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Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy-3-hydroxy- bzw. -oxoalkansäuren, ihren
Estern und Salzen
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in der R und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl oder Äthyl bedeuten, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Fluor, einen niedrig-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Äthyl, einen Halogen-niedrig-alkylrest, wie Trihalogenmethyl, z. B. Trifluormethyl, einen Cycloalkylrest, wie einen einkernigen Cycloalkylrest mit 5-6 Kernkohlenstoffatomen, z. B.
Cyclopentyl oder Cyclohexyl, einen niedrig-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy oder Äthoxy, einen niedrig-Alkylthiorest, wie beispielsweise Methylthio oder Äthylthio, einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, Tolyl oder Xylyl, einen Aralkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Phenäthyl, einen Aryloxyrest, wie beispielsweise Phenoxy, einen Aralkoxyrest, wie beispielsweise Benzyloxy, einen Alkenylrest, wie einen niedrig-Alkenylrest, z. B.
Vinyl oder Allyl, oder einen Aralkenylrest, wie beispielsweise Styryl, darstellt und zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen des Benzolrings zusammen auch unter Bildung einer Hydrocarbylenkette (d. h. eines zweiwertigen organischen Restes, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff zusammengesetzt ist) mit 3-4 Kohlenstoffatomen zwischen ihren Verbindungsstellen, beispielsweise unter Bildung von 1, 3-Butadienylen (-CH=CH-CH= CH-), verbunden sein können und m eine ganze Zahl mit einem Wert von maximal 3 und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 5 bedeuten.
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Zum Bereich der vorliegenden Erfindung gehört auch die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen phenoxysubstituierten 3-Hydroxyalkansäuren, die durch Umsetzung dieser Alkansäuren mit einer Base mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch verwendbaren Kation hergestellt werden. Zu geeigneten Basen gehören beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxyde oder-carbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie beispielsweise Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, heterocyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin.
Die so hergestellten Säureadditionssalze sind die funktionellen Äquivalente der entsprechenden Alkansäureprodukte und es ist ersichtlich, dass in dem Ausmass, zu dem die erfindungsgemäss erhältlichen Alkansäuren in der Therapie brauchbar sind, die Verschiedenartigkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Säureadditionssalze nur durch das Kriterium beschränkt ist, dass die bei der Bildung der Salze verwendeten Basen sowohl nichttoxisch als auch pharmakologisch verwendbar sind.
Eine bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die Phenoxyhydroxy-alkansäuren der Formel
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in der R, Rl und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest und X'ein Halogenatom bedeuten. Vorzugsweise ist der Rest R3 jedoch eine niedrig-Alkylgruppe, wie beispielsweise Methyl. Zum Bereich der bevorzugten Ausführungsform gehört auch die Herstellung der funktionell äquivalenten nichttoxischen pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze der oben beschriebenen phenoxysubstituierten 3-Hydroxyalkansäuren. Die obige Klasse von Verbindungen zeigt besonders gute hypocholesterinämische Wirksamkeit und stellt daher eine bevorzugte Untergruppe von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen dar.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Umsetzung eines geeignet substituierten Alkanals (nachfolgende Formel III) mit einem 2-Halogenalkansäureester in Gegenwart eines Zink-Katalysators hergestellt. Das Verfahren verläuft jedoch in Stufen und führt zuerst zu der Bildung eines als Zwischenprodukt auftretenden Zink-Additionskomplexes, der durch Hydrolyse zu dem gewünschten Produkt zersetzt werden muss. Der verwendete Katalysator kann Zink in jeder beliebigen von verschiedensten seiner Formen, beispielsweise Zink in Form eines Staubs, Zinkfolie, Zinkwolle oder Zink in granulierter Form, sein.
Im wesentlichen muss die Oberfläche des Zinks rein gehalten werden und der ZinkKatalysator sollte vorzugsweise so rein als möglich sein, da Schwankungen in der Qualität des Katalysators einen Einfluss auf die Ausbeute und die Leichtigkeit der Reinigung des Endproduktes haben. Im allgemeinen sollte der Zinkkatalysator vor seiner Verwendung bei der Reaktion durch aufeinanderfolgendes
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entsprechenden Carbonsäureprodukt durch übliche Mittel, wie beispielsweise durch Behandlung des Esterderivats mit einer wässerigen Lösung einer Base, beispielsweise einer wässerigen Natriumhydroxydlösung, hydrolysiert werden :
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eines Lösungsmittels und die Wahl einer geeigneten Reaktionstemperatur sind keine besonders kritischen Aspekte des Verfahrens, doch wird im allgemeinen vorzugsweise etwas Lösungsmittel verwendet und die Reaktion bei Rückflusstemperaturen durchgeführt, da erhöhte Temperaturen die Reaktionszeit verkürzen und die Verwendung eines Lösungsmittels das Rühren erleichtert und eine wirksamere Steuerung der Temperatur erlaubt. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Benzol, Äthyläther, Butyl- äther, Xylol und Toluol oder Gemische davon, wie beispielsweise ein Gemisch von Benzol und Äthyläther oder ein Gemisch von Benzol und Toluol.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten phenoxysubstituierten Alkanale (III) können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Es wurde jedoch gefunden, dass es im allgemeinen am zweckmässigsten ist, diese Alkanale aus den entsprechenden Phenoxyalkansäuren (nachfolgende Formel V) durch Behandlung dieser letzteren mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äthyläther und anschliessende Oxydation der so. gebildeten phenoxysubstituierten Alkanolverbindung (nachfolgende Formel IV) zu dem geeigneten Aldehyd (III) herzustellen.
Ein Gemisch von Dicyclohexylcarbodiimid und wasserfreiem Dimethylsulfoxyd hat sich als solches als ein sehr geeignetes
Oxydationsreagens zur Überführung des Alkanolzwischenprodukts in den gewünschten Aldehyd erwiesen,
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lung von Atherosklerosis auf Grund ihrer Fähigkeit, die Konzentration an Cholesterin im Blutserum herabzusetzen, wertvoll. Es wurde jedoch ferner gefunden, dass die Esterderivate der vorliegenden phenoxysubstituierten 3-Hydroxyalkansäuren auch als chemische Zwischenprodukte wertvoll sind und zu den entsprechenden, phenoxysubstitúierten 3-Oxoalkansäureestern oxydiert werden können.
So können Äthyl- 4- (4'-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvalerianat und Äthyl-4-(4'-chlorphenyoxy)-3-hydroxy-2,4-dime-
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tur zu den Hydroxyvorläufern, aus denen sie synthetisiert werden, zeigt ihre Verwendbarkeit als pharmazeutische Mittel mit potentiell, wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Die folgenden Beispiele, die die erfindungsgemässe Herstellungsmethode der phenoxysubstituierten 3-Hydroxyalkansäuren, der Ester und 3-Oxoalkansäureester zeigen, erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Es ist leicht ersichtlich, dass durch Verwendung der geeigneten Aldehyd-und 2-Halogen- alkansäureester-Reaktionskomponenten an Stelle der in den folgenden Beispielen verwendeten alle in den
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gesetzt. Während dieser Erhitzungszeit fällt eine weisse Festsubstanz aus. Das Erhitzen wird dann abgebrochen und das Gemisch 16 h bei. Zimmertemperatur gerührt. Schliesslich wird das Gemisch'auf einem Dampfbad unter Rühren eine weitere Stunde erhitzt.
Dann werden unter, weiterem Rühren und Erhitzen 50 ml Wasser tropfenweise innerhalb von 1 H zugegeben, um das überschüssige Carbodiimidizu zersetzen.
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ben Öl, das im Vakuum destilliert wird. Man erhält so 32, 5 g (82%) eines wasserhellen Öls vom Kp = 81-85 C/0, 5 mm. Durch sorgfältig Redestillation erhält man 31, 5g (80%) 2- (4'-Chlorphenoxy)- 2-methylpropionaldehyd vom Kp = 82-83 C/0, 5 mm Hg.
Stufe B : Äthyl-4- (4'-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvalerianat :
10 g (0, 15 Mol) aktivierte Zinkkörner, die durch Waschen von Zinkkörnern mit einer l% igen Salzsäurelösung, Wasser, Aceton und schliesslich Äthyläther und anschliessendes Trocknen bei 110 C während 24 h vorbereitet sind, werden in einen 11-Vierhalskolben eingebracht, der mit einem mechanischen Rührer, Rückflusskühler mit Trockenrohr, Tropftrichter und Stickstoffeinleitungsrohr ausgestattet ist.
Der Kolben wird mit trockenem, gasförmigem Stickstoff ausgespült, und eine Lösung von 20 g (0, 10 Mol) 2- (4'-Chlorphenoxy)-2-methylpropionaldehyd und 20 g (0, 12 Mol) Äthylbromacetat in einem Gemisch von 200 ml trockenem Benzol und 500 ml Äthyläther wird in den Tropftrichter eingebracht. Etwa 50 ml der Lösung werden zugegeben, der Rührer wird eingeschaltet, und das Gemisch wird auf einem Dampfbad zum Rückfluss erhitzt. Dann wird das Gemisch unter Rühren auf dem Dampfbad l h erhitzt, während der Rest der Lösung tropfenweise zugegeben wird. Schliesslich wird das Gemisch unter Rühren zwei weitere Stunden unter Rückfluss gehalten.
Das schliesslich erhaltene Gemisch wird durch Zugabe von 500 ml 0, 25n-Salzsäure hydrolysiert. Die erhaltenen Schichten werden getrennt, und die Wasserphase wird mit Äthyläther gewaschen. Diese Waschflüssigkeiten werden mit der organischen Phase vereinigt, und das Ganze wird getrocknet und eingedampft.
Es wird ein hellgelbes öl erhalten, das im Vakuum destilliert wird. Man erhält so 19, 0 g (66%) Äthyl- 4- (4'-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvalerianat in Form eines wasserhellen Öls vom Kp = 160-162 C/ 1, 0 mm.
Beispiel 2 : Athyl-4- (4'-chlorphenoxy)-3-keto-4-methylvalerianat :
Eine Chromsäure-Oxydationslösung wird durch Auflösung von 133, 5 g (1, 33 Mol) Chromtrioxyd in 250 ml Wasser und Zugabe von 115 ml konzentrierter Schwefelsäure hergestellt. 20 ml dieser Lösung werden tropfenweise innerhalb von 30 min zu einer Lösung von 14, 0 g (0, 05 Mol) Äthyl-4- (4'-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvalerianat in 150 ml Aceton unter gutem Rühren zugegeben, die in einem Eisbad in einem 500 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, Tieftemperaturthermometer und Tropftrichter ausgestattet ist, bei 0 C gehalten wird.
Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt, und das Gemisch wird gerührt und langsam innerhalb von 20 h auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Überschüssiger Isopropylalkohol wird zur Entfernung von nichtumgesetzter Chromsäure zugegeben, und das Ganze wird weitere 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Schliesslich wird das Gemisch filtriert, und die grünen Chromsalze werden gut mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüs- sigkeiten werden vereinigt, auf ein Volumen von 50 ml eingeengt und in 400 ml Wasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Äthyläther extrahiert, und die Extrakte werden getrocknet und eingedampft, wobei ein hellgelbes Öl erhalten wird. Das gelbe Öl wird dann im Vakuum destilliert.
Man erhält so
4, 7 g (33%) Äthyl-4- (4'-chlorphenoxy)-3-keto-4-methylvalerianat in Form eines schwachgelben Öls vom
Kp = 137-140 C/0, 5 mm.
Beispiel 3 : 4- (4'-Chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvaleriansäure :
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säure.
Beispiel5 :Äthyl-4-(4'-chlorphenoxy)-3-keto-2,4-dimethylvalerianat:
Dieses Produkt wird nach praktisch der gleichen Arbeitsweise, wie sie in Beispiel 2 beschrieben ist, mit der Ausnahme hergestellt, dass 13 g (0, 04 Mol) Äthyl-4-(4'-chlorphenoxy)-3-hydro-2,4-dimethylvalerianat und 20 ml Chromsäure-Oxydationslösung an Stelle der dort verwendeten entsprechenden Äthyl-4- (4'-chlorphenoxy)-3-hydroxy-4-methylvalerianat- und Chromtrioxyd-Reaktionskomponenten verwendet werden. Alle andern Mengen an verwendeten Reaktionskomponenten sind mit denen von Beispiel 2 identisch. Man erhält so 8, 3 g (64%) Äthyl-4- (4'-chlorphenoxy)-3-keto-2, 4-dimethylvalerianat in Form eines wasserhellen Öls vom Kp = 136-138 C/l, Omm.