-
Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonylalkenen Pyrazolonylalkene
der allgemeinen Formel
in welcher R1 und R2 Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
oder einen Aryl- bzw.
-
Aralkylrest bedeuten, wobei jeweils nur einer der beiden Substituenten
R1 und R2 Wasserstoff sein kann, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben.
-
Es wurde nun gefunden, daß man die neuen Pyrazolonylalkene in einfacher
Weise und mit guten Ausbeuten aus Pyrazolonylcarbinolen der allgemeinen Formel
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, auf den folgenden beiden
Wegen unter Anwendung an sich bekannter Maßnahmen herstellen kann: a) Wasserabspaltung
aus den Pyrazolonylcarbinolen.
-
Hierzu kann man die Carbinole z. B. einer Hochvakuumdestillation
unterwerfen, gegebenenfalls unter Zusatz von Jod als Katalysator. Oder man kann
sie in geeigneten organischen Lösungsmitteln (z. B. Benzol, Xylol) kurze Zeit mit
sauren Katalysatoren (vorzugsweise p-Toluolsulfosäure) erhitzen. Es ist aber auch
möglich, die Wasserabspaltung bei Raumtemperatur durchzuführen, beispielsweise indem
man die Carbinole in geeigneten Lösungsmitteln (z. B. Benzol) mit der äquivalenten
Menge Phosphorpentoxyd behandelt. b) Halogenierung der Pyrazolonylcarbinole und
Abspaltung von Halogenwasserstoff aus den gebildeten Pyrazolonyl-alkylhalogeniden.
-
Die Halogenierung kann z. B. mittels ätherischem Halogenwasserstoff
durchgeführt werden, und die Halogenwasserstoffabspaltung läßt sich besonders vorteilhaft
mittels organischer Basen, z. B.
-
Pyridin, durchführen.
-
Je nach Art des eingesetzten Pyrazolonylcarbinols können bei den
erfindungsgemäßen Verfahren stellungsisomere und/oder cis-trans-isomere Alkene entstehen,
wobei es von der angewandten Methodik abhängt, ob das eine oder andere Isomere oder
Gemische derselben gebildet werden.
-
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren der vorliegenden Anmeldung
dienenden Pyrazolonylcarbinole II sind neue Verbindungen; sie können unter anderem
durch Grignardierung der entsprechenden Pyrazolonylketone bzw. -aldehyde hergestellt
werden.
-
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Pyrazolonylalkene besitzen
hervorragende analgetische, antipyretische und spasmolytische Eigenschaften und
sollen als Heilmittel Verwendung finden.
-
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich gegenüber bekannten Pyrazolonylverbindungen
(z. B. l-Phenyl-2,3 -dimethyl - 4 - dimethylamino - pyrazolon - (5) und 1- Phenyl-
2,3 - dimethyl- 4 - allyl- pyrazolon - (5) (vgl. schweizerische Patentschrift 167
718) insbesondere durch geringere Toxizität, verbesserte analgetische Wirksamkeit
bei günstigerem therapeutischem Index und überlegene spasmolytische Eigenschaften
aus.
-
Beispiele 1. .2-(1 '-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-propen-(1)
25 g (0,1 Mol) (1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolonyl)-dimethyl-carbinol, 0,1 g p-Toluolsulfonsäure
und
100 ml absolutes Benzol werden 3 Stunden am Wasserabscheider
zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man das Lösungsmittel auf dem Wasserbad
im Vakuum ab und unterwirft den Rückstand der Hochvakuumdestillation. Auf diese
Weise erhält man 17,5 g (77 0/o der Theorie) 2-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-propen-(l)
vom Kp.0,2 = 165 bis 1700 C; nach Umkristallisation aus Cyclohexan zeigt die Substanz
einen Schmelzpunkt von 86 bis 88"C.
-
2. a-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-styrol 31 g (0,1 Mol)
(l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolonyl)-methyl-phenyl-carbinol, 0,1 g Toluolsulfonsäure
und 100 ml absolutes Xylol werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhitzt. Der nach
dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand ergibt nach Umkristallisieren
aus Essigester 22,1 g (76°/o der Theorie) 1 - (l'-Phenyl-2',3' - dimethyl-pyrazolonyl)-l-phenyl-äthylen
vom Fp. = 110 bis 111"C.
-
3. 3-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-penten-(2) Zu 2,5 g Phosphorpentoxyd
in 60 ml absolutem Benzol trägt man bei 15 bis 20"C portionsweise unter Rühren 14
g (0,05 Mol) (l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolonyl)-diäthyl-carbinol ein und hält die
Reaktionsmischung 5 Stunden bei Raumtemperatur. Dann trennt man die Benzolschicht
ab, versetzt sie mit 0,1 n-Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion, wäscht mit
Wasser neutral und trocknet mit Natriumsulfat.
-
Der durch Abdampfen des Solvens erhaltene Rückstand wird aus Cyclohexan
umkristallisiert; man erhält 8,8 g (68°/o der Theorie) 3-(l'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-penten-(2)
vom Fp. = 81 bis 83 " C.
-
4. 4-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-hepten-(3) a) Behandelt
man 15 g (0,05 Mol) (1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolonyl)-di-n-propyl-carbinol mit
2,5 g Phosphorpentoxyd in 60 ml absolutem Benzol in analoger Weise, wie im Beispiel
3 beschrieben, so erhält man 10,1 g (72 °/o der Theorie) 4-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-hepten-(3)
vom Fp. = 74 bis 76"C. b) 15 g (0,05 Mol) (l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolo nyl)-di-n-propyl-carbinol
werden zusammen mit 0,1 g Jod einer Hochvakuumdestillation unterworfen. Man erhält
13,4g 4-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-hepten-(3) vom Kp.0,1 = 172 bis 1750
C, welche nach Umkristallisation aus Ligroin bzw. Cyclohexan bei 74 bis 76"C schmelzen;
Ausbeute 10,1 g (72°/o der Theorie).
-
Die nach den beiden Methoden a) und b) erhaltenen Produkte zeigen
die gleichen C,H,N-Werte, liefern ein einheitliches Chromatogramm und besitzen praktisch
denselben Schmelz- und Siedepunkt; bei der katalytischen Hydrierung entsteht in
beiden Fällen 4-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-heptan vom Fp. = 87 bis 89"C.
Jedoch zeigt der Mischschmelzpunkt eine eindeutige Depression, und die IR-Spektren
sind verschieden. Es handelt sich hierbei um cis-trans-Isomere.
-
Das nach a) erhaltene Isomere läßt sich durch Hochvakuumdestillation
unter Jodzusatz praktisch quantitativ in das Isomere b) umwandeln; es ist daher
anzunehmen, daß das Isomere a) die cis-Konfiguration besitzt. c) Durch mehrstündiges
Erhitzen des (l-Phenyl-2,3 - dimethyl-pyrazolonyl) - di- n- propyl- carbinols
auf
etwa 300 bis 320"C und anschließende Hochvakuumdestillation erhält man dasselbe
4(1 -Phenyl-2',3' - dimethyl - pyrazolonyl) - hepten - (3) wie nach der unter b)
beschriebenen Methodik. d) Führt man die Wasserabspaltung nach der im Beispiel 2
beschriebenen Methodik durch, so erhält man ein Isomerengemisch vom Fp. etwa 63
bis 69"C; weder der Mischschmelzpunkt mit dem Isomeren a) noch derjenige mit b)
zeigen eine eindeutige Depression.
-
5. 4-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-buten-(3) a) 2,6 g (1
-Phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolonyl)-n-propyl-carbinol und 0,5 g Phosphorpentoxyd
in 20 ml absolutem Benzol werden, wie im Beispiel 3 näher beschrieben, zur Reaktion
gebracht und aufgearbeitet. Nach Umlösen des Benzolrückstandes aus Cyclohexan werden
1,5 g 4-(l'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-buten-(3)vom Fp. =90 bis 91"C erhalten;
Ausbeute 620/o der Theorie. b) 2 g (1 -Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolonyl)-n-propylcarbinol
und 0,01 g Jod werden, wie im Beispiel 4, b) beschrieben, umgesetzt. Man erhält
1,4 g (1' -Phenyl-2',3' dimethyl-pyrazolonyl)-buten-(3) vom Sdp.0,2 = 180 bis 185"C,
Fp. = 88 bis 90"C (aus Cyclohexan). c) 13 g(l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolonyl)-n-propylcarbinol,
0,1 g p-Toluolsulfonsäure und 100ml Xylol läßt man, wie im Beispiel 1 beschrieben,
reagieren. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 8,6 g (l'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-buten-(3),
Sdp.0,4 = 210 bis 220"C, Fp. = 89 bis 91"C aus Cyclohexan; Ausbeute 720/o der Theone.
-
Die nach den obigen Methoden a), b) oder c) gewonnenen Alkene sind
identisch. Es kann angenommen werden, daß das solchermaßen hergestellte 4-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-buten-(3)
in der stabilen Transform vorliegt.
-
6. 3-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl) 2-methyl-buten-(3) Zu
einer Suspension von 5 g Phosphorpentoxyd in 50 ml absolutem Benzol läßt man unter
Rühren 27,5 g (1 -Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolonyl)-methyl-isopropyl-carbinol bei
10 bis 15"C zutropfen und hält anschließend 4 Stunden bei Raumtemperatur. Die Aufarbeitung
erfolgt, wie im Beispiel 3 beschrieben.
-
Nach Umlösen aus Cyclohexan werden 16,3 g 3- (1' - Phenyl - 2',3'
- dimethyl-pyrazolonyl) - 2-methyl -buten-(3) vom Fp. = 90 bis 93°C erhalten; Ausbeute
640/o der Theorie.
-
7. 3-(1'-Phenyl-2',3 '-dimethyl-pyrazolonyl)-2-methyl-buten-(2) 14
g (1 -Phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolonyl)-methyl isopropyl-carbinol und 0,1 g Jod
werden einer Hochvakuumdestillation (vgl. Beispiel 4, b)) unterworfen.
-
Man erhält 11,6 g 3-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-2-methyl-buten-(2),
vom Sdp.o,2= 165 bis 170"C; nach Umlösen aus Cyclohexan Fp. = 113 bis 115"C. Ausbeute
92 0/o der Theorie.
-
Führt man die Wasserabspaltung gemäß Beispiel 1 durch, so werden
Isomerengemische von 3-(l'-Phenyl-2',3'- dimethyl-pyrazolonyl) -2-methyl-buten-
(3) und 3- (1 - Phenyl- 2',3' - dimethyl -pyrazolonyl) -2-methylbuten-(2) erhalten.
-
8. 4-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-penten-(3) 7,1 g (l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolonyl)-methyln-propyl-carbinol
und 1,5 g Phosphorpentoxyd in 30 ml Benzol werden, wie im Beispiel 3 beschrieben,
umgesetzt. Nach Umlösen aus Cyclohexan erhält man 3,7 g 4-(1'-Phenyl-2',3'-dimethyl-pyrazolonyl)-penten-(3)
vom Fp. = 87 bis 89"C; Ausbeute 58°/o der Theorie.