DE1518020A1 - Verfahren zur Herstellung von arylsubstituierten Alkansaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von arylsubstituierten Alkansaeuren

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DE1518020A1 DE1965M0065214 DEM0065214A DE1518020A1 DE 1518020 A1 DE1518020 A1 DE 1518020A1 DE 1965M0065214 DE1965M0065214 DE 1965M0065214 DE M0065214 A DEM0065214 A DE M0065214A DE 1518020 A1 DE1518020 A1 DE 1518020A1
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Description

Heroic £ Co., Inc. Beschreibung - Case 9025
MBRCK * CO,, INCORPORATED, Rahway, New Jersey, V.St.A.
Verfahren zur Herstellung von arylsub3titulerten Alkansäuren
POr diese Anmeldung wird die Priorität vom 20. Nai 1964 aus der amerikanischen Patentanmeldung Serial Nr. 569 000 in Anspruch genommen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von phenoxysubstituierten 3-Hydroxyalkan« säuren, von deren Alkylestern und von den entsprechenden 3-0xoderivaten dieser Ester und insbesondere ein neues Verfahren
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zu deren Herstellung.
Die vorliegende Erfindung bezweckt die Bereitstellung einer neuen Klasse von Verbindungen, die die Eigenschaft besitzen, eine Blutlipidabscheidung an den Arterienwandungen zu nennen, und als chemotherapeutische Mittel bei der Behandlung von Atherosklerosis verwendet werden können.
Zahlreiche Untersuchungen stützen die Annahme, dass Cholesterin eine Hauptrolle in der Pathogenese von Atherosklerosis spielt, da es zusammen mit anderen Lipiden und Fibrin die Substanz 1st, die sich in der Intlma und Subintlma ansammelt und zu einer Arteriensohädigung führt. Die Suche nach Mitteln, die eine Verminderung des Serum Cholesterins bewirken, 1st daher seit langem ein Ziel der Forschung und hat zu der Entwicklung verschiedenster Verbindungen mit hypooholesterlnämischer Wirksamkeit geführt. Zu diesen chemotherapeutischen Mitteln gehören die in dem Patent . ... ... (Patentanmeldung M 63 776 IVb/12q) beschriebenen N-Garboxyalkylphenoxy{und anilino)alkansäureamide
sowie die in dem Patent (Patentanmeldung
M 64 362 IVb/i2q) beschriebenen Phenoxy(und Phenylthio)alkan säuren, die sich al3 wirksam bei der Verminderung der Konzentration von Cholesterin im Blutserum erwiesen haben und so den mit Blutlipidablagerung verbundenen Zustand verbessern.
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3 151802U
Es wurde nun gefunden» dass eine neue Klasse von Verbindungen* die als phenoxyaubstituiert· jJ-HydroxyalkanaKuren identifiziert werden können, bei der Behandlung von Atheroskleroais ebenfalls wertvoll sind und bei eine« Vergleich alt anderen bekannten Verbindungen bei« Sohutz gegen induzierte HyperoholesterinJfaaic durch Bewirkung einer Herabsetzung der Cholesterinkonsentratlon in Serum sehr günstig abschneiden·
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Carbonsäuren sind Verbindungen der allgeaeinen Strukturfoniel
OH 0 -0-CnH2n-CH-CH-COR
in der R und R jeweils ein Waeseratoffatou oder eine niedrige Alkylgruppe* wie beispielsweise Methyl· Xthyl und dgl.« bedeuten» X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor, Brom« Fluor und dgl.* einen niedrlg-Alkylrest* wie beispielsweise Methyl, Äthyl und dgl.« einen Halogen-niedrlg-alkylrest* wie beispielsweise Trlhalogenmethyl* z.B. Trifluormetnyl» und dgl.» einen Cyoloalkylrest» wie beispielsweise einen einkernigen cyoloalkylrest Kit 5 bis 6 Kernkohlenstoffatomen* z.B. Cyolopentyl* Cyclohexyl, und dgl., einen nledrigrAlkoxyrest» wie beispielsweise Methoxy, Xthoxy und dgl., einen niedrlg-Alkyl-
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thiorest» wie beispielsweise Nethylthio, Äthylthio und dgl.» •inen Arylrest» wie beiepielewelse Phenyl» ToIyI, 3QrIyI und dgl.» einen Aralkylrest» wie beispielsweiße Benzyl» Phen&thyl und dgl.» einen Aryloxyrest, wie beispielsweise Phenoxy und dgl.» einen Aralkoxyrest» wie beispielsweiee Benzyloxy und dgl.» einen Alkenylrest» wie beispielsweise einen niedrig-Alkenylreat» z.B. Vinyl» AlIyI7und dgl.» oder einen Jlralkenylrest» wie beispielsweise Styryl und dgl.» darstellt und zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatoaen des Benzolringe zusammen auch unter Bildung einer Hydrooarbylenkette (d.h. eines zweiwertigen organischen Restes» der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff zusammengesetzt ist) mit 3 bis h Kohlenstoff atonen zwischen ihren Verbindungsstellen» beispielsweise unter Bildung von 1,3-Butajlienylen (d.h. -CH-CH-CH-CH-) und dgl.» verbunden sein ketonen» und β eine ganze Zahl Mit einen Wert von O bis 3 und η eine ganz« Zahl Mit eine« Wert von 1 bis 5 bedeuten.
Zum Bereich der vorliegenden Erfindung gehört auch die Herstellung dar eäureadditionssalze der erfindungsgentüse erhältlichen phenoxysubstituierten 3-HydroxyalkansBuren» die durch Umsetzung dieser AlkansKuren «it einer Base mit einen nicht toxischen, Pharmazeutiech verwendbaren Kation hergestellt werden. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkall- und Brdalkallhydroxyde, -carbonate und dgl., Amnonlak» primäre, sekundäre und
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und tertiäre Amine, wie beispielsweise Monoalkylamlne, Dialkylanine, Trialkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine,
wie beispielsweise Piperidin« und dgl·- Die so hergestellten
Säureadditionssalze sind die funktioneilen Äquivalente der entsprechenden Alkansäureprodukte, und es ist ereichtlieh, das*
in de» Ausnass» zu den die erfindungsgemäss erhältlichen Alkansäuren in der Therapie brauchbar sind, die Versohiedenartlgkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Säureadditionssalze nur durch das Kriterium beschränkt ist« das die bei der Bildung der Salze verwendeten Basen sowohl niohttoxlsoh als auch phamakologlsoh verwendbar sind.
Bine bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die Alkansäuren der folgenden Formel
„0-C — CH-CH-COR H1
in der R, R1 und R^ jeweils ein Wasserstoffaton oder einen
nledrig-Alkylrest und X ein Halogenatom bedeuten. Vorzugsweise
1st der Rest T? jedoch eine niedrig-Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl und dgl.. Zum Bereich der bevorzugten AusfUhrungsform gehört auch die Herstellung der funktionell äquivalenten
nlohttoxlsohen pharmakologisoh verwendbaren Säureadditionssalze
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der oben beschriebenen phenoxysubstituierten 3-Hydroxyalkansäuren. Die obige Klasse von Verbindungen zeigt besonders gute hypocholesterinämisohe Wirksamkeit und stellt daher eine bevor« zugte Untergruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen dar·
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Umsetzung eines geeignet substituierten AlkanaIs (nachfolgende Formel XXl) mit einem 2-Halogenalkaneäureester in Gegenwart eines Zink» Katalysators hergestellt. Das Verfahren verläuft jedoch in Stufen und führt zuerst zu der Bildung eines als Zwischenprodukt auftretenden Zink-Additions komplexes, der durch Hydrolyse zu dem gewünschten Produkt zersetzt werden muss. Der verwendete ■Katalysator kann Zink in jeder beliebigen von verschiedensten seiner Formen, beispielsweise Zink in Form eines Staubst Zinkfolie« Zinkwolle oder Zink in granulärer Form· sein» Xm wesentlichen muss die Oberfläche des Zinks rein gehalten werden» und der Zinkkatalysator sollte vorzugsweise so rein als möglich sein» da Schwankungen In der Qualität des Katalysators einen Einfluss auf die Ausbeute und die Leichtigkeit der Reinigung des Bndprodukts haben. Im allgemeinen sollte der Zinkkatalysator vor seiner Verwendung bei der Reaktion duroh aufeinander folgendes Waschen mit geeigneten Reagentien» beispielsweise durch Waschen mit Salzsäure» Wasser» Aceton und dann mit ab» solutem Xther» gereinigt werden. Die folgende Gleichung erläutert das Verfahrens
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X1-CH-COR R1
Katalysator
H2O
OH
t
-0-CnHgn-CH-CH-COR
R1
II
In dieser Olelohimg besitzen R « X» m und η die oben angegebenen Bedeutungen« R bedeutet einen nledrlg-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl» Äthyl und dgl·, und X stellt ein Halogenated» wie beispielsweise Chlor» Bran und dgl.» dar. Oewtlnsohtenfalls kann die so gebildete niedrlg-Alkylesterverblndung (H) su dem entspreohenden Carbonsäureprodukt duroh tibliohe Mittel» wie beispielsweise duroh Behandlung des Beterderivats alt einer wässrigen Lösung einer Base« beispielsweise einer wässrigen Natriunhydroxydlösung» hydrolysiert werden:
ψ S Base/HpO -0-CnHgn-CH-CH-COR ~
R1
OH 0
t «
-0-CnHgn-CH-CH-COH R1
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In dieser Gleichung besitzen R, R1, X , m und η die oben angegebenen Bedeutungen. Die Wahl eines Lösungsmittels und die Wahl einer geeigneten Reaktionstemperatur sind keine besonders kritischen Aspekte des Verfahrens« doch wird Im allgemeinen vor· zugsweise etwas Lösungsmittel verwendet und die Reaktion bei Rückflusstemperatüren durchgeführt* da erhöhte Temperaturen die Reaktionszeit verkürzen und die Verwendung eines Lösungsmittels das Rühren erleichtert und eine wirksamere Steuerung der Temperatur erlaubt« Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Benzol, Xthylather, ButylBther« Xylol und Toluol oder Oevlsohe davon» wie beispielsweise ein Gemisch von Benzol und Äthyläther oder ein Gemisch von Benzol und Toluol«
Die bei dem erflndungagemSsaen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten pbenoxysubstituierten Alkanale (III) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Bs wurde Jedooh gefunden« dass es Im allgemeinen am zweckmässigsten ist« diese Alkanale aus den entsprechenden PhenoxyalkansKuren (nachfolgende Formel V) durch Behandlung dieser letzteren mit Lithiumaluminiurahydrid In wasserfreiem Hthyläther und anachliessende Oxydation der so gebildeten phenoxysubstitulerten Alkanolverbln· dung (nachfolgende Formel IV) zu dem geeigneten Aldehyd (III) herzustellen. Bin Gemisch von Dicyolohexyleaxtoodllmld und wasserfreien Dlmethylsulfoxyd hat sich als solohes als ein sehr geeignet ee Oxydatlonsreagene zur überführung des Alkanolzwisohen-
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produkte in den gewünschten Aldehyd erwiesen, doch ist ersichtlich, dass jedes beliebige von verschiedensten Oxydationsmitteln ebenfalle mit guten Ergebnissen verwendet werden kann. Die folgende Gleichung erläutert diese Herstellungamethodet
S LiAlH,
-0-CnH2n-COH
-0-CJ«. -CH^OH
Oxydation
worin X, tn und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Wie oben bereits ausgeführt wurde, sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bei der Behandlung von Atherosklerosis aufgrund ihrer Fähigkeit, die Konzentration an Cholesterin in Blutserum herabzusetzen, wertvoll. Es wurde jedoch ferner gefunden, dass die Esterderivate der vorliegenden phenoxy« substituierten 3-Hydroxyalkansäuren auch als chemische Zwischenprodukte wertvoll sind und zu den entsprechenden phenoxysubstituierten 3-Oxoalkansäureestern oxydiert werden können. So
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können Äthyl-4-(4-chlorphenoxy)-3~hydroxy~4»methy1valerianat und Xthy1-4«(4-chlorphenoxy)-3-hydroxy«2,4-dimethylvalerianat, die wie in folgenden beschrieben« nach dem erfindungagemHsaen Verfahren hergestellt sind, mit Chromsäure bzw, Cnromtrioxyd zu dem entsprechenden Äthyl~4~(4~ehlorphenoxy)~3-keto~4-«ethyl~ valerianat« und Xthy3~4-(4~chlorphenoxy)~>HketO"2,4-diniethYl<» valerianat»Derivaten oxydiert werden« Die so hergestellten 3-Oxoderivate sind ebenfalls neue Verbindungen * und ihre grosse Ähnlichkeit in der Struktur zu den Hydroxyvorläufern, aus denen sie synthetisiert werden» zeigt ihre Verwendbarkeit als pharmazeutische Mittel mit potentiell wertvollen pharma kologisohen Eigenschaften·
Die folgenden Beispiele» die die erfindungsgemasse Herstellungen methode der phenoxysubstituierten 3-Hydroxyalkansäuren, der Ester und 3-Oxoalkansäureester zeigen» erläutern die Erfindung» ohne^sle zu beschränken. Es ist leicht ersichtlich» dass durch Verwendung der geeigneten Aldehyd- und 2-Halogenalkansäureester^ Reaktionskomponenten anstelle der in den folgenden Beispielen verwendeten alle in den Bereich der obigen Formel I fallenden Produkte hergestellt werden können.
ORIGINAL INSPECTED 10 -
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Beispiel 1 Äthyl-1»- (4-chlorphenoxy) -5-hydroxy-4nDe thy lvaleriajiAt Stufe A: 2-(4-Chlorphenoxy)-2-«ethylproplonaldehyd
40,0 g (0,20 Mol) 2-(4-Cfolorphenoxy)-2-nettiylpropanol und 170 g (0,80 Hol) Dloyclohexylearbodllnid werden In 800 al wasserfreien Dimethylsulfoxyd In einen Drelhalsrundkolben gelöst, der mit einem Trookenrohr und einen Mechanischen Rührer ausgestattet 1st. Der Rührer wird eingeschaltet, und das Oemlsoh wird auf einen Dampfbad erwärmt, bis eine Lösung erhalten 1st. 8,0 nl einer 85 J^igen Phosphorsäurelösung werden zugegeben, und Rühren und Erhitzen auf den Dampfbad werden 1 Stunde lang fortgesetzt. Während dieser Erhitzungszelt fällt eine welsse Pestsubstanz aus. Das Erhitzen wird dann abgebrochen und das Oenisoh 16 Stunden bei Zianertemperatur gerührt. Sohliesslioh wird das Oenlsoh auf einem Dampfbad unter Rühren ein· weitere Stunde erhitzt. Dann werden unter weiterem Rühren und Erhitzen 50 nl Wasser tropfenweise Innerhalb von 1 Stunde zugegeben« un das überschüssige Carbodilnid zu zersetzen. Maoh Abkühlen wird die Pestsubstanz durch Filtrieren entfernt und gründlich nit 1500 nl Wasser gewaschen, und die Wasohwasser werden zu der Dlmethyleulfoxydlösung zugegeben. Die Pestsubstanz wird dann nlt 1 1 Xther gewaschen. Das Filtrat von dee Reaktionage»ieoh und die Wasohwasser werden vereinigt und nlt den Xtherwasohflüsslgkelten
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At
extrahiert. Die erhaltenen Ätherextrakte werden Über wasser«» freien Hagneaiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand besteht aue einen hellgelben Öl, das In Vakuum deatilliert wird. Nan erhält so 32,5 g (82 %) eines waeser hellen Öls von Kp - 8i bie 85*C/O,5 rom. Durch sorgfältige Redestillation erhält nan J1#5 g (80 %) 2-(4-Chlorphenoxy)~ 2~oethylpropionaldehyd vom Kp » 82 bis 83*0/0,5 ran Hg.
Stufe Bt Xthyl-4*(4«ohlorphenoxy)~-3-hydroxy~4-nethylvalerlanat
10 g (0,15 Hol) aktivierte Zinkkörner, die durch Waschen von Zinkkuroern mit einer 1 #igen Salzsäurelösung, Wasaer, Aceton und aohlieaalioh Kthylather und ansohliessendes Trocknen bei 110*0 während 24 Stunden vorbereitet sind, werden in einen 1 1-Vierhalsrundkolben eingebracht, der nit einen mechanischen Rührer, RÜokfluaektihler nlt Trookenrohr, Tropftrichter und Stickstoffeinleitungerohr ausgestattet 1st. Der Kolben wird nlt trockenen, gasförmigem Stickstoff ausgespült, und eine Löaung von 20 g (0,10 Mol) 2~(4~Chlorphenoxy)-2-nethylproplon~ aldehyd und 20 g (0,12 NoI) Äthylbronacetat in einen Oenlach von 200 nl trockenen Benzol und 500 nl Äthyläther wird in den Tropftrichter eingebracht. Stwa 50 nl der Lösung werden zügegeben, der Rührer wird eingeschaltet, und das Gemisch wird auf einen Dampfbad zum Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch unter Rühren auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt, während der Rest
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der Lösung tropfenweise zugegeben wird. Schliesslioh wird das Gemisch unter Rühren 2 weitere Stunden unter Rüokfluss gehalten.
Das schliesslioh erhaltene Garnison wird durch Zugabe von 500 ml O,25n-Salzsäure hydrolysiert. Die erhaltenen Schichten werden getrennt» und die Wasserphaee wird mit Äthyläther gewaschen. Diese Wasohflüssigkeiten werden mit der organischen Phase vereinigt ( und das Ganze wird getrocknet und eingedampft. Bs wird ein hellgelbes Ol erhalten, das im Vakuum destilliert wird. Man «rhält so 19,0 g (66 £) Xthyl~4-(4~ehlorphenoxy)0-hydroxy~4-methylvalerianat in Form eines wasserhellen Öls vom Kp » 160 bis 162*0/ 1,0 mm.
Beispiel 2
( Xthyl-4- (4-chlorphenoxy) -3-keto~4-neethy 1 valerianat
j .
Eine Chromsäure-Oxydationβlösung wird durch Auflösung von 153,5 g (1,33 Mol) Chromtrloxyd in 250 ml Wasser und Zugabe von 115 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt. 20 ml dieser Lösung werden tropfenweise Innerhalb von 30 Minuten zu einer Lösung
von 14,0 g (0,05 Mol) Äthyl~4-(4~chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-
unter gutem Rühren
methylvalerianat in 150 ml Aceton/zugegel>en7 die in einem Bisbad in einem 500 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Tleftemperaturthermometer und Tropftrichter aus-
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HH
gestattet 1st, bei O*C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Bisbad entfernt, und das Gemisch wird gerührt und langsam innerhalb von 20 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, überschüssiger Isopropylalkohol wird zur Entfernung von nlchtumgesetzter Chromsäure zugegeben, und das Oanze wird weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Sohliesslloh wird das Gemisch filtriert, und die grünen Chromsalze werden gut mit Aceton gewaschen. Das Pll trat und die Waschflüssigice iten werden vereinigt, auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und in 400 ml Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Äthyläther extrahiert, und die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei ein hellgelbes Ol erhalten wird. Das gelbe 01 wird dann im Vakuum destilliert. Man erhält so 4,7 g (33 £) Äthyl-4-(4« ohlorphenoxy)-3-keto~4~methylvalerianat in Form eines schwachgelben Ols vom Kp - 137 bis i40*C/0,5 mm.
Beispiel 3
4-(4-Chlorphenoxy)"3-hydroxy-4HBethylvaleriansäure 7V -*■■. ^--
17» 1 g (0,60 Mol) Äthyl~4~(4~chlorphenoxy)~3°hydroxy~4~methylvalerianat werden mit 230 ml einer 5 £igen Natrlumhydroxydlusung in einem 500 «1-Rundkolben gelöst, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet ist. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt, bis eine klare Lösung erhalten ist,
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Die Lösung wird noch heias ait Bntfttrbungakohle behandelt und dann auf O bis 5*C abgekühlt. Die erhaltene Peataubatans wird in heisee» Wasser aufgencemen und noch helaa «it Saleaäure angesäuert. Mach Abkühlen erhält nan 14,5 g (9* %) 4-(4-Chlor phenoxy)O-hydroxy-4-eethylvaleriansKure in Forn einer weiaaen Pestsubatans von P - 129 bia IJI0C.
Beispiel 4 Xthyl~4· (l-ohlorphenoxy) -J-hydroxy^, 4-dlnetby lvalerianat
Äthyl-4-(4-ohlorphenojty)-3-hydroxj-2,4-dl»ethylvalerianat wird nach praktiaoh der gleiohen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 nit der Auenahne hergestellt* dass 20 g (0,10 NoI) 2-(4-Chlorphenoxy)-2««etnylpropionaldehyd, 22 g (0,12 NoI) Kthyl-2-broepropionat und 10 g (0*15 NoI) ZlnldcBrner anstelle der dort verwendeten entsprechenden Propionaldehyd-, Xthyl-2-brovaoetat- und Zink-Reaktionskoojponenten verwendet werden. Alle übrigen Mengen an verwendeten Reektionakoeponenten sind alt denen von Beispiel 1 identisch. Nan erhält ao 19 β (63 %) Xthyl-4-(4-ohlorphenoxy)-3-hydroxy-2,4-diBethylvalerianat in Form eines waeserhellen Öls von Kp - 147 bis 149*C/O,5 an.
Durch Verselfen des Xthyl-4-(4-.ohlorphenoxy)-3-hydroxy-2,4-dimethylvalerlanata nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhält aan 4-(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-2,4-<liinethylvaleriansäure.
«. 15 109882/1895
Beispiel 5 Kthyl-4-(4-chlorphenoxy)~3-ke£o»2,4~dimethylvalerlanat
Dieses Produkt wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wie sie In Beispiel 2 beschrieben 1st» mit der Ausnahme hergestellt» dass 1? g (0,04 Mol) Xthyl-4"(4"Ohlorphenoxy)-3-hydroxy>2,4-dlmethylvalerlanat und 20 ml Chroms&ure-Oxydationslösung anstelle der dort verwendeten entsprechenden Xthyl-4-(4-ohlorphenoxy)->5-hydroxy-4-methylvalerianat-" und Chromtrloxyd-Reaktionskomponenten verwendet werden. Alle anderen Mengen an verwendeten Reaktionskomponenten sind mit denen von Beispiel 2 identisch. Man ierhMlt so 8,3 g (64 %) Äthyl~4»(4 -ohlorphenoxy)-3>keto-2#4-dimethylvalerianat in Form eines wasserhellen Öls vom Kp - 126 bis 138*C/1,O mm.
Durch Verwendung des geeigneten phenoxysubstitulerten Alkanals und des geeigneten 2-Ralogenalkanoats anstelle der 2«(4-Chlorphenoxy)-2-methylproplonaldehyd- und Äthylbromacetat-Ausgangsmateriallen von Beispiel 1 und durch Arbeiten nach praktisch der gleichen Verfahrensweise, wie sie dort beschrieben 1st,.werden die entsprechenden phenoxysubstituierten 3 Hydroxyalkansäureester hergestellt. Die so hergestellten Ester können dann in die entsprechenden Carbonsäuren durch Verseifung nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise Übergeführt werden. Die folgenden Gleichungen erläutern diese Reaktionen, und die nach
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folgende Tabelle I zeigt die so hergestellten phenoxysubstl» tuierten >>Hydroxyalkansäureester und die entsprechenden Carbonsäurens
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χ? χ2
+ X-CH-COH* — H1
ZinkkataXysator
Il ρ
CH-COR*
Ho_»CH-CH'C0H
Tabelle I
Beispiel
-CnH2n
ν -,
-CH,
-C2B5
OH
Cl H
Br H
Br H
-CH3 -C2H5 Cl
Cl
H H
-CH,
-OCH
10 -CHC jj**c"" ^C2H5 -CH3 Br H H H
11 -CH2- -CH3 ^C2H5 J ~°~CH2- F\ H -ο-
12 -CH2-CH2- -«Λ ^C2H5 Br H -CP3 H
13 ^(CjÄjV -CH3 -CH3 Cl -CH-CH2 H H
1* -CH2- ^C2H5 °Λ Cl Cl H H
15 —CI CM-jf J a™
y ti 		H -C2H5 Br H -CH3 Cl
16 ""C \wH^| /λ** -CH3 -C3H7 Br H H Cl
17 -C(CHJ(C0H1 C)-H -CoHc Br Cl
18 -
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Tabelle I (Fortsetzung)
Bei
spiel		 -CHCHj- R1 R8 X1 X2 X* H X*
18 -C(CHj)2- H -CHj Br H H H Cl
19 -C(CHj)2- -CHj -C4H9 Cl H H H -CH2-O- Γ~\
20 -CH2 -C4H9 -C2H5 Br -CH-CH-CH-CH- H H
21 -C(CHj)2- -CjH7 -CjH7 Br H H -CH-CH- As
22 J(CHj)(Cy^ -CHj -C2H5 Br H H
23 -C -C(CHj)2- I- H -C8H5 Cl -SCHj -CHj H
24 -C(CHj)2- -CHj -CHj J -CHj -CHj
25 -C(CHj)2- H -C^7 Br -OCHj -CH2-CH-CH2
26 -C(CHj)2- -CHj Br -OCH, -CH-CH-CHj
27 H -C2H5 Cl H -CH,
Aus den obigen Ausführungen 1st ersichtlich, da·· dl· stituierten J-Hydroxyalkaneliuren und ihre Beter eine wertvolle Klasse von Verbindungen darstellen, die noch nicht hergestellt wurden. Bs sei nochmals erwähnt, dme· die In den obigen Beispielen beschriebenen Arbeltsweisen nur surjbrllluterung dienen» und verschiedene Abänderungen und-ffodlfikationen vorgen— werden können, ohne aus de« Bereich der Erfindung zu gelangen.
- 19 -
ORIGINAL INSPECTED
109882/1895

Claims (1)

  1. " "T518020
    80-
    Merok A Co·» Inc.
    Patentansprüche
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    OH 0
    JI0n-CH-CH-COR nan ,,
    in der R einen nledrig'-Alkylrest bedeutet» R1 ein Wasserstoff atom oder ein niedrig-Alkylreet darstellt» X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen nledrlg-Alkyl·» Halogen-niedrig-alkyl»» Cycloalkyl-» nledrlg-Alkoxy-» niedrlg-Alkylthlo·*» Aryl-, Aralkyl-» Aryloxy-» Aralkoxy-» Alkenyl- oder Aralkenylrest bedeutet und zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings auoh unter Bildung einer drei bis vier Kohlenetoffatome zwischen ihren Verbindungsstellen enthaltenden Hydrocarbylenkette verbunden sein können und m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 darstellen, dadurch gekennzeichnet» dass man eine Verbindung der Formel
    - 20 -
    Gi-'iiGifiAL INSPECTED
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    -0-CnH2n-CHO
    in der X, η und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, alt einer Verbindung der Formel
    0 X1-CH-COR
    in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenated» darstellt, in Oegenwart eines Zlnkkatalysators uausetzt und den erhaltenen Zinkkonplex am den gewünschten Produkt hydrolysiert·
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« dass Man das erhaltene veresterte Produkt zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert·
    3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Fomel
    CO. OB O
    Π ι m
    -0-C — CH-CH-COR Λ Ι»
    in der R einen nledrig-Alkylrest« R1 und R-5 jeweils ein Wasserstoff atoe oder einen niedrlg-Alkylrest und X ein Halogenaton bedeuten, dadurch gekennzeichnet« dass Man eine Verbindung der
    - 21 -
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    CHO
    In der Br und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen· mit einer Verbindung der Formel
    O X1^CH-COR
    In der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt» in Oegenwart eines Zinkkatalysators umsetzt und den erhaltenen Zinkkomplex zu dem gewünschten Produkt hydrolysiert·
    4. Verfahren nach Anspruch 3$ dadurch gekennzeichnet» dass man das so erhaltene veresterte Produkt zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert.
    5» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    5 OH 0 •0-C — CH-CH-COR CH,
    in der R einen niedrig AIkyIreat und X ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    - 22 -
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    .» CH»
    fl~ \-O-C— CHO
    \·—" / CH-,
    in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt« mit einer Verbindung der Formel
    0
    X1-CH2-COR
    In der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom darstellt« in Gegenwart eines Zinkkatalysators unsetzt und den gebildeten Zinkkonplex zu den gewünschten Produkt hydrolysiert.
    6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass nan das so erhaltene veresterte Produkt zu der entsprechenden Carbon· säure hydrolysiert.
    7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    CHx OH 0
    !.Pt Il
    CH-CH-COR ι »i
    R1
    in der R und R nledrig-Alkylreste und X ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der Formel
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    in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt« mit einer Verbindung der Formel
    X1-CH-COR
    R1
    in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und und X ein Halogenatom darstellt* in Gegenwart eines Zinkkatalysators umsetzt und den gebildeten Zinkkomplex zu dee gewünschten Produkt hydrolysiert.
    8. Verfahren nach Anspruch 7$ dadurch gekennzeichnet* dass nan das so erhalten veresterte Produkt zu der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert.
    9. Verfahren zur Herstellung von Äthyl~4-(4~ohlorphenoxy)-2-hydroxy~4-methy1valerianat, dadurch gekennzeichnet, dass nan 2-(4-Chlorphenoxy)=2-methylpropionaldehyd mit Kthylbromacetat in Gegenwart eines Zinkkatalysators umsetzt und den gebildeten Zinkkomplex zu dem gewünschten Produkt hydrolysiert.
    10. Verfahren zur Herstellung von 4-(4-Chlorphenox$-3-hydroxy~ 4«methylvaleriansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl-
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    4°(4~chlorphenoxy)-3-nydroxy-4-methylvalerianat verseift.
    11. Verfahren zur Herstellung von Äthyl~4-(4-chlorphenoxy)-3-hydroxy~2,4~dimethylvalerianat, dadurch gekennzeichnet, dass man 2~(4-Chlorphenoxy)-2->methylpropionaldehyd mit Äthyl-2-brompropionat In Gegenwart eines Zinkkatalysators umsetzt und den gebildeten Zinkkomplex zu dem gewünschten Produkt hydrolysiert.
    12. Verfahren zur Herstellung von 4~(4-Chlorphenoxy)-3-hydroxy 2,4-dlmethylvaleriansäure, dadurch gekennzeichnet, dass man Äthyl~4~(4-ohlorphenoxy)-3-hydroxy-2,4-dimethylvalerianat verseift.
    13· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    0 0
    -0-CLH0-C-CH-COR η 2n f.
    R1
    in der R einen niedrig-Alkylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest darstellt, X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen nledrig-Alkyl-, Halogen-niedrig« alkyl-, Cycloalkyl-, niedrig-Alkoxy-, niedrig-Alkylthio-, Aryl», Aralkyl-, Aryloxy-, Aralkoxy ·, Alkenyl- oder Aralkenylrest bedeutet und zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen auch
    - 25 -
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    unter Bildung einer 3 bis 4 Kohlenstoffatome zwischen ihren Verknüpfungspunkten enthaltenden Hydroοarbylenkette zusammen verbunden sein können, η eine ganze Zahl mit einem Wert von
    0 bis 3 darstellt und η eine ganze Zahl mit einem Wert von
    1 bis 5 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    OH 0
    -0-CnH2n-CH-CH-COR R1
    in der R* R , X* ■ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
    14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    CH, 0 0
    I J It It
    „0-C -C-CH-COR
    BP R1
    in der R einen niedrig-Alkylrest, R1 und Fr Jeweils ein Wasser« stoffatom oder einen niedrig-Alkylrest und X ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    OH 0 CH-CH-COR R1
    - 26 ~
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    in der die Reste R* R9 R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitsen* .Hit einen Oaqrdatlonsaittel uaaetst.
    15. Verfahren sur Herateilung von Verbindungen der Fonel
    CH, O O
    %J H *
    -O-C — C-CHg-COR
    in der R einen niedrlg-Alkylreat und X ein HalogenatOM bedeuten» daduroh gekennzeichnet, dass «an eine Verbindung der Foroel
    CH, OH 0
    ι J t a
    -0-C —GH-CH2-COR
    in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitsen· mit eine« Oxidationsmittel umsetzt.
    16. Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formel
    CH, 0 0
    t 2 m m
    —C-CH-COR R1
    in der R einen niedrig-Alkylrest» R1 einen niedrig-Alkylrest
    • »T -
    109882/1895
    und X οί.η HnXoganafcom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    Y /w™.«* CH, OH 0
    / \\ 0 C — CH-CH-COR / » 11
    CH-x R
    4 η d«r R, R' und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    in it einem Oxydfti'-iont'nri'M-.i··:! umsetzt.
    Π, Verfahren zur Herstellung von Äthyl·1? (1J chlorphenoxy)-» ÜV-köto -1I- mei-hylvalerianat, dadurch gekennzeichnet, dars man
    4 (h chi or phenoxy) --J hydroxy l\ raeth3?ivalerianat mit einem ticnrmittel v^setzi·«
    18. Verfahren zur Herstellung von Äthyl H f^ chlorphenoxy)-5 keto -2,1I iimcitbylvalerrtaxjat, da^vu'oh gekennzeichnet, dass men Kthyi ^ V\ chlorphenoxy} 3-hydr oxy S, 1I dimethyl va ler ianat. mit einem Oxydationsmittel umsetzt.
    « 28 BAD ORIGINAL
    109882/1895
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