DK145296B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz(e)indol - Google Patents

Description

i 145296 o

Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro--2-phenylbenz[e]indol med formlen 5

3jX

in ^ 1 \COOH

Denne forbindelse er værdifuld på grund af dens gode anti-15 inflammatoriske og analgesiske virkning.

Allen m.fl. i USA patentskrift nr. 3.878.225 har ganske vist beskrevet flere syntetiske veje til fremstilling af 3-(3-carboxy-4-hydroxy-phenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz te] indol, men ingen af disse fremgangsmåder indebærer omsætning 20 af en svagt nucleophil arainogruppe såsom 5-aminosalicylsyrens med en enamin, der imidlertid ret overraskende nu har vist sig let at forløbe ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Herved fås således en mere økonomisk måde til at fremstille det værdifulde 3-( 3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-25 phenylbenz[elindol.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at et enammoniumsalt, som i en af de mulige tautomere former har formlen

•HX

2 145296

O

1 2 hvor R og R er ens eller forskellige og hver er alkyl med 1-6 carbonatomer eller sammen med det nitrogentom, hvortil de er knyttet, danner en pyrrolidino- eller piperidinoring, og X er brom eller chlor, omsættes med 5 5-aminosalicylsyre med formlen 10 γ™

COOH

Ovennævnte patentskrift beskriver kondenseringen af enaminer med α-halogenketoner eller -aldehyder i et op-15 løsningsmiddel såsom dimethylformamid eller toluen ved en temperatur på 0-120°C efterfulgt af hydrolyse til fremstilling af γ-diketoner eller γ-ketoaldehyder, der yderligere kan omsættes til fremstilling af forskellige pyrroler, herunder 3-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-4,5-dihy-20 drobenz[e]indol. Selvom ovennævnte patentskrift delvis beskriver en almen metode, hvorved man går gennem visse ikke nærmere identificerede mellemprodukter, beskriver patentskriftet ikke tilstedeværelsen eller isoleringen af sådanne mellemprodukter. Denne kendte teknik beskriver kun en konden-25 sationsreaktion til fremstilling af en tredie forbindelse; men der findes ingen omtale af et værdifuldt mellemprodukt, der kan isoleres. Følgelig er enammoniumsaltene med formlen /Rl

•HX

145296

O

3 nu for første gang blevet effektivt fremstillet, erkendt, isoleret og karakteriseret, og de har vist sig særlig egnede til brug som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af ovennævnte værdifulde forbindelse 3-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2--phenylbenz[e]indol, der let og i godt udbytte kan fremstilles ved at omsætte 5-aminosalicylsyre med et sådant enammoniumsalt i en af dets mulige tautomere forner. Reaktionen udføres i et opløsningsmiddel såsom iseddike, 2-propanol eller methanol og ved en temperatur på fra ca. omgivelsernes til opløsningsmidlets kogepunkt.

Enammoniumsaltet fremstilles ved at omsætte en naphtha-lenforbindelse med formlen æfr 1 2 hvor R og R har de tidligere anførte betydninger, med et 4 v phenacylhalogenid. Denne omsætning kan udføres i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid eller toluen ved en temperatur fra ca. omgivelsernes til opløsningsmidlets kogepunkt.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses 2^. yderligere detaljeret i nedenstående eksempler.

Eksempel 1 (a) En opløsning af 500 g phenacylbromid i 700 ml dimethylformamid sættes dråbevis til en opløsning under omrøring af 505 g 2-(l-pyrrolidino)-3,4-dihydronaphthalen i 1300 ml dimethyl-^ formamid. Efter at alt er tilsat, omrøres reaktionsblandingen i yderligere 4,5 timer, og derefter tilsættes 1280 ml ether. Bundfaldet fjernes ved sugefiltrering og vaskes først med en blanding af dimethylformamid og ether (1:2) og derefter med ether, hvilket efterlader et hvidt fast stof. Det faste stof tørres under vakuum, hvilket giver l-phenacyl-2-(l-pyrrolidino) -3,4-dihydronaphthalenhydrobromid, smeltepunkt 217-219°^ (udbytte 82,4%).

O

4 145296 (b) 304 g 5-aminosalicylsyre sættes til 3800 ml eddikesyre under omrøring. Den omrørte suspension opvarmes til 60°C, og der tilsættes 791 g l-phenacyl-2-(1-pyrrolidino)-3,4-dihydro-naphthalenhydrobromid. Der tilsættes yderligere 150 ml eddike-syre til reaktionsblandingen, der omrøres ved 70°C i 3-4 timer og derefter afkøles til omgivelsernes temperatur. Der fremkommer et fast stof, der opsamles ved filtrering, vaskes først med eddikesyre og derefter med petroleumether og tørres i 16 timer under vakuum, hvilket giver 3-(3-carboxy-4-hydroxyphe-nyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol, der identificeres ved elementæranalyse beregnet for C25 H29N03: C=78,72% H=5,02% N=3,67%

Fundet: C=78,58% H=4,97% N-3,73% (Udbytte 78%).

15 Eksempel 2

En omhyggeligt omrørt blanding af 3,98 g l-phenacyl-2-(1-pyrrolidino)-3,4-dihydronaphthalenhydrobromid(eksempel 1 (a)), 1,53 g 5-aminosalicylsyre og 10 ml edddikesyre opvarmes til tilbagesvaling i 15 minutter. Reaktionsblandingen 2o henstår ved omgivelsernes temperatur og fortyndes derefter med 10 ml eddikesyre. Det fremkomne faste stof opsamles ved sugefiltrering, vaskes med 50 ml petroleumether og tørres derefter under stort vakuum i 72 timer, hvilket giver 3-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz[e]indol, 25 der identificeres som i eks. 1, (udbytte 84,2%).

Eksempel 3

En blanding af 1,92 g 5-aminosalicylsyre og 5,0 g l-phenacyl-2-(1-pyrrolidino)-3,4-dihydronaphthalenhydrobromid (eksempel 1 (a)) i 75 ml methanol tilbagesvales 2o under nitrogen i 9 timer. Opløsningen får lov at nå omgivelsernes temperatur, før den filtreres. Methanolen fjernes under vakuum, hvilket giver en viskos olie, der opløses i acetonitril. Denne opløsning krystalliserer straks, hvilket giver et gult krystallinsk fast stof, „ der opsamles ved filtrering og vaskes med acetonitril, hvilket giver 3-(3-carboxy-4-hydroxypehnyl)-4,5~dihydro--2-phenylbenz[e]indol, der identificeres som i eks.l, (udbytte 76%) .

145296

O

5

Eksempel 4 (a) En blanding af 25 g (3-tetralon, 100 g af 4a molekylår-sigter i 400 ml toluen afkøles i isbad og mættes derefter med dimethylamin. Reaktionsblandingen omrøres ved 100°C ^ i 4 timer, får lov at køle af og filtreres derefter.

Toluenen afdampes, hvilket efterlader en rød olie, der vakuumdestilleres og giver en gul olie, der er 3,4-dihydro--2-naphthyl-dimethylamin, (udbytte 78%).

(b) En opløsning af 22 g phenacylbromid i 50 ml 10 dimethylformamid sættes dråbevis til en omrørt opløsning af 2-dimethylamino-3,4-dihydronaphthalen i 70 ml dimethylformamid. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen i yderligere 5 timer, hvorefter der tilsættes 400 ml ether. Det hvide bundfald opsamles, vaskes med ether og tørres derefter. Rekrystallisation ud fra acetonitril giver et hvidt fast stof, der er 1-phenacyl--2-dimethylamino-3,4-dihydronaphthalenhydrobromid, der smelter ved 145-1470^ (udbytte 90%).

(c) En blanding af 10,0 g l-phenacyl-2-dimethylamino- 20 -3,4-dihydronaphthalenhydrobromid og 4,1 g 5- aminosalicyl- syre i 50 ml eddikesyre omrøres kraftigt ved 75°C i 4,5 timer.

Reaktionsblandingen afkøles derefter til 20^C, filtreres, og bundfaldet opsamles, vaskes først med en 20 ml portion eddikesyre og derefter med fem 30 ml portioner hexan og 25 tørres endelig i 20 timer under vakuum, hvilket giver 3-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-phenylbenz [e] indol, der identificeres som i eks. 1, (udbytte 67%).

Ved at følge metoderne i eksempel 1(b), 2,3 eller 4 fremstilles 3-(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-2-30 -phenylbenz[e] indol endvidere i udbytter på 70-90% ud fra henholdsvis l-phenacyl-2-di-n-butylamino-3,4-dihydronaphthalen-hydrobromid, l-phenacyl-2-diamylamino-3,4-dihydronaphtalen og l-phenacyl-2- - (1-piperidino)-3,4-dihydronaphthalen-hydrobromid, der hver for sig fås i udbytter på 77-87% ved anvendelse af ækvivalente udgangsmæng-35 der fås ved at følge metoden i eksempel 4 (a), hvor β-tetralon omsættes med en amin til fremstilling af naphthalenofor-bindelser, hvoraf det tilsvarende en ammoniumsalt fremstilles.