BR112020007744A2

BR112020007744A2 - derivados azabiciclo e diazepina para o tratamento de distúrbios oculares

Info

Publication number: BR112020007744A2
Application number: BR112020007744-5A
Authority: BR
Inventors: David Ellis; Howard Allen Ketelson
Original assignee: Alcon Inc.
Priority date: 2017-11-03
Filing date: 2018-11-02
Publication date: 2020-10-13
Also published as: AU2018362010B2; WO2019087149A1; SG11202002692XA; TW201922731A; US20240132497A1; AU2021205100B2; JP2020536922A; MX2022011310A; EP3704117A1; CA3205816A1; CA3076457A1; MX2020004580A; AU2018362010A1; JP2024041971A; US11306090B2; CN111247147A; CA3076457C; KR20200083976A; WO2019087146A1; AU2023202036A1

Abstract

A presente invenção proporciona, em um aspecto, derivados azabiciclo e diazepina úteis como moduladores de receptores muscarínicos. Em outro aspecto, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas para o tratamento de doenças oculares, as composições compreendendo pelo menos um modulador de receptores muscarínicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVA- DOS AZABICICLO E DIAZEPINA PARA O TRATAMENTO DE DIS- TÚRBIOS OCULARES".

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção relaciona-se com derivados azabiciclo e diazepina úteis como moduladores de receptores muscarínicos e mé- todos de tratamento de doença usando os mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] O receptor muscarínico é um alvo para o neurotransmissor excitador acetilcolina, e foi denominado com base na ativação seletiva do receptor pela muscarina. O receptor muscarínico está amplamente distribuído ao longo de tecidos humanos, e é adicionalmente classifi- cado nos subtipos M1 até M5. A modulação de receptores muscarínicos foi considerada um alvo terapêutico para distúrbios variando desde be- xiga hiperreativa até distúrbios cognitivos (Abrams et al., Br. J Pharma- col julho de 2006; 148(5): 565-578).

[003] A miopia é um erro refractivo ocular causado por crescimento excessivo do olho em uma direção longitudinal. Este alongamento do olho faz com que a imagem visual seja focada à frente da retina e tipi- camente origina visão enevoada de objetos distantes. Foi relatado que o antagonista muscarínico não seletivo atropina é eficaz como gota tó- pica 1% no tratamento de miopia. (Chua et al., Ophthalmology dezem- bro de 2006; 113(12):2285-91). No entanto, foram relatados numerosos efeitos secundários, incluindo midríase (dilatação da pupila) e enevoa- mento da visão ao perto devido a cicloplegia (incapacidade de acomo- dação). Presentemente, lentes de correção representam o meio princi- pal para melhorar distúrbios do comprimento do olho, tais como miopia. No entanto, as lentes corrigem opticamente os erros refrativos sem tra- tar a causa subjacente, que é crescimento excessivo do olho. Assim,

continuam a ser necessários métodos para tratar distúrbios relaciona- dos com o crescimento excessivo do olho.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Continuam a ser necessários novos tratamentos e terapias para o crescimento excessivo do olho. A invenção proporciona compos- tos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, suas composições farma- cêuticas e suas combinações, cujos compostos são moduladores mus- carínicos. A invenção também proporciona métodos para o tratamento, prevenção, ou melhoria de distúrbios relacionados com o crescimento excessivo do olho, compreendendo administrar a um sujeito necessi- tado uma quantidade eficaz de um modulador muscarínico. Várias mo- dalidades da invenção são descritas aqui.

[005] Em certos aspectos, é proporcionado aqui um composto da fórmula (I) ou (II) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (I) (II) em que Me = CH3; A = O ou NR5; W = N ou CH; X = –OH, –O–Y–Z, –S–Y–Z, ou –NR5–Y–Z; R1 e R2 são independentemente substituídos como H, D, hidroxila, alcóxi, nitrila, átomos de halogênio, grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila lineares, ramificados ou cicloalquila opcionalmente substituídos com átomos de halogênio; ou

R1 e R2 são independentemente substituídos como grupos fenila ou ben- zila que estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila line- ares, ramificados ou cicloalquila, grupos haloalquila, hidroxila, alcóxi, ni- trila, nitro, amino, amida, éster, sulfona, sulfóxido, sulfonamida, e áto- mos de halogênio; ou R1 e R2 estão independentemente substituídos com um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e estando opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele- cionados de grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila lineares, ramificados ou cicloalquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, nitrila, nitro, amino, amida, éster, sulfona, sulfóxido ou átomos de halogênio; R3 e R4 estão independentemente substituídos com hidrogênio, grupos C1–C10 alquila lineares ou ramificados ou cicloalquila ou haloalquila ou R3 e R4 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros; R5 = H ou grupos C1–C20, preferencialmente C1–C10, alquila lineares ou ramificados, grupos C1–C10 haloalquila lineares ou ramificados; Y é um radical bivalente tendo o significado seguinte: a) C1 – C20 (preferencialmente C1 – C10) alquila linear ou ramificado, es- tando opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes se- lecionados do grupo consistindo em: átomos de halogênio e hidroxila; b) –C(O)(C1–C10 alquil)– ou –C(O)(CH2)nC(O)O–(C1–C10 alquil)– ou – (C1–C10 alquil) –;

c) ;

d) ;

e) ; ou f) em que n é um número inteiro desde 0 até 20; R6 e R7 são independentemente H ou grupos C1–C10 alquila lineares ou ramificados, grupos C1–C10 haloalquila lineares ou ramificados; ou R6 e R7 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros; e Z é H, –OH, C1-6 alcóxi, –COOH, –NR8R9; R8 e R9 são independentemente substituídos como C1 – C20 alquila, pre- ferencialmente C1 – C10, estando opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, amino, éster, ácido car- boxílico, e átomos de halogênio; ou R8 e R9 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros con- tendo um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consis- tindo em: , , , , , , , , ,e .

[006] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo: (1) uma quantidade terapeuticamente eficaz (preferencialmente desde cerca de 0,01 até cerca de 10,0 por cento em peso, mais preferencialmente desde cerca de 0,01 até cerca de 5 por cento em peso/volume ou desde cerca de 0,1 a 5,0 por cento em peso) de (a) um composto da presente invenção e/ou (b) um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (2) um ou mais transportadores farma- ceuticamente aceitáveis. Ainda em outro aspecto, a invenção proporci- ona uma composição farmacêutica compreendendo: (1) um composto da presente invenção e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (2) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[007] Em outro aspecto, a invenção proporciona uma combinação, em particular uma combinação farmacêutica, compreendendo: (1) uma quantidade terapeuticamente eficaz (preferencialmente desde cerca de 0,01 até cerca de 10,0 por cento em peso, mais preferencialmente desde cerca de 0,01 até cerca de 5 por cento em peso/volume ou desde cerca de 0,1 até 5,0 por cento em peso) de (a) um composto da presente invenção e/ou (b) um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (2) um ou mais agentes terapeuticamente ativos. Ainda em outro aspecto, a inven- ção proporciona uma combinação, em particular uma combinação far- macêutica, compreendendo: (1) um composto da presente invenção e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e (2) um ou mais agentes terapeuticamente ativos.

[008] Modalidades preferenciais específicas da invenção se torna- rão evidentes a partir da seguinte descrição mais detalhada de certas modalidades preferenciais e das reivindicações.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[009] A FIGURA 1 é um espectro de 1H RMN de 2-fluoro-2-fenila- cetato de etila;

[0010] A FIGURA 2 é um espectro de 1H RMN de ácido 2-fluoro-2- fenilacético;

[0011] A FIGURA 3 é um espectro de 1H RMN de cloreto de 2-flu- oro-2-fenilacetila;

[0012] A FIGURA 4 é um espectro de 1H RMN de 2-fluoro-2-fenila- cetato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila;

[0013] A FIGURA 5 é um espectro de 1H RMN de 2-fluoro-3-hidróxi- 2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila;

[0014] A FIGURA 6 é um espectro de 13C RMN de 2-fluoro-3-hidróxi- 2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila;

[0015] A FIGURA 7 é um espectro de 1H RMN de cloreto de 2-metil- 2-fenilacetila;

[0016] A FIGURA 8 é um espectro de 1H RMN de 2-metil-2-fenila- cetato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila;

[0017] A FIGURA 9 é um espectro de 1H RMN de 2-metil-3-hidróxi- 2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila; 13

[0018] A FIGURA 10 é um espectro de C RMN de 2-metil-3-hi- dróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-ila;

[0019] A FIGURA 11 é um espectro de 1H RMN de cloreto de 2,3- difenilpropanoíla;

[0020] A FIGURA 12 é um espectro de 1H RMN de 2,3-difenilpropa- noato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila;

[0021] A FIGURA 13 é um espectro de 1H RMN de 2-Benzil-3-hi- dróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-ila; e 13

[0022] A FIGURA 14 é um espectro de C RMN de 2-Benzil-3-hi- dróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-ila.

[0023] A FIGURA 15A é um espectro de 1H RMN de 3-Hidróxi-2- metil-2-(tiofen-2-il)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 15B é um espectro de C RMN de 3- Hidróxi-2-metil-2-(tiofen-2-il)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0024] A FIGURA 16A é um espectro de 1H RMN de 3-Hidróxi-2- (hidroximetil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 16B é um espectro de C RMN de 3- hidróxi-2-(hidroximetil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0025] A FIGURA 17A é um espectro de 1H RMN de 2-(Hidroxime- til)-2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila. 13 A FIGURA 17B é um espectro de C RMN de 2-(Hidroximetil)-2-fenil- butanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0026] A FIGURA 18A é um espectro de 1H RMN de 3-ciclopropil-2-

(hidroximetil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 18B é um espectro de C RMN de 3- ciclopropil-2-(hidroximetil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0027] A FIGURA 19A é um espectro de 1H RMN de 3-Fluoro-2-me- til-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- 13 ila. A FIGURA 19B é um espectro de C RMN de 3-Fluoro-2-metil-2- fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0028] A FIGURA 20A é um espectro de 1H RMN de 4,4,4-trifluoro- 2-(hidroximetil)-2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 20B é um espectro de C RMN de 4,4,4-Trifluoro-2-(hidroximetil)-2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0029] A FIGURA 21A é um espectro de 1H RMN de 2,3-Di-hidróxi- 2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 21B é um espectro de 13C RMN de 2,3-Di-hidróxi-2-fenilpropa- noato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0030] A FIGURA 22A é um espectro de 1H RMN de 3-Metóxi-2- metil-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-ila. A FIGURA 22B é um espectro de 13C RMN de 3-Metóxi-2-metil-2- fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0031] A FIGURA 23A é um espectro de 1H RMN de 3-Hidróxi-2-(4- metoxibenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 23B é um espectro de C RMN de 3- Hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0032] A FIGURA 24A é um espectro de 1H RMN de 3-Hidróxi-2-(4- clorobenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 24B é um espectro de C RMN de 3-

Hidróxi-2-(4-clorobenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0033] A FIGURA 25A é um espectro de 1H RMN de 3-Hidróxi-2-(2- clorobenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 25B é um espectro de C RMN de 3- Hidróxi-2-(2-clorobenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0034] A FIGURA 26A é um espectro de 1H RMN de Sal do ácido fórmico de 3-hidróxi-2-(4-hidroxibenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)- 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 26B é um espectro de 13 C RMN de Sal do ácido fórmico de 3-hidróxi-2-(4-hidroxibenzil)-2-fe- nilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0035] A FIGURA 27A é um espectro de 1H RMN de 2-Fluoro-3-hi- dróxi-N-((1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-fenilpropa- 13 namida. A FIGURA 27B é um espectro de C RMN de 2-Fluoro-3-hi- dróxi-N-((1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-fenilpropa- namida.

[0036] A FIGURA 28A é um espectro de 1H RMN de 2-(4-Fluoro- benzil)-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 28B é um espectro de C RMN de 2- (4-Fluorobenzil)-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0037] A FIGURA 29A é um espectro de 1H RMN de 3-Hidróxi-2-(4- metilbenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 29B é um espectro de C RMN de 3- Hidróxi-2-(4-metilbenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0038] A FIGURA 30A é um espectro de 1H RMN de 2-(3-Cloroben- zil)-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 30B é um espectro de C RMN de 2-

(3-Clorobenzil)-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ila.

[0039] A FIGURA 31A é um espectro de 1H RMN de 2-(3-Clorofenil)- 3-hidróxi-2-metilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oc- tan-3-ila. A FIGURA 31B é um espectro de 13C RMN de 2-(3-Clorofenil)- 3-hidróxi-2-metilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oc- tan-3-ila.

[0040] A FIGURA 32A é um espectro de 1H RMN de 2-(4-Clorofenil)- 3-hidróxi-2-metilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oc- tan-3-ila. A FIGURA 32B é um espectro de 13C RMN de 2-(4-Clorofenil)- 3-hidróxi-2-metilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oc- tan-3-ila.

[0041] A FIGURA 33A é um espectro de 1H RMN de 3-Hidróxi-2-(4- hidroxifenil)-2-metila propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- 13 clo[3.2.1]octan-3-ila. A FIGURA 33B é um espectro de C RMN de 3- Hidróxi-2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0042] A invenção se relaciona com classes de compostos, cada um tendo um resíduo atropina ou pirenzepina, e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis. Em modalidades preferenciais, a invenção proporci- ona um composto da fórmula (I) ou (II) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: (I) (II)

em que Me = CH3; A = O ou NR5; W = N ou CH; X = –OH, –O–Y–Z, –S–Y–Z, ou –NR5–Y–Z; R1 e R2 são independentemente substituídos como H, D, hidroxila, alcóxi, nitrila, átomos de halogênio, grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila lineares, ramificados ou cicloalquila opcionalmente substituídos com átomos de halogênio; ou R1 e R2 são independentemente substituídos como grupos fenila ou ben- zila que estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila line- ares, ramificados ou cicloalquila, grupos haloalquila, hidroxila, alcóxi, ni- trila, nitro, amino, amida, éster, sulfona, sulfóxido, sulfonamida, e áto- mos de halogênio; ou R1 e R2 estão independentemente substituídos com um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e estando opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele- cionados de grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila lineares, ramificados ou cicloalquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, nitrila, nitro, amino, amida, éster, sulfona, sulfóxido ou átomos de halogênio; R3 e R4 estão independentemente substituídos com hidrogênio, grupos C1–C10 alquila lineares ou ramificados ou cicloalquila ou haloalquila ou R3 e R4 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros; R5 = H ou grupos C1–C20, preferencialmente C1–C10, alquila lineares ou ramificados, grupos C1–C10 haloalquila lineares ou ramificados; Y é um radical bivalente tendo o significado seguinte: g) C1 – C20 (preferencialmente C1 – C10) alquila linear ou ramificado, es-

tando opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes se- lecionados do grupo consistindo em: átomos de halogênio e hidroxila; h) –C(O)(C1–C10 alquil)– ou –C(O)(CH2)nC(O)O–(C1–C10 alquil)– ou – (C1–C10 alquil) –;

i) ;

j) ;

k) ; ou l) em que n é um número inteiro desde 0 até 20; R6 e R7 são independentemente H ou grupos C1–C10 alquila lineares ou ramificados, grupos C1–C10 haloalquila lineares ou ramificados; ou R6 e R7 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros; e Z é H, –OH, C1-6 alcóxi, –COOH, –NR8R9; R8 e R9 são independentemente substituídos como C1 – C20 alquila, pre- ferencialmente C1 – C10, estando opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, amino, éster, ácido car- boxílico, e átomos de halogênio; ou R8 e R9 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros con- tendo um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consis-

tindo em: , , , , , , , ,

,e . Em algumas modalidades, um composto da fórmula (I) é uma atropina da fórmula (IA),

(IA) em que Me, R1 e X são como descritos acima.

DEFINIÇÕES

[0043] A menos que especificado de outro modo, o termo “compos- tos da presente invenção” ou “composto da presente invenção” se rela- ciona com compostos da fórmula (I), suas subfórmulas, e compostos exemplificados, e seus sais, bem como todos os estereoisômeros (in- cluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente marcados (incluindo substituições de deuté- rio), bem como frações inerentemente formadas.

[0044] A linguagem "quantidade eficaz" dos compostos da inven- ção, descritos infra, se relaciona com aquela quantidade de um com- posto terapêutico necessária ou suficiente para desempenhar a sua fun- ção pretendida em um mamífero, por exemplo, tratar um distúrbio, ou um estado de doença, associado a receptores muscarínicos, em um mamífero. Uma quantidade eficaz do composto terapêutico pode variar de acordo com fatores tais como a quantidade do agente causador já presente no mamífero, a idade, sexo, e peso do mamífero, e a capaci- dade dos compostos terapêuticos da presente invenção para afetar o distúrbio associado a receptores muscarínicos no mamífero. O habitu- almente perito na técnica será capaz de estudar os fatores acima men- cionados e fazer uma determinação respeitante à quantidade eficaz do composto terapêutico sem experimentação desnecessária. Um ensaio in vitro ou in vivo também pode ser usado para determinar uma "quanti- dade eficaz" dos compostos terapêuticos descritos infra. O técnico ha- bitualmente perito irá selecionar uma quantidade apropriada do com- posto terapêutico para uso no ensaio acima mencionado ou como trata- mento terapêutico.

[0045] A frase "oftalmicamente compatível" é reconhecida na téc- nica e se relaciona com formulações, polímeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são adequados para uso em contato com os tecidos oculares de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, propor- cionais a uma razão risco/benefício razoável determinada pelo habitual- mente perito na técnica.

[0046] Como usado aqui, uma composição farmacêutica é uma composição adequada para uso farmacêutico. Uma composição ade- quada para uso farmacêutico pode ser esterilizada, homogênea e/ou isotônica. Composições farmacêuticas podem ser preparadas, em cer- tas modalidades, em uma forma aquosa, por exemplo, em uma seringa pré-cheia ou outro recipiente de uma única ou múltiplas doses. Em cer- tas modalidades, as composições farmacêuticas da invenção são oftal- micamente compatíveis e adequadas para administração oftálmica a um sujeito humano, por exemplo, por métodos de administração tópica ou outros conhecidos. Em outra modalidade, as composições farmacêuti- cas da invenção são adequadas para administração intravítrea. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas da invenção são adequadas para administração por infusão intravítrea. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas são administradas oral- mente.

[0047] Como usado aqui, o termo “alquila” se destina a incluir gru- pos hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados, de cadeia linear e cíclicos, substituidos ou não substituídos. Grupos alquila podem com- preender cerca de 1 até cerca de 24 átomos de carbono (“C1-C24”), cerca de 7 até cerca de 24 átomos de carbono (“C7-C24”), cerca de 8 até cerca de 24 átomos de carbono (“C8-C24”), ou cerca de 9 até cerca de 24 áto- mos de carbono (“C9-C24”). Grupos alquila também podem compreender cerca de 1 até cerca de 8 átomos de carbono (“C1-C8”), cerca de 1 até cerca de 6 átomos de carbono (“C1-C6”), ou cerca de 1 até cerca de 3 átomos de carbono (“C1-C3”). Exemplos de grupos C1-C6 alquila in- cluem, mas sem limitação, radicais metila, etila, propila, isopropila, n- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, neopentila e n-hexila.

[0048] Como usado aqui, o termo "C2-6 alquenila" se relaciona com um grupo radical de cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada consis- tindo somente em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo me- nos uma ligação dupla, tendo desde dois até seis átomos de carbono, que é ligado ao restante da molécula por uma ligação simples. Os ter- mos “C2-C20 alquenila” e “C2-C10 alquenila” devem ser considerados em conformidade. Exemplos de C2-6alquenila incluem, mas sem limitação, etenila, prop-1-enila, but-1-enila, pent-1-enila, pent-4-enila e penta-1,4- dienila.

[0049] Como usado aqui, o termo “C2-6alquinila” se relaciona com um grupo radical de cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada consis- tindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, contendo pelo menos uma ligação tripla, tendo de dois a seis átomos de carbono e que está ligado ao restante da molécula por uma ligação simples. O termo “C 2- 4alquinila” deve ser considerado em conformidade. Exemplos de C2-6al- quinila incluem, mas sem limitação, etinila, prop-1-inila, but-1-inila, pent- 1-inila, pent-4-inila e penta-1,4-di-inila.

[0050] Como usado aqui, o termo "C1-6alcóxi" se relaciona com um radical da fórmula -ORa em que Ra é um radical C1-6 alquila como gene- ricamente definido acima. Exemplos de C1-6alcóxi incluem, mas sem li- mitação, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, pentóxi e hexóxi.

[0051] "Halogênio" se relaciona com bromo, cloro, fluoro ou iodo.

[0052] Como usado aqui, o termo “heterociclila” ou “heterocíclico” se relaciona com um radical de anel monocíclico não aromático de 5 ou

6 membros estável que compreende 1, 2 ou 3, heteroátomos individual- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O radical hetero- ciclila pode ser ligado via um átomo de carbono ou heteroátomo. Exem- plos de heterociclila incluem, mas sem limitação, azetidinila, oxetanila, pirrolinila, pirrolidila, tetra-hidrofurila, tetra-hidrotienila, piperidila, pipera- zinila, tetra-hidropiranila, morfolinila ou per-hidroazepinila.

[0053] Como usado aqui, o termo “heteroarila” se refere a um radi- cal de anel monocíclico aromático com 5 ou 6 membros que compre- ende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos individualmente selecionados de nitro- gênio, oxigênio e enxofre. O radical heteroarila pode ser ligado por meio de um átomo de carbono ou heteroátomo. Exemplos de heteroarila in- cluem, mas não se limitam a furila, pirrolila, tienila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazinila, piridazinila, pirimidila ou piridila.

[0054] A presente invenção proporciona, em certas modalidades, novas formulações farmacêuticas, em particular novas formulações far- macêuticas nas quais o ingrediente ativo compreende um modulador muscarínico da fórmula geral (I) ou (II) e/ou seus sais farmaceutica- mente aceitáveis: (I) (II) em que Me = CH3; A = O ou NR5; W = N ou CH;

X = –OH, –O–Y–Z, –S–Y–Z, ou –NR5–Y–Z; R1 e R2 são independentemente substituídos como H, D, hidroxila, alcóxi, nitrila, átomos de halogênio, grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila lineares, ramificados ou cicloalquila opcionalmente substituídos com átomos de halogênio; ou R1 e R2 são independentemente substituídos como grupos fenila ou ben- zila que estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila line- ares, ramificados ou cicloalquila, grupos haloalquila, hidroxila, alcóxi, ni- trila, nitro, amino, amida, éster, sulfona, sulfóxido, sulfonamida, e áto- mos de halogênio; ou R1 e R2 estão independentemente substituídos com um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e estando opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele- cionados de grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila lineares, ramificados ou cicloalquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, nitrila, nitro, amino, amida, éster, sulfona, sulfóxido ou átomos de halogênio; R3 e R4 estão independentemente substituídos com hidrogênio, grupos C1–C10 alquila lineares ou ramificados ou cicloalquila ou haloalquila ou R3 e R4 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros; R5 = H ou grupos C1–C20, preferencialmente C1–C10, alquila lineares ou ramificados, grupos C1–C10 haloalquila lineares ou ramificados; Y é um radical bivalente tendo o significado seguinte: a) C1 – C20 (preferencialmente C1 – C10) alquila linear ou ramificado, es- tando opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes se- lecionados do grupo consistindo em: átomos de halogênio e hidroxila; b) –C(O)(C1–C10 alquil)– ou –C(O)(CH2)nC(O)O–(C1–C10 alquil)– ou – (C1–C10 alquil) –;

c) ;

d) ; e) ; ou f) em que n é um número inteiro desde 0 até 20; R6 e R7 são independentemente H ou grupos C1–C10 alquila lineares ou ramificados, grupos C1–C10 haloalquila lineares ou ramificados; ou R6 e R7 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros; e Z é H, –OH, C1-6 alcóxi, –COOH, –NR8R9; R8 e R9 são independentemente substituídos como C1 – C20 alquila, pre- ferencialmente C1 – C10, estando opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, amino, éster, ácido car- boxílico, e átomos de halogênio; ou R8 e R9 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros con- tendo um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consis- tindo em: , , , , , , , , ,e .

[0055] Em algumas modalidades, um composto da fórmula (I) é uma atropina da fórmula (IA), (IA) em que Me, R1 e X são como descritos acima.

[0056] Em algumas modalidades, compostos da fórmula (I) e fór- mula (II) são selecionados do grupo consistindo em:

2-fluoro-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila, 2-metil-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila, 2-benzil-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Hidróxi-2-metil-2-(tiofen-2-il)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Hidróxi-2-(hidroximetil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 2-(Hidroximetil)-2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Ciclopropil-2-(hidroximetil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Fluoro-2-metil-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila, 4,4,4-Trifluoro-2-(hidroximetil)-2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 2,3-Di-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Metóxi-2-metil-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Hidróxi-2-(4-clorobenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Hidróxi-2-(2-clorobenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, Sal do ácido fórmico de 3-hidróxi-2-(4-hidroxibenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-Metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila,

2-Fluoro-3-hidróxi-N-((1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 2-fenilpropanamida, 2-(4-Fluorobenzil)-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Hidróxi-2-(4-metilbenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 2-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 3-Hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 2-(4-(Benzilóxi)fenil)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila, e Nitrato de 6-((11-(2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil)-11H-benzo[e]pirido[3,2- b][1,4]diazepin-6-il)óxi)hexila.

[0057] Compostos adicionais da presente invenção incluem os se- guintes:

,e .

[0058] Os parágrafos seguintes proporcionam exemplos de com- postos de acordo com a presente invenção:

EXEMPLOS Exemplos 1-3

[0059] Os espectros de RMN foram recolhidos em um espectrôme- tro Bruker 400 MHz ou um espectrômetro Bruker 300 MHz.

[0060] Métodos de LCMS são detalhados abaixo (a menos que afir- mado de outro modo): Método de LCMS padrão: Instrumentação Espectrômetro de Massa Acquity H-Class (bomba quaternária/detector PDA) + QDa Coluna UPLC Acquity CSH C18 1,7 µm, 50 × 2,1 mm a 40°C Fase móvel A Ácido fórmico aquoso 0,1% (v/v) Fase móvel B Ácido fórmico 0,1% em acetonitrila (v/v) Fluxo 1,0 mL/min Programa de Gradiente Tempo (mins) %A %B 0,0 97 03 1,5 01 99 1,9 01 99 2,0 97 03 2,5 97 03 Amostra Injeção de 1 µL (Acesso Aberto) Detectores UV, arranjo de díodos 190-400 nm MS, massa 160–800 (ou 60–800 para LM ou 300–1200 para o método HM) em ES+ & ES- Método de QC LCMS: Instrumentação UPLC Acquity (bomba binária/detector PDA) + Espectrômetro de Massa ZQ Coluna UPLC ACQUITY BEH C18 1,7 µm, 100 × 2,1 mm, mantida a 40 °C Fase móvel A Ácido fórmico aquoso 0,1% (v/v) Fase móvel B Ácido fórmico 0,1% em acetonitrila (v/v) Fluxo 0,4 mL/min Programa de Gradiente Tempo (mins) %A %B 0,0 95 05 0,4 95 05 6,0 05 95 6,8 05 95 7,0 95 05 8,0 95 05 Amostra Injeção de 1 µL de uma solução 0,2-0,5 mg/mL em um solvente apropriado a 20 °C Detectores UV, arranjo de díodos 200-500 nm MS, massa 100-800 (ou –1500 para o método HM) em ES+ & ES- (sem separação para MS) Análise de Dados Percentagem da área de pico (APCT) com um limiar de integração de 0,2% (relativo)

Abreviaturas: DAST Trifluoreto de dietilaminoenxofre DCM Diclorometano DMF Dimetilformamida TA Temperatura Ambiente Esquema de Síntese do Exemplo 1: 2-fluoro-3-hidróxi-2-fenilpropa- noato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila 2-fluoro-2-fenilacetato de etila

[0061] A uma solução de mandelato de etila (93 g, 0,52 mol) em DCM (1,5 L) a -78°C foi adicionado DAST (81,8 mL, 0,62 mol) a uma velocidade tal que T ≤ -60°C. A mistura reacional foi agitada deixando aquecer para 0°C. Após 1 h, a reação foi lentamente tornada básica com NaOH 1 N até pH ~7. A mistura foi extraída com DCM. As frações orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e con- centradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo cor de palha (62,4 g, 66%). O material foi usado sem purificação.

[0062] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54-7,36 (5H, m), 5,77 (1H, d, J = 47,3 Hz), 4,32-4,16 (2H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz). O espectro de 1 H RMN é mostrado na FIGURA 1.

ácido 2-fluoro-2-fenilacético

[0063] A uma solução de 2-fluoro-2-fenilacetato de etila (32,4 g, 0,18 mol) em MeOH (100 mL) foi adicionado LiOH.H2O (11,2 g, 0,27 mol) em água (15 mL) e a reação foi agitada à TA durante 1 h (foi notada uma ligeira exotermia). A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e acidificada para ~pH 3 com HCl 1 N. O produto foi extraído com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um sólido branco (27,4 g, 100%). O material foi usado sem purificação. 1 H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 13,47 (1H, s largo), 7,48-7,37 (5H, m), 5,95 (1H, d, J = 47,6 Hz). O espectro de 1H RMN é mostrado na FIGURA

2.

cloreto de 2-fluoro-2-fenilacetila

[0064] A uma solução de ácido 2-fluoro-2-fenilacético (27,4 g, 0,18 mol) em DCM (250 mL) à TA foi adicionada 1 gota de DMF. Cloreto de oxalila (23,3 mL, 0,27 mol) foi adicionado, causando efervescência. A mistura reacional foi agitada à TA durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo cor de palha (30,1 g, 100%). Material usado sem purificação.

[0065] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54-7,43 (5H, m), 5,90 (1H, d, 47,6 Hz). O espectro de 1H RMN é mostrado na FIGURA 3.

2-fluoro-2-fenilacetato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oc- tan-3-ila

[0066] A uma solução de tropina (27,1 g, 0,19 mol) em tolueno (450 mL) foi adicionado cloreto de 2-fluoro-2-fenilacetila (30,1 g, 0,17 mol) causando a formação de um precipitado. A mistura reacional foi agitada no refluxo durante 1,5 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e extraída com HCl 1 N. As frações aquosas combinadas foram basificadas para ~ pH 13 com NaOH 1 N e extraídas com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo cor de palha que solidificou por repouso (33,5 g, 69%).

[0067] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,37 (5H, m), 5,73 (1H, d, J = 47,9 Hz), 5,08 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,07-2,93 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,16-2,01 (2H, m), 1,97-1,85 (1H, m), 1,84-1,64 (3H, m), 1,56-1,48 (1H, m), 1,37-1,29 (1H, m). O espectro de 1H RMN é mostrado na FIGURA

4.

[0068] LCMS (ESI) [M+H]+ 278, Rt = 0,70 min.

2-fluoro-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-3-ila

[0069] A uma solução de 2-fluoro-2-fenilacetato de (1R,3r,5S)-8- metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (33,5 g, 0,12 mol) em DMF (120 mL) foi adicionado paraformaldeído (5,45 g, 0,18 mol). A esta suspensão foi adicionado etóxido de sódio (140 mg de sódio em 3,6 mL de etanol) preparado de fresco, causando a dissolução dos sólidos. A mistura rea- cional foi agitada a 40°C durante 5 min. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e extraída com HCl 1 N e as frações aquosas com- binadas foram basificadas para ~ pH 13 com NaOH 1 N e extraídas com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo para ~ 1/5 do vo- lume, momento em que o produto cristalizou. O sólido foi recolhido por filtração e seco in vacuo, dando origem ao composto do título como um sólido branco (25,0 g, 67%). Os licores-mãe foram concentrados in va- cuo e triturados com acetato de etila, dando origem a uma segunda co- lheita de pureza similar à primeira (2,92 g, 8%).

[0070] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,54-7,48 (2H, m), 7,45-7,35 (3H, m), 5,09 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 29,2, 13,2 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 15,3, 12,9 Hz), 3,10-2,99 (2H, m), 2,46 (1H, s largo), 2,24 (3H, s), 2,18-2,06 (2H, m), 2,01-1,58 (6H, m). O espectro de 1H RMN é mostrado na FIGURA 5.

[0071] 13 C RMN (400 MHz, CDCl3) δ 168,4, 134,8, 129,0, 128,7, 124,7, 97,5 (d, J = 189 Hz), 69,8, 67,1, 59,6, 40,4, 36,3, 25,3. O espectro de 13C RMN é mostrado na FIGURA 6.

[0072] LCMS (ESI) [M+H]+ 308, Rt = 0,66 min.

[0073] QC LCMS (ESI) [M+H]+ 308,2, Rt = 2,28 min. (94,2%), >99% de pureza por RMN. Esquema de Síntese do Exemplo 2: 2-metil-3-hidróxi-2-fenilpropa- noato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila cloreto de 2-metil-2-fenilacetila

[0074] A uma solução de ácido 2-metil-2-fenilacético (7,65 g, 50,94 mmol) em DCM (60 mL) à TA foi adicionada 1 gota de DMF. Cloreto de oxalila (8,9 mL, 0,102 mol) foi adicionado, causando efervescência. A mistura reacional foi agitada à TA durante 18 h., então foi concentrada in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo cor de pa- lha (8,6 g, 100%). Material usado sem purificação.

[0075] 1 H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,43-7,26 (5H, m), 4,12 (1H, quarteto, J = 7,1 Hz), 1,60 (3H, d, J = 7,1 Hz). O espectro de 1H RMN é mostrado na FIGURA 7.

2-metil-2-fenilacetato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oc- tan-3-ila

[0076] A uma solução de tropina (6,5 g, 45,9 mmol) em tolueno (40 mL) foi adicionado cloreto de 2-metil-2-fenilacetila (8,6 g, 51,0 mmol) causando a formação de um precipitado. A mistura reacional foi agitada no refluxo durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo triturado com éter de dietila, então os sólidos foram removidos por filtração, dando origem a um sólido branco. Este sólido foi submetido a partição entre H2O e DCM, então basificado para pH >10 usando NaOH 1 N e o produto foi extraído para DCM. Os extratos de DCM com- binados foram lavados com H2O e salmoura, então passados por um cartucho de separação de fases e concentrados in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo cor de palha (11,43 g, 81%).

[0077] 1 H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,21 (5H, m), 4,96 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,67 (1H, quarteto, J = 7,2 Hz), 3,06-2,90 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,13-1,96 (2H, m), 1,95-1,57 (4H, m), 1,54-1,44 (1H, m), 1,51 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,40-1,28 (1H, m). O espectro de 1H RMN é mostrado na FIGURA 8.

[0078] LCMS (ESI) [M+H]+ 274, Rt = 0,79 min.

2-metil-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[0079] A uma solução de 2-metil-2-fenilacetato de (1R,3r,5S)-8-me- til-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (12,4 g, 45,36 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado paraformaldeído (2,04 g, 68,04 mmol). A esta suspensão foi adicionado etóxido de sódio (52 mg de sódio em 1,0 mL de etanol) preparado de fresco, causando a dissolução dos sólidos. A mistura rea- cional foi agitada à TA durante 4 h. e então submetida a partição entre H2O e DCM. Os extratos de DCM combinados foram lavados com H 2O e salmoura, passados por um cartucho de separação de fases e con- centrados in vacuo. O óleo resultante foi triturado com éter de dietila, momento em que o produto cristalizou. O sólido foi recolhido por filtra- ção e seco in vacuo, dando origem ao composto do título como um só- lido branco (10,5 g, 76%).

[0080] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,25 (5H, m), 5,06 (1H, t, J = 4,1 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 8,5, 4,2 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 8,7, 6,0 Hz), 3,04-2,89 (2H, m), 2,55 (1H, t, J = 5,2 Hz), 2,19 (3H, s), 2,15-2,00 (2H, m), 1,90-1,78 (1H, m), 1,74-1,57 (6H, m), 1,50-1,43 (1H, m), 1,23-1,11 (1H, m). O espectro de 1H RMN é mostrado na FIGURA 9.

[0081] 13 C RMN (400 MHz, CDCl3) δ 175,2, 140,2, 128,6, 127,3, 126,2, 69,7, 68,0, 59,6, 59,5, 52,2, 40,4, 36,6, 36,3, 25,4, 24,9, 19,5 (o centro quiral conduz a uma ausência de equivalência dos átomos de carbono do anel tropano, daí serem observados 16 sinais, não 13). O espectro de 13C RMN é mostrado na FIGURA 10.

[0082] LCMS (ESI) [M+H]+ 304, Rt = 0,69 min.

[0083] QC LCMS (ESI [M+H]+ 304,2, Rt = 2,38 min. (98,9%)

Esquema de Síntese do Exemplo 3: 2-benzil-3-hidróxi-2-fenilpropa- noato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila cloreto de 2,3-difenilpropanoíla

[0084] A uma solução de ácido 2,3-difenilpropanoico (16,0 g, 70,71 mmol) em DCM (80 mL) à TA foi adicionado DMF (0,10 mL) e a mistura foi esfriada em um banho de água gelada. Cloreto de oxalila (12,3 mL, 141,42 mmol) foi adicionado, causando efervescência, e o banho de es- friamento foi removido. A mistura reacional foi agitada à TA durante 18 h., então foi concentrada in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo cor de palha (17,3 g, 100%). Material usado sem purifi- cação.

[0085] 1 H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,07 (10H, m), 3,86 (1H, dd, J = 7,0, 8,4 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 13,8, 8,4 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 13,8, 7,0 Hz). O espectro de 1H RMN é mostrado na FIGURA 11.

2,3-difenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oc- tan-3-ila

[0086] A uma solução de tropina (9,49 g, 70,71 mmol) em tolueno (70 mL) foi adicionado cloreto de 2,3-difenilpropanoíla (17,30 g, 70,71 mmol), causando a formação de um precipitado. A mistura reacional foi agitada no refluxo durante 2 h., então concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com éter de dietila e sólidos foram removidos por filtração, dando origem a um sólido branco. Este sólido foi submetido a partição entre H2O e DCM, basificado para pH >10 usando solução de NaOH 1 N e o produto foi extraído para DCM. Os extratos de DCM foram lavados com H2O e salmoura, então passados por um cartucho de separação de fases e concentrados in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo cor de palha (22,4 g, 90%).

[0087] 1 H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,11 (10H, m), 4,90 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 6,5, 9,0 Hz), 3,43 (1H, dd, J = 13,5, 9,0 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 13,5, 6,5 Hz), 2,97-2,87 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,05-1,92 (2H, m), 1,85-1,65 (2H, m), 1,56-1,30 (4H, m). O espectro de 1 H RMN é mostrado na FIGURA 12.

[0088] LCMS (ESI) [M+H]+ 350, Rt = 0,98 min.

2-benzil-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-3-ila

[0089] A uma solução de 2,3-difenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-me- til-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (22,40 g, 64,10 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado paraformaldeído (3,27 g, 108,96 mmol). A esta suspen- são foi adicionado etóxido de sódio (74 mg de sódio em 1,3 mL de eta- nol) preparado de fresco, causando a dissolução dos sólidos. A mistura reacional foi agitada à TA durante 3 h., antes de H2O ser adicionada. O precipitado foi removido por filtração, lavado com H2O e seco in vacuo para remover a maior parte da H2O. O sólido “úmido” resultante foi sub- metido a partição entre MeOH e DCM e as fases foram separadas. O extrato de DCM foi seco (MgSO4), filtrado e concentrado in vacuo, que causou a ocorrência de cristalização do produto. O precipitado foi remo- vido por filtração e seco in vacuo, dando origem ao composto do título como um sólido branco (18,18 g, 75%).

[0090] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,16 (8H, m), 7,05-6,97 (2H, m), 5,09 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,12-3,95 (2H, m), 3,54-3,42 (2H, m), 3,02-2,90 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,15-2,00 (2H, m), 1,84-1,58 (4H, m), 1,54-1,41 (2H, m), 1,28-1,19 (1H, m). O espectro de 1H RMN é mostrado na FIGURA 13.

[0091] 13 C RMN (400 MHz, CDCl3) δ 173,3, 139,9, 136,7, 130,5, 128,7, 128,1, 127,4, 126,8, 126,7, 68,1, 63,9, 59,5 (x2 sinais), 56,5, 40,4, 38,9, 36,5, 36,4, 25,2, 25,0 (o centro quiral conduz a uma ausência de equivalência dos átomos de carbono do anel tropano, daí serem obser- 13 vados 20 sinais, não 17). O espectro de C RMN é mostrado na FI- GURA 14.

[0092] LCMS (ESI) [M+H]+ 380, Rt = 0,90 min.

[0093] QC LCMS (ESI) [M+H]+ 380,3, Rt = 3,19 min. (99,2%) Esquema de Síntese do Exemplo 4: 3-Hidróxi-2-metil-2-(tiofen-2- il)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

2-(Tiofen-2-il)propanoato de etila

[0094] A uma solução de di-isopropilamina (4,5 mL, 32,3 mmol) em THF (100 mL) a -40°C foi adicionado, gota a gota, n-BuLi (12,9 mL, 2,5 M, 32,3 mmol). A mistura reacional foi agitada a -40 °C durante 20 min, então foi esfriada para -78°C. 2-(Tiofen-2-il)acetato de etila (5 g, 29,4 mmol) foi adicionado gota a gota a uma velocidade tal que T<-60°C. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 min, então aquecida para 0°C. Iodeto de metila (2,2 mL, 35,3 mmol) foi adicionado e a mis- tura reacional foi agitada a 0°C durante 2 h. A mistura reacional foi dilu- ída com água e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado em sílica (80 g, 0-50% de acetato de etila em ciclo-hexano), dando origem ao composto do título como um óleo marrom claro (3,3 g, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 (1H, t, J = 3,4 Hz), 6,95 (2H, d, J = 3,4 Hz), 4,22-4,12 (2H, m), 3,99 (1H, q, J = 7,2 Hz), 1,58 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,30-1,19 (3H, m).

Ácido 2-(tiofen-2-il)propanoico

[0095] A uma solução de 2-(tiofen-2-il)propanoato de etila (5,9 g, 32,39 mmol) em metanol (40 mL) e água (15 mL) foi adicionado hidró- xido de lítio mono-hidratado (2,0 g, 48,4 mmol) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo para aproximadamente ¼ do volume e o resíduo foi extraído com EtOAc. As frações orgânicas foram descartadas e a camada aquosa foi acidificada para ~ pH 3 com HCl 1 N e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo amarelo (5,0 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,26 (1H, dd, J = 5,2, 1,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 5,1, 3,5 Hz), 6,87-6,80 (1H, m),

3,74 (1H, q, J = 7,0 Hz), 1,35 (3H, d, J = 7,0 Hz).

Cloreto de 2-(tiofen-2-il)propanoíla

[0096] Ácido 2-(tiofen-2-il)propanoico (2,0 g, 12,8 mmol) foi dissol- vido em cloreto de tionila (10,0 mL, 137,1 mmol) e a mistura reacional foi aquecida no refluxo durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo marrom (2,24 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (1H, dd, J = 5,1, 1,2 Hz), 7,06-6,99 (2H, m), 4,39 (1H, q, J = 7,1 Hz), 1,70 (3H, d, J = 7,1 Hz).

2-(Tiofen-2-il)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[0097] A uma solução de cloreto de 2-(tiofen-2-il)propanoíla (2,2 g, 12,6 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado tropina (1,62 g, 11,5 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e extraída com HCl 1 N e a fração orgâ- nica foi descartada. A fase aquosa foi tornada básica ~pH 12 com NaOH 6 N e foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo marrom, que foi usado bruto na reação seguinte (2,29 g, 71%). LCMS (ESI) [M+H]+ 280, Rt = 0,72 min.

3-Hidróxi-2-metil-2-(tiofen-2-il)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[0098] A uma suspensão de 2-(tiofen-2-il)propanoato de (1R,3r,5S)-

8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (1,3 g, 4,7 mmol) e paraformalde- ído (0,21 g, 6,9 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada uma solução de etóxido de sódio em etanol (0,11 mL, 21%, 0,2 mmol) e a mistura reaci- onal foi agitada à TA durante 10 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e extraída com HCl 1 N. As frações orgânicas foram descartadas. A fração aquosa foi tornada básica ~pH 12 com NaOH 1 N e foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao com- posto do título como um sólido quase branco (760 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 (1H, dd, J = 4,6, 1,4 Hz), 7,02-6,98 (2H, m), 5,03 (1H, t, J = 5,54 Hz), 4,13 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,08-2,94 (2H, m), 2,58 (1H, s largo), 2,22 (3H, s), 2,16-2,01 (1H, m), 1,98-1,87 (1H, m), 1,86-1,70 (5H, m), 1,69-1,62 (1H, m), 1,57-1,50 (1H, m), 1,41-1,31 (1H, m). Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mostrados na FIGURA 15A e FIGURA 15B, res- pectivamente.

[0099] LCMS (ESI) [M+H]+ 310, Rt = 2,40 min. Esquema de Síntese do Exemplo 5: 3-Hidróxi-2-(hidroximetil)-2-fe- nilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00100] A uma solução de atropina (3,1 g, 10,8 mmol) e paraformal- deído (1,6 g, 54,1 mmol) em DMF (5 mL) a 0°C foi adicionado etóxido de sódio em etanol (0,08 mL, 21%, 0,22 mmol) e a reação foi agitada a 0 °C durante 5 min, então à TA durante 1 h. A mistura reacional foi fil- trada através de Celite e o filtrado foi purificado em sílica (24 g, 0-40% de (NH3 2 N em MeOH) em DCM). Metade do material obtido foi repuri- ficado em sílica C18 (50 g, 0-50% de NH3 0,02 M em MeCN), dando origem ao composto do título como um sólido quase branco (1,19 g,

67%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,35-7,27 (2H, m), 7,26-7,14 (3H, m), 4,88 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,74 (1H, t, J = 4,62 Hz), 4,06 (2H, dd, J = 10,2, 4,9 Hz), 3,97 (2H, dd, J = 10,2, 4,7 Hz), 3,35 (1H, s), 2,92-2,83 (2H, m), 2,07 (3H, s), 1,92 (2H, dt, J = 14,4, 4,1 Hz), 1,75-1,60 (2H, m), 1,50-1,36 (4H, m). LCMS (ESI) [M+H]+ 320, Rt = 1,96 min. Os espectros de 1H RMN e 13 C RMN para o composto do título são mostrados na FIGURA 16A e 16B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 6: 2-(Hidroximetil)-2-fenilbutano- ato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila 2-Fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila

[00101] A uma solução de ácido 2-fenilbutírico (2,0 g, 12,2 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (2,1 mL, 24,4 mmol) e DMF (0,06 mL, 0,7 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C du- rante 30 min, então à TA durante 16 h. A mistura reacional foi concen- trada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno (10 mL). Esta solu- ção foi adicionada a uma solução de tropina (1,7 g, 12,18 mmol) em tolueno (20 mL) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 10 min, então no refluxo durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada in va- cuo e o resíduo foi recolhido por filtração e lavado com éter de dietila. O sólido foi dissolvido em NaOH 1 N e extraído com DCM. As frações or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo incolor (1,76 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,21 (5H, m), 4,96 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,41, (1H, t, J = 7,8 Hz), 3,06-2,91 (2H, m),

2,21 (3H, s), 2,18-1,97 (3H, m), 1,94-1,70 (4H, m), 1,67-1,59 (1H, m), 1,52-1,36 (2H, m), 0,91 (3H, t, J = 7.4 Hz). LCMS (ESI) [M+H]+ 288, Rt = 0,84 min.

2-(Hidroximetil)-2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00102] A uma suspensão de 2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (1,8 g, 6,1 mmol) e paraformaldeído (0,28 g, 9,2 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionada uma solução de etóxido de sódio em etanol (0,11 mL, 21%, 0,2 mmol) e a mistura reacional foi agi- tada à TA durante 4 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, extra- ída com HCl 1 N e as frações orgânicas foram descartadas. A fração aquosa foi tornada básica ~pH 12 com NaOH 1 N e foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica (50 g, 0-18% de (NH3 2 N em MeOH em DCM), dando origem ao composto do título como um sólido quase branco (1,56 g, 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,21 (5H, m), 5,07 (1H, t, J = 5,32 Hz), 4,12 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,99 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,02-2,88 (2H, m), 2,57 (1H, s largo), 2,28-1,99 (7H, m), 1,86-1,64 (2H, m), 1,61-1,43 (3H, m), 1,29-1,20 (1H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,6 Hz). LCMS (ESI) [M+H]+ 318, Rt = 2,71 min. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mostrados na FIGURA 17A e 17B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 7: 3-Ciclopropil-2-(hidroximetil)- 2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila

3-Ciclopropil-2-fenilpropanoato de metila

[00103] A uma solução de 2-fenilacetato de metila (2 g, 13,3 mmol) em THF (50 mL) a -78°C foi adicionado LDA (7,3 mL, 2 M, 14,6 mmol) a uma velocidade tal que T<-60°C. A mistura reacional foi agitada a - 78°C durante 1 h. (Iodometil)ciclopropano (5 g, 27,5 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 min, então aquecida para a TA e agitada durante 3 h. A mis- tura reacional foi diluída com água, extraída com EtOAc e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica (40 g, 0-100% de DCM em ciclo-hexano), dando origem ao composto do título como um óleo amarelo (2,6 g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,20 (5H, m), 3,71-3,64 (4H, m), 1,94-1,84 (1H, m), 1,78-1,69 (1H, m), 0,67- 0,56 (1H, m), 0,46-0,34 (2H, m), 0,13-0,00 (2H, m).

Ácido 3-ciclopropil-2-fenilpropanoico

[00104] A uma solução de 3-ciclopropil-2-fenilpropanoato de metila (2,59 g, 12,7 mmol) em metanol (100 mL) e água (15 mL) foi adicionado hidróxido de lítio mono-hidratado (1,33 g, 31,7 mmol) e a mistura reaci- onal foi agitada à TA durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo para ~¼ do volume, diluída com HCl 1 N para ~pH 1 e a mistura foi extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, dando ori- gem ao composto do título como um óleo amarelo (2,44 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,21 (5H, m), 3,67 (1H, t, J = 8,0 Hz), 1,97-1,87 (1H, m), 1,79-1,69 (1H, m), 0,69-0,58 (1H, m), 0,47-0,38 (2H, m), 0,15-0,00 (2H, m).

Cloreto de 3-ciclopropil-2-fenilpropanoíla

[00105] A uma solução de ácido 3-ciclopropil-2-fenilpropanoico (2,44 g, 12,8 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado DMF (0,01 mL) e cloreto de oxalila (1,7 mL, 19,2 mmol) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo amarelo pálido (2,68 g, 100%) usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,27 (5H, m), 4,10 (1H, t, J = 7,3 Hz), 2,06-1,95 (1H, m), 1,86-1,77 (1H, m), 0,70-0,58 (1H, m), 0,52-0,38 (2H, m), 0,18-0,02 (2H, m).

3-Ciclopropil-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00106] A uma solução de tropina (2,68 g, 18,9 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado cloreto de 3-ciclopropil-2-fenilpropanoíla (4,36 g, 20,8 mmol) e a mistura reacional foi aquecida no refluxo durante 1,5 h. A mistura reacional foi extraída com HCl 1 N e a fração orgânica foi des- cartada. A fração aquosa foi tornada básica ~pH 12 com NaOH 6N e foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo amarelo (1,76 g, 50%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,20 (5H, m), 4,96 (1H, t, J = 5,2 Hz), 3,63 (1H, t, J = 7,4 Hz), 3,06-2,91 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,14-1,83 (4H, m), 1,82-1,70 (3H, m), 1,68-1,60 (1H, m), 1,52-1,38 (2H, m), 0,68-0,58 (1H, m), 0,47-0,35 (2H, m), 0,14-0,01 (2H, m).

3-ciclopropil-2-(hidroximetil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-me- til-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00107] A uma suspensão de 3-ciclopropil-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (1,76 g, 5,62 mmol) e paraformaldeído (0,25 g, 8,42 mmol) em DMF foi adicionado etóxido de sódio em etanol (0,07 mL, 4 M, 1,12 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 40°C durante 3 h. Uma porção adicional de etóxido de sódio (0,07 mL, 4 M, 1,12 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agi- tada a 40°C durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e extraída com HCl 1 N. A fração orgânica foi descartada e a fração aquosa foi tornada básica ~pH 12 com NaOH 6 N. A mistura foi extraída com EtOAc e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado em sílica (40 g, 0-10% de (NH3 7 N em MeOH) em DCM), dando origem ao composto do título como um sólido quase branco (0,23 g, 12%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,22 (5H, m), 5,08 (1H, t, J = 5,48 Hz), 4,31-4,19 (2H, m), 3,04-2,92 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,15-2,03 (3H, m), 1,87-1,65 (3H, m), 1,64-1,47 (4H, m), 1,31-1,20 (1H, m), 0,69- 0,57 (1H, m), 0,52-0,39 (2H, m), 0,21-0,07 (2H, m). LCMS (ESI) [M+H]+

344, Rt = 2,82 min. Os espectros de 1H RMN e 13 C RMN para o com- posto do título são mostrados na FIGURA 18A e 18B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 8: 3-Fluoro-2-metil-2-fenilpropa- noato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00108] A uma solução de 3-hidróxi-2-metil-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (392 mg, 1,29 mmol) em DCM a 0°C foi adicionado DAST (0,51 mL, 3,9 mmol) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 48 h. A mistura reacional foi diluída com solução aq. sat. de Na2CO3 e extraída com DCM. As frações orgâ- nicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado em sílica (4 g, 0-12% de (NH3 2 N em MeOH) em DCM). O resíduo obtido foi então purificado por SFC (YMC Amilose-C, MeOH 15% + Et2NH 0,1%), dando origem ao composto do título como um óleo amarelo pálido (26 mg, 6%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,27 (5H, m), 5,06 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 47,0, 8,7 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 47,0, 8,7 Hz), 3,05-2,94 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,14-2,01 (2H, m), 1,91-1,73 (2H, m), 1,72 (3H, d, J = 2,1 Hz), 1,66-1,49 (4H, m). LCMS (ESI) [M+H]+ 306, Rt = 3,10 min. Os espectros de 1H RMN e 13 C RMN para o composto do título são mostrados na FIGURA 19A e 19B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 9: 4,4,4-Trifluoro-2-(hidroximetil)- 2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila cloreto de 4,4,4-trifluoro-2-fenilbutanoíla

[00109] A uma solução de ácido 4,4,4-trifluoro-2-fenilbutanoico (410 mg, 1,9 mmol) e DMF (0,1 mL) em DCM (25 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (0,33 mL, 3,8 mmol) e a reação foi agitada a 0°C du- rante 1 h antes de agitação à TA durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, originando o produto como um óleo amarelo (445 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,36 (3H, m), 7,33-7,27 (2H, m), 4,29 (1H, dd, J = 10,2, 7,3 Hz), 3,24-3,05 (1H, m), 2,65-2,46 (1H, m).

4,4,4-Trifluoro-2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00110] A uma solução de tropina (236 mg, 1,7 mmol) em tolueno (7 mL) foi adicionado cloreto de 4,4,4-trifluoro-2-fenilbutanoíla (445 mg, 1,9 mmol) em tolueno (3 mL) e a mistura reacional foi aquecida no refluxo durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi triturado com éter de dietila. O sólido foi dissolvido em NaOH 1 N e ex- traído com DCM. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um sólido amarelo (390 mg, 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40-7,24 (5H, m), 4,97 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 8,7, 5,4 Hz), 3,21-3,07 (1H, m), 3,07-3,02 (1H, m), 2,95-2,89 (1H, m), 2,57-2,42 (1H, m), 2,21 (3H, s), 2,14-2,05 (1H, m), 2,05-1,85 (2H, m), 1,81-1,57 (3H, m), 1,46-1,39 (1H, m), 1,30-1,20 (1H, m). LCMS (ESI) [M+H]+ 342, Rt = 0,88 min.

4,4,4-Trifluoro-2-(hidroximetil)-2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-me- til-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00111] A uma suspensão de 4,4,4-trifluoro-2-fenilbutanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (390 mg, 1,1 mmol) e paraformaldeído (51 mg, 1,7 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado etó- xido de sódio em etanol (0,3 mL, 0,2 M, 0,06 mmol) e a reação foi agi- tada à TA durante 2 h. Mais paraformaldeído (40 mg, 1,3 mmol) e etó- xido de sódio em etanol (0,15 mL, 1,5 M, 0,2 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada à TA durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com água, extraída com DCM e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O re- síduo resultante foi purificado em sílica (12 g, 0-10% de (NH3 2 N em MeOH) em DCM), dando origem ao composto do título como um sólido branco (105 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,44-7,23 (5H, m), 5,09 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,31 (2H, s largo), 3,17-3,03 (2H, m), 3,02-2,93 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,12-2,03 (2H, m), 1,88-1,69 (3H, m), 1,64-1,48 (2H, m), 1,42-1,23 (2H, m). LCMS (ESI) [M+H]+ 372, Rt = 2,95 min. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mostra- dos na FIGURA 20A e 20B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 10: 2,3-Di-hidróxi-2-fenilpropano- ato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00112] Uma solução de AD-mix-alpha (1,3 g) em uma mistura de água (5,0 mL) e terc-butanol (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, dando origem a uma solução amarela límpida que foi esfriada, com um banho de água gelada, para aproximadamente 0°C. Uma solução de 2-fenilacrilato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3,2,1]octan-3-ila (250 mg, 0,921 mmol) em terc-butanol (1,0 mL) foi adicionada, e a solução resultante foi agitada a 0°C durante 3 h, então deixada aquecer para a TA durante a noite. A mistura reacional foi tra- tada com Na2SO3 em excesso, então submetida a partição entre água e DCM. A camada aquosa foi separada e adicionalmente extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi puri- ficado em sílica (12 g, 0-10% de (NH3 2 N em MeOH) em DCM), dando origem ao composto enantiomericamente enriquecido 2,3-di-hidróxi-2- fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila como uma goma (110 mg, 39%).

[00113] Em um procedimento separado, uma solução de AD-mix- beta (1,3 g) em uma mistura de água (5,0 mL) e terc-butanol (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, dando origem a uma solução amarela límpida que foi esfriada, com um banho de água ge- lada, para aproximadamente 0°C. Uma solução de 2-fenilacrilato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-ila (250 mg, 0,921 mmol) em terc-butanol (1,0 mL) foi adicionada, e a solução resultante foi agi- tada a 0°C durante 3 h, então deixada aquecer para a TA durante a noite. A mistura reacional foi tratada com excesso de Na2SO3, então submetida a partição entre água e DCM. A camada aquosa foi separada e adicionalmente extraída com DCM e os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O resíduo resultante foi purificado em sílica (12 g, 0-10% de (NH3 2 N em MeOH) em DCM), dando origem ao composto enantiomerica- mente enriquecido 2,3-di-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-me- til-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila de enriquecimento enantiomérico oposto como uma goma (126 mg, 45%).

[00114] Uma porção do produto reacional de AD-mix-alpha (95 mg, 0,311 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (1 mL), originando uma solu- ção límpida. De modo similar, uma porção do produto reacional de AD-

mix-beta (95 mg, 0,311 mmol) foi dissolvida separadamente em aceto- nitrila (1,0 mL), originando também uma solução límpida. As duas solu- ções de enriquecimento enantiomérico oposto foram então combinadas, diluídas com água (2,0 mL) e liofilizadas, originando o composto do título racêmico como um sólido branco (190 mg). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,60-7,53 (2H, m), 7,42-7,30 (3H, m), 5,06 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,5 Hz), 4,16 (1H, s largo), 3,82 (1H, d, J = 11,5 Hz), 3,13-3,03 (2H, m), 2,41 (1H, s largo), 2,26 (3H, s), 2,20-2,07 (2H, m), 2,06-1,88 (3H, m), 1,84-1,76 (1H, m), 1,71-1,1,53 (2H, m). LCMS (ESI) [M+H]+ 306,2, Rt = 1,97 min. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o com- posto do título são mostrados na FIGURA 21A e 21B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 11: 3-Metóxi-2-metil-2-fenilpropa- noato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (1R,3r,5S)-3-Hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila

[00115] Uma solução agitada de nortropina (12,72 g, 100 mmol) em DCM (150 mL) foi tratada com trietilamina (27,9 mL, 20,24 g, 200 mmol) e esfriada em banho de água com gelo. Dicarbonato de di-terc-butila sólido (32,74 g, 150,0 mmol) foi então adicionado ao longo de 10 min e o recipiente de adição foi lavado com DCM (50 mL). Foi observada libe- ração vigorosa de gás, e a mistura resultante foi agitada durante 2 h com aquecimento para a TA e então à TA durante 16 h. A mistura resul- tante foi diluída com DCM (100 mL), lavada com solução (aq) de ácido cítrico 10%, salmoura (50 mL) e as camadas foram separadas. As fra- ções orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtrado e concentra- das in vacuo, originando um sólido creme. O resíduo sólido foi triturado com éter de dietila (30 mL) e sonicado, originando um sólido de fluxo livre recolhido por filtração, 19,67 g (86%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,29-4,06 (3H, m), 2,26-1,87 (6H, m), 1,75-1,65 (2H, m), 1,55 (1H, d, J = 1,5 Hz), 1,45 (9H, s). LCMS (ESI) [M+H]+ não observado, Rt = 1,21 min.

(1R,3r,5S)-3-((2-Fenilpropanoil)óxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de terc-butila

[00116] Uma solução de cloreto de 2-fenilpropionila (8,20 g, 48,63 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionada a uma mistura agitada de (1R,3r,5S)-3-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-bu- tila (10,05 g, 44,21 mmol) e trietilamina (12,3 mL, 8,95 g, 88,42 mmol) em tolueno (50 mL). A suspensão resultante foi aquecida no refluxo com agitação vigorosa durante 24 h, originando o produto como uma sus- pensão quase branca. A mistura reacional foi esfriada para a TA e dilu- ída com EtOAc (100 mL) e H2O (100 mL). A camada aquosa foi sepa- rada e adicionalmente extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução (aq) de ácido cítrico 5%, NaHCO3 (aq) sat. e salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados in vacuo. Originando o composto do título (16,21 g, 102%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,22 (5H, m), 5,06 (1H, t, J = 5 Hz), 4,24-3,90 (2H,

m), 3,68 (1H, q, J = 7 Hz), 2,23-1,90 (2H, m), 1,86-1,57 (5H, m), 1,54- 1,46 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 7 Hz), 1,43 (9H, s), 1,38-1,27 (1H, m). LCMS (ESI) [M+H]+ não observado, Rt = 1,98 min.

(1R,3r,5S)-3-((3-Hidróxi-2-metil-2-fenilpropanoil)óxi)-8-azabici- clo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila

[00117] Uma pasta agitada de (1R,3r,5S)-3-((2-fenilpropanoil)óxi)-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (7,19 g, 20,0 mmol) em DMF (15 mL) foi tratada com paraformaldeído (0,90 g, 30 mmol) se- guido de solução de etóxido de sódio 21% (0,37 mL, 1,00 mmol) e agi- tada à TA durante 18 h. Uma segunda porção de solução de etóxido de sódio 21% (0,37 mL, 1,00 mmol) foi adicionada e a agitação continuou durante mais 2 h. LCMS indica pico desviado mas nenhum íon de massa. A mistura reacional foi diluída com DCM (200 mL), lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), fil- trada e concentrada in vacuo, originando o produto bruto como um óleo amarelo. O resíduo foi purificado em sílica (120 g, 0-50% de EtOAc em ciclo-hexano), dando origem ao composto do título como um sólido branco (5,29 g, 68%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,24 (5H, m), 5,16 (1H, t, J = 5 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 6, 11 Hz), 4,19-3,89 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J = 8, 11 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 6, 8 Hz), 2,29-1,91 (2H, m), 1,84-1,70 (1H, m), 1,70 (3H, s), 1,70-1,46 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,25- 1,08 (1H, m). LCMS (ESI) [M+H-Boc]+ 290, Rt = 1,60 min.

(1R,3r,5S)-3-((3-Metóxi-2-metil-2-fenilpropanoil)óxi)-8-azabici- clo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila

[00118] Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (0,24 g, 60%,

6,01 mmol) em THF seco (10 mL) foi esfriada para 0°C e uma solução de (1R,3r,5S)-3-((3-hidróxi-2-metil-2-fenilpropanoil)óxi)-8-azabici- clo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butila (1,95 g, 5,01 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 0 °C e então a mistura reacional foi esfriada para -6 °C e iodeto de metila (0,34 mL, 5,5 mmol) foi adicionado. A mistura foi dei- xada aquecer lentamente para a TA ao longo de 3 h. A mistura reacional foi extinta por adição de NH4Cl aq. (20 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, foram se- cos (Na2SO4) e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica (80 g, 0-25% de EtOAc em ciclo-hexano), dando origem ao composto do título como um xarope incolor (1,54 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,21 (5H, m), 5,12 (1H, t, J = 5,3 Hz), 4,19-3,94 (2H, m), 3,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,387 (3H, s), 2,23- 1,93 (2H, m), 1,80-1,66 (2H, m), 1,65 (3H, s), 1,62-1,45 (4H, m), 1,43 (9H, s). LCMS (ESI) [M+H-Boc]+ 304, Rt = 1,81 min.

Cloridrato de 3-metóxi-2-metil-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00119] A uma solução agitada de (1R,3r,5S)-3-((3-metóxi-2-metil-2- fenilpropanoil)óxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butila (1,10 g, 2,73 mmol) em dioxano (2,0 mL) foi adicionada solução de HCl 4 N em dioxano (2,0 mL) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 20 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, originando o produto bruto como um xarope incolor (1,18 g, 100%), que foi usado sem purifi- cação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,47 (2H, s largo), 7,38-7,21 (5H, m), 5,10 (1H, t, J = 4,5 Hz), 3,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,93-3,83 (2H, m), 3,60 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,37 (3H, s), 2,59-2,45 (2H, m), 2,04-1,54 (6H,

m), 1,64 (3H, s). LCMS (ESI) [M+H]+ 304, Rt = 1,52 min.

3-Metóxi-2-metil-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00120] Cloridrato de 3-metóxi-2-metil-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila bruto (1,18 g, 2,73 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (4,0 mL) e tratado com solução de formal- deído 37% (0,81 mL, 10,9 mmol) e a mistura reacional foi aquecida no refluxo durante 17 h. A mistura reacional foi esfriada para a TA e carre- gada em um cartucho SCX-2 (50 g) pré-umedecido com DCM. O cartu- cho foi lavado com DCM (400 mL), MeOH (200 mL) e o produto eluiu com NH3 2 M em MeOH (200 mL). O eluente básico foi concentrado in vacuo. E o resíduo foi purificado por HPLC, coluna (longa) Kinetix Axia C18 RP usando 5-50% de CH3CN em H2O (HCOOH 0,1%) @ 18 mL/min ao longo de uma Rampa de 10 min, UV 194 nm. As frações relevantes foram combinadas e liofilizadas, originando produto como um xarope incolor (415 mg, 48%), que contém 0,75 eq de Formato, 0,25 eq de DCM. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,24 (5H, m), 5,09 (1H, t, J = 5,1 Hz), 3,99 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,49-3,42 (2H, m), 3,38 (3H, s), 2,65-2,50 (2H, m), 2,50 (3H, s), 1,933-1,84 (2H, m), 1,74-1,60 (4H, m), 1,64 (3H, s). LCMS (ESI) [M+H]+ 318,3, Rt = 3,05 min. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mos- trados na FIGURA 22A e 22B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 12: 3-Hidróxi-2-(4-metoxibenzil)- 2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila

3-(4-Metoxifenil)-2-fenilpropanoato de metila

[00121] terc-Butóxido de potássio (2,15 g, 19,16 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de acetato de metilfenila (2,00 g, 13,32 mmol) em THF seco (20 mL) a 0°C. Após agitação durante 15 min, uma solu- ção de brometo de 4-metoxibenzila em THF seco (10 mL) foi adicionada gota a gota mantendo T≤ 5°C. A mistura resultante foi agitada durante 10 min antes de ser deixada aquecer para a TA durante a noite. A mis- tura resultante foi diluída com EtOAc (150 mL), lavada com H2O (50 mL), então salmoura (50 mL) e as camadas foram separadas. A camada or- gânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purifi- cado em sílica (25 g, 0-50% de EtOAc em ciclo-hexano), dando origem ao composto do título como um óleo amarelo pálido (1,0 g, 27%) impuro mas usado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (4H, d, J=4,2Hz), 7,26 (1H, m), 7,03 (2H, m), 6,77 (2H, m), 4,06 (1H, m), 3,76 (6H, s), 3,34 (1H, m), 2,96 (1H, m).

Ácido 3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropanoico

[00122] 3-(4-Metoxifenil)-2-fenilpropanoato de metila (1,1 g, 4,07 mmol) em THF (20 mL) e MeOH (5 mL) à TA foi tratado com NaOH (aq) 2 N (4 mL, 8,0 mmol) e agitado durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com H2O (60 mL) e lavado com EtOAc. A fração aquosa foi acidificada com HCl 1 N para pH 1,0 e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, originando produto bruto como um óleo incolor que cristalizou por repouso (881 mg, 84%). LCMS Rt = 1,28 min, 255,1 (M-H)-. Usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,26 (5H, d, m), 7,03 (2H, m), 6,77 (2H, m), 3,82 (1H, dd, J=6,9, 8,5 Hz), 3,76 (3H, s), 3,35 (1H, dd, J=6,96, 14,7 Hz).

Cloreto de 3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropanoíla

[00123] Uma solução agitada de ácido 3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropa- noico (450 mg, 1,76 mmol) em DCM (5,0 mL) contendo DMF (10 µL) foi tratada gota a gota a 0°C com cloreto de oxalila (200 µL, 2,29 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 min e então deixada aquecer para a TA e agitada durante 18 h. A mistura reacional foi con- centrada in vacuo, e o produto bruto foi submetido a tratamento azeo- trópico com tolueno (2 x 10 mL), originando o composto do título bruto (483 mg, 100%). Usado imediatamente sem purificação.

3-(4-Metoxifenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00124] Cloreto de 3-(4-metoxifenil)-2-fenilpropanoíla bruto (483 mg, 1,76 mmol) foi agitado em tolueno seco (5 mL) com tropina (248 mg,

1,76 mmol) a 100 °C durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com DCM (30 mL) e H2O (20 mL) e basifi- cado para pH 10 com NaOH (aq) 1 N. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado em sílica (12 g, 0-10% de MeOH em DCM), ori- ginando o composto do título como um óleo marrom claro (277 mg, 41%). ¹H RMN (400 MHz, CDCl3) d 7,31 - 7,26 (m, 5H), 7,07 - 7,04 (m, 2H), 6,80 - 6,75 (m, 2H), 4,91 (dd, J=5,2, 5,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,76 (m, 3H), 3,37 (dd, J=9,0, 13,8 Hz, 1H), 3,06 - 2,94 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 - 2,10 (m, 2H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,60 - 1,48 (m, 4H), 1,42 - 1,35 (m, 1H). LCMS 0,99 min, 380,1 (M+H)+.

3-Hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-me- til-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00125] 3-(4-Metoxifenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (200 mg, 0,53 mmol) em DMF (3 mL) foi tra- tado com paraformaldeído (160 mg, 5,33 mmol) seguido de solução de etóxido de sódio 21% (4 µL, 0,05 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 24 h. A mistura reacional foi diluída com DCM (15 mL) e filtrada em Celite. O filtrado foi concentrado in vacuo para baixo vo- lume e purificado em sílica (12 g, 0-10% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do título como um sólido branco (187 mg, 86%). ¹H RMN (400 MHz, CDCl3) 7,37 - 7,33 (2H, m), 7,26 (3H, s), 6,96 - 6,90 (2H, m), 6,76 - 6,71 (2H, m), 5,09 (1H, dd, J=5,3, 5,3 Hz), 4,08 - 3,96 (2H, m), 3,76 (3H, m), 3,49 - 3,34 (2H, m), 3,02 - 2,92 (2H, m), 2,20 (6H, s), 1,76 - 1,58 (3H, m), 1,56 - 1,44 (2H, m), 1,28 - 1,20 (1H, m). LCMS 3,30 min, 410,0 (M+H)+. Os espectros de 1H RMN e 13 C RMN para o composto do título são mostrados na FIGURA 23A e 23B, respectiva- mente. Esquema de Síntese do Exemplo 13: 3-Hidróxi-2-(4-clorobenzil)-2- fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila Ácido 3-(4-clorofenil)-2-fenilpropanoico

[00126] n-Butil-lítio (solução 2,5 M em hexanos, 15,3 mL, 38,3 mmol) foi adicionado gota a gota, sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma so- lução esfriada de N,N-di-isopropilamina (5,6 mL, 40,0 mmol) em THF seco (20 mL) mantendo T≤ 0 °C. A solução de LDA resultante foi agitada durante 20 min, então esfriada com um banho de gelo seco/acetona para -78°C. Uma solução de acetato de metilfenila (5,0 g, 33,3 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionada gota a gota via seringa, mantendo T≤ -55°C. Após agitação durante 2 h, uma solução de brometo de 4- clorobenzila (4,8 mL, 36,6 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada durante a noite, aquecendo para a TA. A mistura foi diluída com EtOAc (100 mL) e água (50 mL) e a camada aquosa foi separada, e adicionalmente extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo, e o resíduo foi dissolvido em uma mistura de metanol (20 mL) e THF (100 mL) e hidróxido de sódio aquoso

(2 M, 35 mL, 70 mmol) foi adicionado. A solução turva resultante foi agi- tada durante 22 h, então concentrada in vacuo. O resíduo foi submetido a partição entre ácido clorídrico (1 N, 50 mL) e EtOAc (100 mL). A ca- mada aquosa foi separada e adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um sólido quase branco (8,62 g, 99%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  7,35-7,24 (5H, m), 7,21-7,15 (2H, m), 7,04-6,98 (2H, m), 3,80 (1H, dd, J = 7,5, 8 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 8, 13,9 Hz), 3,0 (1H, dd, J = 7, 13,9 Hz).

3-(4-Clorofenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00127] Uma solução agitada de ácido 3-(4-clorofenil)-2-fenilpropa- noico (3,30 g, 12,7 mmol) em DCM (30 mL) contendo DMF (45 µL) foi tratada gota a gota a 0°C com cloreto de oxalila (2,2 mL, 25,3 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 min, então deixada aquecer para a TA e agitada durante 18 h. A mistura reacional foi con- centrada in vacuo, e o produto bruto foi submetido a tratamento azeo- trópico com tolueno (20 mL), originando cloreto de 3-(4-clorofenil)-2-fe- nilpropanoíla bruto, que foi dissolvido em tolueno seco (50 mL). Tropina (1,62 g, 11,51 mmol) e trietilamina (4,8 mL, 34,52 mmol) foram adicio- nados, e a mistura foi agitada a 100°C durante 4 h, esfriada para a TA e agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado, água, salmoura, foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sí- lica (80 g, 0-10% de (NH3 2 M em MeOH) em gradiente de DCM), origi- nando composto do título puro como um óleo laranja viscoso (2,24 g, 50%). Uma segunda colheita de composto do título impuro (0,54 g, 12%)

também foi isolada como um óleo marrom. ¹H RMN (400 MHz, CDCl3):  7,35-7,23 (5H, m), 7,22-7,16 (2H, m), 7,09-7,02 (2H, m), 4,90 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 6,9, 8,7 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 8,7, 13,8 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 6,9, 13,8 Hz), 2,99-2,94 (1H, m), 2,96-2,88 (1H, m), 2,18 (3H, s), 2,07-1,94 (2H, m), 1,86-1,64 (2H, m), 1,56-1,41 (3H, m), 1,34-1,25 (1H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 384,1.

3-Hidróxi-2-(4-clorobenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00128] Uma solução de 3-(4-clorofenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (2,22 g, 5,78 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com paraformaldeído (0,26 g, 8,7 mmol). Solu- ção de etóxido de sódio 21% em etanol (0,29 mL, 0,6 mmol) foi adicio- nada, e a mistura resultante foi agitada à TA durante 14 h. A mistura reacional foi diluída com água (50 mL) e EtOAc (100 mL) e a camada aquosa foi separada e adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de cloreto de lítio 5% p/p (2 x 25 mL), salmoura, foram secas (Na2SO4), e filtradas através de um tampão de Celite. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo purificado em sílica (40 g, 0,5-10% de (NH3 2 M em MeOH) em DCM), dando origem ao composto do título como um sólido branco (0,86 g, 36%). ¹H RMN (400 MHz, d6-DMSO):  7,35-7,27 (2H, m), 7,27-7,21 (1H, m), 7,20-7,14 (2H, m), 7,09-7,01 (2H, m), 6,88-6,79 (2H, m), 5,14 (1H, t largo, J = 4 Hz), 4,90 (1H, t, J = 4,8 Hz), 3,98 (1H, dd, J = 4,2, 10 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 3,8, 10 Hz), 3,36 (1H, d, J = 13 Hz), 3,23 (1H, d, J = 13 Hz), 2,90-2,84 (1H, m), 3,84-2,78 (1H, m), 2,06 (3H, s), 1,99-1,87 (2H, m), 1,72-1,27 (5H, m), 1,13-1,03 (1H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 414,2. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mos- trados na FIGURA 24A e 24B, respectivamente.

Esquema de Síntese do Exemplo 14: 3-Hidróxi-2-(2-clorobenzil)-2- fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila Ácido 3-(2-clorofenil)-2-fenilpropanoico

[00129] n-Butil-lítio (solução 2,5 M em hexanos, 15,3 mL, 38,3 mmol) foi adicionado gota a gota, sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma so- lução esfriada de N,N-di-isopropilamina (5,6 mL, 39,95 mmol) em THF seco (20 mL) mantendo T≤ 0 °C. A solução de LDA resultante foi agitada durante 20 min, então esfriada com um banho de gelo seco/acetona para -74°C. Uma solução de acetato de metilfenila (5,0 g, 33,3 mmol) em THF seco (20 mL) foi adicionada gota a gota via seringa, mantendo T≤ -55°C. Após agitação durante 1 h, uma solução de brometo de 2- clorobenzila (4,8 mL, 36,6 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada durante a noite, aquecendo para a TA. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL) e cloreto de amônio aquoso saturado (10 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com sal- moura, seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo, originando 3-(2-clorofe- nil)-2-fenilpropanoato de metila bruto como um xarope laranja. Este foi dissolvido em uma mistura de metanol (60 mL) e água (20 mL) e hidró- xido de lítio (0,80 g, 33,29 mmol) foi adicionado. A solução turva resul-

tante foi agitada durante 40 h, então foi concentrada in vacuo, origi- nando uma solução aquosa laranja que foi diluída com ácido clorídrico (1 M, 20 mL), água (30 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi separada e adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentra- das in vacuo, dando origem ao composto do título como uma mistura com 3-(2-clorofenil)-2-fenilpropanoato de metila que não reagiu. A mis- tura foi redissolvida em THF (50 mL), metanol (10 mL) e hidróxido de sódio aquoso (2 M, 17 mL, 34 mmol) e a solução turva resultante foi agitada à TA durante a noite. Os solventes foram concentrados in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre água (50 mL), ácido clorídrico (1 M, 50 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa foi separada e adici- onalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um sólido quase branco (4,10 g, 94%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  7,35-7,24 (6H, m), 7,16-7,08 (1H, m), 7,07-7,03 (2H, m), 4,00 (1H, dd, J = 6,7, 8,5 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 8,5, 13,8 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 6,7, 13,8 Hz).

3-(2-Clorofenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00130] Uma solução agitada de ácido 3-(2-clorofenil)-2-fenilpropa- noico (3,30 g, 12,7 mmol) em DCM (30 mL) contendo DMF (45 µL) foi tratada com cloreto de oxalila (2,2 mL, 25,3 mmol), e a mistura resul- tante foi agitada à TA durante a noite. A mistura reacional foi concen- trada in vacuo, e o produto bruto foi submetido a tratamento azeotrópico com tolueno (20 mL). O resíduo foi dissolvido em tolueno seco (50 mL) e tropina (1,62 g, 11,5 mmol) e trietilamina (4,8 mL, 34,5 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 110°C durante 4 h, esfriada para a TA e agitada durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (150 mL) e lavada com NaHCO3 saturado, água, salmoura, foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica (120 g, 0-10% de (NH3 2 M em MeOH) em DCM), originando composto do título puro como um óleo laranja viscoso (3,26 g, 73%). ¹H RMN (400 MHz, CDCl3)  7,37-7,22 (6H, m), 7,16-7,04 (3H, m), 4,91 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 6,5, 9 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 9, 13,5 Hz), 3,16 (1H, dd, J = 6,5, 13,5 Hz), 2,97-2,88 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,05-1,94 (2H, m), 1,86-1,63 (2H, m), 1,55-1,40 (3H, m), 1,35-1,26 (1H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 384,1.

3-Hidróxi-2-(2-clorobenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00131] Uma solução de 3-(2-clorofenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (1,92 g, 5,0 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com paraformaldeído (0,23 g, 7,5 mmol). Solu- ção de etóxido de sódio 21% em etanol (0,25 mL, 0,5 mmol) foi adicio- nada, e a mistura resultante foi agitada à TA durante 3 h, então aquecida para 45°C durante a noite. Segundas porções de paraformaldeído (0,23 g, 7,5 mmol) e etóxido de sódio 21% em etanol (0,25 mL, 0,5 mmol) foram adicionadas e a mistura foi agitada a 45 °C durante 4,5 h, então a 80°C durante 1,5 h. O aquecimento foi terminado e a mistura reacional foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi diluída com água (50 mL) e EtOAc (100 mL), a camada aquosa foi separada e adicionalmente ex- traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa de cloreto de lítio 5% p/p (2 x 25 mL), salmoura, foram secas (Na2SO4), filtradas em Celite, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica [40 g, 0,5-10% de (NH3 2 M em MeOH)

em DCM], dando origem ao composto do título como um sólido branco (1,0 g, 48%). ¹H RMN (400 MHz, d6-DMSO):  7,26-7,18 (4H, m), 7,17- 7,10 (3H, m), 6,99-6,91 (2H, m), 5,21 (1H, t largo, J = 4 Hz), 4,99 (1H, t, J = 5,2 Hz), 4,06-3,94 (2H, m), 3,51 (1H, d, J = 14 Hz), 3,46 (1H, d, J = 14 Hz), 2,93-2,87 (1H, m), 2,86-2,79 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,03-1,89 (2H, m), 1,76-1,62 (1H, m), 1,62-1,49 (3H, m), 1,42-1,33 (1H, m), 1,22- 1,10 (1H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 414,2. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mostrados na FIGURA 25A e 25B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 15: Sal do ácido fórmico de 3-hi- dróxi-2-(4-hidroxibenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila Ácido 3-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)fenil)-2-fenilpropanoico

[00132] terc-Butildimetilclorossilano (3,16 g, 21,0 mmol) foi adicio- nado a uma solução agitada de ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-fenilpropa- noico (2,42 g, 10,0 mmol), e imidazol (2,04 g, 29,97 mmol) em DMF seco (40 mL), e a mistura resultante foi agitada à TA durante a noite. Uma porção adicional de terc-butildimetilclorossilano (0,75 g, 5,0 mmol) foi adicionada e a agitação continuou durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água, cloreto de lítio aquoso saturado, salmoura, foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo, originando um óleo cor de palha. O óleo foi dissolvido em metanol (40 mL), carbonato de potássio (1,52 g, 11,0 mmol) foi adicionado, e a suspensão resultante foi agitada à TA durante 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi submetido a partição entre água e DCM, e a fase aquosa foi acidificada para pH 3 por adição cuidadosa de ácido clorí- drico 1 M. A camada aquosa foi separada e adicionalmente extraída com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo, originando o composto do título bruto como um óleo cor de palha. Este foi purificado por cromatografia em sílica (80 g, 0-20% de EtOAc em gradiente de DCM), dando origem ao composto do título como um óleo cor de palha (1,58 g, 44%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  7,32-7,22 (5H, m), 6,95-6,89 (2H, m), 6,71-6,64 (2H, m), 3,79 (1H, t aparente, J = 8 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 8,2, 13,9 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 7,2, 13,9 Hz), 0,95 (9H, s), 0,15 (6H, s).

3-(4-((terc-Butildimetilsilil)óxi)fenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00133] Uma solução agitada de ácido 3-(4-((terc-butildimetilsi- lil)óxi)fenil)-2-fenilpropanoico (1,30 g, 3,65 mmol) em DCM (20 mL) con- tendo uma gota de DMF (45 µL) foi tratada gota a gota a 0°C com cloreto de oxalila (0,64 mL, 7,3 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 min, então o banho de esfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada durante a noite, aquecendo para a TA. A mistura foi concentrada in vacuo, e o intermediário cloreto de ácido bruto foi submetido a tratamento azeotrópico com tolueno (20 mL), originando cloreto de 3-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)fenil)-2-fenilpropanoíla como um óleo cor de palha. Este foi dissolvido em tolueno seco (20 mL) e tropina (0,51 g, 3,7 mmol) e trietilamina (1,5 mL, 11,0 mmol) foram adicionados.

A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 3 h. A mistura foi esfri- ada para a TA, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água, NaHCO3 saturado, salmoura, foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O pro- duto foi purificado em sílica (25 g, 0-10% de (NH3 2 M em MeOH) em DCM), originando composto do título puro como um xarope incolor (0,778 g, 44%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3):  7,34-7,21 (5H, m), 7,02- 6,94 (2H, m), 6,73-6,66 (2H, m), 4,90 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 6,6, 9 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 9, 13,8 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 6,6, 13,8 Hz), 2,98-2,89 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,05-1,94 (2H, m), 1,87-1,68 (2H, m), 1,60-1,51 (2H, m), 1,50-1,35 (3H, m), 0,96 (9H, s), 0,16 (6H, s).

Sal do ácido fórmico de 3-hidróxi-2-(4-hidroxibenzil)-2-fenilpropa- noato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00134] Uma solução de 3-(4-((terc-butildimetilsilil)óxi)-fenil)-2-fenil- propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (0,77 g, 1,61 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com paraformaldeído (0,072 g, 2,4 mmol), e solução de etóxido de sódio 21% em etanol (0,06 mL, 0,16 mmol) foi adicionada à TA. A mistura resultante foi agitada à TA durante 6,5 h, então segundas porções de paraformaldeído (0,072 g, 2,4 mmol) e solução de etóxido de sódio 21% em etanol (0,06 mL, 0,15 mmol) fo- ram adicionadas e a mistura foi agitada durante a noite. Uma terceira porção de paraformaldeído (0,072 g, 2,4 mmol) e solução de etóxido de sódio 21% em etanol (0,06 mL, 0,15 mmol) foi adicionada e a agitação continuou à TA durante 3 dias. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água, cloreto de lítio aquoso 5%, salmoura, foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O produto foi parcialmente puri- ficado em sílica de 15 m (4 g, 0-20% de (NH3 2 M em MeOH) em DCM), originando composto do título impuro como um sólido branco, que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa de fase reversa usando uma coluna Kinetix Axia® C18 21,2 x 250 mm, 18 mL/min com gradiente de eluente 10-60% de MeCN em água com HCOOH 0,1%, com detec- ção monocromática de UV a 220 nm. Originando o composto do título como um sólido branco (0,273 g, 38%). ¹H RMN (400 MHz, d6-DMSO):  8,31 (1H, s), 7,34-7,26 (2H, m), 7,26-7,19 (1H, m), 7,10-7,02 (2H, m), 6,63 (2H, dm, J = 8,5 Hz), 6,49 (2H, dm, J = 8,5 Hz), 4,91 (1H, t, J = 4,9 Hz), 4,48-3,60 (3H, s largo), 3,95 (1H, d, J = 10 Hz), 3,77 (1H, d, J = 10 Hz), 3,26 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,25-3,16 (2H, m), 3,13 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,28 (3H, s), 2,19-2,09 (2H, m), 1,80-1,41 (5H, m), 1,26-1,17 (1H, m); LCMS (ESI) [MH]+ 396,4. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mostrados na FIGURA 26A e 26B, respectiva- mente. Esquema de Síntese do Exemplo 16: 2-Fluoro-3-hidróxi-N- ((1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-fenilpropana- mida Ácido 2-fluoro-3-hidróxi-2-fenilpropanoico

[00135] Uma mistura agitada de 2-fluoro-2-fenilpropanoato de metila (1,49 g, 7,62 mmol) e paraformaldeído (0,55 g, 18,3 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com solução de etóxido de sódio 21% em etanol (0,43 mL, 1,14 mmol), e a suspensão cor de laranja resultante foi agitada à TA durante 3,5 h. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico, cloreto de lítio aquoso 5%, salmoura, foi seca (Na 2SO4), e concentrada in vacuo, originando 2-fluoro-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de metila bruto como um óleo laranja (1,82 g). Este foi dissolvido em uma mistura de água (9 mL) e metanol (20 mL), então hidróxido de lítio (0,44 g, 18,3 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à TA durante 4 h. Uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (4 N, 5 mL, 20 mmol) foi adicionada e a mistura foi concentrada in vacuo, originando o composto do título bruto como um sólido de cor creme es- curo (2,21 g, quantitativo). Este material foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO):  7,58-7,29 (5H, m), 4,11 (1H, dd, J = 12,3, 30,7 Hz), 3,79 (1H, dd, J =12,3, 17,6 Hz), 3,10-3,09 (2H + água, s largo).

2-Fluoro-3-hidróxi-N-((1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)-2-fenilpropanamida

[00136] HATU (3,77 g, 9,9 mmol) foi adicionado, em três porções, a uma solução gelada agitada de ácido 2-fluoro-3-hidróxi-2-fenilpropa- noico bruto (2,21 g, 7,6 mmol), 8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-amina (1,18 g, 8,4 mmol), e DIPEA (4,0 mL, 22,9 mmol) em DMF (20 mL). A mistura laranja resultante foi aquecida para a TA e agitada durante 40 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi subme- tido a partição entre água e EtOAc. A camada aquosa foi separada e adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com solução aquosa de cloreto de lítio 5%, salmoura, foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo, originando uma goma laranja. O produto foi purificado em sílica (40 g, sílica com 15 m de tamanho dos poros, 5-20% de (NH3 2 M em MeOH) em DCM), dando origem ao composto do título como um sólido amarelo pálido (0,631 g, 27%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO):  7,84 (1H, s largo), 7,63-7,47 (2H, m), 7,44-7,33 (3H, m), 5,45 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,12 (1H, ddd, J = 6,3, 12,3, 33 Hz), 3,80-3,67 (2H, m), 3,61-3,47 (2H, m), 2,49 (3H, s largo), 2,25-1,86 (8H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 307,2. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mostrados na FIGURA 37A e

37B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 17: 2-(4-Fluorobenzil)-3-hidróxi-2- fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila 3-(4-Fluorofenil)-2-fenilpropanoato de metila

[00137] Di-isopropilamina de lítio 2 M em THF/Heptano/Etilbenzeno (10 mL, 20 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de acetato de metilfenila (3,00 g, 20,0 mmol) em THF seco (40 mL) sob Argônio, a - 30°C. Após agitação durante 15 min, a mistura reacional foi deixada aquecer para 0°C e agitada durante 30 min. A mistura reacional foi es- friada para -30°C e uma solução de brometo de 4-fluorobenzila (4,10 g, 21,7 mmol) em THF seco (10 mL) foi adicionada gota a gota mantendo T≤ -25°C. A mistura resultante foi agitada durante 10 min antes de ser deixada aquecer para a TA ao longo de 16 h. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com água e salmoura, e as camadas foram separadas. A fração orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica (40 g, 0-10% de MTBE em ciclo-hexano), dando origem ao composto do título como um óleo amarelo pálido (1,51 g, 29%) impuro mas usado sem purificação adicional. ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,26 (5H, m), 7,08-7,03

(2H, m), 6,93-6,88 (2H, m), 3,81-3,77 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 8,7, 13,8 Hz), 2,99 (1H, ddd, J = 4,1, 6,7, 13,5 Hz).

Ácido 3-(4-fluorofenil)-2-fenilpropanoico

[00138] 3-(4-Fluorofenil)-2-fenilpropanoato de metila (1,51 g, 5,9 mmol) foi agitado em THF (30 mL) e MeOH (3 mL) e tratado com NaOH (aq) 2 M (12 mL, 24,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA du- rante 18 h. O solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi diluído com H2O e lavado com EtOAc. A fração aquosa foi acidificada com HCl 1 M para pH 1,0 e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados in vacuo, dando origem ao com- posto do título como um óleo marrom claro que cristalizou por repouso (1,13 g, 79%). Material usado sem purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,34-7,27 (5H, m), 7,06 (2H, ddd, J = 3,1, 5,3, 11,8 Hz), 6,93- 6,88 (2H, m), 3,81 (1H, dd, J = 7,1, 8,4 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 8,4, 13,9 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 7,1, 13,9 Hz); LCMS (ESI) [M-H]- 243.

3-(4-Fluorofenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00139] Uma solução agitada de ácido 3-(4-fluorofenil)-2-fenilpropa- noico (1,13 g, 4,6 mmol) em DCM (10 mL) contendo DMF (200 µL) sob argônio foi tratada gota a gota a 0°C com cloreto de oxalila (573 µL, 6,6 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 min, então dei- xada aquecer para a TA e agitada durante 18 h. Os solventes foram removidos in vacuo, e o resíduo foi submetido a tratamento azeotrópico com tolueno (2 x 15 mL), originando cloreto de ácido bruto, que foi agi- tado em tolueno seco (10 mL) com (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ol (790 mg, 5,6 mmol) sob argônio a 100°C durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi tratado com DCM (60 mL) e H2O (40 mL) e basificado para pH 10 com NaOH (aq) 1 M. A fração orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo, originando o produto bruto como um óleo amarelo pálido (1,27 g). Este foi usado bruto sem purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,26 (4H, s), 7,19-7,07 (3H, m), 6,94-6,89 (2H, m), 4,99-4,89 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J = 6,8, 8,8 Hz), 3,40 (1H, dd, J = 8,8, 13,8 Hz), 3,03-2,88 (3H, m), 2,36-2,32 (2H, m), 2,25-2,20 (3H, m), 2,09-1,43 (5H, m), 1,36-1,25 (1H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 368,1.

2-(4-Fluorobenzil)-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-me- til-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00140] 3-(4-Fluorofenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (154 mg, 0,4 mmol), em DMF (3 mL) foi tra- tado com paraformaldeído (160 mg, 5,3 mmol) seguido de solução de etóxido de sódio 21% (4 µL, 0,05 mmol) e agitado a 50±5°C durante 24 h. A mistura reacional foi esfriada, diluída com DCM (15 mL) e filtrada em Celite. O filtrado foi concentrado in vacuo até baixo volume e purifi- cado em sílica (4 g, 0-10% de NH3 2 M/MeOH em DCM), dando origem ao composto do título como um sólido branco, 108 mg. Este foi adicio- nalmente purificado por HPLC, coluna (Longa) Kinetix Axia C18 RP, usando 10-60% de CH3CN em H2O [HCOOH 0,1%] ao longo de uma rampa de 10 min @ 18 mL/min (UV @ 200 nm), dando origem ao com- posto do título como um sólido branco (64 mg, 38%). ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,27 (3H, m), 7,16-7,12 (2H, m), 6,90-6,85 (4H, m), 5,15 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,12-4,08 (1H, m), 3,98 (1H, d, J = 10,6 Hz,), 3,50-

3,34 (4H, m), 2,61-2,53 (3H, m), 2,52 (4H, s), 1,91-1,80 (2H, m), 1,75 (2H, d, J = 16,4 Hz), 1,62-1,48 (2H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 398,3. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mostra- dos na FIGURA 28A e 28B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 18: 3-Hidróxi-2-(4-metilbenzil)-2- fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila 2-Fenil-3-(p-tolil)propanoato de metila

[00141] terc-Butóxido de potássio (4,08 g, 22,1 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de acetato de metilfenila (3,00 g, 20 mmol) em THF seco (30 mL) sob argônio, a 0°C. Após agitação durante 15 min, uma solução de brometo de 4-metilbenzila em THF seco (10 mL) foi adicionada gota a gota, mantendo T≤ 5°C. A mistura resultante foi agi- tada durante 10 min antes de ser deixada aquecer para a TA ao longo de 16 h. A mistura resultante foi diluída com EtOAc, lavada com água, então salmoura. A fração orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo, originando o produto bruto como um óleo amarelo. Este foi puri- ficado em sílica (40 g, 0-25% de EtOAc em ciclo-hexano), dando origem ao composto do título como um óleo amarelo pálido (3,60 g, 70%) im- puro, mas usado sem purificação adicional.

Ácido 2-fenil-3-(p-tolil)propanoico

[00142] 2-Fenil-3-(p-tolil)propanoato de metila (3,60 g, 14,2 mmol) em THF (60 mL) e MeOH (6 mL) foi tratado com NaOH (aq) 2 M (20 mL, 40 mmol) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com água (100 mL) e lavado com EtOAc. A fração aquosa foi acidificada com HCl 1 M para pH 1,0 e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, originando o composto do título bruto como um óleo marrom claro que cristalzou por repouso (1,67 g, 49%). Usado sem purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,31 (3H, d, J = 4,3 Hz), 7,29-7,27 (2H, m), 7,02 (4H, dd, J = 8,2, 12,7 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 6,8, 8,6 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 8,6, 13,9 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 6,8, 13,9 Hz), 2,29 (3H, s).

2-Fenil-3-(p-tolil)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00143] Uma solução agitada de ácido 2-fenil-3-(p-tolil)propanoico (1,0 g, 4,2 mmol) em DCM (10 mL) contendo DMF (200 µL) sob argônio foi tratada gota a gota, a 0°C, com cloreto de oxalila (518 µL, 5,9 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 10 min, então deixada aquecer para a TA e agitada durante 18 h. A mistura reacional foi con- centrada in vacuo, e o resíduo foi submetido a tratamento azeotrópico com tolueno (2 x 15 mL), originando o cloreto de ácido bruto. Este foi agitado em tolueno seco (10 mL) com (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ol (710 mg, 5,1 mmol) sob argônio a 100°C durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi tratado com DCM (60 mL) e água (40 mL) e basificado para pH 10 com NaOH (aq) 1 M. A fração orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO4), concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica (12 g, 0-10% de NH3 2 M/MeOH em DCM), dando origem ao composto do título como um óleo marrom claro (688 mg, 45%). ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,25 (5H, m), 7,03 (4H, m), 4,88 (1H, m), 3,78-3,72 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,18 (1H, m) 3,02-2,88 (3H, m), 2,89 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,07-1,91 (4H, m), 1,63-1,44 (3H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 364,2.

3-Hidróxi-2-(4-metilbenzil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00144] 2-Fenil-3-(p-tolil)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila (688 mg, 1,9 mmol) em DMF (10 mL) foi tratado com paraformaldeído (722 mg, 24,0 mmol) seguido de solução de etó- xido de sódio 21% (20 µL, 0,054 mmol) e agitado a 50±5°C durante 24 h. A mistura reacional foi diluída com DCM (50 mL) e filtrada em Celite. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado em sílica (12 g, 0-10% de NH3 2 M/MeOH em DCM), o resíduo resultante foi adi- cionalmente purificado por HPLC, coluna (Longa) Kinetix Axia C18 RP, usando 10-60% de CH3CN em H2O [HCOOH 0,1%] ao longo de uma rampa de 10 min @ 18 mL/min (UV = 200 nm), dando origem ao com- posto do título como um sólido branco (260 mg, 35%). ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,33 (2H, m), 7,31-7,27 (1H, m), 7,20 (2H, d, J = 7,3 Hz,), 7,01-6,97 (2H, m), 6,87-6,83 (2H, m), 5,14 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,04 (2H, q, J = 11,0 Hz), 3,49-3,34 (5H, m), 2,62-2,55 (2H, m), 2,52 (3H, s), 2,29-2,27 (3H, m), 1,87-1,69 (4H, m), 1,63-1,46 (2H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 394,3. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mostrados na FIGURA 29A e 29B, respectivamente.

Esquema de Síntese do Exemplo 19: 2-(3-clorobenzil)-3-hidróxi-2- fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila 3-(3-Clorofenil)-2-fenilpropanoato de metila

[00145] bis(Trimetilsilil)amida de sódio 1 M em THF (20 mL, 20 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de acetato de metilfe- nila (3,00 g, 20,0 mmol) e cloreto de 3-clorobenzila (3,16 g, 19,6 mmol) em THF seco (40 mL) sob argônio a -78°C, mantendo T ≤ -65°C. A mis- tura reacional foi agitada durante 1 h, então deixada aquecer para a TA ao longo de 16 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resí- duo foi diluído com EtOAc, lavado com água, então salmoura. A fração orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo, originando produto bruto como um óleo amarelo (5,48 g, 100%). Este foi usado bruto sem purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,26 (6H, m), 7,16-7,14 (2H, m), 7,13-7,10 (1H, m), 3,82 (1H, dd, J = 6,7, 9,2 Hz), 3,61 (3H, s), 3,39 (1H, dd, J = 13,6, 9,6 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 13,6, 6,8 Hz).

Ácido 3-(3-clorofenil)-2-fenilpropanoico

[00146] 3-(3-Clorofenil)-2-fenilpropanoato de metila (5,48 g, 20 mmol) em uma mistura de THF (70 mL) e MeOH (7 mL) foi tratado com NaOH (aq) 2 M (28,5 mL, 57 mmol) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e o resí- duo foi diluído com água e lavado com EtOAc. A fração aquosa foi aci- dificada com HCl 1 M para pH 1,0 e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, originando produto bruto como um óleo amarelo que cristalizou por re- pouso (3,82 g 73%). Usado sem purificação. ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,34-7,27 (5H, m), 7,16-7,11 (3H, m), 7,00-6,96 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J = 7,0, 8,5 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 8,5, 13,9 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 7,0, 13,9 Hz).

3-(3-Clorofenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00147] Uma solução agitada de ácido 3-(3-clorofenil)-2-fenilpropa- noico (2,0 g, 7,7 mmol) em DCM (20 mL) contendo DMF (300 µL) sob argônio foi tratada gota a gota, a 0°C, com cloreto de oxalila (955 µL, 5,9 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 10 min, então deixada aquecer para a TA e agitada durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, e o resíduo foi submetido a tratamento azeo- trópico com tolueno (2 x 15 mL), originando cloreto de ácido bruto. O resíduo resultante foi agitado em tolueno seco (10 mL) com (1R,3r,5S)- 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol (1,31 g, 9,3 mmol) sob argônio a 100°C durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo. O re- síduo resultante foi tratado com DCM (60 mL) e água (40 mL) e basifi- cado para pH 10 com NaOH (aq) 1 M. A fração orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica (40 g, 0-10% de NH3 2 M/MeOH em DCM), dando origem ao composto do título como um óleo marrom claro (1,06 g, 36%). ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,26 (5H, m), 7,16-7,15 (3H, m), 7,03- 7,00 (1H, m), 4,91 (1H, t, J = 5,4 Hz), 3,75 (1H, dd, J = 6,5, 9,0 Hz), 3,48 (2H, s), 3,03-2,91 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,07-1,94 (3H, m), 1,83-1,42 (4H, m), 1,36-1,28 (1H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 384,1/386,1.

2-(3-Clorobenzil)-3-hidróxi-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00148] 3-(3-Clorofenil)-2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (1,10 g, 2,9 mmol) em DMF (15 mL) foi tra- tado com paraformaldeído (1,10 g, 36,0 mmol) seguido de solução de etóxido de sódio 21% (30 µL, 0,006 mmol) e agitado a 100±5°C durante 24 h. A mistura reacional foi diluída com DCM (50 mL) e filtrada em Ce- lite. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado em sílica (24 g, 0-10% de NH3 2 M/MeOH em DCM). O produto foi adicionalmente purificado por HPLC, coluna (Longa) Kinetix Axia C18 RP, usando 10- 60% de CH3CN em H2O [HCOOH 0,1%] ao longo de uma rampa de 10 min @ 18 mL/min (UV = 200 nm), originando produto como um sólido branco (554 mg, 50%). ¹H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,27 (3H, m), 7,16-7,06 (4H, m), 6,91 (1H, t, J = 1,7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,16 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,10 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,98 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,52-3,45 (3H, m), 3,35 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,64-2,55 (1H, m), 2,54 (3H, s), 1,91-1,72 (4H, m), 1,68-1,48 (2H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 414,2. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mostra- dos na FIGURA 30A e 30B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 20: 3-Hidróxi-2-(4-metoxibenzil)- 2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila

Ácido 2-(3-clorofenil)propanoico

[00149] 2-(3-Clorofenil)propanoato de metila (590 mg, 2,97 mmol) em THF (12 mL) e MeOH (1 mL) à TA foi tratado com NaOH (aq) 2 N (4,2 mL, 8,41 mmol) e agitado durante a noite. A mistura reacional foi concentrada in vacuo e a camada aquosa resultante foi acidificada com HCl 1 N para pH 1 e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica (40 g, 0-30% de EtOAc em ciclo-hexano), dando origem ao composto do título como um óleo ama- relo pálido (229 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,34-7,15 (4H, m), 3,72 (1H, q, J = 7,3 Hz), 1,51 (3H, d, J = 7,3 Hz).

Cloreto de 2-(3-clorofenil)propanoíla

[00150] Uma solução agitada de ácido 2-(3-clorofenil)propanoico (229 mg, 1,24 mmol) em DCM (3 mL) contendo DMF (55 µL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalila (150 µL, 1,77 mmol) a 0°C, sob argô- nio. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 min antes de ser deixada aquecer para a TA durante a noite. A mistura reacional foi con- centrada in vacuo, originando o composto do título bruto que foi usado imediatamente sem purificação.

2-(3-Clorofenil)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00151] Cloreto de 2-(3-clorofenil)propanoíla bruto foi agitado em to- lueno seco (3 mL) com tropina (214 mg, 1,51 mmol) a 100°C, sob argô- nio durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com EtOAc. As fra- ções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado em sílica (40 g, 0-10% de NH3 2 N MeOH em DCM), dando origem ao com- posto do título como um óleo amarelo (272 mg, 71%). LCMS (ESI) [M+H]+ 308,2.

2-(3-Clorofenil)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00152] 2-(3-Clorofenil)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila (337 mg, 1,09 mmol) em DMF (2,5 mL) foi tratado com paraformaldeído (49 mg, 1,64 mmol) seguido de solução de etóxido de sódio 21% (4,3 µL, 0,055 mmol) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com HCl 1 N e extraída com EtOAc. As frações aquosas combinadas foram então basificadas com NaOH 1 N para pH 13 e extraídas com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentra- das in vacuo. O resíduo resultante foi purificado em sílica (40 g, 0-10% de NH3 2 N MeOH em DCM), dando origem ao composto do título como um sólido quase branco (193 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ

7,34-7,26 (3H, m), 7,23-7,17 (1H, m), 5,06 (1H, t, J = 5,4 Hz), 4,07 (1H, d, J = 11,3 Hz), 4,64 (1H, d, J = 11,3 Hz), 3,06-3,00 (1H, m), 2,99-2,93 (1H, m), 2,57 (1H, s largo), 2,21 (3H, m), 2,16-2,03 (2H, m), 1,93-1,82 (1H, m), 1,80-1,69 (1H, m), 1,67 (3H, s), 1,66-1,56 (2H, m), 1,51-1,44 (1H, m), 1,27-1,17 (1H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 338,12. Os espectros de 1 13 H RMN e C RMN para o composto do título são mostrados na FI- GURA 31A e 31B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 21: 3-Hidróxi-2-(4-metoxibenzil)- 2-fenilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila Ácido 2-(4-clorofenil)propanoico

[00153] 2-(4-Clorofenil)propanoato de metila (547 mg, 2,75 mmol) em THF (12 mL) e MeOH (1 mL) à TA foi tratado com NaOH (aq) 2 N (3,9 mL, 7,79 mmol) e agitado durante 8 h. A mistura reacional foi con- centrada in vacuo e a camada aquosa resultante foi acidificada com HCl 1 N para pH 1 e extraída com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica (40 g, 0-30% de EtOAc em ciclo-he- xano), dando origem ao composto do título como um sólido quase branco (137 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,16 (4H, m), 3,71 (1H, q, J = 9,4 Hz), 1,49 (3H, d, J = 9,6 Hz).

Cloreto de 2-(4-clorofenil)propanoíla

[00154] Uma solução agitada de ácido 2-(4-clorofenil)propanoico (265 mg, 1,44 mmol) em DCM (4 mL) contendo DMF (70 µL) foi tratada gota a gota com cloreto de oxalila (180 µL, 2,05 mmol) a 0°C, sob argô- nio. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, originando o composto do título bruto e que foi usado imediatamente sem purificação.

2-(4-Clorofenil)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00155] Cloreto de 2-(4-clorofenil)propanoíla bruto foi agitado em to- lueno seco (4 mL) com tropina (247 mg, 1,75 mmol) a 100°C, sob argô- nio durante a noite. A mistura reacional foi concentrada in vacuo. O re- síduo foi diluído com EtOAc e extraído com HCl 1 N. As frações aquosas combinadas foram então basificadas com NaOH 1 N para pH 13 e ex- traídas com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo marrom, que foi usado bruto na reação seguinte (230 mg, 52%). LCMS (ESI) [M+H]+ 308,1.

2-(4-Clorofenil)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00156] 2-(4-Clorofenil)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila (230 mg, 0,75 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com paraformaldeído (34 mg, 1,12 mmol) seguido de solução de etóxido de sódio 21% (3 µL, 0,037 mmol) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 1 h.

Mais paraformaldeído (34 mg, 1,12 mmol) seguido de solu- ção de etóxido de sódio 21% (3 µL, 0,037 mmol) foram adicionados e a agitação continuou à TA durante 1 h.

A mistura reacional foi diluída com HCl 1 N e extraída com EtOAc.

As frações aquosas combinadas foram então basificadas com NaOH 1 N para pH 13 e extraídas com EtOAc.

As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo.

O resíduo resultante foi purificado em sílica (40 g, 0-10% de NH3 2 N MeOH em DCM), dando origem ao com- posto do título como um sólido quase branco (118 mg, 47%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,36-7,31 (2H, m), 7,28-7,22 (2H, m), 5,06 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,05 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,62 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,06-3,00 (1H, m), 2,99-2,92 (1H, m), 2,52 (1H, s largo), 2,21 (3H, s), 2,16-2,01 (2H, m), 1,93-1,82 (1H, m), 1,80 (1H, m), 1,67 (3H, s), 1,65-1,56 (2H, m), 1,49-1,42 (1H, m), 1,25-1,15 (1H, m); LCMS (ESI). [M+H]+ 338,1. Os espectros de 1H RMN e 13C RMN para o composto do título são mostra- dos na FIGURA 32A e 32B, respectivamente.

Esquema de Síntese do Exemplo 22: 2-(4-(Benzilóxi)fenil)propano- ato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

2-(4-(benzilóxi)fenil)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabici- clo[3.2.1]octan-3-ila

[00157] A uma solução de cloreto de 2-(4-(benzilóxi)fenil)propanoíla (1,61 g, 5,86 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada tropina (750 mg, 5,33 mmol) e a reação foi agitada a 90°C durante 3 h, então a 50°C durante 16 h. A reação foi diluída com HCl 1 N e extraída com EtOAc e as frações orgânicas foram descartadas. As frações aquosas combina- das foram tornadas básicas com NaOH 1 N e extraídas com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, dando origem ao composto do título (750 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,29 (5H, m), 7,23- 7,19 (2H, m), 6,97-6,90 (2H, m), 5,06 (2H, s), 4,94 (1H, t, J = 5,3 Hz), 3,62 (1H, q, 7,1 Hz), 3,06-3,00 (1H, m), 2,98-2,93 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,12-1,98 (3H, m), 1,92-1,57 (4H, m), 1,48 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,43-1,35 (1H, m). LCMS (ESI) [M+H]+ 380,2, Rt = 0,97 min (Método 2).

2-(4-(Benzilóxi)fenil)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de (1R,3r,5S)-8- metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00158] 2-(4-(Benzilóxi)fenil)propanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ila (750 mg, 1,98 mmol) em DMF (8 mL) foi tratado com paraformaldeído (89 mg, 2,96 mmol) seguido de solução de etóxido de sódio 21% (37 µL, 0,10 mmol) e a mistura reacional foi agitada à TA durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e extraída com HCl 1 N. As frações aquosas combinadas foram tornadas básicas com NaOH 1 N e extraídas com EtOAc. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado em sílica (12 g, 0-10% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do título (685 mg, 85%). 1H RMN

(400 MHz, CDCl3) δ 7,45-7,29 (5H, m), 7,25-7,20 (2H, m), 6,99-6,92 (2H, m), 5,06 (2H, s), 5,04 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,09 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,59 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,04-2,99 (1H, m), 2,94-2,89 (1H, m), 2,50 (1H, s largo), 2,20 (3H, s), 2,14-1,99 (2H, m), 1,90-1,78 (1H, m), 1,74-1,58 (6H, m), 1,49-1,41 (1H, m), 1,25-1,14 (1H, m). LCMS (ESI) [M+H]+ 410,2, Rt = 0,87 min (Método 2).

3-Hidróxi-2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-me- til-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila

[00159] 2-(4-(Benzilóxi)fenil)-3-hidróxi-2-metilpropanoato de (1R,3r,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila (685 mg, 1,67 mmol) em EtOAc (10 mL) e MeOH (3 mL) foi tratado com paládio em carbono (10% em peso, 150 mg) e agitado à TA, sob hidrogênio, durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado em sílica (12 g, 0-10% de MeOH em DCM), dando origem ao composto do título como um sólido branco (278 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,18-7,12 (2H, m), 6,77-6,71 (2H, m), 5,03 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,10 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,57 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,11-3,05 (1H, m), 3,01-2,92 (1H, m), 2,27 (3H, s), 2,17 (1H, dt, J = 15,2, 4,1 Hz), 2,08 (1H, dt, J = 15,3, 4,3 Hz), 1,92-1,78 (1H, m), 1,67-1,54 (6H, m), 1,41 (1H, d, J = 15,3 Hz), 1,18-1,07 (1H, m); LCMS (ESI) [M+H]+ 320,3. Os espectros de 1H RMN e 13 C RMN para o composto do título são mostrados na FIGURA 33A e 33B, respectivamente. Esquema de Síntese do Exemplo 23: 6-Cloro-11H-benzo[e]pi- rido[3,2-b][1,4]diazepina

Cloreto de 2-nitrobenzoíla

[00160] A uma solução de ácido 2-nitrobenzoico (5 g, 29,9 mmol) em DCM (140 mL) foi adicionada 1 gota de DMF seguido de cloreto de oxa- lila (3,7 mL, 41,9 mmol), causando efervescência. A reação foi agitada à TA durante 20 min. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, dando origem ao composto do título como um óleo cor de palha (5,55 g, quant.). O material foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,13-8,07 (1H, m), 7,84-7,68 (3H, m).

N-(2-Cloropiridin-3-il)-2-nitrobenzamida

[00161] A uma solução de cloreto de 2-nitrobenzoíla (5,55 g, 29,9 mmol) em THF (120 mL) foi adicionada piridina (14,5 mL, 0,18 mol) e 3- amino-2-cloropiridina (4,23 g, 32,9 mmol), causando a formação de um precipitado. A reação foi agitada à TA durante 2 h antes de ser diluída com ácido cítrico aq. 10% e extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, originando o produto como um sólido cor de couro (8,6 g, quant.). O material foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,61 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J = 4,3, 1,5 Hz), 8,25- 8,16 (2H, m), 7,94-7,87 (1H, m), 7,84-7,75 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J = 8,3,

4,3 Hz).

2-Amino-N-(2-cloropiridin-3-il)benzamida

[00162] A uma solução de N-(2-cloropiridin-3-il)-2-nitrobenzamida (8,3 g, 29,9 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionada água (20 mL), ferro (2,67 g, 47,8 mmol) e cloreto de amônio (16 g, 0,3 mol). A mistura foi aquecida no refluxo durante 40 min, então diluída com água e filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila, as frações orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentradas in vacuo, originando o produto do título como um sólido bege (7,4 g, quant.). O material foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, d6- DMSO) δ 9,93 (1H, s), 8,29 (1H, dd, J = 4,7, 1,8 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 7,8, 4,7 Hz), 7,24 (1H, ddd, J = 8,4, 7,1, 1,5 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 8,3, 0,9 Hz), 6,61 ( 1H, ddd, J = 8,1, 7,2, 1,1 Hz), 6,48 (2H, s largo).

5,11-Di-hidro-6H-benzo[e]pirido[3,2-b][1,4]diazepin-6-ona

[00163] 2-Amino-N-(2-cloropiridin-3-il)benzamida (3,5 g, 14,1 mmol) foi aquecida a 210°C durante 5 min. Ao alcançar 200°C, a mistura rea- cional se tornou negra e foi observada efervescência. A mistura reacio- nal foi esfriada para a temperatura ambiente e o resíduo sólido foi lavado com solução aq. sat. de NaHCO3, então DCM, originando o produto do título como um sólido cinzento (2,89 g, 96%). O material foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,94 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J = 4,84, 1,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 7,41-7,29 (2H, m), 7,13 (1H, dd, J = 8,3, 0,8 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 6,95-6,89 (1H, m).

6-Cloro-11H-benzo[e]pirido[3,2-b][1,4]diazepina

[00164] Uma mistura de 5,11-di-hidro-6H-benzo[e]pirido[3,2- b][1,4]diazepin-6-ona (500 mg, 2,37 mmol) e pentacloreto de fósforo em clorobenzeno (12 mL) foi aquecida a 100°C durante 4 h. A mistura rea- cional foi esfriada para ~4°C, iso-hexano (10 mL) foi adicionado e sóli- dos foram removidos por filtração. O sólido foi lavado com mais iso-he- xano (10 mL) e seco in vacuo, originando o produto como um sólido amarelo (520 mg, 95%). O material foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,96 (1H, s), 7,72-7,59 (3H, m), 7,41 (1H, td, J = 8,0, 1,3 Hz), 7,16-7,04 (3H, m).

[00165] 6-Cloro-11H-benzo[e]pirido[3,2-b][1,4]diazepina obtido no Exemplo 23 pode ser usado para preparar uma pirenzepina da fórmula (II) da invenção de acordo com o seguinte esquema reacional em que R pode ser hexila. Exemplo 24 Ensaio de receptores muscarínicos humanos Protocolo do ensaio M1–M5 M1

[00166] Homogenatos de membranas celulares (45 µg de proteína) são incubados durante 60 min a 22°C com [3H]pirenzepina 2 nM na au- sência ou presença do composto de teste em um tampão contendo Tris- HCl 50 mM (pH 7,4), NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl2 5 mM e EDTA 1 mM. A ligação inespecífica é determinada na presença de atropina 1 µM. Após a incubação, as amostras são filtradas rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro (GF/B, Packard) pré-embebidos com

PEI 0,3% e enxaguadas várias vezes com Tris-HCl 50 mM gelado usando um coletor de células de 96 amostras (Unifilter, Packard). Os filtros são secos, então contados quanto à radioatividade em um conta- dor de cintilações (Topcount, Packard) usando um coquetel de cintila- ção (Microscint 0, Packard). Os resultados são expressos como percen- tagem de inibição da ligação específica do radioligando de controle. O composto de referência padrão é pirenzepina, que é testado em cada experiência a várias concentrações para se obter uma curva de compe- tição a partir da qual os seus Ki e IC50 são calculados. M2

[00167] Homogenatos de membranas celulares (60 µg de proteína) são incubados durante 60 min a 22°C com [3H]AF-DX 384 2 nM na au- sência ou presença do composto de teste em um tampão contendo Tris- HCl 50 mM (pH 7,4), NaCl 120 mM, KCl 5 mM, MgCl2 5 mM e EDTA 1 mM. A ligação inespecífica é determinada na presença de atropina 1 µM. Após a incubação, as amostras são filtradas rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro (GF/B, Packard) pré-embebidos com PEI 0,3% e enxaguadas várias vezes com Tris-HCl 50 mM gelado usando um coletor de células de 96 amostras (Unifilter, Packard). Os filtros são secos, então contados quanto à radioatividade em um conta- dor de cintilações (Topcount, Packard) usando um coquetel de cintila- ção (Microscint 0, Packard). Os resultados são expressos como percen- tagem de inibição da ligação específica do radioligando de controle. O composto de referência padrão é metoctramina, que é testado em cada experiência a várias concentrações para se obter uma curva de compe- tição a partir da qual os seus Ki e IC50 são calculados. M3

[00168] Homogenatos de membranas celulares (8 µg de proteína) são incubados durante 60 min a 22°C com [3H]4-DAMP 0,2 nM na au- sência ou presença do composto de teste em um tampão contendo Tris-

HCl 10 mM (pH 7,4) e EDTA 2 mM. A ligação inespecífica é determinada na presença de atropina 1 µM. Após a incubação, as amostras são fil- tradas rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro (GF/B, Packard) pré-embebidos com PEI 0,3% e enxaguadas várias vezes com Tris-HCl 50 mM gelado usando um coletor de células de 96 amostras (Unifilter, Packard). Os filtros são secos, então contados quanto à radi- oatividade em um contador de cintilações (Topcount, Packard) usando um coquetel de cintilação (Microscint 0, Packard). Os resultados são expressos como percentagem de inibição da ligação específica do radi- oligando de controle. O composto de referência padrão é 4-DAMP, que é testado em cada experiência a várias concentrações para se obter uma curva de competição a partir da qual os seus Ki e IC50 são calcula- dos. M4

[00169] Homogenatos de membranas celulares (16 µg de proteína) são incubados durante 60 min a 22°C com [3H]4-DAMP 0,2 nM na au- sência ou presença do composto de teste em um tampão contendo Tris- HCl 10 mM (pH 7,4) e EDTA 2 mM. A ligação inespecífica é determinada na presença de atropina 1 µM. Após a incubação, as amostras são fil- tradas rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro (GF/B, Packard) pré-embebidos com PEI 0,3% e enxaguadas várias vezes com Tris-HCl 50 mM gelado usando um coletor de células de 96 amostras (Unifilter, Packard). Os filtros são secos, então contados quanto à radi- oatividade em um contador de cintilações (Topcount, Packard) usando um coquetel de cintilação (Microscint 0, Packard). Os resultados são expressos como percentagem de inibição da ligação específica do radi- oligando de controle. O composto de referência padrão é 4-DAMP, que é testado em cada experiência a várias concentrações para se obter uma curva de competição a partir da qual os seus Ki e IC50 são calcula- dos.

M5

[00170] Homogenatos de membranas celulares (15 µg de proteína) são incubados durante 60 min a 22°C com [3H]4-DAMP 0,3 nM na au- sência ou presença do composto de teste em um tampão contendo Tris- HCl 10 mM (pH 7,4) e EDTA 2 mM. A ligação inespecífica é determinada na presença de atropina 1 µM. Após a incubação, as amostras são fil- tradas rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro (GF/B, Packard) pré-embebidos com PEI 0,3% e enxaguadas várias vezes com Tris-HCl 50 mM gelado usando um coletor de células de 96 amostras (Unifilter, Packard). Os filtros são secos, então contados quanto à radi- oatividade em um contador de cintilações (Topcount, Packard) usando um coquetel de cintilação (Microscint 0, Packard). Os resultados são expressos como percentagem de inibição da ligação específica do radi- oligando de controle. O composto de referência padrão é 4-DAMP, que é testado em cada experiência a várias concentrações para se obter uma curva de competição a partir da qual os seus Ki e IC50 são calcula- dos. II. Afinidade de ligação M1–M5

[00171] Os resultados do ensaio de Receptores muscarínicos huma- nos de alguns compostos da invenção são mostrados na Tabela abaixo. Ensaio: Ki (nM) Compostos M1 M2 M3 M4 M5 3,4 6,8 1 0,58 0,6 3,5 15 2,9 0,48 0,71 3,1 11 2 0,58 0,68 19 72 13 7,4 8,5

27 110 14 5,8 7,2 2,5 7,9 0,78 0,39 0,71 <50% @ 1 230 150 83 52 µM 4,4 35 1,3 0,71 1,1 3,4 39 1,3 0,57 0,99 8,2 240 2,0 1,7 1,9 17 54 4,1 3,0 4,5 <50% @ 1 <50% @ 1 600 230 280 µM µM <50% @ 1 300 310 200 160 µM <50% @ 1 <50% @ 1 570 610 320 µM µM

[00172] É considerado que resultados mostrando uma inibição ou es- timulação maior do que 50% representam efeitos significativos dos com- postos de teste.

[00173] Os compostos da presente invenção e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis podem estar em combinação com um ou mais trans- portadores farmacêuticos para formar vários tipos de formulações para administração. Por exemplo, formulações tópicas podem ser usadas e podem incluir conservantes, tensoativos, intensificadores da viscosi- dade, tampões oftalmicamente aceitáveis, cloreto de sódio, e água para formar soluções e suspensões aquosas oftalmicamente compatíveis. Formulações tópicas adequadas são descritas em artigos de revisão, por exemplo, “Recent Advances in Topical Ocular Drug Delivery”, de V.K. Yellepeddi e S. Palakurti (J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2016, 32(2):67- 82), aqui incorporado a título de referência na sua totalidade. Formula- ções sistêmicas (por exemplo, comprimidos oralmente ingeridos) e for- mulações para injeção intraocular também são contempladas. (trans- portadores farmaceuticamente aceitáveis) Exemplos de transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em "Reming- ton’s Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company (aqui incor- porado a título de referência na sua totalidade), um texto de referência padrão no domínio farmacêutico.

[00174] O tipo específico da formulação selecionada irá depender de vários fatores, tais como o composto ou seu sal sendo usado, a frequên- cia das dosagens, a localização da doença sendo tratada, a via de ad- ministração escolhida, e a prática farmacêutica padrão. Soluções, sus- pensões, pomadas, e géis aquosos tópicos oftalmicamente compatíveis são as formas de dosagem preferenciais para o tratamento de doenças oculares na parte da frente do olho (a córnea, íris, rede trabecular); ou doenças oculares na parte de trás do olho se o composto puder ser for- mulado de modo a poder ser administrado topicamente e conseguir pe- netrar nos tecidos na parte da frente do olho. Um composto de acordo com a fórmula (I) estará normalmente contido nestas formulações em uma quantidade desde cerca de 0,01 até cerca de 10,0 por cento em peso. Concentrações preferenciais para administração tópica variam desde cerca de 0,1 até cerca de 5,0 por cento em peso. Assim, para administração tópica, estas formulações são aplicadas na superfície do olho uma até seis vezes ao dia, dependendo da avaliação de rotina do clínico perito. Administração sistêmica, por exemplo, na forma de com- primidos é útil para o tratamento de doença ocular, particularmente da parte de trás do olho, por exemplo, a retina.

[00175] Os compostos da presente invenção são preferencialmente incorporados em formulações oftalmicamente compatíveis para admi- nistração no olho. Os compostos podem ser combinados com conser- vantes, tensoativos, intensificadores da viscosidade, intensificadores da penetração, tampões oftalmologicamente aceitáveis, cloreto de sódio, e água para formar uma suspensão ou solução oftálmica aquosa, esterili- zada. Formulações de soluções oftálmicas podem ser preparadas dis- solvendo um composto em um tampão aquoso isotônico fisiologica- mente aceitável. Além disso, a solução oftálmica pode incluir um tenso- ativo oftalmologicamente aceitável para auxiliar a dissolução do com- posto. Adicionalmente, a solução oftálmica pode conter um agente para aumentar a viscosidade, tal como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelu- lose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, ou si- milares, para melhorar a retenção da formulação no saco conjuntival. Agentes gelificantes também podem ser usados, incluindo, mas sem li- mitação, gelano e goma xantana. Para preparar formulações de poma- das oftálmicas esterilizadas, o ingrediente ativo é combinado com um conservante em um veículo apropriado, tal como óleo mineral, lanolina líquida, ou petrolato branco. Formulações de géis oftálmicos esteriliza- dos podem ser preparadas suspendendo o composto em uma base hi- drofílica preparada a partir da combinação, por exemplo, de carbo- pol-974, ou similares, de acordo com as formulações publicadas para formulações oftálmicas análogas; conservantes e agentes de tonicidade podem ser incorporados.

[00176] As composições farmacêuticas podem incluir um ou mais agente(s) de tamponamento ou agente(s) de ajustamento do pH para proporcionar controle melhorado do pH. Em certas modalidades tópicas, uma composição farmacêutica da invenção tem um pH situado entre 5,0 e 8,0, entre 5,0 e 7,0, entre 6,0 e 8,0, ou entre 6,0 e 7,0. Em uma mo- dalidade, o pH de uma composição farmacêutica da invenção é cerca de 6,3 até cerca de 7,3. Em uma modalidade específica, uma composi- ção farmacêutica aquosa da invenção tem um pH aproximadamente neutro de cerca de 6,8.

[00177] Outros excipientes contemplados, que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção incluem, por exemplo, agentes antimicrobianos, antioxidantes, agentes antiestáticos, lipídeos tais como fosfolipídeos ou ácidos graxos, esteroides tais como coleste- rol, excipientes proteicos tais como albumina do soro (albumina do soro humano), albumina humana recombinante, gelatina, caseína, contraí- ons formadores de sais tais como sódio e similares. Estes e outros ex- cipientes e/ou aditivos farmacêuticos conhecidos adequados para uso nas formulações da invenção são conhecidos na técnica, por exemplo, como listado em "The Handbook of Pharmaceutical Excipients", 4ª edi- ção, Rowe et al., Editores, American Pharmaceuticals Association (2003); e "Remington: the Science and Practice of Pharmacy", 21a edi- ção, Gennaro, Editor, Lippincott Williams & Wilkins (2005).

[00178] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo: (1) um composto da pre- sente invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável e um transpor- tador farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz, preferencial- mente desde cerca de 0,01 até cerca de 10,0 por cento em peso, mais preferencialmente desde cerca de 0,01 até cerca de 5 por cento em peso/volume ou desde cerca de 0,1 até 5,0 por cento em peso de (a) o referido composto e/ou (b) o referido sal farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição compreende pelo menos dois transportadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles des-

critos aqui. Para propósitos da presente invenção, a menos que desig- nados de outro modo, solvatos e hidratos são geralmente considerados composições. Preferencialmente, transportadores farmaceuticamente aceitáveis são esterilizados. A composição farmacêutica pode ser for- mulada para vias de administração particulares, tais como administra- ção oral, administração parentérica, e administração retal, etc. Adicio- nalmente, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em uma forma sólida (incluindo, sem limitação, cápsu- las, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios), ou em uma forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emul- sões). As composições farmacêuticas podem ser sujeitas a operações farmacêuticas convencionais, tais como esterilização, e/ou podem con- ter diluentes, agentes lubrificantes, ou agentes de tamponamento iner- tes convencionais, bem como adjuvantes, tais como conservantes, es- tabilizadores, agentes molhantes, emulsificantes e tampões, etc.

[00179] Em outra modalidade da presente invenção, as composições farmacêuticas são comprimidos ou cápsulas de gelatina compreen- dendo o ingrediente ativo em conjunto com um ou mais de: a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietileneglicol; para comprimidos tam- bém c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelu- lose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e e) absorventes, corantes, aromas e edulcorantes.

[00180] Os comprimidos podem ser revestidos com filme ou revesti- dos de modo entérico de acordo com métodos conhecidos na técnica.

[00181] As composições farmacêuticas da invenção podem incluir um agente terapêutico adicional para além de compostos da presente invenção. Outros agentes terapêuticos podem incluir, por exemplo, ou- tros compostos e anticorpos úteis para o tratamento de doenças ocula- res.

[00182] Composições farmacêuticas da invenção podem ser admi- nistradas a um paciente. Como usado aqui, o termo “sujeito” ou “paci- ente” se relaciona com mamíferos humanos e não humanos, incluindo, mas sem limitação, primatas, coelhos, porcos, cavalos, cães, gatos, ovelhas e vacas. Preferencialmente, um sujeito ou paciente é um hu- mano.

[00183] Vários métodos de aplicação para administração das com- posições farmacêuticas são contemplados e podem incluir, por exem- plo, tópica, intravítrea, oral, IV, intracameral, e outros métodos conheci- dos dos peritos na técnica.

[00184] Em uma modalidade, a administração será tipicamente efe- tuada via uma seringa. Assim, a invenção proporciona um dispositivo de aplicação (por exemplo, uma seringa) incluindo uma composição farma- cêutica da invenção (por exemplo, seringa pré-cheia). Os pacientes re- ceberão uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fór- mula (I) como ingrediente ativo principal.

[00185] Ainda em outra modalidade, insertos ou filmes oculares são usados para administrar um composto da presente invenção. Em uma de tais modalidades, um composto da fórmula (I) é formulado em um inserto ocular polimérico compreendendo um ou mais polímeros muco- adesivos que são biocompatíveis com a superfície ocular e filme lacrimal do olho. Em certas modalidades, por inserção do inserto ocular polimé-

rico no fundo de saco do olho, a espessura do filme lacrimal pode au- mentar durante pelo menos 30 minutos pós-inserção. O um ou mais po- límeros mucoadesivos podem ser selecionados do grupo compreen- dendo: ácido hialurônico (em forma de ácido ou sal), hidroxipropilmetil- celulose (HPMC), metilcelulose, polissacarídeo de sementes de tama- rindo (TSP), guar, hidroxipropilguar (HP guar), poloxâmero escleroglu- cana, ácido poli(galacturônico), alginato de sódio, pectina, goma xan- tana, goma xiloglucana, quitosana, carboximetilcelulose sódica, álcool polivinílico, polivinilpirrolidina, carbômero, ácido poliacrílico e suas com- binações. Em uma modalidade da presente revelação, o um ou mais polímeros mucoadesivos podem ser HP guar, ácido hialurônico, e hia- luronato de sódio.

[00186] A invenção também proporciona um método para administrar um composto de acordo com a fórmula (I) a um paciente, compreen- dendo um passo de administrar ao paciente uma composição farmacêu- tica da invenção uma ou mais vezes ao dia.

[00187] Como usado aqui, todas as percentagens são percentagens em peso, a menos que afirmado de outro modo. A menos que indicado de outro modo, é considerado que os termos "um" e "uma" significam "um", "pelo menos um" ou "um ou mais". A menos que requerido de outro modo pelo contexto, termos singulares usados aqui incluirão plu- ralidades e termos plurais incluirão o singular. Por motivos de clareza, os conteúdos de quaisquer patentes, pedidos de patentes, e referências citados ao longo deste relatório descritivo são deste modo incorporados a título de referência na sua totalidade.

EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO

[00188] Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar mo- dalidades da presente invenção. Os peritos na técnica apreciarão que podem ser efetuadas alterações nas modalidades específicas descritas aqui e ainda obter um resultado similar sem abandonar o espírito e es- copo da invenção. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1 – Preparação Oftálmica Tópica Ingredientes Concentração (% p/v) Composto da fórmula (I) 0,01 – 2% Hidroxipropilmetilcelulose 0,5% Fosfato de sódio dibásico (anidro) 0,2% Cloreto de sódio 0,5% EDTA dissódico (Edetato dissódico) 0,01% Polissorbato 80 0,05% Cloreto de benzalcônio 0,01% Hidróxido de sódio / Ácido clorídrico Para ajustar pH para 7,3 – 7,4 Água purificada q.s. até 100%

[00189] A presente invenção e suas modalidades foram descritas em detalhe. No entanto, não é pretendido que o escopo da presente inven- ção fique limitado às modalidades particulares de qualquer processo, fabricação, composição de matéria, compostos, meios, métodos, e/ou passos descritos no relatório descritivo. Várias modificações, substitui- ções, e variações podem ser efetuadas no material revelado sem aban- donar o espírito e/ou características essenciais da presente invenção. Em conformidade, o perito na técnica apreciará prontamente a partir da revelação que modificações, substituições, e/ou variações posteriores desempenhando substancialmente a mesma função ou alcançando substancialmente o mesmo resultado das modalidades descritas aqui podem ser utilizadas de acordo com tais modalidades relacionadas da presente invenção. Assim, as seguintes reivindicações se destinam a abranger em seu escopo modificações, substituições, e variações em processos, fabricações, composições de matéria, compostos, meios, métodos, e/ou passos revelados aqui. As reivindicações não devem ser lidas como estando limitadas à ordem ou elementos descritos, a menos que afirmado para o efeito. Deve ser entendido que várias alterações na forma e detalhes podem ser efetuadas sem abandonar o escopo das reivindicações adjuntas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I) ou (II): (I) (II) em que Me = CH3; A = O ou NR5; W = N ou CH; X = –OH, –O–Y–Z, –S–Y–Z ou –NR5–Y–Z; R1 e R2 são independentemente substituídos como H, D, hidroxila, alcóxi, nitrila, átomos de halogênio, grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila lineares, ramificados ou cicloalquila opcionalmente substituídos com átomos de halogênio; ou R1 e R2 são independentemente substituídos como grupos fenila ou ben- zila que estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila line- ares, ramificados ou cicloalquila, grupos haloalquila, hidroxila, alcóxi, ni- trila, nitro, amino, amida, éster, sulfona, sulfóxido, sulfonamida e átomos de halogênio; ou R1 e R2 estão independentemente substituídos com um anel de 5 ou 6 membros heterocíclico saturado, insaturado ou aromático contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e estando opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes sele- cionados de grupos C1–C20 (preferencialmente C1–C10) alquila lineares,

ramificados ou cicloalquila, haloalquila, hidroxila, alcóxi, nitrila, nitro, amino, amida, éster, sulfona, sulfóxido ou átomos de halogênio; R3 e R4 estão independentemente substituídos com hidrogênio, grupos C1–C10 alquila lineares ou ramificados ou cicloalquila ou haloalquila ou R3 e R4 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros; R5 = H ou grupos C1–C20, preferencialmente C1–C10, alquila lineares ou ramificados, grupos C1–C10 haloalquila lineares ou ramificados; Y é um radical bivalente tendo o significado seguinte: a) C1 – C20 (preferencialmente C1 – C10) alquila linear ou ramificado, es- tando opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes se- lecionados do grupo consistindo em: átomos de halogênio e hidroxila; b) –C(O)(C1–C10 alquil)– ou –C(O)(CH2)nC(O)O–(C1–C10 alquil)– ou – (C1–C10 alquil) –;

c) ;

d) ;

e) ; ou f) em que n é um número inteiro desde 0 até 20; R6 e R7 são independentemente H ou grupos C1–C10 alquila lineares ou ramificados, grupos C1–C10 haloalquila lineares ou ramificados; ou R6 e R7 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros; e Z é H, –OH, C1-6 alcóxi, –COOH, –NR8R9; R8 e R9 são independentemente substituídos como C1–C20 alquila, pre- ferencialmente C1–C10, estando opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados de hidroxila, amino, éster, ácido carbo- xílico, e átomos de halogênio; ou

R8 e R9 podem se combinar para formar anéis de 3 até 6 membros con- tendo um ou mais heteroátomos que são selecionados do grupo consis- tindo em: , , , , , , , , e .

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (I).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (IA) (IA) em que Me, R1 e X são como descritos na reivindicação 1.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que é e .

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula (II).

6. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é do composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (1) um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 6; e (2) um ou mais transportadores far- maceuticamente aceitáveis.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zada pelo fato de que a referida composição é uma composição oftalmi- camente compatível.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, ca- racterizada pelo fato de que a referida composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do referido composto, ou referido sal farmaceuticamente aceitável, e/ou referido veículo farmaceutica- mente aceitável.

10. Composição, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, ca- racterizada pelo fato de que a referida composição compreende desde cerca de 0,01 até cerca de 10,0 por cento em peso do referido composto e/ou referido sal farmaceuticamente aceitável.

11. Composição, de acordo coma reivindicação 7 ou 8, ca- racterizada pelo fato de que a referida composição compreende: desde cerca de 0,01 por cento em peso/volume até cerca de 5 por cento em peso/volume do referido composto e/ou referido sal farmaceuticamente aceitável; ou desde cerca de 0,1 até 5,0 por cento em peso do referido composto e/ou referido sal farmaceuticamente aceitável.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 7 a 11, caracterizada pelo fato de que a referida composição é uma composição tópica.

13. Método de tratamento de um sujeito mamífero tendo ou em risco de ter um distúrbio ocular, caracterizado pelo fato de que com- preende administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de: (a) um com- posto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e/ou (b) um sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação

6.

14. Combinação, caracterizada pelo fato de que compre- ende: (1) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e/ou um sal farmaceuticamente aceitável, como definido na reivindicação 6; e (2) um ou mais agentes terapeuticamente ativos.