DE1770538A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzomorphanen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE ? DR. MOlLER-BORE . DIPL-ING. GRÄLF8 1 7 7 0 5 3 i

DR. MANITZ - DR. DEUFEL " S MÖNCHEN 22, ROBERT-KOCtWTR₁I TELEFON 221111

31, Mai 1968

D/hr - S 756

SUMITOMO CHEMICAL CO. LTD_e, Osaka/Japan

Verfahren zur Herstellung von 2o--

* ' 6tBengomorphane*v

PRIORITÄT: Japan vom 7. JuniΊ967 Nr, % 651/67 und

7. Juni 1967 Nr, 36 652/67.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzomorphanderivaten. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderivaten eines Amintyps, die als sehr wertvolle analgetische Mittel mit minimaler Suchtgefahr und bemerkenswerter Wirksamkeit bekannt, sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung von 6,7-

ORIGINAL INSPECTED

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Benzomorphpnderivnten eines Amidtyps, die wichtige Zwischen· produkte zur Herstellung "der oben erwähnten 6,7-Benzomorphanderivate eines Amintyps sind.

Zur Herstellung von 6,7-Benzomorphnnderivate des Amintyps v>urden zwei. Verfahren vo geschlagen:

Gemäß der bekannt gemachten jrpcnischen Patentanmeldung 21622/65 erfolgt das Verfrhren nrch dem folgenden Schenat

+ Y-CH₂-An

6,7-Benzomorphanderivate vom Typ eines sekundären Amins

Alkylie rungsmittel

6_f7-Benzomorphnn~ derivat vom Amintyp

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Ih die gen Formeln bedeutet R Methyl oder Hhyl? Y niedere ο Alkenyl, HalogenniedxAgalkyl, Niedrigalkinyl, Cyanoniedrigplkinyl oder Cycloalkyl; und An ist ein rnorgRnisches oder organisches Anion·

Vie jedoch in dieser Patentanmeldung miagef^hrt wird, müssen die oben erwähnten 6,7~BenzomorphanderiTate vom Typ des sekundären Amins hergestellt werden, indem ein 2-Methyl* 6,7-benzomorphfinderivnt der allgemeinen Formel

worin H die oben angegebenen Bedeutungen besitist, mit Brom· cyan behandelt und df»nn hydrolysiert wird» Das Verfahren ist drher recht kompliziert und die Ausbeute rm gewünschten Produkt ist sehr schlecht·

Gemäß der beknnntgempchten japanischen Patentanmeldung 13461/66 ist es fuch bekannt, daß ein 6,7-BenEomorphPnderivot vom Typ des sekundären Amins in die Verbindung rom

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Amidtyp überführt vverden kann, indem erstere mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid acyliert wird, und das 6,7-Berizomorphanderivat des A.midtyps kann mit einem komplexen Alkalihydrid reduziert v/erden.

Diese Arbeitsweise verläuft wie folgt:

HaI-CO-Y·

6,7-BeIiKOm or phander ivat vom Typ des sekunderen Amins

S äurehalogenid

6,7-Ben!somorphanderivat vom Amidtyp

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LiAlH

CH₂-I¹

1

R hat hier die gleiche Bedeutung wie oben erv/phnt, und R bedeutet Wasserstoff oder Methyl, Hai ist ein Halogenatom und Y* ist niederes Alkenyl oder Cycloalkyl.

Wie schon erwchnt, muß jedoch das 6,7~Benzomorph£snderivat vom Typ des sekundären Amins, das hier eingesetzt wird, aus einem 2-Methyl-6_f7-benzomorphanderivat mittels einer komplizierten Arbeitsweise hergestellt werden.

Es wurde nun gefunden, daß ein 6,7-Benzomorphanderivat vom Amidtyp direkt aus einem entsprechenden 2-?.Iethyl-6,7~ benzonorphanderivat in guter Ausbeute erhalten v/erden kann. Insbesondere wurde gefunden, daß beim Erhitzen eines 2- !fethyl~6,7-benzomorphanderivates mit einem Srurehalogenid in einem inerten Lösungsmittel, v/ie Benzol oder Toluol, eine Knfcmethylierung gleichzeitig mit einer Acylierung auftreten kann, was zur Bildung eines entsprechenden 6_r7-Benzomorphanderivatös vom Amidtyp in einer Stufe führt.

BAD ORIGINAL

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Weiter wurde gefunden, daß ein 6,7-Benzomorphanderivat vom Amintyp in guter Ausbeute erhalten wird, indem ein entspreohendes 6,7-Benzomorphanderivat vom Amidtyp mit Trialkylaluminium oder Dialkyl aluminiumhydrid reduziert wird.

Ziel der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderivaten vom Amintyp oder von Salzen davon aus einem entsprechenden 6,7-Benzomorphanderivat des Amidtyps in guter Ausbeute, sowie weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 6,7»Benzomorphanderivaten des Amidtyps aus einem entsprechenden 2-Methyl-6,7"-benzoinorphsnderivat in guter Ausbeute.

V/eiteres Ziel ist ein Verfahren zur Herstellung von 6_r7-Benzomorphanderivaten vom Amintyp oder ihren Salzen aus dem entsprechenden 2-Methyl~6,7-benzomorphanderivaten in guter Ausbeute.

Weitere Ziele und Vorteile werden aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich«

Das erfindungsgemüsse Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderivaten des Amintyps der allgemeinen Formel

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(D

worin R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, IL· Wasserstoff oder Alkyl mit

1 bis- 3 Kohlenstoffatomen und R. unsubstituiertes oder halo-

gensubstituiertes niederes Alkenyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl oder Phenylalkenyl bedeutet, oder von Salzen davon, besteht darin, daß man ein 6,7-Benzomorphanderivat vom Amidtyp der allgemeinen Formel

(II)

worin R^, R₂ und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R_R die gleiche Bedeutung wie R- hat oder Alkenoyl mit 1

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3 Kohlenstoffatomen darstellt, mit Trialkylaluminium oder einem Pialkylaluminiumhydrid unter Bildung des 6,7-Benzomorphanderivats vom Amintyp der allgemeinen Formel (I) umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene 6,7-Benzomorphanderivat von Amintyp mit einer Säure zur Bildung des Salzes umsetzte

Das erfindungsgemr'sse Verfahren aur Herstellung von 6,7-BenK omor p.hnn derivat en des Amidtyps der oben erwähnten allgemeinen Formel (II) besteht darin,, daß mau ein 2-Methyl-6,7-ben?;omorplian derivat üev allgemeinen Formel

. (in)

worin R.j _t I?₂ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Säurohalogenid der allgemeinen Formel

Jl₄CO - X (IV)

worin E^ die oben angegebene Bedeutung aufweist, und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt.

BAD ORlGtNAL

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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderivaten des /Unintyps der oben erwöhnten allgemeinen Formel (I) oder von Salzten davon besteht weiterhin darin, daß man ein 2-Methyl-6,7-benzomorphanderivat der obigen Formel (III) mit einem Säurehalogenid der obigen Formel (TV) zu einem 6,7-Benzomorphanderivst des Amidtyps der obigen Formel (II) umsetzt und dann das erhaltene 6,7-Benzomorphanderivat des /Unidtyps der Formel (II) mit einem Trialkylaluminium oder einem Dialkylaluminiumhydrid unter Bildung des 6,7-Benzomorphanderivats des Ajnintyps der Formel (i) umsetzt und dann geivlinsentenfalls das erhaltene 6,7-Benzomorphanderivat des /-.mintyps der Formel (I) mit einer Säure unter Bildung des Salzes umsetzt»

Gemäß der Erfindung wird ein 6,7-Benzoraorphandei^ivat des iimintyps der Formel (I) erhalten, indem man ein 6,7-Benzomorphanderivat des Amidtyps der Formel (II) reduziert.

Bei dieser Reduktion wird ein TrialJcylaluminium oder ein Dialkylaluminiumhydrid als .Reduktionsmittel verivendet. Ein .lnxf:« iMknlihydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, das in der M'lü -Y en Patentanmeldung 1 5461/66 gezeigt ist, ist wegen !,'-hV.'Chtori /luHbeuto nicht vorteilhaft. Nach dem Verfahren

BAD

2Q38 16/ 17Ci

dieser japanischen Patentanmeldung 13461/66 muß man weiterhin Äther als Reaktionslösungsmittel verwenden, wogegen beim vorliegenden Verfahren auch ein vorteilhaftes Lösungsmittel, wie B_enzol oder Toluol, verwendet werden kann.

Zu Beispielen von Trialkylaluminiumverbindungen oder Dialkyl- w aluminiumhydriden, die im Verfahren der Erfindung verwendet werden können, gehören Trirthylaluminium, Triisopropylalurainium, Triisobutylaluminium, Diäthy!aluminiumhydrid, Diisopropylaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen.

Die Reduktion kann gem?.iß der Erfindung in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, n-Pentan oder n-Heptan, bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden« Die Reduktion lL^;uft jedoch häufig seibat bei tiefen Temperaturen unterhalb O⁰O nb„ Eine Reaktionszeit von 2 bis 6 Stunden int gewöhnlich ausreichend_o

beim Verfahren der Erfindung erhält man boi Verwendung einur Verbindung der Formel (II), worin H₁. eine niedere /vlkanoyl {^t'uppe darstellt, ein 6,7~Benzomorphanderivnt der Formel O), vcrin R^ Wasserstoff bedeutet,.

BAD ORIGINAL

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Es wird eine stöchiometrische Menge oder eine grossere Menge an Reduktionsmittel verwendet«

Nach der Reaktion v/ird Tasser oder eine nrßrige Säure oder wäßrige alkalische Lösung zum Reaktionsgemisch zugesetzt, um das Reduktionsmittel zu inaktivieren, und die erhaltene organische Lösung v/ird vom Reaktionsgemisch abgetrennt,, Die organische Lösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, was das rohe Endprodukt ergibt. Erforderlichenfalls wird das Rohprodukt nach einer herkömmlichen Arbeitsweise gereinigt. Die Ausbeute nn Reduktionsprodukt ist immer sehr hoch» Gewünschtenfalls kann die Hydroxygruppe an der 2~Stellun_t·; des 6,7"Benzomorphans des Amintyps in eine Alkyloxy- oder eine Acyloxygruppe mit einem Alkylierungsmittel oder einem Acylierungsmittel überführt werden· T/eiterhin kann ein nach dem erfindungsgemössen Verfahren .erhaltenes 6_t7-Benzomorphanderivat des Amintyps (I) in das Salz einer organischen Säure, wie Zitronensäure oder Oxalsäure, oder einer anorganischen Säure, wie ChIorv/asserstoff~ säure oder Schwefelsäure, überführt werden, indem das 6,7-Benzomorphanderivat des Amintyps mit der Säure, gev.'ünsehtenfalls für Zwecke pharmazeutischer Präparate, umgesetzt wird»

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Beispiele von Verbindungen, welche nach dem Verfahren der Erfindung erhältlich sind, sind die folgenden:

2^l-Hydroxy-2-(3"-methyl-2"-butenyl)-5»9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2^f-Hydroxy-2-(3"~methyl-2"-butenyl)-5»9-diäthyl«6_f7-benzomorphan, 2^l-Hydroxy-2-cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-6,7-benzoiaorphan, 2' -Hydroxy-2-cyclopr opylme thy 1-5 * 9-di fit hyl-6,7-behzomorphan, 2'~Hydroxy-2-cyelopropylmethyl-5» 9-diäthyl-6,7-benzomorphan_t 2 · -Hydroxy-2-( 3"-methyl-2"-butenyl)-5-r'thyl-9-inethyl-6_f 7-benzom orphan, 2'-Hydroxy-^-propargyl-S» 9-dimethyl-6,7-benzomorphon, 2^l-Hydroxy-2-(3"-chlor ="2"-propenyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzo«- morphan,

2' -Hydroxy-2«-( 3 "-me thyl-2 "-but enyl )-5-pheny 1-6',7-benzomorphan, ' 2 ^l-Hydroxy-2-allyl~5-phenyl-6_i7-benzoinorphnn,

2'-Hydroxy-2-(ß-phenäthyl)-5-phenyl~9-me thyl-6,7-benzomorphan, 2^l-Methoxy»2-(3"-methyl-2"-butenyl)-5»9~diinethyl-6,7-benzoaor phan.» 2^l-A.cetüxy-2-(3"-methyl-2"-butenyl)~5,9-dimethyl-6,7-benzo-H or phan, und deren Salze.

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!770538

Diese 6,7-Benzomorphanderivate sind wertvolle nicht-narkotische Analgetika oder Antitussiva*

Y/eiter wird gemäß der Erfindung ein 6,7-Benzomorphanderivat des A.midtyps der Formel (II) erhalten, indem ein 2-Methyl« 6,7~benzomorphanderivat der Formel (III) mit Säurehaiogenid der Formel (IV) umgesetzt wird, wodurch eine Acylierung gleichzeitig mit einer Entmethylierung erfolgt.

Diese Reaktion wird nach folgender Arbeitsweise durchgeführtt Ein 2-Methyl-6,7~benzomorphanderivat der Formel (III) v;ird in einem inerten Lösungsmittel gelöst, und ein Säureh al ogenid der Formel (IV) wird tropf en v/eise zugefügt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich bei einer erhöhten Temperatur umgesetzt» um die Reaktion zu beenden· Die Acylierungsreaktion verlauft unter Entwicklung von Halogenmethan.

Ä.ls Lösungsmittel kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran und dergleichen bei dieser Reaktion verwendet werden·

Es ist eine äquimolare oder grössere Menge eines Säurehaiogenids (IV) zur Umsetzung mit dem 2~Methyl-6,7-benzomorphan-

BAD

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derivat (III) erforderlich.

V/enn ein 2-Methyl-6,7«-benzomorphanderivat der Formel (III) verwendet wird, worin R,- T'asserstoff bedeutet, und 2 oder mehr Mol eines Carbonsäurehalogenids je Mol des 2-Methyl-6,7-benzomorphanderivats der Formel (III) verwendet werden, wird ein entsprechendes 6,7-Benzomorphanderivat der Formel (II) gebildet, v:orin R₅ Alkanoyl bedeutet.

Die Ausgangsmaterialien, die 2-Methyl-6,7-benzomorphanderivate der Formel (III) sind bekannte Verbindungen.

Zu Beispielen der Säurehalogenide gehören 3-Methyl-?-butenoyl« chlorid, 3-Methyl-2-butenoylbromid, 2-Methyl-2-butenoyljodid, Cyclopropylcarboxylchlorid, Cyclopropyloarboxylbromid, 3-Chlor-2-propenoylbromid, 4-Propenoylbroraid, 4-Propenoylchlorid, 2~Phenylacetylchlorid, Propinoylchlorid, Propinoylbromid und dergleichen.

Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, was das rohe 6,7-Benzomorphnnderivat des Amidtyps der Formel (II) ergibt. Erforderlichenfalls kann das Rohprodukt in herkömmlicher V.'eise gereinigt werden. Die Ausbeute an Reaktionsprodukt ist sehr hoch.

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In der oben erxvrhnten Reduktion gemäß der Erfindung kann das Rohprodukt des 6,7-Benzomorphanderivats des Amiötyps (II) ohne Reinigung verwendet werden.

Gemäß der Erfindung kann sehr leicht, v/i β sich aus der obigen Beschreibung ergibt, das 6,7-Benzomorphanderivat des Ajnintyps der Formel (I) oder das 6,7-Benzomorphanderivat des Amidtyps der Formel (II) erhalten werden.

Die vorliegenden Arbeitsweisen sind vorteilhafter als die bekannten Verfahren, und zwar unter anderem aus folgenden Gründen;

1_O Beim vorliegenden Verfahren ist keine komplizierte und umständliche arbeitsv;eise v-ie bei dem bekannten Verfahren erforderlich.

2. Beim vorliegenden Verfehren muß man nicht ein spezielles Reagens, wie das bei den bekannten Verfahren erforderliche Br ο mc yan ν erwenden·

3. Das vorliegende Verfahren ergibt wesentlich höhere Ausbeuten an Reaktionsprodukten als die bekannten Verfahren.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 2,7 g (0,01 Hol) 2-/j.cetoxy-2,5,9-trimethyl-6,7~benzomorphan in 30 ml trockenem Toluol wird tropfenweise zu einer Lösung von 4,3 g (0,045 Mol) ß»ß~Dimethylacrylchlorid in 40 ml trockenem Toluol gegeben, v/iJhrend das Gemisch unterhalb 5°C gehalten wird.

Nach der Zugabe wird das Gemisch langsam zum IUiqkfluß erwärmt· V.'enn die Innentemperatur nahezu 85⁰C erreicht hct, v.ird heftig Methylchlorid entv/iekelt und die Reaktion schreitet weiter fort. Nach Beendigung des Auftretens von I.fethylchlarid wird das Gemisch abkühlen gelassen und mit Elsviasser, 2 ^iger Salzsäure und Eisvasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen. Dann wird die Toluolschicht über ivasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel obdestilliert und man erlu'lt 3»0 g (88,4 #) 2-A.cetoxy-2-(3"-methyl-2"-"butenoyl) -5,9-dime thyl-6,7-ben zomorphan.

Eine Lösung von 6,8 g (0,02 Mol) 2^l-Aoetoxy-2-(3"-methyl<2^M-butenoyl)-5,9-diraethyl~6,7-benzoinorphan in 70 ml trockenem Äther v/ird tropfenweise zu einer Lösung von 25,6 g (0,18 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem ?'ther

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unter Kühlen zugefügt* Ss wird weitere 2,5 Stunden bsi Zimmertemperatur weiter gerührt, um die Reaktion zn beenden« Danach \7ird J5 ^f/*ige Schwefelsäure zum Gemisch unter Rtlhren zugefügt, und der pH-Wert der wäßrigen. Schicht *rir& auf 2,7 bis 2,9 eingestellt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Kther wurde abdestilliert, was 5,2 g (9112 $Q Geisse Kristalle von 2·-Hydroxy-2-(3"-methyl-2"-butenyl)-5%9-dimethyl~6,7-benzomorphan vom F » 146 bis 148°0 ergab.

Beispiel 2

Eine Lösung von 2,7 g (0,01 Mol) 2^l-A.eetoxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzoinorphan in 30 ml Toluol wurde zu einer Lösung von 5|2 g (0,05 Mol) Cyclopropylcarbonylchlorid in 50 ml trockenem Toluol zugefügt, während das Gemisch unter 10⁰C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde das Gemisch erwr'rmt und zum Rückfluß erhitzt. Wenn die Temperatur des Reaktionsgemisches 85°0 erreicht hatte, wurde Methylchlorid entwickelt. Das Re akt ions gemisch wurde v/eiter erwärmt, bis das Auftreten vom gasförmigen Methylchlorid aufgehört hatte. Dann wurde das Gemisch abkühlen gelassen und eine kleine Menge Niederschlag vmrde abfiltriert. Die Toluolschicht wurde mit Eiswasser, 2 tfiger wäßriger Natronlauge und 1 n-Sslzsr.ure und

BAD ORIGINAL

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kaltem V/asser nacheinander gewaschen. Dann wurde die Toluolsohlcht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, was 2,7 g (82,7 $> Ausbeute) an 2'-Acetoxy-2-cyclopropylcarbonyl-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan ergab.

. Eine Lösung von 2,7 g (0,0083 Mol) 2*-Acetoxy-2-oyclopropyl-

earbonyl-5,9-dimethyl-6,7-berizomorphan in 30 ml trockenem Xther wurde tropfenweise zu einer Lösung von 10,4 g (0,073 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Xther zugegeben» Pas Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt, um die Reaktion zu beenden. Bach der Umsetzung wurde 3 /»ige Schwefelsäure dem Gemisch zugesetzt und es weiter gerührt. Der pH-Wert der wößrigen Schicht wurde auf 2,7 bis 2,9 eingestellt, und die ätherische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Xther wurde abdestilliert, was 2,0 g (89 ^) weisse Kristalle von 2'-Hydroxy-2-cyelopropylmethyl-5,9-dimethy1-6,7-benzomorphan vom P ■■ 202 bis 205⁰C ergab.

Beispiel 3

Eine Lösung von 3,4 g (0,0125 Mol) 2^l-Acetoxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in 20 ml trockenem Toluol wurde tropfenweise

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zu einer Lösung von 6,0 g (0,0575 Mol) Cyelopropyloarbonylchlorid in trockenem Toluol unterhalb 10⁰O unter Rühren zugefügt. Das Gemisch wurde langsam zum Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von gasförmigem Methylchlorid aufhörte. Überschüssiges Cyclopropylcarbonylchlorid und Toluol wurden unter vermindertem Druok abgedampft, -was eine dunkelbraune ölige Substanz ergab, welche zu 50 ml 2 η wäßriger Natronlauge zugegeben wurde« Das Gemisch wurde auf dem Wasserbad etwa 1 Stunde erwärmt» Fach dem Abkühlen wurde Aktivkohle zugefügt und das Gemisch filtriert» Das Piltrat wurde mit 2 η Salzsäure sauer gemacht, der Niederschlag abfiltriert, mit Yasser gewaschen und getrocknet, was 2,7 g (75 #) 2¹-Hydroxy-2-cyclopropylcarbonyl-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan ergäbe Umkristallisieren aus Methanol ergab Kristalle vom > « 182 bis 184⁰C

Lösung von 30 ml (0*168 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran vnxrde zu einer Lösung von AfO g (0,014 Mol) 2'"Hydroxy «^-cyclopropylcarbonyl-5»δα iroethyl-^^-benaomorphan in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran l>ei ?.Q bia 2^rj°c innerhalb 20 Minuten unter Rühren zugesetzt«

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Nach der Zugabe wurde das Gemisch in einem Wasserbad 3 */2 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wurden unter Kühlen 80 ml Fässer langsam unterhalb 10⁰C zugegeben, um das Diisobutylaluminiumhydrid vollständig zu zersetzen. Veiter wurden 250 ml Tetrahydrofuran zum Gemisch gegeben, das gut gerührt und filtriert wurde. Der Niederschlag wurde mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, und dae Tetrahydrofuran wurde abdestilliert, was eine hellgelbe ölige Substanz ergab, zu welcher 100 ml n/10 Salzsäure und Aktivkohle zugesetzt wurden, worauf filtriert wurde. Das FiItrat wurde durch Zugabe von 28 tigern wäßrigem Ammoniak stark alkalisch gemacht, was einen Niederschlag ergab· Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 3,5 g (91,0 #) an 2'-Hydroxy-2-cyclorpopylmethyl-5_f9~dimethyl-6,7-benzomorphan ergab. Umkristallisieren aus Methan ergab Kristelle vom F « 202 bis 203⁰C.

Beispiel 5

Eine lösung von 6,5 g (0,02 Mol) 2'~Acetoxy-2-(cyclopropylcarbonyl)-5,9-dimethyl-6_f7-benzomorphan in 70 ml trockenem Zither wurde tropfenweise zu einer Lösung von 25 g (0,176 Mol)

BAD ORIGINAL

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Diisobutylaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Äther gegeben. Das Gemisch wurde "bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt, um die Umsetzung zu beenden» Nach "beendeter Umsetzung wurden 50 ml Eiswasser und 3 $ige Schwefelsäure unter Rühren zugegeben, um den pH-Wert der wäßrigen. Schicht auf 2,7 bis 2,9 einzustellen. Dann wurde die ätherische Schicht abgetrennt und über wasserfreiein Magnesiumsulfat getrocknet, und der Xther wurde abdestilliert, was 4,9 g (90,4 fj) weisse Kristalle an 2'-Hydroxy-2~cyelopropylinethyl-5»9-dimethyl-6,7-benzomorphan vom F =» 202 bis 205⁰G ergab*

Beispiel 6

Eine 50 $ige Toluollösung von 39,6 g (0,2 Mol) Triisobutylaluminium, die beim Siedepunkt von Toluol hergestellt war, wurde tropfenweise zu 6,5 g (0,02 Mol) 2^f-Acetoxy-2-(oyclo·- propylcarbonyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan in trockenem Toluol gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Nach beendeter Umsetzung wurden 70 ml Eiernsser unter Kuhlen zum Gemisch gegeben, um das Triisobutylaluminium zu zersetzen. Dann wurde der pH-Wert der wäßrigen Schicht mit 3 #iger Schwefelsäure auf 2,7 eingestellt und die Toluolschicht abgetrennt. Nach

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Trocknen der Toluolsohicht wurde das Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert, was 4,7 g (87,0 #) 2'-Hydroxy-2-cyclopropylmethyl-5,9-dimethyl-6,7-benapmorphon vom P = 203 bis 205⁰C ergab.

Nach der obigen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindüngen erhalten:

2^l-Hydroxy-2-(3"-methyl-2»-butenyl)-5,9~diäthyl-6,7-benzomorphan,

2'~Hydroxy-2-(3"-methyl-2»-butenyl)-5-äthyl-9-methyl-6,7-ben 25 omor phan,

2' -Hy dr oxy- 2- (3 "-me thyl - 2 "-but enyl) -5-pIienyl -6,7-benz omorphan, 2'-Hydroxy-2-allyl-5-phenyl-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-(ß-phenäthyl)-5-phenyl-9-methyl-6,7-benzomorphan ,

2^t-Hydroxy-2-(2»,3"-dimethyl-2^lt-butenyl)-5»9-dimethyl-6,7-benzomorphan ·

gezeigt wurde, wird 2^l-Hydroxy-2-(3^M-methyl-2^ll-butenyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan durch Umsetzung von 2'-Aoetoxy-2,5,9~trimethyl-6,7-benzomorphan mit ß_tß-Dimethylacrylchlorid unter Bildung von 2^l-Acetoxy-2-(3^H-methyl-2"-butenyl)-5»9-dimethy1-6,7-benzomorphan und weitere Umsetzung dieser

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Verbindung mit Diisobutylaluminiumhydrid gebildet. In entsprechender Weise werden die anderen 6,7-Benzomorphanderivate des Amintyps, die wertvolle Analgetika sind, durch Umsetzung eines 2-Methyl-6,7~benzomorphanderivats mit Säurehalogenid zu dem 6,7-Benzomorphanderivat des /imidtyps und weiterer Umsetzung letzterer Verbindung mit Trialkylaluminium oder Dialkylalurainiumhydrid hergestellt»

Patentansprüche;

2098 1 6/ 1 704

Claims (1)

1. PATENT ANSPRÜCHE;

   1, Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderi-

   vaten des Amintyps der allgemeinen Formel

   (D

   worin R- und R„ jeweils V/asserstoff, einen Alkylrest niit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, R~ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bjs 3 Kohlenstoffatomen darstellt, und R. einen unsubstituiarten oder halogensubstituierten niederen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bir? 5 Kohlenstoffatomen, einen Mkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, einen Phenylalkylrest oder Phenylalkenylrest darstellt, sowie der Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6,7-Benzomorphanderivat des Amidtyps der r.llgemeinen Formel

   209816/170A

   worin H₁, R„ und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und Rc die Bedeutung von R- besitzt oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Trialkylaluminium oder einem Dialkylaluminiumhydrid zu dem 6,7-Benzomorphanderivat des Amintyps der allgemeinen Formel (I) umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene 6,7-Benzomorphanderivat des Amintyps der Formel (I) mit einer Säure in an sich bekannter V/eise unter Bildung des Salzes umsetzt·

   2« Verfahren zur Herstellung von 6,7-Benzomorphanderi-

   vaten des Amidtyps der allgemeinen Formel

   (II)

   worin R₁ und R„ jeweils Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1

   209816/1704

   bis 3 Kohlenstoffatomen oder den Phenylreet_t R* einen unsub st it ui er ten oder halogensubstituierten niederen Alkenylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Phenylgruppe, einen Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest bedeutet, und Re Vaseeretoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Methyl~6,7-benzomorphanderivat der allgemeinen Formel

   (HI)

   worin R-j, R« und Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel

   X-CO-R.

   (IT)

   worin Β« die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom daretellt, zu dem 6,7-Benzomorphenderivat dee Amidtype der Formel (II) umsetzt.

   209816/1704

   3. Verfahren zur Herstellung von 6,7~Benzomorphanderi-

   vnten des /Imintyps der allgemeinen Formel

   (D

   worin R₁ und R₂ jeweils Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest, R, Yasserstoff oder einen Mkylrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen und R. einen unoubetituierten oder halogensubstituierten niederen A.lkt>nylrost mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen A.lkinylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylreat, Phenylelkylrest oder Phenylalkenylrest bedeuten, oder der Salze davon, dadurch gekennseichnet, dnß man ein 2-Methyl-6,7-Benzomorphanderivat der allgemeinen Formel

   (III)

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   BAD ORIGINAL

   «t

   worin R₁ und R„ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rc die Bedeutung von R, hat oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenetoffatomen darstellt, mit einem Säurehaiogenid der allgemeinen Formel

   X-CO-R,

   (IV)

   worin R. die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom darstellt, zu einem 6,7-Benzomorphanderivat des Amidtyps der allgemeinen Formel

   (II)

   worin R₁, R«» R^ und R₁- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt,und dann das erhaltene 6,7-Benzomorphanderivat des A.midtyps der allgemeinen Formel (II) mit einem Trialkylaluminium oder einem Dialkylaluminiumhydrid unter Bildung eines 6,7-Benzomorphanderivates des Amintyps der allgemeinen Formel (i) umsetzt, und gegebenenfalls das erhaltene 6,7-Benzo· morphanderivat des amintyps der Formel (I) mit einer Sfiure in an sich bekannter V.'eise zu einem Salz umsetzt.

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