DE1770538C3 - Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderivaten

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DE1770538C3
DE1770538C3 DE19681770538 DE1770538A DE1770538C3 DE 1770538 C3 DE1770538 C3 DE 1770538C3 DE 19681770538 DE19681770538 DE 19681770538 DE 1770538 A DE1770538 A DE 1770538A DE 1770538 C3 DE1770538 C3 DE 1770538C3
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DE
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benzomorphane
methyl
radical
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carbon atoms
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DE19681770538
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DE1770538B2 (de
Inventor
Joshio Jamaki
Hiroaki Morigama
Hideo Nagata
Hisao Yamamoto
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Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

HO
+ Y-CH2-An
6,7-Benzomorphanderivate vom Typ eines sekundären Amins
worin R, und R2 jeweils Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest, R4 einen unsubstituierten oder halogensubstituierten niederen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis S Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, einen Phenyialkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet, und R5 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Methyl-6,7-benzomorphanderivat der allgemeinen Formel II
(H)
v/orin R1, R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel III
X-CO-R4
(HD
worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6.7-Benzomorphanderivaten, die wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung anderer 6.7-Benzomorphanderivate sind.
HO
6,7-Benzomorphanderivat vom Amintyp
In diesen Formeln bedeutet R1 Methyl oder Äthyl; Y ist niederes Alkenyl, Halogenniedrigalkyl, Niedrigalkinyl, Cyanoniedrigalkinyl oder Cycloalkyl, und A.n ist ein anorganisches oder organisches Anion.
Wie jedoch in dieser Patentanmeldung ausgeführt wird, müssen die obenerwähnten 6,7-Benzomorphanderivate vom Typ des sekundären Amins hergestellt werden, indem ein 2-Methyl-6,7-benzomorphanderivat der allgemeinen Formel
HO
worin R1 die obenangegebenen Bedeutungen besitzt, mit Bromcyan behandelt und dann hydrolysiert wird. Das Verfahren ist daher recht kompliziert, und die Ausbeute am gewünschten Produkt ist sehr schlecht.
Gemäß der bekanntgemachten japanischen Patent anmeldung 13 461/66 ist es auch vorgeschlagen worden, daß ein 6,7-Benzomorphanderivat vom Typ des sekundären Amins in die Verbindung vom Amidtyp überführt werden kann, indem erstere mit einem Säurehalogenid oder Säurcanhydrid acyliert wird, und das 6,7-Benzomorphanderivat des Amidtyps kann mit einem komplexen Alkalihydrid reduziert werden.
Diese Arbeitsweise verläuft wie folgt:
R2O
+ Hal—CO—Y'
6,7-Benzomorphanderivat vom Typ des sekundären Amins
R2O
6,7-Benzomorphanderivat vom Amidtyp
LiAlH4
R2O
R1 hat hier die gleiche Bedeutung wie oben erwähnt, und R2 bedeutet Wasserstoff oder Methyl, Hai ist ein Halogenatom, und Y' ist niederes Alkenyl oder Cycloalkyl.
Wie schon erwähnt, muß jedoch das 6,7-Benzomorphanderivat vom Typ des sekundären Amins, das hier eingesetzt wird, aus einem 2-Methyl-6,7-benzomorphanderivat mittels einer komplizierten Arbeitsweise hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderivaten der allgemeinen Formel 1
COR4
einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, einen Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet, und R5 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, ist dadnrch gekennzeichnet, daß man ein 2-Methyl-6,7-benzomorphanderivat der allgemeinen Formel II
(H)
worin R, und R2 jeweils Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest, H4 einen unsubstituierten oder halogensubtituierten niederen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, worin R1, R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel III
X-CO-R4 (III)
worin R4 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.
Die erfindi'ngsgemäße Reaktion wird in der folgenden Weise durchgeführt: Ein 2-Methyl-6,7-benzo- morphanderivat der allgemeinen Formel II wird in einem inerten Lösungsmittel gelöst, und ein Säurehalogenid der Formel III wird tropfenweise zugeführt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich bei einer erhöhten Temperatur umgesetzt, um die Reaktion zu beenden. Die Acylierungsreaktion verläuft unter Entwicklung von Methylhalogenid.
Als Lösungsmittel kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran
oder dergleichen verwendet werden.
Es ist eine äquimolare oder größere Menge an Säurehalogenid der allgemeinen Formel III erforderlich.
Die Ausgangsmaterialien, die 2-Methyl-6,7-benzomorphanderivate der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen.
Als Beispiele der Säurehalogenide von der allge meinen Formel Il seien genannt: 3-Methyl-2-butenoylchlorid, 3 - Methyl - 2 - butenoylbromid, 2 - Methyl-2 - butenoyljodid, Cyclopropylcarboxylchlorid, Cyclo- propylcarboxylbromid, 3-Chlor-2-propenoylbromid, 4 - Propenylbromid, 4 - Propenoylchlorid, 2 - Phenylacetylchlorid, Propinoylchlorid, Propinoylbromid.
Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt was das rohe 6,7-Benzomorphanderivat der allgemeinen Formel I ergibt. Erforderlichenfalls kann das Roh produkt in herkömmlicher Weise gereinigt werden.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) 2'-Acetoxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorpnan in 30 ml trockenem Toluol wird tropfenweise zu einer Lösung von 4,3 g (0,045 Mol) ^,/i-Dimethylacrylchlorid in 40 ml trockenem Toluol gegeben, während das Gemisch
iss unterhalb 5 C gehalten wird.
Nach der Zugabe wird das Gemisch langsam zum R ückfluß erwiirmt. Wenn die Innentemperatur nahezu 85'C erreicht hat, wird heftigMethylchlorid entwickelt.
und die Reaktion schreitet weiter fort. Nach Beendigung des Auftretens von Methylchlorid wird das Gemisch abkühlen gelassen und mit Eiswasser, 2%iger Salzsäure und Eiswasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Dann wird die Toluolschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert, und man erhält 3,0 g (88,4%) 2-Acetoxy-2-(3"-methyl-2"-butenoyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan [viskoses öl; IR (Film): 1730, 1645 cm-1].
Beispiel 2
Eine Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) 2'-Acetoxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in 30 ml Toluol wurde zu einer Lösung von 5,2 g (0,05 Mol) Cyclopropylcarbonylchlorid in 50 ml trockenem Toluol zugefügt, während das Gemisch unter IO"C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch erwännl und zum Rückfluß erhitzt. Wenn die Temperatur des Reaktionsgemisches 85''C erreicht hatte, wurde Methylchlorid entwickelt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter erwärmt, bis das Auftreten vom gasförmigen Methylchlorid aufgehört hatte. Dann wurde das Gemisch abkühlen gelassen und eine kleine Menge Niederschlag wurde abfiltriert. Die Toluolschicht
ίο wurde mit Eiswasser, 2%iger wäßriger Natronlauge und 1 η-Salzsäure und kaltem Wasser nacheinander gewaschen. Dann wurde die Toluolschicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, was 2,7 g (82,7% Ausbeute)
i<; an 2'-Acetoxy-2-cyclopropylcarbonyl-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan ergab [viskoses öl, IR (Film): 1730, 1620 cm'1].

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderivaten der allgemeinen Formel I
    R5O
    (D
    Zur Herstellung von 6.7-Benzomorphanderivaten des Amintyps wurden zwei Verfahren vorgeschlagen:
    Gemäß der bekanntgemachten JA-PS 21622/65 erfolgt das Verfahren nach dem folgenden Schema:
DE19681770538 1967-06-07 1968-05-31 Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderivaten Expired DE1770538C3 (de)

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JP3665167 1967-06-07
JP3665267 1967-06-07

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GB1575009A (en) * 1976-06-21 1980-09-17 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphan derivatives
US5354758A (en) * 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists

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GB1185432A (en) 1970-03-25
SE343302B (sv) 1972-03-06
AT298686B (de) 1972-05-25
DE1770538A1 (de) 1972-04-13
DE1770538B2 (de) 1977-10-27
FR1605421A (en) 1975-06-13
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