DE890189C - Verfahren zur Herstellung von Barbitursaeureabkoemmlingen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BarbitursaeureabkoemmlingenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von Barbitursäureabkömmlingen Die Erfindung betriff t ein Verfahren zur Herstellung von neuen Barbitursäureabkömmlingen.
- Es sind bereits eine beträchtliche Anzahl von Ab- kömmlingen der Barbitursäure bekannt, deren Formel durch Fig. i der Zeichnung dargestellt wird, und die man durch Ersetzen der beweglichen Wasserstoffe in 5-Stellung des Pyrimidinkerns erhält. Durch entsprechende Wahl der Substituenten ist es in weitem Ausmaß möglich, die physiologischen Wirkungen der entsprechenden Moleküle zu verändern. Auf diese Weise weiß man heute, daß die hypnotische Wirkung, welche ganz allgemein die Mehrzahl der Barbitursäureabkömmlinge aufweist, manchmal in dem tierischen Organismus stimulierenden oder sogar krampferzeugenden Eigenschaften Platz machen kann.
- Die in der Barbitursäurereihe am meisten angewandten Präparate enthalten am 5-Kohlenstoffatom die folgenden Substituenten: Alkylreste mit gerader Kette (Methyl, Äthyl, Propyl usw.), Alkylreste mit verzweigter Kette (Isopropyl, Isobutyl, Isoamyl), Alkylreste mit Äthylenbindung (Allyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl), Aryl- und Aralkylreste (Phenyl, Benzyl, Phenyläthyl u. dgl.). Seltener benutzt man halogenierte Substituenten (2-Bromäthyl), Alkoxyreste (,-2-Äthoxyäthyl) oder Aminreste (i-Piperidyl). Zweck der vorliegenden Erfindung ist, eine neue Reihe von Barbitursäureabkömmlingen herzustellen, in welcher mindestens der eine der Substituenten der beweglichen Wasserstoffatome des 5-Kohlenstoffatoms eine cyclische Gruppe bildet, die über eine Äthylidenbrücke mit dem C,-Kohlenstoffatom verbunden ist.
- Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf Ab- kömmlinge der Barbitursäure, in welchen der genannte ringfönnige Substituent einen ß-Cyclohexylidenäthylrest, C,H,0 - CH - CH.- darstellt, dessen Formel in Fig. 2 wiedergegeben ist.
- Es wurde gefunden, daß die Einführung dieses Restes in den Barbitursäurekern zu Verbindungen führt, die interessante Eigenschaften besitzen. Die Erfindung betrifft also die Herstellung von Abkönunlingen der Barbitursäure von der allgemeinen Formel, wie sie in Fig. 3 wiedergegeben ist, und in welcher der eine der Substituenten am 5-Kohlenstoffatom den fl-Cyclohexyliden-äthylrest darstellt, während der andere Substituent R eine der gebräuchlichsten Gruppen der bereits bekannten Barbitursäureabkömmlinge sein kann, z. B. wie oben erwähnt: ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit gerader, verzweigter oder ringförmiger Kette, oder ein Aryl-oder ein Aralkylrest oder auch noch der ß-Cyclohexyliden-äthylrest selbst.
- Für mehrere Vertreter der Reihe, deren Herstellung den Gegenstand der Erfindung bildet, bieten sich wichtige Anwendungsmöglichkeiten. Die 5-(ß-CYclohexyliden-äthyl)-5-äthyl-barbitursäure (Beispiel i), die der allgemeinen Formel von Fig. 3 entspricht und in welcher R = C.H, ist, zeigt insbesondere analeptische Respirationseffekte und hat daher technische Bedeutung.
- Bei der Herstellung der genannten Abkömmlinge der Barbitursäure benutzt man als Zwischenprodukte die in der CH,-Gruppe durch einen ß-Cyclohexylidenäthylrest substituierten Malonsäureester, deren allgemeine Formel in Fig. 4 wiedergegeben ist, in welcher R dieselbe Bedeutung hat, wie oben erwähnt, und R' einen Alkylrest, vorzugsweise einen niedermolekularen, besonders Äthyl, darstellt.
- Das Verfahren zur Herstellung der genannten Malonsäureester besteht in der Kondensation eines ß-Cyclohexyliden-äthylhalogenids, z. B. des Bromids von der Formel C,H" = CH - CH,Br (P. Karrer, F. Kehrer, Helv. chirn. Acta, 1942, Bd. 25, S. 29), mit einem monosubstituierten Malonsäureester von der allgemeinen Formel gemäß Fig. 5, in welcher R und R' die oben definierten Bedeutungen haben. Die Kondensation wird in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, z. B. von Natriumäthylat, und in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Äthylalkohol, Benzol oder Kohlensäureäthylester, durchgeführt. Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens kann der als Ausgangsverbindung dienende Malonsäureester nicht substituiert sein (R stellt dann Wasserstoff dar), und der zweite Substituent wird in den ß-Cyclohexyliden-äthyl-malonsäüreester, der durch Kondensation des ß-Cyclohexyliden-äthylhalogenids mit dem nicht substituierten Malonsäureester erhalten wird, durch Kondensation des so erhaltenen 5-monosubstituierten Esters mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid unter denselben Bedingungen eingeführt wie bei der ersten Kondensation.
- Die letzte Stufe des Verfahrens zur Herstellung von 5-ß-Cyclohexyliden-äthyl-barbitursäuren (Fig. 3), bei dem man von ß-Cyclohexylidenäthyl-maloüsäureestern (Fig. 4) als Zwischenverbindungen ausgeht, besteht in der Kondensation der letzteren mit Harnstoff in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, z. B. des Natriumäthylats, und in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in.Äthylalkohol oder Benzol.
- In den nachfolgenden Beispielen wird eine ausführliche Beschreibung der Herstellung einiger substituierter P-CyclohexyEden-äthyl-malonsäureester und der entsprechenden 5- (P-Cyclohexyliden-äthyl) -barbitursäureabköminage gegeben, wobei selbstverständlich die beschriebenen Einzelheiten der Ausführung zahlreicher Abänderungen fähig sind. Beispiel i A. Herstellung von (ß-Cyclohexyliden-äthyl) -äthylmalonsäureäthylester. Dieser Körper wird durch Fig. 4 dargestellt, wobei R # R' = C,H, ist.
- Man fügt tropfenweise zu einer Lösung von 12 g Äthyl-malonsäureäthylester (Fig. 5, R # RI = C2H5) in 40 ccm Kohlensäureäthylester in Gegenwart von Natriumäthylat, das aus 1,5 g Natrium und 30 ccm Äthylalkohol hergestellt worden ist, eine Lösung von 15 g ß-Cyclohexyliden-äthylbromid in zo ccin Kohlensäureäthylester hinzu.
- Nach istündigem Erhitzen bei ioo' wird das Gemisch in Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung im Vakuum konzentriert.
- Der (P-Cyclohexyliden-äthyl)-äthyl-malonsäureäthylester ist eine in den meisten organischen Lösungsmitteln lösliche Flüssigkeit, welche bei 146 bis 147' unter 2 mm Druck destilliert.
- Ausbeute: 6o 0/,. Analyse: Berechnet: C 68,9, H 9,5, gefunden: C 68,9, H 9,7.
- B. Herstellung der 5 - (ß - Cyclohexyliden - äthyl) -5-äthyl-barbitursäure. Diese Verbindung wird durc4, Fig. 3 dargestellt, wobei R # C,H5 ist.
- Man erhitzt während 48 Stunden unter Rückfluß eine alkoholische Lösung von 12 g des (ß-Cyclohe*xyliden-äthyl)-äthyl-malonsäureäthylesters, wie er ün vorangegangenen erhalten wurde, und 6 g Harnstoff in Gegenwart von Natriumäthylat, das aus 2 g Natrium und 40 ccm Äthylalkohol hergestellt worden ist. Nach Neutralisieren der alkalischen Lösung und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert.
- Die im Vakuum konzentrierte organische Lösung ergibt einen Rückstand, der durch Umkristallisieren aus 500/,igem Äthylalkohol das Barbitursäurederivat mit einer Ausbeute von 6o "/, hefert.
- Dieses fällt in Form von farblosen Kristallen an" die sehr leicht löslich in Alkohol, Äther, wenig löslich in Wasser, unlöslich in Petroläther sind und einen Schmelzpunkt von 165' aufweisen.
- Analyse: Berechnet: C 63,6, H 7,6, N io,6, gefunden: C 63,7, IE#7,8, N io,8. Beispiel -- A. Herstellung von (fl-Cyclohexyliden-äthyl)-phenyl-malonsäureäthylester (Fig. 4, wobei R = C6H5, R' = C,H, ist).
- Man fügt tropfenweise eine Lösung von 30 9 ß-Cyclohexyliden-äthylbroriaid in Kohlensäureäthylester zu einer Lösung von 30 9 Phenyl-malonsäureäthylester in Kohlensäureäthylester in Gegenwart von Natriumäthylat, das aus 3 g Natrium und 6o ccm Äthylalkohol gewonnen worden ist, hinzu. Nach istündigem Erhitzen unter Rückfluß wird mit Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung im Vakuum konzentriert.
- Der (ß-Cyclohexyliden-äthyl)-phenyl-malonsäureäthylester ist eine Flüssigkeit, welche in den meisten organischen Lösungsmitteln löslich ist und bei 167 bis 169' unter i mm Druck destilliert.
- Ausbeute: 65 0/,. Analyse: Berechnet - C 73,2, H 8,2, gefunden: C 73,3, H 8,2.
- B. Herstellung von 5 - (fl - Cyclohexyliden - äthyl) -5-phenyl-barbitursäure (Fig. 3, wobei R = C,H,5). Man erhitzt während 16 Stunden unter Rückfluß eine alkoholische Lösung von io g (ß-Cyclohexyliden-äthyl) -phenyl-malonsäureäthylester, der nach dem Vorangegangenen erhalten worden ist, und 4,5 g Harnstoff in Gegenwart von Natriumäthylat, das aus 1,5 g Natrium und 3o ccm Äthylalkohol hergestellt worden ist. Nach dem Neutralisieren der alkalischen Lösung und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt in Wasser aufgenommen unb mit Äther extrahiert.
- Die organische Lösung gibt nach Konzentrieren einen Rückstand, der durch Umkristallisieren in Alkohol das Barbitursäurederivat mit einer Ausbeute von 50 "/, liefert.
- Das Barbitursäurederivat fällt in Form von farblosen Kristallen an, die sehr leicht löslich in Aceton, löslich in Äther und Äthylalkohol, unlöslich in Petroläther sind und einen Schmelzpunkt von 2,16' aufweisen.
- Analyse: Berechnet-. C 69,2, H 6,5, N 9,o, gefunden: C 69,4, H 6,5, N 9,?,. Beispiel 3 In diesem Beispiel wird ein Verfahren beschrieben, das darin besteht, das ß-Cyclohexyliden-äthylbromid mit einem nicht substituierten Malonsäureester zu kondensieren und dann den zweiten Substituenten durch entsprechende Kondensation einzuführen.
- A. Herstellung von fl-Cyclohexyliden-äthyl-malonsäureäthylester (Fig. 4, wobei R = H, R' = C,H5). Man fügt tropfenweise 40 9 ß-Cyclohexylidenäth#71-bromid zu einer unter Rückfluß erhitzten Lösung von 30 9 Malonsäureäthylester in 75 ccm Alkohol, welche das Natriumäthylat enthält, das aus 4 g Natrium und 8o ccm Äthylalkohol hergestellt worden ist. Nach ".,s'tündigem Erhitzen unter Rückfluß wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und di# ätherische Lösung im Vakuum konzentriert.
- Der ß-Cyclohexyliden-äthyl-malonsäureäihylester ist eine in den meisten organischen Lösungsmitteln lösliche Flüssigkeit, welche bei 129 bis 131" unter 2 mm Druck destilliert.
- Ausbeute: 5o 0/,. Analyse: Berechnet: C 67,1, H 9,o, gefunden: C 67,2, H 9,o.
- B. Herstellung des Bis-(P-Cyclohexyliden-äthyl)-malonsäureäthylesters (Fig. 4, wobei R = fl-Cyclohexyliden-äthyl, R'= C,Hj.
- Man fügt tropfenweise eine Lösung von 2o g ß-Cyclohexyliden-äthylbromid in Kohlensäureäthylester zu einer Lösung von 25 9 ß-Cyclohexylidenäthyl-malonsäureäthylester, der wie im vorangegangenen beschrieben, erhalten worden ist, in Gegenwart von Natriumäthylat, das aus 2,z g Natrium und 45 ccm Äthylalkohol hergestellt worden ist. Nach istündigem Erhitzen bei 130' wird die Mischung in Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung im Vakuum konzentriert.
- Der Bis- (ß-Cyclohexyliden-äthyl) -malonsäureäthylester ist eine in den meisten organischen Lösungsmitteln lösliche Flüssigkeit, welche bei 174 bis 175' unter --,5 mm Druck destilliert.
- Ausbeute: 7o 0/(,. Analyse: Berechnet: C 73,4, H 9,6, gefunden: C 73,4, H 9,7- C. Herstellung von 5, 5-Bis-(ß-cyclohexyliden-äthyl) -barbitursäure Tig. 3, wobei R = ß-Cyclohexylidenäthyl).
- Man erhitzt während 16 Stunden unter Rückfluß eine alkoholische Lösung von 9 g Bis- (fl-cyclohexyliden-äthyl) -malonsäureäth#71ester, der in der vorangegangenen Verfahrensphase gewonnen worden ist, und 3,5 g Harnstoff in Gegenwart von Natriumäthylat, das aus i,:z g Natrium und 25 ccm Äthylalkohol gewonnen wurde.
- Nach Neutralisieren und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das Produkt in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert.
- Das im Vakuum durchgeführte Konzentrieren der organischen Lösung führt zu einem Rückstand, der durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol das Barbitursäurederivat mit einer Ausbeute von 30 0/, liefert.
- Das Barbitursäurederivat fällt in Form von farblosen Kristallen an, die in Alkohol, Aceton, Benzol, Äther leicht löslich, dagegen unlöslich in Petroläther sind, und die bei 21:2' C schmelzen.
- Analyse: Berechnet: C 69,-7, H 8,2, N 8,1, gefunden: C 69,7, H 8,1, N 8,3-
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Barbitursäureabkömmlingen der allgemeinen Formel worin R einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette, der auch zu einem Ring geschlossen sein kann, bzw. einen Aryl- oder Aralkylrest oder einen ß-Cyclohexyliden-äthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen monosubstituierten Malonsäureester von der allgemein.en Formel worin R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem organischen Mittel in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem ß-Cyclohexyliden-äthylhalogenid kondensiert und die so erhältlichen ß-Cyclohexyliden-äthylmalonsäureester von der allgemeinen Formel worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Harnstoff in einem organischen Mittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels ringschließend kondensiert.
- 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein nicht substituierter Malonsäureester verwendet wird, wobei also R ein Wasserstoffatom darstellt, und nach Kondensation mit dem P-Cyclohexyliden-äthylhalogenid das erhaltene Produkt unter analogen Verfahrensbedingungen mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid kondensiert und anschließend die ringschließende Kondensation mit Harnstoff vorgenommen wird. 3. Verfahren nach, Anspruch i oder 9, dadurch ggkennzeichnet, daß als alkalisches Kondensationsmittel Natriumäthylat verwendet wird.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR890189X | 1950-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE890189C true DE890189C (de) | 1953-09-17 |
Family
ID=9378761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEL10217A Expired DE890189C (de) | 1950-10-16 | 1951-09-30 | Verfahren zur Herstellung von Barbitursaeureabkoemmlingen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE890189C (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1033208B (de) * | 1953-10-07 | 1958-07-03 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von Barbitursaeurederivaten |
-
1951
- 1951-09-30 DE DEL10217A patent/DE890189C/de not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1033208B (de) * | 1953-10-07 | 1958-07-03 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von Barbitursaeurederivaten |
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