DE2724601A1 - Verfahren zur herstellung von 3- (3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro- 2-phenylbenz eckige klammer auf e eckige klammer zu indol und damit verwandten wertvollen zwischenprodukten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3- (3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro- 2-phenylbenz eckige klammer auf e eckige klammer zu indol und damit verwandten wertvollen zwischenprodukten

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Description

3 HOE 76/F 211
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[c]indol, eine Verbindung, die sich durch entzündungshemmende und analgetische Wirksamkeit auszeichnet. Die Erfindung betrifft außerdem neue Zwischenprodukte für das obige Verfahren.
Nach unserer Kenntnis sind das Verfahren und die Zwischenprodukte, 'wie sie hiermit beschrieben werden, bisher nicht beschrieben oder vorgeschlagen worden. Während verschiedene Synthesewege zur Herstellung des 3- (3-Carboxy-4-hydroxyphenyl) --4 , 5-dihydro-2-phenylbenz[e]indols im USA-Patent 3,878,225 durch Allen et al. beschrieben werden, bezieht sich keine der Beschreibungen auf das Verfahren der vorliegenden Erfindung. Weiterhin ist die leichte Reaktion einer schwach nucleophilen Amino-Gruppe, wie die der 5-Aminosalicyl-Säure, mit einem Enamin ziemlich unerwartet. Das hiermit beschriebene Verfahren stellt eine bevorzugte Methode dar insofern, als es sich um einen wirtschaftlich vorteilhafteren Weg zur Herstellung des wertvollen 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indols handelt.
Das oben erwähnte Patent beschreibt das Kondensieren von Enaminen mit a-Halogenketonen oder Aldehyden in einem Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder Toluol bei einer Temperatur von 0 bis 1200C und anschließende Hydrolyse zu γ-Diketonen oder γ-Ketoaldehyden, die weiter reagieren können zu verschiedenen Pyrrolen einschließlich 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-4,5-dihydrobenz[e]indol. Während das obige Patent teilweise ein allgemeines Verfahren beschreibt, wodurch die neuen Zwischenprodukte dieses Verfahrens hergestellt werden können, legt das Patent weder nahe noch beschreibt es die Entstehung oder Isolierung von solchen Zwischenprodukten oder, was noch wichtiger ist, ihre in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verwendbarkeit in dem vorliegenden neuen Verfahren. Da der Stand der Technik nur eine Kondensations-Reaktion zur Herstellung einer dritten Verbindung beschreibt, legt er nicht nahe, daß irgendein isolierbares oder nützliches Zwischenprodukt nach diesem Verfahren hergestellt werden kann. Daraus ergibt sich, daß die Enammonium-Salze zum ersten Mal tatsächlich hergestellt, erkannt, isoliert, charakterisiert und für geeignet
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befunden wurden, in einem neuen Verfahren zur Herstellung wertvoller Verbindungen verwendet zu werden.
Es wurde jetzt gefunden, daß 3-(3-Carboxy-4-hydroxy-phenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol dadurch hergestellt werden kann, daß 5-Aminosalicylsäure mit einem Enammonium-Salz reagiert, das in einer der möglichen tautomeren Formen durch die folgende Formel dargestellt wird
1 2
worin R und R gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, und worin X gleich Brom oder Chlor ist. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wir z.B. Eisessig, 2-Propanol oder Methanol und bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Das Enammoniumsalz wird durch die Reaktion einer Naphthalin-Verbindung der Formel
1 2 worin R und R den obigen Definitionen entsprechen, mit einem Phenacylhalogenid hergestellt. Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid oder Toluol bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die untenstehenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
a) Eine Lösung von 500 g Phenacylbromid in 700 ml Dimethylformamid wird einer gerührten Lösung von 505 g 2- (1-Pyrrolidin)-3,4-dihydronaphthalin in 1300 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch zusätzlich 4,5 Stunden gerührt, dann setzt man 1280 ml Äther zu. Der Niederschlag wird abgesaugt und nacheinander mit einem Dimethylformamid-Äther-Gemisch (1:2) und Äther gewacchen. Es bleibt weißes 1-Phenacyl-2-(1-pyrrolidin)-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid zurück, das im Vakuum getrocknet wird. Schmelzpunkt 217 - 219°C.
b) 304 g 5-Aminosalicyl-Säure werden unter Rühren zu 3800 ml Essigsäure gegeben. Die gerührte Suspension wird auf 60°C erwärmt und 791 g i-Phenacyl-2- (1-pyrrolidin)-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid zugesetzt. Dem Reaktionsgemisch werden weitere 150 ml Essigsäure zugesetzt. Man rührt bei 70°C 3-4 Stunden und kühlt dann auf Zimmertemperatur. Es bildet sich ein Feststoff, der durch Filtrieren aufgefangen, nacheinander mit Essigsäure und Petroläther gewaschen und 16 Stunden lang im
. Vakuum getrocknet wird zu 3-(3-Carboxy-4-hydroxypheny.l)-4 , 5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol.
Beispiel 2
Eine gut gerührte Mischung von 3,98 g 1-Phenacyl-2-(1-pyrrolidin)-3/4-dihydronaphthalin-Hydrobromid (Beispiel 1a), 1,53 g 5-Aminosalicyl-Säure und 10 ml Essigsäure wird 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur stehen und verdünnt mit 10 ml Essigsäure. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 50 ml Petroläther gewaschen und im Hochvakuum 72 Stunden lang zu 3-(3-Carboxy-4-hydroxy-phenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e] indol getrocknet.
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Beispiel 3
Ein Gemisch von 1,92 g 5-Aminosalicyl-Säure und 5,0 g 1-Phenacyl-2-(1-pyrrolidin)-3,4-dihydronaphthalin-hydrobromid (Beispiel 1a) in 75 ml Methanol wird unter Stickstoff 9 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt die Lösung Raumtemperatur erreichen bevor man sie filtert. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und ein zähflüssiges öl erhalten, das in Acetonitril gelöst wird. 7\us dieser Lösung kristallisert sofort gelbes kristallines 3-(3-Carboxy-4-hydroxy-phenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol, das durch Filtrieren aufgefangen und mit Acetonitril gewaschen v/ird.
Beispiel 4
a) Ein Gemisch von 25 g ß-Tetralon und 100 g 4a-Molekularsiebe in 400 ml Toluol wird im Eisbad gekühlt und dann mit Dimethylamin gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird bei 100 C 4 Stunden lang gerührt, dann abkühlen gelassen und schließlich filtriert. Das Toluol wird abgedampft. Zurück bleibt ein rotes öl, das im Vakuum destilliert v/ird zu 3 , 4-Dihydro-2-naphthyl)-dimethylamin als gelbes öl.
b) Eine Lösung von 22 g Phenacylbromid in 50 ml Dimethylformamid wird einer gerührten Lösung 2-Dimethylamino-3,4-dihydronaphthalin in 70 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden gerührt. Dann setzt man 400 ml Äther zu. Der weiße Niederschlag wird aufgefangen, mit Äther gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Acetonitril erhält man den weißen Feststoff 1-Phenacyl-2-Dimethylamino-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid, Schmelzpunkt 145 - 147°C.
c) Ein Gemisch von 10,0 g 1-Phenacyl-2-dimethylamino-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid und 4,1 g 5-Aminosalicyl-Säure in 50 ml Essigsäure wird bei 75°C während 4,5 Stunden energisch gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 20°C gekühlt, filtriert und der Niederschlag abgesaugt, nacheinander mit einer 20 ml Portion Essigsäure und fünf 20 ml-Portionen Hexan gewaschen und das 3-(3-Carboxy-4-hydroxy-phenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol 20 Stunden lang im Vakuum getrocknet.
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— Π mm
27246Q1
Durch Anwendung des Verfahrens laut Beispiel 1a) erhält »lan durch Behandlung von 2-Di-n-butylamino-3, 4-dihydrcnaphthaiin, 2-Dianr/lamino-3,4-dihydronaphthalin und 2-(1-Piperidin)-3,4-dihydronaphthalin mit Phenacylbromid 1-Phenacyl-2-di-n-butylarnino-3 , 4-dihydronaphthalin-Hydrobromid, 1-Phenacyl-2-diamylamino-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid bzw. 1-Phenacyl-2-(1-piperidin)-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid.
Durch Anwendung eines der Verfahren aus den Beispielen Ib, 2, 3 oder 4 kann man 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz [ejindol aus 1-Phenacyl-2-di-n-butylair.ino-3 , 4-dihydronaphthalin-Hydrobromid oder 1-Phenacyl-2-(1-piperidin)-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid herstellen.
Durch Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 4a kann man ß-Tetralpn mit einem Amin reagieren lassen. Man erhält die Naphthalin-Verbindungen, aus denen das entsprechende Enammoniumsalz hergestellt wird.
709851/0828

Claims (9)

  1. HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT
    Aktenzeichen: HOE 76/F 211
    Datum: 3L5.1977
    Dr.HA/Me
    Verfahren zur Herstellung von 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol und damit verwandten wertvollen Zwischenprodukten
    Patentansprüche:
    Ein Verfahren zur Herstellung von 3-(3-Carboxy-4-hydroxyphenyl) 4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol, dadurch gekennzeichnet, daß ein Enammoniumsalz, dessen eine seiner möglichen tautomeren Formen die folgende Formel zeigt,
    1 ο
    worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl von 1 - 6 C-Atomen oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, und worin X gleich Brom oder Chlor ist^ mit 5-Aminosalicyl-Säure zur Reaktion gebracht wird.
  2. 2. Das in Anspruch 1 definierte Verfahren, worin das Enammoniumsalz 1-Phenacyl-2-(1-pyrrolidin)-3,4-dihydronaphtalin-Hydrobromid ist.
    709851/0828
    ORIGINAL INSPECTED
    - 2 - HOE 76/F 211
  3. 3. Das in Anspruch 1 definierte Verfahren, worin das Enammoniumsalz 1-Phenacyl-2-(1-Piperidin)-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid ist.
  4. 4. Das in Anspruch 1 definierte Verfahren, worin das Enammoniumsalz 1-Phenacyl-2-dimethylamino-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid ist.
  5. 5. Eine Verbindung, die in einer ihrer möglichen tautomeren Formen durch die Formel
    1 2
    dargestellt wird, worin R und R gleich oder verschieden
    sind und jeweils Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeuten oder, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bilden, und worin X gleich
    Brom oder Chlor ist.
  6. 6. Die in Anspruch 5 definierte Verbindung 1-Phenacyl-2-(1-pyrrolidin)-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid.
  7. 7. Die in Anspruch 5 definierte Verbindung 1-Phenacyl-2-(1-piperidin)-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid.
  8. 8. Die in Anspruch 5 definierte Verbindung i-Phenacyl-2-dimethylamino-3,4-dihydronaphthalin-Hydrobromid.
  9. 9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 5 zur Herstellung von 3- (3-Carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e] indol.
    709851/0828 /3
DE19772724601 1976-06-03 1977-06-01 Verfahren zur herstellung von 3- (3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro- 2-phenylbenz eckige klammer auf e eckige klammer zu indol und damit verwandten wertvollen zwischenprodukten Granted DE2724601A1 (de)

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