AT218010B - Verfahren zur Herstellung von basischen Aralkyl-nitrilen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von basischen Aralkyl-nitrilen 
Basische Aralkylnitrile und basische Diarylnitrile nehmen teils als Gerüstsubstanzen für die Herstellung verschiedener moderner Therapeutika, teils als hochwirksame Pharmazeutika einen hervorragenden Platz ein. 



   Es hat sich gezeigt, dass für die pharmakologischen Eigenschaften dieser Nitrile oder aber der auf Basis dieser Nitrile aufgebauten Arzneimittel gewisse strukturelle Merkmale von entscheidender Bedeutung sind. So spielt z. B. bei analgetisch wirksamen Substanzen das quartäre zentrale Kohlenstoffatom eine besondere Rolle. Darüber hinaus ist der strukturelle Aufbau der basischen Seitenkette von entscheidender Bedeutung für die pharmakologische Wirkung in qualitativer und quantitativer Hinsicht. 



   Die Umsetzung von verzweigten Amino-alkyl-halogeniden mit Benzyl-cyanid oder substituierten Benzylcyaniden bei Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln (vgl. z. B. die österr. Patentschrift Nr. 194846) führt stets zu einem Isomerengemisch. Diesen Isomerisierungsvorgang erklärt man am besten mit der Annahme, dass die Amino-alkyl-halogenide über instabile Äthyleniminiumsalze reagieren bzw. isomerisieren. Die Trennung solcher Nitrilgemische in ihre isomerenfreien Komponenten gelingt nicht durch gewöhnliche Destillation, vielmehr müssen zu diesem Zweck die Löslichkeitsunterschiede der Isomeren herangezogen werden. Naturgemäss sind diese Operationen mit grossen Substanzverlusten verbunden. Ausserdem ist beim Vorliegen zweier Isomere auch theoretisch nur mit 50% der anfänglichen Rohausbeute zu rechnen. Diesen Isomerisierungsprozess umgeht z. B.

   Sletzinger durch Umsetzung von oc-Phenyl- 
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 die Formylgruppe im   N-Formylmethyl-amino-buttersäurenitril   zur Methylgruppe reduziert. Die Gesamtausbeuten an isomerenfreiem   K. K-Diphenyl-ss-methyl-y-dimethylamino-buttersäurenitril liegt jedoch   eher niedriger als bei Darstellungsweisen, welche eine Isomerentrennung erfordern. Ausserdem dürfte die 
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   Es wurde nun eine allgemein anwendbare Darstellungsmethode für basische Nitrile gefunden, die auch in Fällen von verzweigten basischen Seitenketten isomerenfreie Nitrile ergibt und sich darüber hinaus sowohl hinsichtlich ihrer praktischen Durchführung als auch in bezug auf Ausbeute als äusserst vorteilhaft erweist. 
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   In den allgemeinen Formeln bedeutet Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Naphthylrest,   R.     und R2   je Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest und n 1-4. R3 stellt einen geradlinigen oder verzweigten Alkyl-bzw. Aralkylrest, in dem die Kohlenstoffatome durch eine Sauerstoff- oder Schwefelbrücke verbunden sein können, dar. X ist der Rest eines sekundären, gegebenenfalls cyclischen Amins. Als Ausgangsmaterialien werden Aminoketone verwendet, die man im allgemeinen ausserordentlich leicht darstellen kann, so z. B. durch Umsetzung von Ketonen   mit. sekundären Aminen   bei Anwesenheit von Formaldehyd nach der Methode von Mannich. Diese Ketone überführt man durch Einwirkung eines Grinard-Reagens in tertiäre Alkohole.

   Die Hydroxylgruppe dieser Verbindungen wird entweder direkt gegen die CN-Gruppe ausgetauscht oder aber zunächst durch Halogen ersetzt und anschliessend dieses gegen die Nitrilgruppe getauscht. 

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   Infolge der bereits in den Ausgangsmaterialien vorgebildeten basischen Seitenkette ist im Verlauf der Reaktion eine Isomerisierung unmöglich. Der Eintritt einer   Walden'schen   Umkehr, die bei Vorliegen von zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen möglich ist, lässt sich durch Steuerung der Reaktion entweder umgehen oder aber so leiten, dass man durch hochprozentigen Verlauf der Reaktion wiederum isomerenfreies Material enthält. 



   Die Verfahrensprodukte sollen als Pharmazeutika bzw. als Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Verwendung finden. 
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In einem 500 ml-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler wird aus 6 g Magnesium, 23 g sek. Butylchlorid und 100 ml Äther in üblicher Weise die Grignardverbindung bereitet. Danach lässt man in das Reaktionsgemisch eine Lösung von 10, 8 g Piperidino-propionphenon in 100 ml absolutem Benzol einfliessen. Anschliessend wird auf einem Wasserbad der Äther abdestilliert und 6-8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 



   Nach Stehen über Nacht zersetzt man bei Aussenkühlung mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und erhitzt nochmals 5 Stunden zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgenutscht, mit Benzol gründlich ausgewaschen und die vereinigten Filtrate mit Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der ölige Rückstand einer Ölpumpenvakuum-   Destillation unterworfen. Kp. o, ; ; : 142-145  C.    b) 27, 5 g   3-Methyl-4-phenyl-5-piperidino-hexanol- (4)   werden in 100 ml Äther gelöst und bei Temperaturen zwischen 15 und 20   C mit 20 ml Thionylchlorid versetzt. Nach der Zugabe, während der sich ein sirupöser Niederschlag abscheidet, wird das   Reaktionsgemisch   Stunde zum Sieden erhitzt. Hiebei nimmt die Abscheidung eine kristalline Struktur an.

   Der Festkörper wird von den flüssigen Anteilen abgetrennt, in Wasser aufgenommen und mit Bicarbonatlösung vorsichtig alkalisiert. Anschliessend schüttelt man das Produkt zweimal mit je 50 ml Benzol aus, trocknet kurz über Kaliumcarbonat und versetzt mit 14 g   Kupfer-I-cyanid.   Nach der Zugabe steigert man die Temperatur innerhalb      Stunde bis zum Sieden und lässt nochmals   2- Stunde   die Reaktionslösung am Rückfluss kochen. Danach wird das Gemisch abgekühlt, die Lösung vom Festkörper getrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen und nach Entfernung des Benzols im Ölpumpenvakuum destilliert. Das Reaktionsprodukt wird als schwach gelbgefärbtes, viskoses Öl erhalten.   Kp.., 148  C.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von basischen Aralkyl-nitrilen der allgemeinen Formel 
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 worin Ar einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet,   R   und R2 je Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, n die Grösse 1-4 hat,   R3   einen geradlinigen oder verzweigten Alkyl- bzw. 



  Aralkylrest, in dem die Kohlenstoffatome durch eine Sauerstoff- oder Schwefelbrücke verbunden sein können, darstellt und X den Rest eines sekundären, gegebenenfalls cyclischen Amins bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Aminoketone der allgemeinen Formel 
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 worin   Rj, Rg, n   und X die angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Grignardverbindung der allgemeinen Formel   Rg   Mg Hal umsetzt, in dem danach erhaltenen tertiären Alkohol die Hydroxylgruppe, z. B.   durch Einwirkung von Thio-   nylchlorid, gegen Halogen austauscht und das Halogen, beispielsweise durch Umsetzung mit   Kupfer-I-   cyanid, durch die Nitrilgruppe ersetzt, sowie die erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze umwandelt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven basischen Aralkyl-nitrilen nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch-aktives Ausgangsmaterial verwendet oder die Racemate der Reaktionsprodukte in die optischen Isomeren zerlegt.