DE2724601C2

DE2724601C2 -

Info

Publication number: DE2724601C2
Application number: DE2724601A
Authority: DE
Inventors: Richard C. Bridgewater N.J. Us Effland
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1976-06-03
Filing date: 1977-06-01
Publication date: 1988-03-03
Also published as: US4066659A; ATA392877A; CA1105936A; DK145296C; DK145296B; AT353786B; SE7706526L; FI65059B; SE425391B; DE2724601A1; CH629774A5; FI771747A; JPS5325556A; BE855406A; IT1076781B; DK243677A; NL7705807A; FI65059C; HU176801B; ES459256A1

Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

Die beanspruchten Zwischenprodukte und ihre Verwendung zur Herstellung des Indolderivates sind als neu anzusehen. Während verschiedene Synthesewege zur Herstellung des 3- (3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenyl-benz[e]- indols in der US-PS 38 78 225 durch Allen et al. beschrieben werden, bezieht sich keine der Beschreibungen auf das Verfahren der Erfindung. Weiterhin ist die leichte Reaktion einer schwach nucleophilen Amino-Gruppe, wie die der 5-Aminosalicylsäure, mit einem Enamin ziemlich unerwartet. Das hiermit beschriebene Verfahren stellt eine bevorzugte Methode dar insofern, als es sich um einen wirtschaftlichen vorteilhafteren Weg zur Herstellung des wertvollen 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenyl-benz[e]- indols handelt.

Das oben erwähnte bekannte Verfahren beschreibt das Kondensieren von Enaminen mit α-Halogenketonen oder Aldehyden in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Toluol, bei einer Temperatur von 0 bis 120°C und anschließende Hydrolyse zu γ-Diketonen oder q-Ketoaldehyden, die weiter reagieren können zu verschiedenen Pyrrolen einschließlich 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenyl- 4,5-dihydrobenz[e]indol. Während die obige Druckschrift teilweise ein allgemeines Verfahren beschreibt, wodurch die neuen Zwischenprodukte dieses Verfahrens hergestellt werden können, legt sie weder nahe noch beschreibt sie die Entstehung oder Isolierung von solchen Zwischenprodukten oder, was noch wichtiger ist, ihre in der Erfindung beschriebene Verwendbarkeit in dem vorliegenden neuen Verfahren. Da der Stand der Technik nur eine Kondensations- Reaktion zur Herstellung einer dritten Verbindung beschreibt, legt er nicht nahe, daß irgendein isolierbares oder nützliches Zwischenprodukt nach diesem Verfahren hergestellt werden kann. Daraus ergibt sich, daß die Enammonium-Salze zum ersten Mal tatsächlich hergestellt, erkannt, isoliert, charakterisiert und für geeignet befunden wurden, in einem neuen Verfahren zur Herstellung einer wertvollen Verbindung, die entzündungshemmend und analgetisch wirksam ist, verwendet zu werden.

Es wurde jetzt gefunden, daß 3-(3-Carboxy-4-hydroxy- phenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol dadurch hergestellt werden kann, daß 5-Aminosalicylsäure mit einem Enammonium-Salz reagiert, das in einer der möglichen tautomeren Formen durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird

worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring bilden, und worin X ein Brom oder Chloratom ist. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel, wie z. B. Eisessig, 2-Propanol oder Methanol und bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, durchgeführt.

Das Enammoniumsalz wird durch die Reaktion einer Naphthalin- Verbindung der allgemeinen Formel

worin R¹ und R² den obigen Definitionen entsprechen, mit einem Phenacylhalogenid hergestellt. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid oder Toluol, bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert:

Beispiel 1

a) eine Lösung von 500 g Phenacylbromid in 700 ml Dimethylformamid wird einer gerührten Lösung von 505 g 2-(1- Pyrrolidin)-3,4-dihydronaphthalin in 1300 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch zusätzlich 4,5 Stunden gerührt, dann setzt man 1280 ml Äther zu. Der Niederschlag wird abgesaugt und nacheinander mit einem Dimethylformamid-Äther- Gemisch (1 : 2) und Äther gewaschen. Es bleibt weißes 1-Phenacyl-2-(1-pyrrolidin)-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid zurück, das im Vakuum getrocknet wird. Schmelzpunkt 217-219°C; Ausbeute 82%.

b) 304 g 5-Aminosalicylsäure werden unter Rühren zu 3800 ml Essigsäure gegeben. Die gerührte Suspension wird auf 60°C erwärmt und 791 g 1-Phenacyl-2-(1-pyrrolidin)-3,4-dihydronaphthalin- Hydrobromid zugesetzt. Dem Reaktionsgemisch werden weitere 150 ml Essigsäure zugesetzt. Man rührt bei 70°C 3-4 Stunden und kühlt dann auf Zimmertemperatur. Es bildet sich ein Feststoff, der durch Filtrieren aufgefangen, nacheinander mit Essigsäure und Petroläther gewaschen und 16 Stunden lang im Vakuum getrocknet wird zu 3-(3-Carboxy- 4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol; Ausbeute: 78%.

Beispiel 2

Eine gut gerührte Mischung von 3,98 g 1-Phenacyl-2-(1-pyrrolidin)- 3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid (Beispiel 1a), 1,53 g 5-Aminosalicylsäure und 10 ml Essigsäure wird 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen und verdünnt mit 10 ml Essigsäure. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 50 ml Petroläther gewaschen und im Hochvakuum 72 Stunden lang zu 3-(3-Carboxy-4- hydroxy-phenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol getrocknet; Ausbeute 84%.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 1,92 g 5-Aminosalicylsäure und 5,0 g 1-Phenacyl-2-(1-pyrrolidin)-3,4-dihydronaphthalin-hydrobromid (Beispiel 1a) in 75 ml Methanol wird unter Stickstoff 9 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt die Lösung Raumtemperatur erreichen bevor man sie filtriert. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und ein zähflüssiges Öl erhalten, das in Acetonitril gelöst wird. Aus dieser Lösung kritallisiert sofort gelbes kristallines 3-(3-Carboxy-4-hydroxy-phenyl)-4,5- dihydro-2-phenylbenz[e]indol, das durch Filtrierten aufgefangen und mit Acetonitril gewaschen wird; Ausbeute 76%.

Beispiel 4

a) Ein Gemisch von 25 g β-Tetralon und 100 g 4a-Molekularsiebe in 400 ml Toluol wird im Eisbad gekühlt und dann mit Dimethylamin gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird bei 100°C 4 Stunden lang gerührt, dann abkühlen gelassen und schließlich filtriert. Das Toluol wird abgedampft. Zurück bleibt ein rotes Öl, das im Vakuum destilliert wird zu 3,4-Dihydro-2-naphthyl-dimethylamin als gelbes Öl, Ausbeute: 78%.

b) Eine Lösung von 22 g Phenacylbromid in 50 ml Dimethylformamid wird einer gerührten Lösung von 2-Dimethylamino- 3,4-dihydronaphthalin in 70 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden gerührt. Dann setzt man 400 ml Äther zu. Der weiße Niederschlag wird aufgefangen, mit Äther gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Acetonitirl erhält man den weißen Feststoff 1-Phenacyl- 2-Dimethylamino-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid, Schmelzpunkt 145-147°C; Ausbeute 90%.

c) Ein Gemisch von 10,0 g 1-Phenacyl-2-dimethylamino-3,4- dihydronaphthalin-Hydrobromid und 4,1 g 5-Aminosalicylsäure in 50 ml Essigsäure wird bei 75°C während 4,5 Stunden energisch gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 20°C gekühlt, filtriert und der Niederschlag abgesaugt, nacheinander mit einer 20 ml Portion Essigsäure und fünf 20-ml-Portionen Hexan gewaschen und das 3-(Carboxy-4- hydroxy-phenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol 20 Stunden lang im Vakuum getrocknet; Ausbeute 67%.

Claims

1. Enammoniumsalze von 1-Phenacyl-3,4-dihydronaphthalin, die in einer ihrer möglichen tautomeren Formen durch die allgemeine Formel dargestellt werden, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeuten oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-Ring bilden, worin X ein Brom- oder Chloratom ist.

2. 1-Phenacyl-2-(1-pyrrolidin)-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid.

3. 1-Phenacyl-2-dimethyl-amino-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid.

4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro- 2-phenylbenz[e]indol der Formel dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit 5-Aminosalicylsäure umgesetzt wird.