DE1493990A1 - Organosulfinylessigsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemlndus München

15* November 1968 8860 (M 62

P 14 93 990. 3 Neue Unterlagen

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V. St.A

Organoaulfinylessigaäuren und Verfahren zu deren Hör stellung

Die vorliegende Erfindung betrifft >4-^2'-(niedrig-Allcylsulflnylmethyl)-niedrig-alkanoylZ-phenoxyj-essigsauren der allgemeinen Formel

(XL

R-CH-CO-t

^.-0-CH₂-COOH

R¹

worin R und R¹ niedriges Alkyl, X Wasserstoff oder Halogen und m 1 oder 2 bedeuten, und ihre niohttoxisohen Salze.

Diese Verbindungen zeigen ausgeprägte Pharmakologieehe Eigsneohaften, die sie wertvoll als Diuretioa maohen, lind sie ver-

Neue

- ^l · 909832/1361

lArt 7 a I Abe. 2 Ν.. I Sau 3 des Änderung*^, v. 4. ft. 19β?Τ

einigen überraschendere!ce gute diuretlsclio Wirkung mit iieri_;; oder keinen toxischen Nebenwirkungen.

R und R bed uten eine, niedrige Alkylgruppo, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl odor Hexyl.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

■ m

R-CH-CO- jF · ^v*> -0-CH₀-COOH CH₂-S-Il¹

worin R, R , X und η die vorstehend genannten Bedeutungen heben, in an sich bekannter !/eise mit einem Oxydationsmittel umsetzt und gegebenenfalls Jio erhaltene substituierte Phon· oxysäure mit einer Base umsetzt.

Jedes Oxydationsmittel, dan zur überführung eine» SuJfids ir seine Sulfoxydanalogen befähigt ist, ist in vorliegerden Verfahren brauchbar und 1st als unter die Erfindung fallend rni betrachten. Ein derartiges Oxydationsmittel, das die SuIfoxydderivate in guter Ausbeute liefert, uni das, wie gefunden wurde, besonders geeignet für die Zwecke dos vorliegenden Verfahrens ist, 1st Wasserstoff per oxyd. Weite:* wurde Jecoch gefunden, dass das molare Verhältnis von Wasnerstoffperoxyd zi Sulfid In Lösung sorgfältig eingestellt wenden muss. Bel Verwendung einer praktisch gleichen molaren ttenge von Wrsserstoffperoxyd und Sulfidrealctionskomponente lot beisplelswoiLe das gebildete Produkt Überwiegend das SulfoxydderivAt. Be:l \'e:" wendung eines molaren Verhältnisses von zumindest 2 Mol Was» serstoffperoxyd je Mol SuIfidreaktionskomponente erhält m<ui das entsprechende SuIfony!derivat.

-,. 909832/1361 BAD «MO.NAL

8860

Im allgemeinen ist die Reactionstemperatur kein kritischer Faktor in dem Verfallen, dooh sei darauf hingewiesen, dasu die Temporaturerfordernince je nach der Art doe verwendeten Oxydationomittels schwanken. Selbetveretündlich reagieren vtrhttltniemBssig starke Oxydationsmittel, wie boinpieleweiee Wt js« seretoffperoxyd, normalerweise bei mSaalgen Temperaturen hü einer brauohbaren Geschwindigkeit, während andere und wanrgtr starke Oxydationsmittel im allgemeinen die Anwendung höherer Temperaturen erfordern.

Die Wahl eines geeigneten ReaktionalÖeungsmittels liegt itn Bereich des Fachwissens und es kann irgendeines einer groasen Vielzahl von Lösungsmitteln verwendet werden. Im allgemeinen kann daher irgendeines einer Anzahl von inerten Lösungsmitteln, in welchen die Reaktionskomponenten in brauchbarem äui aase löslich sind, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisse; verwendet werden. Die verfahronsgemäss erhältlichen Sulfoneprodukte werden in» allgemeinen als weisse Fee !-,Substanzen :ln guter Ausbeute erhalten, und können gewünsohtonfcills durch Um kristallisieren aus einen geeigneten Lösungsmittel, ε. B. If ο propylalkohol, Acetonitril oder Butylohlorid, gereinigt ««r·· den.

Die als Reaktlonskomponentun in dem Verfahren verwendeten [ 4-^2- (Organoeeroaptoaietliyl) -allranoy^-phenoxy ] -essigsSuri m können nach verschiedenen Arbeltsweisen hergestellt Herden. Bine Arbeitswelse umfasst die Umsetzung einer >4~^3-(di6ui>3t;.-< Aminomethyl)-alkanoyl7-phenoxy(-essigsäure mit einem Heroaptan oder Schwefelwasserstoff oder den Saleen eines Hereaptans oder von Schwefelwasserstoff in Gegenwart von nat, wie es durch die folgende Gleichung gezeigt wird:

BAD OWGlNAL

-3- 909832/1361

H93990

If

-0-CH₂-C-OH + HS-R'

Base

It

-0-CH₂-C-OH

In diesen Gleichungen besitzen R, R , X und m die oben angegebenen Bedeutungen. Ir bedeutet niedere Alkylgruppen, z, B. Methyl oder Äthyl, oder die beiden Reste B? können mit dem
Stickstoff atom« an welches sie gebunden sind, unter Bildung eines heterocyclischen Restes, ζ* B, eines Piperidinorestes, verbunden sein.

Sine andere Arbeitsweise umfasst die Umsetzung einer
Nethylenalkanoyl)-phenox£7-'eselgBSure mit einem Heroaptan
Die folgende Gleichung zeigt diese Synthesemethode:

0
-0-CH₂-C-OH + HS-R¹

909832/136 1 _BAD qwginal

U93990

0 η

-0-CH₂-C-OH

In diesen Gleichungen besitzen R, R , X und m die früher angegebenen Bedeutungen* Im allgemeinen sind die Temperatur und die Art des verwendeten Lösungsmittels nicht kritisch für den Erfolg dieser Reaktionen« und die Synthesen können unter Verwendung irgendeines einer Vielzahl von Lösungsmitteln und entweder bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Im allgemeinen ist es am vorteilhaftesten, die Reaktion in einem wässrigen Medium in Gegenwart einer schwachen Base, z. B. Natriumbicarbonat, durchzuführen und dann das Oetniaoh anzusUusrn, um die Abtrennung des Sulfidproduktes zu bewirken. Das Qomisoh wird dann gekühlt und das Produkt wird isoliert, gewöhnlich in Form einer Festaubstanz.

Die Synthese der Sulfide der Art I nach den oben boschriebe« nen Arbeitsweisen liefert ein raoemisches Gemisch. Diese isomeren Sulfidgemische können zu ihren entsprechenden Sulfoxyden oxydiert und dann nach übliohen Methoden zur Erzielung der reinen Isomeren aufgetrennt worden, oder sie können zuerst in ihre reinen Isomeren getrennt und dann zu dem entsprechenden SuIfoxyd oxydiert werden. Das Isomerenproblem wird mit der Bildung der Sulfoxyde stark kompliziert, da ein neues AsymmetrieZentrum gebildet wird, und die Zahl der möglichen Isomeren, die gebildet werden können, erhöht wird. Dooh kann die Trennung dieser Isomeren nach üblichen Methoden bewirkt werden.

Die Erfindung betrifft auoh die SHureadditionssalze der erfindungsgemässen Phenoxyessigsäure!*, die durch Umsetzung der

BADOMOlNM. _₅_ 909832/1361

H93990

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Säure mit einer Base mit nichttoxiochem, pharmakologlsoh verträglichem Kation hergestellt werden. Im allgemeinen wird jede Base, die ein Säureadditionssalz mit einer Carbonsäure bildet und deren phannakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung nach Aufnahme in den Körper hervorrufen, als im Bereich der Erfindung liegend betrachtet* Zu geeigneten Basen gehören daher beispielsweise die Alkali- und Erdalkallhydroxyde, -carbonate und dergleichen, Ammoniak» primäre,, sekundäre und tertiäre Amine, wie z. B. Monoalkylamine, Dialkyl amine, Trialkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, 2. B. Piperidin und dergleichen. Die so gebildeten Säureadditionssalze sind die funktionalen Äquivalente der entsprechenden Phenoxyes3ig3üuren und es ist ersichtlich, dass in dem Ausmass, in dem die erx*indungsgeraäss erhält Hohen Phenoxy essigsauren therapeutisch wertvoll sind, die Vielzahl der erfindungsgem&as umfassten Säureadditionssalze nur durch das Kriteritun begrenzt 1st, dass die bei der Bildung der Salze verwendeten Basen sowohl nichttoxisch als auch physiologisch verträglioh sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, oiine sie zu beschränken.

, 6 - 909832/1361

BAD ORIGINAL

■2,5 Dic.hl'-.r ·4 /2- · (methyleulfinylmethyl) -butyryl/ phencxyC-ν. ■' /

^.¥•12.^.1 2,3-Dlchloranlsol

Ein 5 Litor-Viux-halaruaciJcolbün wird mit einem Rührer, Rückflußkühler und zwei Tropftrichtern ausgestattet. 4CO g (2,45 Mol) 2,3-Dichlorphenol werden In den Kolben eingebracht und 400 ml Methanol und 245 ml (2,45 MoJ) 1On Hatriumhydroxyd worden zugegeben. Bio Temperatur steigt auf 55° C* Das Gemisch wird auf oinem Dampfbad auf 80 bis 85^β C erwärmt, und 615 ml (6,15 UoI) 1On Natriumhydroxyd werdon In einen Tropftrichter und 816 ml ( 1090 g, 8,6 Mol) Dimethylsulfat in den endoron Trspftrichtor gegebon, DIo Baoo und Dimethylsulfat werden dann gleichzöltig tropfenweise im VerlquX von 3 1/2 Stunden unter Rühren zugegeben. Das Erhitzen und Rühron wird dann eine Stunde förtgeoetzt» Das Gemisch wird dann abgekühlt»und 600 ml Wasser wordon zugegeben- Das abgeschiedene öl verfestigt sich bald« Dit? Festsubstanz wird durch Filtrieren gesammelt und In 500 ml Äther gelöst« Das Filtrat wird mit 400 ml Äther extrahiert, und dio awoi Atherlösungen werdon vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet« Der Äther wird verdampft, und der Rückstand wird in einem Yak&uiaexsiccator über Phosphorpento.xyd getrocknet. Die Ausbeute beträgt 428 g (98 % ) an 2_t3-Dlchloranisol vom P - 32 - 33 ° C.

BADORIGINAL 909832/1361 Stufe Bi 2,5-Dichlor 4-bu\;y::yl phenol

128,0 s (1,2 Itol) buLyr^'Xchlorid, 197// S O »11 UoX) wie in Stufe A beschrieben hergestelltes 2,3 -Dichloraniso) und 400 ml Schwofalko-hlenstoff worden in einen VierhalekoJben eingebracht^ dr.v mit; oinoia mochanisohon Rühror, Thermometer, Rückflußkühler (durch ein CaCl₂~Rohr geschützt;)und einen ttoooh-Ring, der einen 2>0 ml Erlenaoyovkolüon mit IöO g (1,2 UoX) wasserfreiem Aluminiumchlorid trägl, auageatatbet ist. Wahrend das Reaktlcnegemisch in einem Eiabad gekühlt wird, wird das Aluminiumchlr-rid in kleinen Anteilen unter Rühren mit solcher Gesohwin · digkoit zugefügt-, daß die Temperatur des Reaktionegamisches 20 - 25° C nicht übersteigt ^ Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur für eine Stunde und dann in einem Wasserbad bei 55° 0 für 45 Minuten gerührt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten.

400 ml n-Hoptan und 160 g (1,2 Mol) Aluminiumchicrid werden dann zugegeben, Der Kühler wird auf Destillation umgestellt, das

. C

Gemisch wird gerührt und in einem Wasserbad erwärmt, das mittels eines Dampfbads erhitzt wird, und der Schwefelkohlenstoff wird abdeatilliertc Ein zweiter Teil Heptan (400 al) wird zugegeben, der Kühler wird auf Rückfluß gestellt, und das Reakticnsgemisch wird in einem Bad bei 80° C für 3 Stunden erwärmt und gerührt und dann abkühlen gelassen. Das Hexan wird dekantiert und der Rückstand wird durch langsamo Zugabo einer Lösung von 120 ml konzentrierter Salzsäure in 1500 ml Wasser hydrolysiert» Di© abgeschiedene brauno Feetsubetana wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschon und in Xther gelöst« Die Ätherlösung wird eweimal mit

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"i · Λ

inageeamt 2 1 %iß«a jfctriuKhydrctfyd extrahiert« Dov Hatrlumhydro:xydÄXtrakt wird mit Butfäri&ungakchlo ("Horltii·¹) (2 - 3 Tee löffel) gortthvt und durch 8aug9n durch eine ScM oh'; Diatomeenerde ("Super- οel") filtriert. Nach Anuäuorn ochoiddt einh eine hnllbvaune Foataubetans ab- Bi?»ee wird aufiltr-isr^, mit Vasoor gowaa-.hon und bei 1CO° 0 3 Stunden getz-iokno^f

HXn getroolraeta Vouteubstaas wird in 1 1 heißen Bonaol g«~ loot, und dao unluullohe Material wird durch Filtrieren entfernt · Nach EiihloQ echeldot aich »ine schwach gefärbte Festsub* ebans ab· Diese wird in 750 ml heiße« Boneol gelöst, und die Löaung wird auf Zimaestemporaturabkühlen gelassen und dann in einem Kühlsohrank auf 1O^e 0 ßekUhlt. Dae Produkt (203_gt83 % ) vcm ? μ 109 -110,5° 0 wird durch Filtrieren gesammelt, Das Produkt wird in 1^00 »1,heißem Ben*ol aufgenommen, mit Entfärbung»·· k~hle ("Norito") behandelt und filtriert, Raoh Abkühlen echeldot sL^h eine woißo festtubetana ab, die βία 2,3-Dichlor 4«butyryi· phonol (180g, ?5 %) vcb P- 109 ■- 110° C identifiaiert wird*

Borechnett ft 51_t32 H 4,32 Cl 30,42 %

30,32 ?4

StUTo_-Ci, Xthyl~(2|^4iohlor--4'butyrjlpheno3cy)-ac©tat

100 nl trockene« -1,2'Biaetnoxgäthazi werden in einen 1 Liter- ^ievhalsrundk^lbon eingebracht, der *it einem Rührer« Rückfluß» -kühler (durch ein'CaOl_ο ^ΜΗο&χ> geeöhÖtit) und einem Tropftrichter auegestattot ist, 10»3 g either 53Xigen Lösung von NatriunhydriA

. H93990

/O

in Mineralöl (0,215 MyJ ) w^rclon jtvgftgebon, dar Bührnr wird an gestein; und eine Lösung von 50 β (0_?2'i5 Mol) 4 Butyryl 2,3-dichlcrphenol in 150 ml trockenem 1.2~Dimothoxya_lthan wird tropfenwttise im Vorlauf von 30 Uinuten zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hat. worden 35i9 g (0,215 Mol) Äthyl· bromacetab tropionv/olso im Verlaufe von 30 Minuten eingeführt,

Da» Gümisr-h v/lrd auf oin^ra Dampfbad 3f 5 Stunden gerührt; und orwärnt· Der Hauptto.tl dog 1,2■Dlmobhoxyäthane wird durch :_# Deutlilieren ontfurnt« dann werden 400 ml Äther und auereichend Waseo?, um das ausgefalleno Natriumbromid zu lösen, zugogebon-DIo Xtherochicht wird abgotronnt, mit T/aseor gewaochen und über waaeerfreiom Natriiuasulfat getrocknet. Der Äther wird durch Destillieren entfernt und dor Bücketand wird im Vakuum destilliert. Der bei 180 ·· 195° C bol 0,5 mm Hg Druck al ed ende Teil wird gaeammelt» Beim Stehen kristallleiert da» Doetillat zu einer . woifien Pestaubstanz vom F « 53 ·· 54" o» Die Ausbeute beträgt 64 g (95 %)· Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und Cyolohexan 1i5 ergibt ein Material vom P - 55 · 56° C.

^C14^H16^C12°4

Berechnet! C 52,68 H 5,05 Cl 22,22 % Gefunden» 52,79 5»O3 22,0? %

Stufe Di (2,3 Dichlor-4-butyrylphenoxy)-easigeäure

30 g (0,095 Mol) Ithyl-(2,3-Dichlor-4«buty»yiplieni^>3cy) · aoetat werden in 100 ml !!ethanol gelöst und mit einer Lösung von 85 %igen Xallumhydroxyd (15*2 g, 0_s2Mol). in Methanol (100 ml) behandelt* Das Gemisch wird eine Stunde gerührt und dann wird

- ¹⁰ - 909832/1361

BAD

H93990 U

das Methanol dui'^h flotr.il'atAon bei vermindoi*t;nra Druck ent-

Rückstand wir* r:i hoibvti Wasser gylöa't; und. dio Lösung γ/ird ab g υ kühlt und mit Salzaäur« angesäuert* * Bio abgeschiedene yoataubatanÄ lab (2,3D5chlox* ^-butyL^ylphenoxy^eEaigBauro, Dio Auabeufco beträgt 2ß g (95 ?S) an Hator'.al, daa nach Um·· kristallisieren aue einen Gemisch von Benaol und Cyclchexan " : 3_?G bot 110,5 ·· 111,5³ C achailat (manchmal wird eine di·· iiorpho Form isoliert, die boi Ί00 · 101· C schmilzt)-

Borochnets C 4-9,51 H 4,15 0124,36 % Gofundon: 49,81 4,22 24,40 %

Stufö B: ?2s3~Dirvhlor-4/2- (dlmethylaminoaethyl)"butyryl/ · phanoxy^eealgaäurohydrochlorid

In einen 100 ml· Rundkolbon, dor mit oinem sum. Anschluß an eine Y/asaeratrahlpumpe geoignoten Aualaasrohr auegestattet let, wird ein innigSB Goalooh Von 5?20 g (0,0179 Mol) (2,3*Dichlor-4· butyrylphenoxy)-eaßigeäure, 0_s63 g (0,072 Mol) Paraformaldehyd, 1^59 g (O_tO195 Mol) trockonom Dimethylaminhydroohlorid und 4 Tropfen Esaigaüure eingebracht. Daa Gomiech wird auf einem Dampfbad für etwa 1,5 Stunden erwärmt, und während dieser Zeit, wird der Innendruck doa Gefäßes auf etwa 15 mn Hg für eine Zeitspanne von 1 Minute bei 15mlnütlgen Intervallen horabgeeotat, ' Nach Kühlen wird eine Feataubatanz erhalten, die mit Äther verrührt wird, was 5,8 g (85 %) > 2,3 Dichlor -4-/2-(dimethylarainomethjl)-butyryl/ phenoxyy-eealgsäurohydrochlorid in Form dines weißen, festen Stoffes ergibt* N&oh zweimaligem Um-

BAD ORIGINAL 9 0 Ö 9 3 2 / 1 3 6 1

H93990

Ä ^ ■■■" .: ·.·

kristallisieren, dna durch Auflb'son dar Fentnubstanz in heißem Methanol und allaähllohc Zugabe von Athen erfolgt, schmilzt das Produkt bei 165 - »67^β C. "

¹S. .■■■'*■'■*■■.."■

Analyoei,

Berechnet!
Gufundens

0 46,83 H 5.2* Cl 27,65 H 3»64 fc 46,69 5*31 27.59. 3t53 %

f 2*3 2)ichlort /2 (mat*hylneroeiptc«ttbyl)*-butyryi/-· phenoxy <-eosigea"uro > ·"' ,, '". *·

j KoI)

γeesigeSurehydrochlorid wer4in in.einer Lösung ; , die 2,52 g (0,03 MoI)NaHCO₅ und 150 al Wasser enthält. Die Lösung wird gerührt und ein Strom von gasförmige» ttethylmercap tan wird unter dlo Oberfläche dor Lösung für 15 Nitraten zugeführt. Die Zugabo von Melhylmernaptan wird fortgesetzt, während die Lösung untor Rühr on auf oinom Dampfbad f&t 1 Ί/2 Stunden or-

hitzt wird. \

Nach Kühlen dos Koaktionsgoaieehes auf 2iamer%emperatur wird es gegen Konc>rotpapier durch Zugabt von 6n ßalieHure sauer gemachem Die erhaltene Schalere wird mit Xther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über waseerfrelea iiagnesiuasulfat getrocknet. Der Äther wird unter veraitae^tea Druck verdumpft, wao oino weiflo Festsubstans vom T * BSi - 6^* C ergibt, Uokristallleiertin aus einem Gemisch von Beneol und Cyclohexan ergibt 15*0 g (p6 95) /2^5-'l)iöhlo^-^^/5'-(iaethyitfe$wÄi>ii<>Hethyl) butyryl^pninoxyj-essigsaure Sk, VwtSfcycA walUtt I*eleaW vc«a

BAD ORIGINAL

U93990 Jfi

Analyao; CHlOS

Berechnet: C 47,87 H 4,59 S 9?13 % Gefunden: 48,15 4,56 . 9,07 %

Stufe G: > 2,3- Dichlor-4--/ "2· ■ (methylsulfinylmethyi)-butyryl7~ - phenoxy<-essigsäure

6,22 g (0.01772 Mol) $2,3 -Dichlor^/S-(methylmercaptomethyl )-butyryl7--phenoxy<«essigsaure werden in 25 ml Essigsäure gelöst und tropfenweise mit 1,91 g (0,01861 Mol) einer Lösung von 33,2 %igem Wasserstoffperoxyd in 5 ml Essigsäure behandelt. Die farblose Lösung wird bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Nach 17 Stunden wird die Reaktionslösung unter verminder · tem Druck zur Trockne eingeengt· Der viskose Bückstand wird in 10 ml Äthylacötat gelöst und mit 10 ml Butylchiοrid behandelt, wa3 4,90 g einer weißen Festsubstanz ergibt, die als >2,3-Dichlor 4-^2-(methylsulfinyleethyl)-butyryl7-phenoxy< -essigsäure identifiziert wird (Ausbeute - 75 #)· Das Produkt wird durch dreimaliges Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril und Butylohlorid gereinigt und hat einen Sohmelapunkt von 123t5 124,5^eC.

Analyse: ^14^fl16^Cl2°5^S Berechnet: C 45,79 H 4,39 S 8,73 Cl 19,31 %

Gefunden! 4-5,93 4,46 8,52 19,38 %

"Beispiel P.

>2,3-Dichlor-4-^S-athyl->· (methylsulfinyl)-butyry^-phenbxyj« .essigsäure __^_ !_: __'

1?
BAD0WG1NAL 009832/1361

Stuf η>JV: 2,5 Dichlor-4 (2· äthylbutyryl) phenol

Ein Goiaißch vcn 53,'1'J g (0,3 MeI) 2,3-Dichloranlscl, 350 ml S.ihworollc)hlonet*vff \md 80,'/7 β (0,6 Mol) 2-Äthyl "bubyrjrlchlor'.d wird untar wasHerfroion Dudingungon mit 40,00 g (0,5 MnI) Aluminiumihloridpulvo;: Im Verlaufe von 5 Minuten unter RUhron bobandolfc« Dan Goaiuch wird 6 Stunden boi Zimmerl;uap <»r&Uii* gerührt; un4 dann über Nacht; bol Zimmertemperatur etAhongolasoon·. Paa Roaktionsgemisch wird untor Hühron In oiuoa Waoaerbad von 5i?^q C orwärmt_r bis dlo Entwicklung von Chlorvrauaorotoff aufhört (1 1/2 Stundon), auf Ziaunortooperatur abgekühlt und untor wasoorfrelen Bedingungen mit 40.00 g (0,3 Mol) Alumlnlumchlorldpulvor Im Verlaufe von 3 Minuten unter Rühren behandelt, Bann wird das Gemisch In einem Wasser * bad von 55° C unter Rühren für 1 1/2 Stunden erwärm^ und dor SchwofelXuhlenatoff wird unter vermindertem Druck abdeatilllcfrt· Ein gleiches Volumnn trockenes Heptan wird zugegeben, und das

Gemieoh wird auf einen Dampfbad unter Rühren für 3 Stunden ovhitBt;, Nach Kühlen auf Zimmertemperatur wird das Heptan dokantiort, und dor a ohm i er ige» Rückstand wird su einem Gemisch ' von 450 g Sie und 45 ml konzentrierter 8alsoaur· nugegebent Das erhaltone Ol wird mit Äfchor extrahiert und Über wasserfrelei Natriumsulfat getrocknet^ und der Äther wird dann unter vor mlndortom Druck entfernt, was einen halbfesten Rückstand orgibt· Dienes Material wird mit überschüssiger, wässriger Natriunbydroxydlösung behandelt und unter RückfluB für eine erwärmt, dann abgekühlt und mit Ither «ur Botfeniung

r n"- ■ ■... ■: ·

-909832/1361 bad original

von unlöslich!« 03, tocVrahJorV. Sie klaro wässrige Löoung .wird alt kvn/.ontriertex· Salzsäure angesäuert und das erhaltono ö\ wird alt Xther extrahiert, und dio ätherische Lösung wird wa*aorfrolom Hatriumoulfafc getrocknet; und dor Xther wird

unter vermindertem Druck entfernt* wao eine Fosteübβtanz ergibt. Dio Destillation doe hintorbleibendon Öls ergibt 5^,45 (44 %) Produkt In Form einor Flüssigkeit von Kp. 140 -142* C bei 0,5 ma Druok, flach dreiaaligea ÜBkriatallieicron aus Hexan erhält »an 2,3-Dichlor· 4- •(2-Äthylbutyryl) -phenol in Form von weißen Nadeln von F - 85 " 66* C* *

^ci2^B*t4^C12⁰2
Barovhnoti ' 0 55_t^9 H 5t*0 0127,15 % Gefundoni ' 55,21 5,64 26,98 % .

Stufe_B 1 /2,3- Dichlor -4--(2· äthylbutjrryl) -ραβη o^y/ · ce»ig · oäure

Elno Löeung Ton 2,53 S (0,11 UoI) Natrium in JOO al absolutem Äthanol wird sraoret mit 26,12 g (0,1 UoI) 2, chlor 4 (2 äfchylbutyryl) phenol und dann alt 20,04 g (0,12 UoI) Xthylbrqnaoetat behandelt, und dlo erhaltene klare Lö · eung wird unter Rückfluß und Rühren tür swei Stunden er · hitztc Dann wird w&eerlgoe, 5%igoe Kaliumhydroxyd (11,22 ε, 0,2 Mol) zugegeben und unter Rühren noch eine Stunde rua RückTluß orhitst^ Bor Alkohol wird bei Atmospbä>andruck abdeatilller^ und der siedende, wMssrlgo Rücketand wird gegen Kongorotpapier durch Zugabe von komentrierter Salteäurt sauer

BADORIGINAL - I5 -' · ^^09832/136*1

f £9 nchnidr»t dich ein öl ab₇ dao eich nach Kühlen auf CiMtrleraporatur verfestigt, Eö wird Mit Äther oxtrahiorfc und der ätherische Extrakt wird tibur wasserfrei«« natrium·· aulfat getrocknet und dtii* Äther wird¹ dann unter, yoniindertMi Druck ontfornt, wao 31 ,9 g (100 %) /2,3-Dlohlor-4-(2-^tIIyI-butyryl)· phenoxy/·· essigsäure in Fora einer·weißon Footoubatauz v«« F - 128-159° C orgibt. Eine UmkristallisatLon aua einem Gomiach von Bonzol und Cyclohexan ergibt 28_f7 g (90 %) dee Produktes in Fora von Nadeln vom F - 144,5 - 145,5· C-

Bereohnct: . C 5»2_$58 H 5»O5 Cl 22,22 %

52,75 5|00 22,08 %

Stufe £ ι fäiZOi chi or· -4- · (2 -broa-2- -ftthy lbutyrrl) phenoxy 7 · esaigeäure

Zu einer Löaung von 19»26 g (0,0603 Mol) /2,3 Dichlcr · 4 (2 athylbutyryl) phenoxy/eeeigeäure in 550 ml Essigsäure worden unter Bühron zwei Tropfen 489»lge Bromwaeeerstoffsäure und anschließend tropfenweise 9^64 g (0,0603 UoI) Brom in 50 ml Essigsäure zugegobon. Nach beendeter Zugabo wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und dann In 1 Liter Wasser gegossen, das 2 g NatriumbisulfIt enthält.

Sie abgeschiedene Festsubetans wird auf einen Filter gu aommelt, mit Vasser gewaschen, an dor Luft getrocknet, aua 55 ml Benzol kristallisiert und ergibt 25,71 g (99 %) ^S₄>Dlchlor-4«(2-brotn-2-athylbutyryl)-phenox27-e88ig8äure in

-ι- ■ ■· -. . - .-■ · "'■■■: ■. -vft/viv ■■"·.·■ ·.

909832/1361 bad owginal

. J₁ U93990

F.»vm otne^ w.»iQun Fee';subetona voa P - 15115 "152,5° C»

fl Umkrietallleloran aus Bftnsol ergibt= das Produkt Λα Form V-'U welfion NadtO.n vum F - 151*5 - 152,5^e C.

Borochnei;: C 42,24 H 5,80 Ol 17,8^:1 % Gofundon: 42,53 4,00 17,73 %

Di. /2,3 Dichlor 4 (2-äthylidenbutyryl) eoaigaäuro

19,9» g (0,05 Mol) _//2,3-Dichlor^-.(2».brom 2-äthylbutyryl) · phcQoxay-eeolgoäuro worden In 140 ml Dimethylformamid gelöst_; und 6;J6 g (0,15 Mol) waoBorfrelea Lithiumchlorid worden züge· gabt.n·» Dae Gemlaoh wird auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Sihütteln 2 Stunden orwärmt, abgekühlt und In 1 1 kaltea Waaaer 505·)0θβα, Die abgoaohledeno Poeteubetans wird durch Filtrieren gaBammelt, mit 500 al Waaeor gewaeohen und dann In verdünnter Natr/iumbicarbonatlSeung golöot. DIt Lösung wird mit Horlte goeohüttelt und dann von Toeteubatans abfiltriert und angeeäuert* Die abgeeohledono Feataubstans wird an der Luft getrocknet und aus Einern Gomlach von Bensol und Cyclohexan umkriatallielort, wae 14,52 g (92 90 #,) Dichlor 4 (2 äfchylldon« butyryl)-phonox77-eeBlgBäuro In Fora von weißen Nadeln voa F . 124 ·· 125,5* C ergibt. Eine iweite Üakrietell5eation dem gleichen Löeungealttelgemlaoh lodert den Sobmelipunkt nicht»

OWGINAU

Ana 1,γ3 ο:	C,	14H	,02	2°4	4,45	1 w	22	·■
BevDcbnot:	C	53	,28	H	4,43	CX	22	,36
Gofundea:		53			,34

IQ . ·' U93990

Stufo E: $2,3 Dichloi'. 4 /2 äthyl 3~(methylaercapto)-

butyryl/·· phenoxy* oeaigaäuro

Ί5-9 ε (0,05 MoX) /2,3 Diehlor H- (2 äthylidvnbutyryl)· phu . .xy/ 'joaigeäuro wejcdon in olnon 500 ml-Dralhalekclboa oingo"braoh.';_? d»jr mit oinom mochanlechon Rührer und mit einom Gaat^kinlofliMhv vereohon let, 300 ml Waeoer werden »ugogotoc, und dio Footeubetanr. wird durch Zugabe von 4,20 g (O 05 Mol) Natri.vjnblcorbonat gelöst. Die löoung wird gerührt, und peuförmlgoe Methylmorcaptan wird langaam unter die Oberfläche der Lösung für 12 Stundon eingeführt· Die Lösung wird mit verdünnter Salzoäure angesäuert, wodurch sich >2,3~Dichl5r 4 /2 -ethyl-3-(methylBeroapto) butyryl/-phenoxy y eeeigaäure ab acheidet.

Stufe, T: $2,3 Dichlor 4/2-äthyl- 3-(methyltulfinyl)-butyryl/

phenoxyy esaigaäura

Diese Verbindung wird in entsprechender We5.ee au der in Boiopicl 1,Stufο G, beschriebenen hergestellt mit dor Auenaaae. daß >2,3 Dichlor A- ·/£- (nethylmercaptoaethyl) butyryl/- phenoxy^-eaeigeäuro durch >2»> Dlchlor-4'/2 äthyl'3-(methylmercapto)-butyryl/ phenoxyi-eeeigsluro ersetst wird.

'■ _lft Ö0t#ji3t/1361

¹JJ BAD ORIGINAL

U93990

Die neuen Verbindungen sind wirksame diuretische und/oder saluretisohe Mittel. Pharmakologieehe Untersuchungen der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte zeigen, dass sie die unter diurotiechen Mitteln ungewöhnliche Eigenschaft aufweisen, die Ausscheidung von 2- bis 5raaX mehr Elektrolyt hervorzurufen als durch bekannte diuretische Mittel ausgeschieden wird. So können die crfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die Ausscheidung einer 2- bis 5-iral grösceron Menge oder rcehr an Elektrolyt bewirken, als sie durch bekannte Verbindungen ausgeschieden wird, eine Eißenschaft, »»eiche sie in der Therapie für die Behandlung von Zuständen wertvoll macht, die aus einer übermässig hohen Ele^trolyfckonsentration im Körper oder einer übermäsaifi hohen B-atcntion vor. Flüssigkeit im Körper herrühren., trie beispielsweise bsi de:.¹ Behandlung von Ödersatosen Zuständen, die beispielsweise von cojv^estlver Hersschwäche herrühren.

BAD ORIGINAL _lft

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Claims (4)

1. U93990

   P 14 95 990. 2 . 15· November ©68

   Merck & Co., Inc» 8860 (M 62 67*)

   Patentansprüche

   -/5' - (niedrig-Alkylsulfinylmethyl) -nledrig~&ltoanoyl7-phenoxy? -essigsauren der allgemeinen Formel

   R-CH-CO- «^*^ -0-CH₂-COOH CH₂-SO ^N*=*^/\
   R¹

   worin R und R niedriges Alkyl* X Wasserstoff oder Halogen und ra 1 oder 2 bedeuten, und ihre niohttoxisehen Salze.
2. 2. >2, 3-Diehlor-4-^2- (methylsulfinylmethyl) -butyryl7-phenoxy<-essigsäure.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen getnäss Aii Ghen 1 und 2_S dadurch gelcennze.iohnefc, dass man eino Vor» bindung der allgemeinen Formel

   worin R, R , X und m die vorstehend genannten Bedeutungen

   " ²⁰ "909832/1361

   BAO ORIGINAL

   U93990

   haben» in an sich bekannter Wel3e mit einem Oxydationsmittel umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene substituierte PhenoxysHure mit einer Base umaetzt.
4. 4. Arzneimlttelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung ge« > mäas Ansprüchen 1 und 2.

   - 21 -

   909832/1361

   BAD ORIGINAL