihydrofuran vom F. 2000C.
b) Herstellung von 4-[3-Acetyl-4-(2-oxo-propyloxy)-phenyl]-2-oxo-2,5-dihydrofuran
Bei Zimmertemperatur werden im Verlauf von 15 Minuten 5,45 g (0,025 Mol) des obigen 4-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofurans in eine Lösung in 50 ml Dimethylformamid mit 50 g Kaliumcarbonat und 1 g Natriumiodid verrührt, worauf tropfenweise 5 g Chloraceton zugesetzt werden. Die Temperatur steigt spontan um einige Grade. Das Verschwinden der phenolischen Komponente wird in Proben mit einer alkoholischen Lösung von Eisen-
45. chlorid festgestellt. Die Probe muß am Ende der Reaktion (nach ungefähr 2 Stunden) negativ sein. Dann wird das Gemisch mit 10 Volumina Wasser verdünnt, das- dann auskristallisierende Produkt wird abgetrennt und aus Essigsäure umkristallisiert. Es werden 4 g (63% der Theorie) 4-[3-Acetyl-4-(2-oxopropyloxy)-phenyl]-2-oxo-2,5-dihydrofuran in Form gelber Nadeln vom F. 155 bis 157° C erhalten.
c) Herstellung von 2-Acetyl-3-methyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
Bei etwa 50° C wird eine Suspension aus 2 g des obigen 4 - [3 - Acetyl - 4 - (2 - oxo - propyloxy) - phenyl]-2-oxo-2,5-dihydrofurans in 20 ml Chlorwasserstoffsäure bis zur Auflösung erhitzt, worauf während einer Zeitspanne von 2 Minuten auf 70° C bis zum Beginn einer Ausfällung weiter erhitzt wird. Dann wird die Reaktionsmischung abkühlen gelassen, mit Wasser verdünnt und hierauf filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 2000C unter einem Druck von 0,1 mm sublimiert. Man erhält 1,4 g 2 - Acetyl - 3 - methyl - 5 - (2' - oxo - 2',5' - dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran vom F. 218 bis 221°C. Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie. Eine zweite Subli-
309 522/530
mation liefert die chemisch reine Verbindung vom F. 221 bis 222° C.
Man kann auch in der Weise verfahren, daß man das nach b) bei der Umsetzung von 4-(3-Acetyl-2-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran mit Chloraceton gebildete Reaktionsgemisch von den Mineralsalzen durch Filtration befreit, dann ohne eine Verdünnung mit Wasser durchzuführen zu der erhaltenen Dimethylformamid - Lösung 12 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure hinzugibt, worauf das Ganze 40 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt wird. Dabei kristallisiert das 2-Acetyl-3-methyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran in der Wärme aus. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur wird die rohe Verbindung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert. Sie schmilzt bei 222° C. Die Ausbeute beträgt, bezogen auf das 4-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran, 60% der Theorie.
d) Herstellung von 2-(a-Hydroxyäthyl)-3-methyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
Zu 13,2.g des nach c) erhaltenen 2-Acetyl-3-methyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofurans werden allmählich 66 ml Methylenchlorid, 27 ml Methanol und portionsweise unter Rühren 1,6 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Reaktionsdauer beträgt 1 Stunde. Dann wird die Reaktionsmischung in durch Essigsäure angesäuertes Wasser gegossen, worauf das Ganze im Vakuum verrieben und das kristallisierte Produkt abgetrennt wird. Dieses wird mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält das 2-Acetyl-3-methyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran vom F. 158° C (Koflerbank) in einer Ausbeute von 90% der Theorie.
B e i s ρ i e 1 2
2-(a-Succinyloxyäthyl)-3-methyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
8,65 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten 2-(a-Hydroxyäthyl) - 3 - methyl - 5 - (2' - oxo - 2',5' - dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofurans in 43 ml Pyridin werden mit 8,6 g Bernsteinsäureanhydrid 30 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Dann wird das Pyridin im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit verdünnter Schwefelsäure und Äther behandelt. Das dabei auskristallisierte Produkt wird abgetrennt, mit Wasser und Äther gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 9,35 g des obengenannten Bernsteinsäureesters vom F. 144° C (gemessen nach dem Trocknen der Verbindung bei 90° C unter 0,1 mm Druck im Kapillarrohr. Die Ausbeute beträgt 77%. Die Verbindung ergibt mit Morpholin ein äquimolares Kombinationsprodukt vom F. 136° C (Äthylenacetat) gemessen im Kapillarrohr.
In den folgenden Beispielen wird in den einzelnen auf vorhergehende Beispiele rückbezogenen Stufen unter Verwendung der entsprechenden analogenReaktionskomponenten gearbeitet.
Beispiel 3
2-(«-Hydroxypropyl)-3-methyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
a) Herstellung von 4-(3-Acetyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran gemäß Beispiel 1 a) (F. 200° C).
b) Herstellung von 4-[3-Acetyl-4-(2-oxo-butyloxy)-
phenyl]-2-oxo-2,5-dihydrofuran gemäß Beispiel Ib) (F. 131 bis 1320C, Methanol).
c) Herstellung von 2-Propionyl-3-methyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-benzo-[b]-furan gemäß Beispiel lc) (F. 22ΓC, Essigsäure).
d) Herstellung von 2-(u-Hydroxypropyl)-3-methyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran.
Zu 1,9 g des nach c) erhaltenen 2-Propionyl-3-methyl - 5 - (2' - oxo - 2',5' - dihydro - 4' - furyl) - [b] - benzofurans in 40 ml Methanol werden allmählich 0,5 g Natriumborhydrid zugesetzt, wobei die Temperatur nicht über 30° C ansteigen gelassen wird. Nach 1 Stunde wird die Reaktionsmischung in verdünnte Essigsäure gegossen, worauf das Methanol im Vakuum abdestilliert wird. Dann erfolgt eine Verdünnung mit Wasser. Das auskristallisierte Produkt wird abgetrennt und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,1 g des gewünschten Produktes (57%). F. = 158° C.
B e i s ρ ie I 4
2-(a-Hydroxyäthyl)-3-äthyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
a) Herstellung von 4-(3-Propionyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran gemäß Beispiel la)
(F. 213° C).
b) Herstellung von 4-[3-Propionyl-4-(2-oxo-propyloxy)-phenyl]-2-oxo-2,5-dihydrofuran gemäß Beispiel Ib) (F. 131 bis 132° C) (Äthanol).
c) Herstellung von 2-Acetyl-3-äthyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-benzo-[b]-furan. Dieses Produkt wird aus 4-(3-Propionyl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran durch Umsetzung mit Kaliumcarbonat und Natriumiodid sowie Chloraceton und anschließende Umsetzung des erhaltenen 4-(3-Propionyl-4 - (2 - oxopropyl - oxyphenyl) - 2 - oxo - 2,5 - dihydrofurans mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in absolutem Äthylalkohol erhalten (F. 182° C).
d) Herstellung von 2-(a-Hydroxyäthyl)-3-äthyl-5 - (2' - oxo - 2',5' - dihydro - 4' - furyl) - [b] - benzofuran nach der Methode von Beispiel Id) (Ausbeute 85%, F. 1840C, Äthanol).
B ei s ρ i e 1 5
2-(a-Succinyl-oxy-äthyl)-3-äthyl-5-2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl-[b]-benzofuran
a) Herstellung der Verbindung von Beispiel 4 a).
b) Herstellung der Verbindung von Beispiel 4 b).
c) Herstellung der Verbindung von Beispiel 4 c).
d) Herstellung von 2-(a-Succinyl-oxy-äthyl)-3-äthyl-5 - (2' - oxo - 2',5' - dihydro - 4' - furyl) - benzo - [b] - furan nach der Methode von Beispiel 2 d). Ausbeute 63 %. F. 138 bis 141°C (nach dem Trocknen des Produktes bei 9O0C unter einem Druck von 0,1 mm Hg).
Beispiel 6
2-(a-Hydroxyäthyl)-3-propyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
a) Herstellung von 4-(3-Butyryl-4-hedroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran gemäß Beispiel 1 a) (F. 158 bis 159° C, Essigsäure).
b) Herstellung von 4-[3-Butyryl-(2-oxo-propyl-oxyphenyl]-2-oxo-2,5-dihydrofuran gemäß Beispiel 1 b)
(F. 134° C, Äthanol).
c) Herstellung von 2-Acetyl-3-propyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-benzo-[b]-furan gemäß Beispiel lc) (F. 173°C, Methanol).
3°
d) Herstellung von 2-(a-Hydroxyäthyl)-3-propyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl-benzo-[b]-furan gemäß Beispiel 3d) (F. 1680C, Methanol). Ausbeute = 66%.
Beispiel 7
2-(a-Hydroxyäthyl)-3-butyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
a) Herstellung von 4-(3-Valeryl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran gemäß Beispiel 1 a) (F. 139 bis 14O0C, Äthanol).
b) Herstellung von 4-[3-Valeryl-4-(2-oxo-propyloxy) - phenyl] - 2 - oxo - 2,5 - dihydrofuran gemäß Beispiel Ib) (F. 138° C, Methanol).
c) Herstellung von 2-Acetyl-3-butyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-benzo-[b]-furan durch Umsetzung der Verbindung 7 b) in Essigsäure unter Zusatz von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.
d) 2-(a-Hydroxyäthyl)-3-butyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro - 4' - furyl) - benzo - [b] - furan gemäß Beispiel 1 d) (F. 161°C, Methanol). Ausbeute = 77%.
Beispiel 8
2-(a-Hydroxyäthyl)-3-isobutyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b] -benzofuran
a) Herstellung von 4-(3-Isovaleryl-4-hydroxyphenyl)-2-oxo-2,5-dihydrofuran gemäß Beispiel 1 a) (F. 128 bis 129° C, Äthanol).
b) Herstellung von 4-[3-Isovaleryl-4-(2-oxo-propyloxy) - phenyl] - 2 - oxo - 2,5 - dihydrofuran gemäß Beispiel Ib) (F. 1080C, Methanol).
c) Herstellung von 2-Acetyl-3-isobutyl-5-(2'-oxo-2',5' - dihydro - 4' - furyl) - benzo - [b] - furan gemäß Beispiel lc) (F. 207°C, Essigsäure).
d) Herstellung von 2-(a-Hydroxyäthyl)-3-isobutyl-5-2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-benzo-[b]-furan aus 10 g der Verbindung 8 c) in Suspension in 60 ml Methanol und 100 ml Äthylacetat durch allmähliche Zugabe von 1,5 g Natriumborhydrid. Die Mischung wird 30 Minuten stehengelassen und dann in verdünnte Essigsäure eingegossen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Es wird mit Wasser verdünnt, worauf der Rückstand gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 9,5 g des gewünschten Produktes (Ausbeute = 95%). F. = 179° C.
B e i s ρ i e 1 9
2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)-hydroxymethyl]-3-methyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
a) Herstellung der Verbindung von Beispiel 1 a).
b) Herstellung von 4-[3-Acetyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl) - 2 - oxo - äthyloxy) - phenyl] - 2 - oxo - 2,5 - dihydrofuran. Zu einer Lösung von 58,2 g der Verbindung gemäß Beispiel 1 a) in 450 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 60 g pulverisiertes Kaliumcarbonat gegeben. Nach 15 Minuten werden 78,5 g 1 - Bromacetyl - 3,4 - Dimethoxybenzol zugesetzt. Die Temperatur steigt spontan um einige Grad an. Nachdem die exotherme Reaktion beendet ist, wird auf 600C erhitzt. Dann wird die Mischung in Wasser gegossen, worauf das kristallisierte Produkt gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert wird. F. 192 bis 193° C (Essigsäure).
c) Herstellung von 3-Methyl-3-veratroyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-benzo-[b]-furan. Auf dem Wasserbad werden 52,5 g des vorstehend hergestellten Produktes in 360 ml Essigsäure und 52,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure erhitzt. Es erfolgt eine Auflösung, worauf in der Wärme das gewünschte Produkt auskristallisiert, das nach einem Abkühlen gesammelt und in einer Menge von 46 g erhalten wird (Ausbeute = 92%). F. 21O0C.
d) Herstellung von 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)-hydroxymethyl] - 3 - methyl-5-(T- oxo - 2',5' -dihydro-4'-furyl)-benzo-[b]-furan gemäß Beispiel 1 d), wobei die Reaktionsdauer 4 Stunden beträgt. F. 166 bis 167° C (Äthylacetat). Ausbeute = 73%.
Beispiel 10
2-(Anisoyl-hydroxymethyl)-3-äthyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro)-4'-furyl-[b]-benzofuran
a) Herstellung der Verbindung von Beispiel 4 a).
b) Herstellung von 4-[3-Propionyl-2-(4-methoxyphenyl) - 4- (2 - oxo - äthyloxy) - phenyl] - 2 - oxo -2,5 - dihydrofuran gemäß Beispiel 9 b) F. 174° C (Essigsäure).
c) Herstellung von 2-Anisoyl-3-äthyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-benzo-[b]-furan gemäß Beispiele) (F. 202 bis 203° C).
d) Herstellung von 2-(Anisoyl-hydroxymethyl)-3 - äthyl -5-(T- oxo - 2',5' - dihydro) - 4' - furyl-[b]-benzofuran gemäß Beispiel 8d) (F. 150 bis 151°C, Essigsäure). Ausbeute = 80%.
B e i s ρ i e 1 11
2-[(2-Methoxyphenyl)-hydroxymethyl]-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
a) Herstellung der Verbindung von Beispiel 4 a). b) Herstellung von 4-[3-Propionyl-2-(2-methoxyphenyl) - 4 - (2 - oxo - äthyloxy) - phenyl] - 2 - oxo - dihydro-2,5-furan gemäß Beispiel 9b) (F. 187 bis 188° C, Essigsäure).
c) Herstellung von 2-(2-Methoxybenzoyl)-3-äthyl-5 - (T - 0x0 - 2',5' - dihydro - 4' - furyl - benzo - [b] - furan gemäß Beispiel 9 c) (F. 17O0C, Essigsäure).
d) Herstellung von 2-[(2-Methoxyphenyl)-hydroxymethyl -5-(T- oxo - 2',5' - dihydro - 4' - furyl) - benzo-[b]-furan gemäß Beispiel 10 d) F. 208 bis 209° C, Äthylacetat). Ausbeute = 80%.
Beispiel 12
2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)-hydroxymethyl]-3-äthyl-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran
a) Herstellung der Verbindung von Beispiel 4 a).
b) und c) Herstellung von 2-Veratroyl-3-äthyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-benzo-[b]-furan. Zu einer Lösung von 14 g der vorstehend angegebenen Verbindung in 100 ml Dimethylformamid werden 24 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Nach 15 Minuten dauerndem Rühren werden 16,7 g 1-Bromacetyl-3,4-dimethoxybenzol zugesetzt. Die Temperatur steigt spontan um einige Grad an. Dann wird auf 500C während 30 Minuten und anschließend während einer kurzen Zeitspanne auf 7O0C erhitzt. Die unlöslichen Mineralsalze werden in der Wärme gesammelt. Dann werden 55 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure zu der von den Salzen befreiten. Lösung zugesetzt. Es wird 2 Stunden auf dem Wasserbad erhitzt, worauf abgekühlt und das kristallisierte Produkt gesammelt wird. Durch Verdünnen der Mutterlauge mit Wasser erhält man eine zweite Fraktion des Produktes.
Die beiden Fraktionen werden vereinigt, worauf aus Essigsäure umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 80% (F. 195° C).
d) Herstellung von 2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)-hydroxymethyl] - 3 - äthyl - (T - oxo - 2',5' - dihydro-4'-furyl)-[b]-benzofuran. Zu einer Suspension von 8 g der vorstehend angegebenen Verbindung in 400 ml Äthylacetat und 120 ml Methanol werden nach und nach 4 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang stehengelassen und dann in verdünnte Essigsäure eingegossen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Es erfolgt eine Verdünnung mit Wasser, worauf in Methyläthylketon kristallisiert wird. Man erhält 6 g des Produktes (Ausbeute = 75%) (F. 189 bis 1900C).
Beispiel 13
2-([3,4,5-Trimethoxyphenyl)-hydroxymethyl]-3-äthyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-
[b]-benzofuran
a) Herstellung der Verbindung von Beispiel 4 a).
b) Herstellung von 4-[3-Propionyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl) - 4 - (2 - oxo - äthyl - oxy) - phenyl] - 2 - oxo-2,5'dihydrofuran gemäß Beispiel 9 b) (F. 254° C, Essigsäure).
c) Herstellung von 2-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-3 - äthyl - 5 - (2' - oxo - 2',5' - dihydro - 4' - furyl - benzo-[b]-furan gemäß Beispiel 9 c) (F. 2230C).
d) Herstellung von 2-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-hydroxymethyl] - 3 - äthyl - 5 - (2' - oxo - 2',5' - dihydro-4' - furyl) - benzo - [b] - furan gemäß Beispiel 12 d) (F. 178° C, Äthanol). Ausbeute = .84%.
Beispiel 14
2-[(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-hydroxymethyl]-
3-propyl-5-(2'-oxo-2',5'-dihydro-4'-furyl)-
[b]-benzofuran
a) Herstellung der Verbindung von Beispiel 6 a).
b) und c) Herstellung von 2-Veratroyl-3-propyl-5 - (2' - oxo - 2',5' - dihydro - 4' - furyl) - benzo - [b] - furan gemäß Beispiel 12 c) (F. 218° C).
d) 2 - [(3,4 - Dimethoxyphenyl) - hydroxymethyl-3 - propyl - 5 - (2' - oxo - 2',5' - dihydro - 4' - furyl) - benzo-[b]-furan gemäß Beispiel ld) (F. 156 bis 157°C, Äthylacetat). Ausbeute = 80%.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Benzofuran-Derivate der allgemeinen Formel
    15
    in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe bedeutet und R3 ein Wasserstoffatpm oder die Gruppe
    — CO — CH2- CH2- COOH
    darstellt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-(4'-Methoxyphenyl)-2^oxo-2,5-dihydrofuran der Formel
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