KR20220024868A - Rock단백질 키나아제 억제제인 이소퀴놀리논의 유도체 및 그 응용 - Google Patents

Rock단백질 키나아제 억제제인 이소퀴놀리논의 유도체 및 그 응용 Download PDF

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KR20220024868A
KR20220024868A KR1020227002287A KR20227002287A KR20220024868A KR 20220024868 A KR20220024868 A KR 20220024868A KR 1020227002287 A KR1020227002287 A KR 1020227002287A KR 20227002287 A KR20227002287 A KR 20227002287A KR 20220024868 A KR20220024868 A KR 20220024868A
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이쯔 류
옌동 왕
링윈 위
쉬 요우
쩌밍 샤오
슈휘 천
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광저우 오쿠순 옵탈믹 바이오테크놀로지 캄파니 리미티드
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Abstract

본 발명은 ROCK단백질 키나아제 억제제인 이소퀴놀리논 유도체, 및 ROCK단백질 키나아제 억제제와 관련된 녹내장 또는 고안압증 질환의 약물을 제조함에 있어서의 그의 응용에 관하여 공개하였다. 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 공개하였다.

Description

ROCK단백질 키나아제 억제제인 이소퀴놀리논의 유도체 및 그 응용
관련출원
본 출원은 하기 우선권을 주장한다
CN201910544202.5, 출원일 2019-06-21;
CN201911078066.1, 출원일 2019-11-06.
기술분야
본 발명은 ROCK단백질 키나아제 억제제인 이소퀴놀리논 유도체, 및 ROCK단백질 키나아제 억제제와 관련된 녹내장 또는 고안압증 질환의 약물을 제조함에 있어서의 그의 응용에 관한 것이다. 구체적으로 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 관한 것이다.
RHO관련 단백질 키나아제(Rho associated kinase, 약칭 ROCK), 세린/트레오닌 단백질 키나아제에 속하는 바, RHO의 다운스트림 타겟 효과분자로서, 인체내에서 광범위하게 발현된다. RHO관련 단백질 키나아제(ROCK)는 마이오신 라이트 체인(MLC)의 조절에 참여하여, 혈관 확장의 치료에 적합하고, ROCK 키나아제는 섬유주 유출로 세포에 작용할 수도 있어, 섬유주세포를 확장하여, 방수 유출 저항력을 낮추었다. 최신 연구에 따르면, ROCK키나아제 억제제는 각막 내피세포의 손상복구를 촉진할 수 있을 뿐만 아니라, 섬유화를 방지하여 아주 큰 응용전경이 있다.
이소퀴놀린 술폰아미드류 화합물은 한가지 중요한 ROCK키나아제 억제제로서, 현재 이미 출시된 파수딜과 K-115 (특허WO2006057397A1)는 모두이소퀴놀린 술폰아미드류 화합물이다. 여기서 파수딜은 광범위한 약리작용을 갖는 새로운 약물로서, RHO키나아제 억제제인 바, 마이오신 라이트 체인 포스파타아제의 활성을 증가하여 혈관을 확장하고, 내피세포의 장력을 낮추어, 뇌조직 미세순환을 개선하고, 뇌의 혈액 도난(blood-robbing)이 발생하거나 가중화되지 않는 동시에, 항염증성 인자를 길항할 수 있고, 신경이 항세포자멸하도록 보호하고, 신경재생을 촉진한다. K-115의 허가와 잠재적 응용이 아주 광범위하여, 녹내장, 고안압, 당뇨병 시망막손상합병증, 노년성 황반변성, 각막손상, 백내장과 녹내장 수술후의 회복 등등을 포함하는 동시에, 체계적인 약물로 진일보 확장될 수 있다.
특허WO2007026664A1은 일련의 ROCK키나아제 억제 작용이 있는 화합물, 이를테면 대조 화합물1과 대조 화합물2를 보도하였는 바, 해당 일련의 화합물은 비교적 좋은 효소활성을 구비하였으나, 이들이 막투과성, 약물동태학, 약물조제성 등 방면에서 개선할 필요가 있다. 본 발명은 구조가 수식된 유사한 화합물을 통하여, 이 방면의 성질을 현저하게 개선하였음을 보도하였다.
Figure pct00001
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것으로,
Figure pct00002
여기서,
T1은 -(CH2)n-으로부터 선택되고;
T2은 -(CH2)m-와 -C(R7)(R8)-으로부터 선택되고;
R1은 C1-16알킬기, 페닐기, C3-7사이클로알킬기, 3-8원 헤테로사이클로알킬기와 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 C1-16알킬기, 페닐기, C3-7사이클로알킬기, 3-8원 헤테로사이클로알킬기와 5-10원 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ra으로 임의로 선택 치환되고;
R2와 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 1, 2또는 3개의 Rb으로 임의로 선택 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R5는 NR9R10으로부터 선택되고;
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R7와 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 1, 2 또는 3개의 Rc으로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
또는, R7, R8과 이들과 연결되는 원자는 1, 2 또는 3개의 Rd으로 임의로 선택 치환된 C3-5사이클로알킬기를 공동으로 구성하고;
R9와 R10은 각각 독립적으로 H와 1, 2 또는 3개의 Re으로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
L은 단일결합, -O-와 -NR11-으로부터 선택되고;
R11은 H와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
n은 0, 1과 2로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2와 3으로부터 선택되고;
Ra은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3알킬기와 C1-3알콕시기로부터 선택되고, 상기 C1-3알킬기와 C1-3알콕시기는 1, 2 또는 3개의 R로 임의로 선택 치환되고;
Rb, Rc, Rd와 Re은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 CH3으로부터 선택되고;
상기 3-8원 헤테로사이클로알킬기와 5-10원 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1, 2, 3또는 4개의 -NH-, -O-, -S-와 N로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명은 식(I)으로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 제공하는 것으로,
Figure pct00003
여기서,
T1은 -(CH2)n-으로부터 선택되고;
T2은 -(CH2)m-와 -C(R7)(R8)-으로부터 선택되고;
R1은 C1-16알킬기, 페닐기, C3-7사이클로알킬기, 3-8원 헤테로사이클로알킬기와 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 C1-16알킬기, 페닐기, C3-7사이클로알킬기, 3-8원 헤테로사이클로알킬기와 5-10원 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ra으로 임의로 선택 치환되고;
R2와 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 1, 2또는 3개의 Rb으로 임의로 선택 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R5는 NR9R10으로부터 선택되고;
R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R7와 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 1, 2 또는 3개의 Rc으로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R9와 R10은 각각 독립적으로 H와 1, 2 또는 3개의 Re으로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
L은 단일결합, -O-와 -NR11-으로부터 선택되고;
R11은 H와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
n은 0, 1과 2로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2와 3으로부터 선택되고;
Ra은H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3알킬기와 C1-3알콕시기로부터 선택되고, 상기 C1-3알킬기와 C1-3알콕시기는 1, 2 또는 3개의 R로 임의로 선택 치환되고;
Rb, Rc, Rd와 Re은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 CH3으로부터 선택되고;
상기 3-8원 헤테로사이클로알킬기와 5-10원 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1, 2, 3또는 4개의 -NH-, -O-, -S-와 N로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함한다.
본 발명의 일부방안에서, 상기 Ra은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3와 OCH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부방안에서, 상기 Ra은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3와 OCH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R1은 C1-12알킬기, 페닐기, 사이클로부탄기, 사이클로펜탄기, 사이클로헥산기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 티오페닐기, 푸릴기, 피롤릴기와 벤조푸릴기로부터 선택되고, 상기C1-12알킬기, 페닐기, 사이클로부탄기, 사이클로펜탄기, 사이클로헥산기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 티오페닐기, 푸릴기, 피롤릴기와 벤조푸릴기는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ra으로 임의로 선택 치환되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R1은 CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)10CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3,
Figure pct00004
으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R1은 CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)10CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3,
Figure pct00005
으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R1은 CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)10CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3,
Figure pct00006
으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R1은 CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)10CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3,
Figure pct00007
으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R1은 CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)10CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3,
Figure pct00008
으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R2와 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH와 NH2으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R2와 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH와 NH2으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R4은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3와 CH2CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R9와 R10은 각각 독립적으로 H、CH3와 CH2CH3으로부터 선택되고，기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R5은 NH2, NH(CH3)와 N(CH3)2으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R6은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R7와 R8은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R7와 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 CH3으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R7, R8과 이들과 연결되는 원자는 1, 2 또는 3개의 Rd으로 임의로 선택 치환된 사이클로프로판기를 공동으로 구성하고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 R7, R8과 이들과 연결되는 원자는 사이클로프로판기를 공동으로 구성하고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 L은 단일결합, -O-, -NH-와 -N(CH3)-으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 T2은 -CH2-, -(CH2)2-와
Figure pct00009
으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 구조단위
Figure pct00010
은
Figure pct00011
으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 구조단위
Figure pct00012
는
Figure pct00013
으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 구조단위
Figure pct00014
는 CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)10CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)2CH3, O(CH2)3CH3, O(CH2)4CH3, O(CH2)5CH3, O(CH2)6CH3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, N(CH3)2,
Figure pct00015
으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 구조단위
Figure pct00016
는 CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)10CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)2CH3, O(CH2)3CH3, O(CH2)4CH3, O(CH2)5CH3, O(CH2)6CH3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, N(CH3)2,
Figure pct00017
으로부터 선택되고, 기타 변량은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 방안은 상기 각 변량을 임의로 조합한 것이다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 있어서,
Figure pct00018
으로부터 선택되고
여기서,
R1, R4, R5와 L은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 있어서,
Figure pct00019
으로부터 선택되고
여기서,
R1, R4와 L은 본 발명에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 더 제공하였는 바, 상기 화합물은
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기의 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 있어서,
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
으로부터 선택된다.
본 발명은 약물 조성물을 더 제공하는 것으로, 이는치료적 유효량의 상기에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 활성성분 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 상기의 조성물이 ROCK단백질 키나아제 억제제와 관련된 약물을 제조함에 있어서의 그의 응용을 제공한다.
본 발명의 일부 방안에서, 상기의 ROCK단백질 키나아제 억제제와 관련된 약물은 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위한 약물이다.
정의와 설명
별다른 설명이 없는 한, 본문에 사용되는 하기 용어와 단어는 하기 뜻을 구비한다. 하나의 특정된 용어 또는 단어는 특별한 정의가 없는 상황에서, 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 이해해서는 아니되고, 일반적인 뜻에 따라 이해해야 할 것이다. 본문에 상품명이 나타날 때, 이와 대응되는 상품 또는 그 활성성분을 가리킨다. 여기서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 이러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제제에 있어서, 이들이 신뢰성있는 의학적 판단의 범위내에서, 인류와 동물의 조직과 접촉하여 사용되는 것에 적용되고, 너무 많은 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 기타 문제 또는 합병증이 없어, 합리적인 이익/위험과 서로 알맞는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명 화합물의 염을 의미하는 바, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 갖는 화합물과 상대적으로 무독한 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유될 때, 순한 용액 또는 적합한 불활성 용매에 충분한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성형식으로 접촉되는 방식으로 염기부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기암모니아 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 염기성인 관능기가 함유될 때, 순한 용액 또는 적합한 불활성 용매에 충분한 양의 산과 이러한 화합물의 중성형식으로 접촉되는 방식으로 산부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산부가염의 구현예는 무기산염을 포함하되, 상기 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 비카보네이트 라디칼, 인산, 인산일수소 라디칼, 인산이수소 라디칼, 황산, 황산수소 라디칼, 요오드화수소산, 아인산 등; 및 유기산염을 포함하고, 상기 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 이소부틸산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 트랜스-부텐디오익산, 유산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔 설폰산, 구연산, 주석산과 메탄설폰산 등의 유사한 산을 포함하고; 아미노산(예하면 아르기닌 등)의 염, 및 예하면 글루쿠론산 등과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정된 화합물은 염기성과 산성의 관능기를 함유함으로써, 임의의 염기 또는 산부가염으로 전환가능하다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 산기 또는 염기의 모체 화합물을 함유하여 통상적인 화학방법으로 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염의 제조방법: 물과 유기용매 또는 양자의 혼합물에서, 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물과 화학계량이 적합한 염기 또는 산 반응을 거쳐 제조된다.
염의 형식을 제외하고, 본 발명에서 제공되는 화합물은 프로드러그 형식이 더 존재한다. 본문에서 기술되는 화합물의 프로드러그는 생리적 조건하에서 쉽게 화학적 변화가 일어남으로써 본 발명의 화합물로 전화된다. 이밖에, 프로드러그는 체내환경에서 화학 또는 생물화학 방법으로 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비용매화 형식 또는 용매화 형식으로 존재할 수 있고, 수화물 형식을 포함할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형식은 비용매화의 형식과 대등하여, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하학적 또는 입체 이성질체 형식이 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 화합물을 가상하는 바, 시스와 트랜스 이성질체, (-)-와 (+)-거울상 이성질체, (R)-와 (S)-거울상 이성질체, 비거울상 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 그 라세미 혼합물과 기타 혼합물, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 비거울상 이성질체로 풍부한 혼합물을 포함하고, 모든 이러한 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 알킬기 등 치환기 중에는 별도의 비대칭 탄소원자가 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
별다른 설명이 없는 한, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계인 입체 이성질체를 의미한다.
별다른 설명이 없는 한, 용어 "시스-트랜스 이성질체" 또는 "기하학적 이성질체"는 이중결합 또는 사이클로탄소원자 단일결합이 자유롭게 회전하지 못하여 이루어진 것이다.
별다른 설명이 없는 한, 용어 "비거울상 이성질체"는 분자에 두개 또는 다수의 카이랄성 중심이 구비되고, 또한 분자간은 비거울상 관계인 입체 이성질체를 의미한다.
별다른 설명이 없는 한, "(D)" 또는 "(+)"은 우선성을 나타내고, "(L)" 또는 "(-) "은 좌선성을 나타내며, "(DL)" 또는 "(±)"은 라세미를 나타낸다.
별다른 설명이 없는 한, 쐐기형 실선결합(
Figure pct00031
)과 쐐기형 점선결합(
Figure pct00032
)으로 하나의 입체중심의 절대배열을 나타내고, 직선형 실선결합(
Figure pct00033
)과 직선형 점선결합(
Figure pct00034
)으로 입체중심의 상대배열을 나타내며, 물결선(
Figure pct00035
)으로 쐐기형 실선결합(
Figure pct00036
) 또는 쐐기형 점선결합(
Figure pct00037
)을 나타내거나, 또는 물결선(
Figure pct00038
)으로 직선형 실선결합(
Figure pct00039
)과 직선형 점선결합(
Figure pct00040
)을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정된 것으로 존재할 수 있다. 별다른 설명이 없는 한, 용어 "토우토머" 또는 "토우토머 형식"은 실온에서, 상이한 관능기 이성질체가 동태적 평형을 이루어, 아주 빨리 서로 전화가능한 것을 의미한다. 토우토머가 실현가능한 것이라면 (예를 들어 용액에서), 토우토머의 화학적 평형을 이룰 수 있다. 예를 들어, 프로톤 토우토머(proton tautomer) (프로토트로픽 토우토머(prototropic tautomer)로도 지칭함)는 프로톤 전이를 통해 진행되는 상호전화, 예를 들어, 케토-엔올 토토머화(Keto-Enol Tautomerism)와 이민-에나민 토토머화(imine-enamine tautomerism)를 포함한다. 원자가 토우토머(valence tautomer)는 일부 본딩 전자(bonding electron)의 재조합으로 이루어지는 상호 전화를 포함한다. 여기서 케토-엔올 토토머화의 구체적인 구현예는 펜탄-2,4-디올과 4-히드록시 펜-3-텐-2-온인 두개의 토우토머 사이의 토토머화(tautomerism)이다.
별다른 설명이 없는 한, 용어 "한가지 이성질체를 풍부히 함유하는", "이성질체가 풍부한", "한가지 거울상 이성질체를 풍부히 함유하는" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 그중 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%인 것을 의미하고, 또한, 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같고, 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같고, 또는 90%보다 크거나 같고, 또는 95%보다 크거나 같고, 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같고, 또는 98%보다 크거나 같고, 또는 99%보다 크거나 같고, 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같고, 또는 99.7%보다 크거나 같고, 또는 99.8%보다 크거나 같고, 또는 99.9%보다 크거나 같다.
별다른 설명이 없는 한, 용어 "이성질체 과량" 또는 "거울상 이성질체 과량"은 두가지 이성질체 또는 두가지 거울상 이성질체의 상대적 백분율 사이의 차이값을 의미한다. 예를 들어, 그중 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량은 90%이고, 또 다른 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면, 이성질체 또는 거울상 이성질체는 80%로서 과량(ee값)이다.
카이랄성 합성 또는 카이랄성 시약 또는 기타 통상적인 기술을 통해 광학활성의 (R)-와 (S)-이성질체 및 D와 L이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 어느 화합물의 이성질체를 얻으려면, 비대칭 합성 또는 카이랄성 보조기를 구비하는 유도작용을 통해 제조할 수 있는 바, 여기서 얻어진 비거울상 이성질체를 분리하고, 또한 보조 관능기가 분해되면서 순수하고 필요한 거울상 이성질체를 제공하도록 한다. 또한, 분자에 염기성 관능기(예, 아미노기) 또는 산성 관능기(예, 카르복실기)가 함유될 때, 적당한 광학활성의 산 또는 염기에 의해 비거울상 이성질체의 염을 형성한 후, 본 기술분야에 공지된 통상적인 방법으로 비거울상 이성질체 분해를 진행한 후, 순수한 거울상 이성질체를 회수하여 얻는다. 이밖에, 거울상 이성질체와 비거울상 이성질체의 분리는 통상적으로 크로마토그래피에 의해 완성되는데, 상기 크로마토그래피는 카이랄성 고정상을 사용하여, 임의적으로 화학적 유도법과 결합된다(예를 들어 아민에 의해 카바메이트가 생성됨). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위원소로 화합물을 표기할 수 있되, 이를테면 듀테륨(3H), 요오드-125(125 I) 또는 C-14(14C)이다. 또 예를 들어, 중수소로 수소를 치환하여 듀테륨 치환 약물을 형성하고, 듀테륨과 탄소로 구성된 결합은 일반 수소와 탄소로 구성된 결합보다 더욱 견고하고, 비듀테로화 약물에 비해, 듀테로화 약물은 독부작용을 낮추고, 약물 안정성을 증가하며, 치료효과를 증가하고, 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세가 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 구성의 변환은, 방사성 여부를 막론하고, 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 "임의로 선택" 또는 "임의로 선택가능하게"는 후술할 사건 또는 상황을 의미하는 것으로서 가능하지만 반드시 나타나야 하는 것은 아니고, 상기 후술할 설명에는 그중 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 원자 상의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기로 치환되는 것을 의미하는 바, 중수소와 수소의 변이체를 포함할 수 있어, 특정 원자의 원자가 상태가 정상적이면 치한된 화합물은 안정적인 것이다. 치환기가 산소(즉=O)일 때, 두개의 수소 원자가 치환되었음을 의미한다. 산소 치환은 아릴기 상에 발생하지 않는다. 용어 "임의로 선택 치환된"은 치환될 수도 있고, 치환되지 않을 수도 있어, 별다른 규정이 없는 한, 치환기의 종류와 개수는 화학적으로 실현 가능한 기초상에서 임의로 선택할 수 있다.
어떠한 변량(예를 들어 R)이 화합물의 구성 또는 구조에서 한번 이상 나타날 경우, 이가 매한가지 경우에서 이루어진 정의는 모두 독립적인 것이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 관능기가 0-2개의 R로 치환되면, 상기 관능기는 임의로 선택가능하게 적어도 두개의 R로 치환될 수 있고, 또한 매한가지 경우의 R는 모두 독립적인 옵션이 있다. 이밖에, 치환기 및/또는 그 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
하나의 연결기의 수량이 0일 때, 이를테면 -(CRR)0-일 경우, 이 연결기가 단일결합임을 표시한다.
그중 하나의 변량이 단일결합으로부터 선택될 때, 이와 연결되는 두개의 관능기가 직접 연결되는 것을 표시하는데, 이를테면 A-L-Z중 L는 단일결합일 때 이 구조가 실제적으로 A-Z임을 표시한다.
하나의 치환기가 비어있을 때, 이 치환기가 존재하지 않음을 표시하는데, 이를테면 A-X중 X가 비어 있을 때, 이 구조는 실제적으로 A임을 표시한다. 예를 든 치환기 중에 이가 어느 원자를 통해 치환된 관능기에 연결되는 지를 명확히 지적하지 않았을 때, 이러한 치환기는 임의의 원자로 결합(bonding)될 수 있는데, 예를 들어, 피리딜기는 치환기로서 피리딘 고리 상의 임의의 하나의 탄소원자에 의해 치환된 관능기에 연결될 수 있다. 예를 든 연결기에 연결방향이 명확히 지적되지 않았을 때, 그 연결방향은 임의적인 것인 바, 예를 들어,
Figure pct00041
중 연결기L는 -M-W-이고, 이때 -M-W-은 왼쪽으로부터 오른쪽으로 읽는 순서와 같은 방향으로 고리A와 고리B를 연결하여
Figure pct00042
을 구성할 수도 있고, 왼쪽으로부터 오른쪽으로 읽는 순서와 반대되는 방향으로 고리A와 고리B를 연결하여
Figure pct00043
을 구성할 수도 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 그 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
별다른 규정이 없는 한, 용어 "C1-16알킬기"는 직쇄 또는 측쇄의 1 내지 16개의 탄소원자로 구성된 포화탄화수소기를 표시하기 위한 것이다. 상기 C1-16알킬기는 C1-15, C1-14, C1-12, C1-10, C1-9, C1-8, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C10, C8, C7, C6과 C5알킬기 등을 포함하고; 이는 일가(예, 메틸기), 이가(예, 메틸렌기) 또는 다가(예, 메틴기)일 수 있다. C1-16알킬기의 구현예는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기와 이소프로필기를 포함), 부틸기(n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기와 t-부틸기를 포함), 펜틸기(n-펜틸기, 이소펜틸기와 네오펜틸기를 포함), 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
별다른 규정이 없는 한, 용어 "C1-12알킬기"는 직쇄 또는 측쇄의 1 내지 12개의 탄소원자로 구성된 포화탄화수소기를 표시하기 위한 것이다. 상기 C1-12알킬기는 C1-10, C1-9, C1-8, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C10, C8, C7, C6과 C5알킬기 등을 포함하고; 이는 일가(예, 메틸기), 이가(예, 메틸렌기)또는 다가(예, 메틴기)일 수 있다. C1-12알킬기의 구현예는 메틸기 (Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기와 이소프로필기를 포함), 부틸기(n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기와 t-부틸기를 포함), 펜틸기(n-펜틸기, 이소펜틸기과 네오펜틸기를 포함), 헥실기, 헵틸기, 옥틸기 등을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다. 별다른 규정이 없는 한, 용어"C1-3알킬기"는 직쇄 또는 측쇄의 1 내지 3개의 탄소원자로 구성된 포화탄화수소기를 표시하기 위한 것이다. 상기 C1-3알킬기는 C1-2와 C2-3알킬기 등을 포함하고; 이는 일가(예, 메틸기), 이가(예, 메틸렌기) 또는 다가(예, 메틴기)일 수 있다. C1-3알킬기의 구현예는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기와 이소프로필기를 포함) 등을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
별다른 규정이 없는 한, 용어"C1-3알콕시기"는 하나의 산소원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 1 내지 3개의 탄소원자를 포함하는 알킬기 관능기를 표시한다. 상기 C1-3알콕시기는 C1-2, C2-3, C3과 C2알콕시기 등을 포함한다. C1-3알콕시기의 구현예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시와 이소프로폭시를 포함) 등을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
별다른 규정이 없는 한, "C3-7사이클로알킬기"는 3 내지 7개의 탄소원자로 구성되는 포화 환상 탄화수소기를 표시하되, 이는 단일고리 체계이고, 상기 C3-7사이클로알킬기는 C5-7, C3-4와 C4-5사이클로알킬기 등을 포함하고; 이는 일가, 이가 또는 다가일 수 있다. C3-7사이클로알킬기의 구현예는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 등을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
별다른 규정이 없는 한, "C3-5사이클로알킬기"는 3 내지 5개의 탄소원자로 구성되는 포화 환상 탄화수소기를 표시하되, 이는 단일고리 체계이고, 상기 C3-5사이클로알킬기는 C3-4와 C4-5사이클로알킬기 등을 포함하고; 이는 일가, 이가 또는 다가일 수 있다. C3-5사이클로알킬기의 구현예는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 등을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
별다른 규정이 없는 한, 용어 "3-8원 헤테로사이클로알킬기" 자체 또는 기타 용어와 연합하여 각각 3 내지 8개의 고리원자로 구성되는 포화 환상기(cyclic group)를 표시하되, 그 1, 2, 3 또는 4개의 고리원자는 O, S와 N으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지는 탄소원자이며, 여기서 질소원자는 임의로 선택적으로 4차화 반응(quaternization)을 진행하고, 질소와 황 헤테로원자는 임의로 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)p이고, p는 1 또는 2임). 이는 단일고리와 이중고리 체계를 포함하되, 여기서 이중고리 체계는 스피로, 비사이클로와 브릿지링을 포함한다. 이밖에, 상기 "3-8원 헤테로사이클로알킬기"에 있어서, 헤테로원자는 헤테로사이클로알킬기와 분자의 나머지 부분의 연결위치를 점용할 수 있다. 상기 3-8원 헤테로사이클로알킬기는 3-6원, 3-5원, 4-6원, 5-6원, 4원, 5원과 6원 헤테로사이클로알킬기 등을 포함한다. 3-8원 헤테로사이클로알킬기의 구현예는 아제티디닐기(azetidinyl), 옥세타닐기(oxetanyl), 티에타닐기(thietanyl), 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl), 피라졸리디닐기(pyrazolidinyl), 이미다졸리디닐기(imidazolidinyl), 테트라히드로티오페닐기(테트라히드로티오페닐-2-기와 테트라히드로티오페닐-3-기 등을 포함), 테트라히드로푸릴기(테트라히드로푸릴-2-기 등을 포함), 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기(1-피페리디닐기, 2-피페리디닐기와 3-피페리디닐기 등을 포함), 피페라지닐기(1-피페라지닐기와 2-피페라지닐기 등을 포함), 모르폴리닐기 (3-모르폴리닐기와 4-모르폴리닐기 등을 포함), 디옥시닐기, 디티아닐기, 이소옥사졸리디닐기, 이소티아졸리디닐기, 1,2-옥사지닐기, 1,2-티아지닐기, 헥사히드로피리다지닐기, 호모피페라지닐기, 호모피페리디닐기 또는 디옥사사이클로헵탄일기 등을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
별다른 규정이 없는 한, 본 발명 용어 "5-10원 헤테로방향고리"와 "5-10원 헤테로 아릴기"는 서로 교환 사용가능한 바, 용어"5-10원 헤테로 아릴기"는 5 내지 10개의 고리원자로 구성되는 공유결합 π 전자 체계를 갖는 환상기를 표시하되, 그 1, 2, 3 또는 4개의 고리원자는 O, S와 N로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지는 탄소원자이다. 이는 단일고리, 축합 이중고리 또는 축합 3환 체계일 수 있되, 여기서 각 환은 모두 방향성이다. 여기서 질소원자는 임의로 선택적으로 4차화 반응(quaternization)을 진행하고, 질소와 황 헤테로원자는 임의로 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)p이고, p는 1 또는 2임). 5-10원 헤테로아릴기는 헤테로원자 또는 탄소원자에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5-10원 헤테로아릴기는 5-8원, 5-7원, 5-6원, 5원과 6원 헤테로아릴기 등을 포함한다. 상기 5-10원 헤테로아릴기의 구현예는 피롤릴기(N-피롤릴기, 2-피롤릴기와 3-피롤릴기 등을 포함), 피라졸일기(2-피라졸일기와 3-피라졸일기 등을 포함), 이미다졸릴기(N-이미다졸릴기, 2-이미다졸릴기, 4-이미다졸릴기와 5-이미다졸릴기 등을 포함), 옥사졸릴기(2-옥사졸릴기, 4-옥사졸릴기와 5-옥사졸릴기 등을 포함), 트리아졸일기(1H-1,2,3-트리아졸일기, 2H-1,2,3-트리아졸일기, 1H-1,2,4-트리아졸일기와 4H-1,2,4-트리아졸일기 등을 포함), 테트라졸일기, 이소옥사졸릴기(3-이소옥사졸릴기, 4-이소옥사졸릴기와 5-이소옥사졸릴기 등을 포함), 티아졸일기(2-티아졸일기, 4-티아졸일기와 5-티아졸일기 등을 포함), 푸릴기(2-푸릴기와 3-푸릴기 등을 포함), 티오페닐기(2-티오페닐기와 3-티오페닐기 등을 포함), 피리딜기(2-피리딜기, 3-피리딜기와 4-피리딜기 등을 포함), 피라진일기, 피페라진일기(2-피페라진일기와 4-피페라진일기 등을 포함), 벤조티아졸일기(5-벤조티아졸일기 등을 포함), 푸리닐기, 벤조이미다졸릴기(2-벤조이미다졸릴기 등을 포함), 벤조옥사졸릴기, 인돌일기(5-인돌일기 등을 포함), 이소퀴놀리닐기 (1-이소퀴놀리닐기와 5-이소퀴놀리닐기 등을 포함), 퀴녹살린일기(2-퀴녹살린일기와 5-퀴녹살린일기 등을 포함) 또는 퀴놀릴기(3-퀴놀릴기와 6-퀴놀릴기 등을 포함)를 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
별다른 규정이 없는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n 내지 n+m개탄소의 어느 한가지 구체적인 경우를 포함하되, 예를 들어, C1-12은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11와 C12를 포함하고, n 내지 n+m 중의 어느 하나의 범위도 포함하되, 예를 들어 C1-12은 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12와 C9-12 등을 포함하고; 마찬가지로, n원 내지 n+m원은 고리의 원자수가 n 내지 n+m개임을 표시하되, 예를 들어 3-12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리와 12원 고리를 포함하고, n 내지 n+m 중의 임의의 하나의 범위를 더 포함하되, 예를 들어 3-12원 고리는 3-6원 고리, 3-9원 고리, 5-6원 고리, 5-7원 고리, 6-7원 고리, 6-8원 고리와 6-10원 고리 등을 포함한다.
용어 "이탈기"는 또 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환반응(예를 들어 친화 치환 반응)으로 치환가능한 관능기 또는 원자를 의미한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 트리플루오로메탄술폰산염; 염소, 브롬, 요오드; 술포네이트기, 예하면 메탄술폰산염, 토실레이트, 브로실레이트, 메틸p-톨루엔술폰산염 등; 아실옥시, 예하면 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노 보호기", "히드록시 보호기" 또는 "메르캅토기 보호기"를 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노 니트로겐 위치에서 부반응이 일어나는 것을 저지하기 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀기; 아실기, 예를 들어 알칸아실기(예하면 아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기); 알콕시카르보닐기, 예하면 t-부톡시카르보닐기(Boc); 아릴메톡시카르보닐기, 예하면 벤질옥시카르보닐기(Cbz)와 9-플루오렌일 메톡시카르보닐기(Fmoc); 아릴메틸기, 예하면 벤질기(Bn), 트리페닐메틸기(Tr), 1,1-디-(4'-메톡시페닐기)메틸기; 실릴기, 예하면 트리메틸실릴기(TMS)와 t-부틸디메틸실릴기(TBS) 등등을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다. 용어 "히드록시 보호기"는 히드록시 부반응을 저지하기 적합한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록시 보호기는 알킬기, 예하면 메틸기, 에틸기와 t-부틸기; 아실기, 예를 들어 알칸아실기(예하면 아세틸기); 아릴메틸기, 예하면 벤질기(Bn), p-메톡시벤질기(PMB), 9-플루오렌일메틸기(Fm)와 디페닐메틸기(디페닐메틸기, DPM); 실릴기, 예하면 트리메틸실릴기(TMS)와 t-부틸디메틸실릴기(TBS) 등등을 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 당업자가 숙지하고 있는 다양한 합성방법에 의해 제조될 수 있는 바, 이하 예로 든 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학합성방법과 결합하여 형성된 실시형태 및 본 기술분야의 당업자가 숙지하고 있는 등가적 대체방식을 포함하고, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 의해 한정되지 않는다.
본 발명에 사용되는 용매는 시중에 판매되는 것을 얻을 수 있다. 본 발명은 하기 약칭을 사용하는 바: aq은 물을 대표하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우라늄헥사플루오로포스페이트를 대표하고; EDCI는 N-(3-디메틸아미노프로필기)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로크로라이드를 대표하고; m-CPBA는 3-클로로퍼벤조산을 대표하고; eq는 당량, 등량을 대표하고; CDI는 카르보닐디이미다졸을 대표하고; DCM은 디클로로메탄을 대표하고; PE는 석유에테르를 대표하고; DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 대표하고; DMSO는 디메틸 술폭시드를 대표하고; EtOAc는 초산에틸을 대표하고; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올을 대표하고; CBz는 벤질옥시카르보닐기를 대표하는 바, 일종의 아민 보호기이고; BOC는 t-부톡시카르보닐기를 대표하는 바, 일종의 아민 보호기이고; HOAc는 아세트산을 대표하고; NaCNBH3은 나트륨 시아노브로민 하이드라이드를 대표하고; r.t.는 실온을 대포하고; O/ N는 밤새는 것을 대표하고; THF는 테트라히드로푸란을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트를 대표하고; TFA는 트리플루오로아세트산을 대표하고; SOCl2은 클로로술폭사이드를 대표하고; CS2은 이황화탄소를 대표하고; TsOH는 p-톨루엔술폰산을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드를 대표하고; NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온을 대표하고; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄 플로라이드를 대표하고; iPrOH는 2-프로판올을 대표하고; mp는 용점을 대표하고; LDA는 리튬 디이소프로필아미드를 대표하고; LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라지드를 대표하고; Xantphos는 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐을 대표하고; LiAlH4는 리튬 알루미늄 수소화물을 대표하고; Pd2(dba)3는 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 대표하고; Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐을 대표하고; DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 대표하고; Pd(PPh3)4는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐을 대표하고; IPA는 이소프로판올을 대표하고; DEA는 디에틸아민을 대표한다.
화합물은 본 기술분야의 통상적인 명명원칙을 사용하거나 ChemDraw® 소프트웨어를 사용하여 명명하고, 시중에 판매되는 화합물은 공급업체 목록명칭을 사용한다.
기술적 효과
본 발명 화합물은 대조 화합물에 비해, 활성약물의 노출량이 현저히 높아지고, 혈중약물 최고농도와 작용시간이 현저히 높아지며; 본 발명 화합물은 더욱 큰 안압 하강 폭과 더욱 지속적인 안압 하강 작용시간을 나타냈고; 급성 고 안압 모델에 있어서, 본 발명 화합물은 상이한 측정 시약량에서 양호한 안압 하강 효과를 모두 나타내는 동시에, 일정한 사용량 관련성을 구비하고, 안압 하강 폭과 지속 작용시간이 모두 K-115보다 우수하고; 본 발명 화합물은 8mg/mL의 고사용량에서, 4시간 투여한 후, 그 대사산물 농도는 0.934 ng/mL이고; 8시간 투여한 후, 그 대사산물 농도는 검출한계보다 낮아, 시스템 안전성이 높다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 기술하나, 이는 본 발명에 대한 어떠한 불리한 한정이라도 의미하지 않는다. 본문에서는 이미 상세하게 본 발명을 기술하였는 바, 여기서 그 구체적인 실시형태도 공개하였고, 본 기술분야의 당업자들에 있어서, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 상황에서 본 발명의 구체적인 실시형태에 대하여 다양한 변화와 개진을 진행하는 것은 자명한 것이다.
모약물 단편의 합성
중간체1
Figure pct00044
제1단계
화합물1a (15.0 g, 71.7 mmol) 을 염화티오닐(164.0 g, 1.38 mol)에 용해시켜, N,N-디메틸포름아미드(0.55 mL)를 첨가한 후, 80섭씨도에서 12시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압압농축시켜 미정제 화합물1b을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+228, 측정값228이다.
제2단계
0섭씨도 조건에서, 화합물1b (18.9 g, 62.0 mmol)을 디클로로메탄(150 mL)에 용해시켜, 질소기체 환경에서 여기에 화합물1c (12.7 g, 68.2 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(124 mL)을 첨가하고, 25섭씨도에서 0.5시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압농축한 후 물(100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하며(60 mL ×3), 병합된 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과 후 감압농축한다. 잔여물에 대해 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 거쳐 정제한 후 화합물1d을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+378, 측정값378이다.
제3단계
0섭씨도 조건에서, 화합물1d (8 g, 20.3 mmol)을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시켜, 배치(batch)식으로 p-클로로과산화벤조산(6.48 g, 30.4 mmol, 순도: 81%)을 첨가하고, 25섭씨도에서 2시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 포화탄산수소나트륨용액을 넣어 퀀칭하고(100 mL), 디클로로메탄으로 추출하며(60 mL×3), 유기상을 무수황산나트륨으로 건조 여과한 후, 감압농축하여 미정제 화합물1e을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+394, 측정값394이다.
제4단계
화합물1e(11.1 g, 28.2 mmol)을 무수초산(109 g, 1.07 mol)에 용해시켜, 130섭씨도에서 2시간 교반한 후 농축하여 무수초산을 제거한다. 여기에 테트라히드로푸란(100 mL)과 30%수산화나트륨수용액(150 mL)을 첨가하여, 25섭씨도에서 30분 동안 교반한다. 테트라히드로푸란을 감압농축한 후 체계에 6M의 염산용액을 적가하여 반응액pH를 7로 조절하고, 초산에틸로 추출하며(50 mL ×3), 병합된 유기상을 무수황산나트륨으로 건조한 후 여과하고 감압농축한다. 잔여물에 대해 실리카겔 컬럼크로마토그래피법을 거쳐 정제하여 중간체1을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.20 - 3.28 (m, 3 H), 3.03 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 1.68 - 1.77 (m, 1 H), 1.34 (s, 9 H). MS-ESI 계산값[M+Na]+416, 측정값416이다.
중간체2
Figure pct00045
제1단계
화합물2a (5.0 g, 36.7 mmol)을 농염산(50 mL,12 M)에 용해시켜, -5섭씨도에서 아질산나트륨(2.29 g, 33.2 mmol)을 물(8 mL)에 용해하여 얻은 용액을 반응에 천천히 첨가하여, 반응액을 -5섭씨도에서 1시간 교반한다. 염화제1동(156 mg, 1.58 mmol)과 염화동(2.34 g, 17.4 mmol)을 빙초산(80 mL)에 용해시켜, 용액에 이산화유황을 포화될 때까지 주입한 후, -5섭씨도에서 이전의 반응액을 이산화유황을 함유한 용액에 천천히 적가하고, 반응액을 20섭씨도에서 1시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(150 mL)을 넣고, 디클로로메탄으로 추출한다(150 mL×4). 얻어진 유기상을 병합하여 포화식염수로 세척하고(500 mL×1), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 얻은 여액을 감압농축하여 잔여물을 얻어, 잔여물인 미정제 산물 2b을 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용한다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 242, 측정값242이다.
제2단계
중간체1 제2단계를 참조하여 화합물2c을 얻는다.
제3단계
중간체1 제3단계를 참조하여 화합물2d을 얻는다.
제4단계
중간체1 제4단계를 참조하여 중간체2를 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+408, 측정값408이다.
중간체3
Figure pct00046
제1단계
중간체1 제2단계를 참조하여 화합물3b을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 406, 측정값406이다.
제2단계
중간체1 제3단계를 참조하여 화합물3c을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 422, 측정값422이다.
제3단계
중간체1 제4단계를 참조하여 중간체3를 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 422, 측정값422이다.
중간체4
Figure pct00047
제1단계
중간체1 제2단계를 참조하여 화합물4b을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 364, 측정값364이다.
제2단계
중간체1 제3단계를 참조하여 화합물4c을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 380, 측정값380이다.
제3단계
중간체1 제4단계를 참조하여 중간체4를 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+ 402, 측정값402이다.
중간체5
Figure pct00048
제1단계
디이소프로필아민(36.4 g, 359 mmol)을 테트라히드로푸란(1.5 mL)에 용해시켜, 질소기체 보호하의 -78섭씨도에서 반응액에 n-부틸리튬(2.5 M, 131.2 mL)을 적가하고, 반응액을 -78섭씨도에서 1시간 교반한 후, 질소기체 보호하의 -78섭씨도에서 반응액에 화합물5b (20.1 g, 299 mmol)을 적가하고, 반응액을 -78섭씨도에서 1시간 교반한 후, 질소기체 보호하의 -78섭씨도에서 반응액에 화합물5a (50 g, 299 mmol)을 적가하고, 반응액을 질소기체 보호하의 -78섭씨도에서 1시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액에 포화염화암모늄수용액(2 L)을 넣어 퀀칭하고, 반응액을 초산에틸(500 mL ×3)로 추출한다. 얻어진 유기상을 병합하여 포화식염수로 세척하고(1 L × 1), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 얻어진 여액을 감압농축하고, 미정제 산물에 대해 실리카겔 컬럼크로마토그래피법(석유에테르/초산에틸)을 거쳐 분리 정제하여 화합물5c을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 5.83 - 5.70 (m, 1H), 5.50 (dd, J = 1.5, 16.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 3H).
제2단계
화합물5c (60.7 g, 396 mmol)을 테트라히드로푸란(1.2 L)에 용해시켜, 질소기체 보호하에서 테트라이소프로필 티타네이트(113 g, 396 mmol)를 넣고, 질소기체 보호하의 20섭씨도에서 반응액에 브롬화에틸마그네슘(89.8 g, 674 mmol)을 적가하여, 반응액을 20섭씨도에서 3시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(300 mL)을 넣어 퀀칭하고, 여과하여, 여액을 감압농축하여, 미정제 산물에 대해 실리카겔 컬럼크로마토그래피법(석유에테르/초산에틸)을 거쳐 분리 정제하여 화합물5d을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+138, 측정값138이다.
제3단계
화합물5d (81.0 g, 590.5 mmol)을 아세토니트릴(500 mL)에 용해시켜, 순차적으로 4-디메틸아미노피리딘(7.21 g, 59.1 mmol)과 디-tert-부틸디카르보네이트(155 g, 709 mmol)를 넣어, 반응액을 20섭씨도에서 3시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(1 L)을 넣어 퀀칭하고, 반응액을 초산에틸(500 mL ×3)로 추출한다. 얻어진 유기상을 병합하여 포화식염수로 세척하고(500 mL × 1), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 얻어진 여액을 감압농축하고, 미정제 산물에 대해 실리카겔 컬럼크로마토그래피법(석유에테르/초산에틸)을 거쳐 분리 정제하여 화합물5e을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+238, 측정값238이다.
제4단계
화합물5e (10.8 g, 45.5 mmol)을 메탄올(48 mL)과 물(72 mL)에 용해시켜, 20섭씨도에서 반응에 과요오드산나트륨(29.2 g, 136.4 mmol)과 사산화오스뮴(173 mg, 682 μmol)을 넣어, 반응액을 20섭씨도에서 2시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(100 mL)을 넣고, 반응액을 초산에틸(100 mL ×3)로 추출한다. 얻어진 유기상을 병합하여 포화식염수로 세척하고(100 mL × 1), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 얻어진 여액을 감압농축하고, 미정제 산물에 대해 실리카겔 컬럼크로마토그래피법(석유에테르/초산에틸)을 거쳐 분리 정제하여 화합물5f을 얻는다.
제5단계
화합물5f (4.00 g, 16.7 mmol)을 t-부탄올(50 mL)과 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시켜, 0섭씨도에서 반응에 순차적으로 이소펜텐(14.6 g, 208 mmol), 차아염소산나트륨(1.66 g, 18.4 mmol), 소듐 디히드로겐 포스페이트 일수화물(4.61 g, 33.4 mmol)과 물(35 mL)을 넣어, 반응액을 20섭씨도에서 12시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 1N의 염산 수용액으로 반응액의 pH를 4로 조절하고, 초산에틸로 추출한다(50 mL ×3). 얻어진 유기상을 병합하여 포화식염수로 세척하고(100 mL ×1), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 얻어진 여액을 감압농축하여 찌꺼기를 얻는다. 찌꺼기에 물(50 mL)을 넣고, Na2CO3수용액으로 pH를 10으로 조절하여, 초산에틸(50 mL ×1)로 추출하여, 수상을 수집한다. 1N의 염산 수용액으로 수상의 pH를 4로 조절하여, 초산에틸로 추출한다(50 mL ×3). 유기상을 병합하여 포화식염수로 세척하고(100 mL ×1), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여, 얻어진 여액을 감압농축하여 화합물5g을 얻는다.
제6단계
화합물5g (3.10 g, 12.1 mmol)을 톨루엔(30 mL)에 용해시켜, 0섭씨도에서 반응액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.04 g, 15.8 mmol), 디페닐 아지도포스페이트(4.34 g, 15.8 mmol, 3.42 mL)와 4A분자체(2.00 g)를 넣어, 반응액을 20섭씨도에서 0.5시간 교반하고, 90섭씨도에서 계속하여 0.5시간 교반한 후 20섭씨도로 냉각한다. 20섭씨도에서 반응액에 화합물5h (1.44 g, 13.4 mmol)을 넣어, 반응액을 20섭씨도에서 12시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하여, 여액에 물(30 mL)을 넣고 초산에틸(30 mL ×2)로 추출한다. 얻어진 유기상을 병합하여 포화식염수로 세척하고(50 mL× 1), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 얻어진 여액을 감압농축하고, 미정제 산물에 대해 실리카겔 컬럼크로마토그래피법(석유에테르/초산에틸)을 거쳐 분리 정제하여 화합물5i을 얻는다.
제7단계
화합물5i (500 mg, 1.39 mmol)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시켜, 질소기체 보호하의0섭씨도에서 반응액에 보레인 테트라히드로푸란(1 M, 13.9 mL)을 넣어, 반응액을 25섭씨도에서 1시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액에 포화염화암모늄수용액(20 mL)을 넣어 퀀칭하고, 반응액을 초산에틸(20 mL ×3)로 추출한다. 얻어진 유기상을 병합하여 포화식염수로 세척하고(20 mL × 1), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 얻어진 여액을 감압농축하고, 미정제 산물에 대해 분취 박층크로마토그래피법(석유에테르/초산에틸)을 거쳐 분리 정제하여 화합물5j을 얻는다.
제8단계
화합물5j (295 mg, 852 μmol)을 초산에틸(3 mL)에 용해시켜, 염산 초산에틸(4 M, 5 mL)을 여기에 넣어, 반응액을 25섭씨도에서 0.5시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압농축하여 화합물5k을 얻는다.
제9단계
화합물5k (420 mg, 1.59 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켜, 0섭씨도의 질소기체 보호하에서 반응액에 화합물1b (268 mg, 948 μmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(489.98 mg, 3.79 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 25섭씨도에서 12시간 교반한다. 반응이 완료된 후, 반응액에 디클로로메탄(10 mL)과 물(15 mL)을 넣은 후, 디클로로메탄(10mL × 2)으로 추출하여, 얻어진 유기상을 병합하여 포화식염수로 세척하고(20 mL × 1), 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과, 감압농축한다. 미정제 산물에 대해 실리콘고무시트 크로마토그래피법(석유에테르/초산에틸)을 거쳐 분리 정제하여 화합물5l을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+438, 측정값438이다.
제10단계
중간체1 제3단계를 참조하여 화합물5m을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 454, 측정값454이다.
제11단계
중간체1 제4단계를 참조하여 중간체5를 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 454, 측정값454이다.
중간체6
Figure pct00049
제1단계
중간체1 제2단계를 참조하여 화합물6b을 얻는다.
제2단계
중간체1 제3단계를 참조하여 화합물6c을 얻는다.
제3단계
중간체1 제4단계를 참조하여 중간체6를 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+408, 측정값408이다.
실시예1: 화합물7
Figure pct00050
합성경로:
Figure pct00051
제1단계
화합물7a (1 g, 4.99 mmol)을 디클로로메탄(30 mL)과 물(30 mL)에 용해시켜, 여기에 탄산수소나트륨(1.68 g, 12.0 mmol)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M, 499 μL)을 넣고, 화합물7b (824 mg, 4.99 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켜, 이 용액을 0섭씨도의 교반조건에서 반응체계에 넣어, 30섭씨도에서 16시간 지속적으로 교반한다. 유기상을 분리하여, 유기상을 무수황산마그네슘으로 건조 여과한 후, 감압농축하여 화합물7c을 얻는다.
제2단계
0섭씨도에서, 중간체1 (150 mg, 324 μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6 mL)에 용해시켜, 질소기체 조건하에서 수소화나트륨(15.6 mg, 389 μmol, 순도: 60%)을 넣어, 0.5시간 교반한 후 화합물7c (113 mg, 454 μmol)을 넣고, 25섭씨도로 승온하여 2시간 교반한다. 반응액에 빙수(30mL)를 천천히 넣어, 초산에틸(20 mL ×3)로 추출하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 감압농축한다. 잔여물에 대해 분취 실리콘고무시트법을 거쳐 정제하여 화합물7d을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+628, 측정값628이다.
제3단계
화합물7d (96.0 mg, 154 μmol)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시켜, 여기에 트리플루오로메탄술폰산 트리메틸실릴(68.6 mg, 309 μmol)을 넣은 후 0-5섭씨도에서 1시간 교반한다. 2,6디메틸피리딘(49.6 mg, 462 μmol)을 천천히 적가하여, 0-5섭씨도에서 1시간 동안 계속하여 교반한다. 반응액에 물(30 mL)을 넣은 후, 디클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하여, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 감압농축한다. 잔여물에 대해 분취 고성능액체크로마토그래피(포름산 조건)를 거쳐 정제하여 화합물7의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H),8.39 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.81 - 3.90 (m, 1 H), 3.57 - 3.66 (m, 1 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.42 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1 H), 3.30 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 2.39 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.26 - 2.36 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 1 H), 1.55 - 1.69 (m, 1 H), 1.55 - 1.69 (m, 2 H), 1.20 - 1.34 (m, 16 H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). MS-ESI 계산값[M+H]+506, 측정값506이다.
화합물7의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물7을 얻을 수 있다.
실시예2: 화합물8
Figure pct00052
합성경로:
Figure pct00053
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물8b을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H).
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물8c을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+590, 측정값590이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물8의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.37 - 8.42 (m, 2 H), 8.04 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 19.8, 8.4 Hz, 2 H), 6.97 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1 H), 6.27 (s, 2 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 3.49 - 3.63 (m, 2 H), 3.35 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 2.20 - 2.33 (m, 1 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H). MS-ESI 계산값[M+H]+468, 측정값468이다.
화합물8의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물8을 얻을 수 있다.
실시예3: 화합물9
Figure pct00054
합성경로:
Figure pct00055
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물9b을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 5.72 (s, 2 H), 4.63 - 4.77 (m, 1 H), 1.93 (dd, J = 12.5, 3.9 Hz, 2 H), 1.75 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 2 H), 1.45 - 1.58 (m, 3 H), 1.23 - 1.42 (m, 3 H).
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물9c을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+572, 측정값572이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물9의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.62 - 4.71 (m, 1 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 1.86 - 2.03 (m, 3 H), 1.75 (dt, J = 6.4, 3.1 Hz, 2 H), 1.24 - 1.61 (m, 6 H). MS-ESI 계산값[M+H]+450, 측정값450이다.
화합물9의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물9을 얻을 수 있다.
실시예4: 화합물10
Figure pct00056
합성경로:
Figure pct00057
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물10b을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.99 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 2.65 (s, 3 H).
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물10c을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+564, 측정값564이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물10의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.69 - 7.76 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.45 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 6.21 (s, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 1 H), 3.51 - 3.64 (m, 2 H), 3.41 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1 H), 3.32 - 3.33 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.24 - 2.40 (m, 1 H), 1.90 - 2.04 (m, 1 H). MS-ESI 계산값[M+H]+442, 측정값442이다.
화합물10의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물10을 얻을 수 있다.
실시예5: 화합물11
Figure pct00058
합성경로:
Figure pct00059
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물11b을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.94 - 7.98 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 2.40 (s, 3 H) .
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물11c을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+564, 측정값564이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물11의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.72 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.68 - 7.84 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.23 (s, 2 H), 3.84 (s, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 2 H), 3.39 (d, J = 15.2 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.30 (s, 1 H), 1.97 (s, 1 H). MS-ESI 계산값[M+H]+442, 측정값442이다.
화합물11의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물11을 얻을 수 있다.
실시예6: 화합물12
Figure pct00060
합성경로:
Figure pct00061
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물12b을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05 - 7.15 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H).
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물12c을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+578, 측정값578이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물12을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 18.2, 8.0 Hz, 2 H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.20 (s, 2 H), 3.79 - 3.89 (m, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 2 H), 3.35 - 3.45 (m, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 1.90 - 2.03 (m, 1 H). MS-ESI 계산값[M+H]+456, 측정값456이다.
실시예7: 화합물13
Figure pct00062
합성경로:
Figure pct00063
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물13b을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.79 - 7.85 (m, 1 H), 7.59 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 5.79 - 5.90 (m, 2 H).
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물13c을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+556, 측정값556이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물13의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ = 8.71 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H),8.39 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.69 - 7.79 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 (dd, J = 5.0, 3.9 Hz, 1 H), 6.21 (s, 2 H), 3.70 - 3.83 (m, 1 H), 3.48 - 3.65 (m, 2 H), 3.33-3.35 (m, 2 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 1.84 - 1.99 (m, 1 H). MS-ESI 계산값[M+H]+434, 측정값434이다.
화합물13의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물13을 얻을 수 있다.
실시예8: 화합물14
Figure pct00064
합성경로:
Figure pct00065
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물14b을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 7.98 - 8.05 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 6.71 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H), 5.81 (s, 2 H).
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물14c을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+540, 측정값540이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물14의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 8.23 - 8.26 (m, 1 H), 7.69 - 7.78 (m, 2 H), 7.62 (t, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 3.50 - 3.62 (m, 2 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 3.29 - 3.32 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 1 H), 1.85 - 1.99 (m, 1 H). MS-ESI 계산값[M+H]+418, 측정값418이다.
화합물14의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물14을 얻을 수 있다.
실시예9: 화합물15
Figure pct00066
합성경로:
Figure pct00067
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물15b을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+516, 측정값516이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물15의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.76 - 3.89 (m, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 2 H), 3.33 (d, J = 1.6 Hz, 2 H), 2.62 (spt, J = 7.0 Hz, 1 H), 2.22 - 2.37 (m, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 1 H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 0.00 - 0.00 (m, 1 H). MS-ESI 계산값[M+H]+394, 측정값394이다.
화합물15의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물15을 얻을 수 있다.
실시예10: 화합물16
Figure pct00068
합성경로:
Figure pct00069
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물16b을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.72 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 4.66 (s, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 3.37 - 3.61 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.09 - 2.18 (m, 4 H), 1.84 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 1.42 (s, 9 H).
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물16의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 3.75 - 3.88 (m, 1 H), 3.46 - 3.63 (m, 2 H), 3.32 - 3.43 (m, 2 H), 2.21 - 2.36 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.86 - 2.01 (m, 1 H). MS-ESI계산값[M + H]+366, 측정값366이다.
화합물16의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물16을 얻을 수 있다.
실시예11: 화합물17
Figure pct00070
합성경로:
Figure pct00071
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물17b을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.66 - 8.78 (m, 1 H), 8.31 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 4.14 - 4.30 (m, 1 H), 3.36 - 3.64 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.14 (td, J = 13.8, 6.8 Hz, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.63 - 1.70 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물17의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 3.73 - 3.89 (m, 1 H), 3.46 - 3.64 (m, 2 H), 3.32 - 3.41 (m, 2 H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.18 - 2.30 (m, 1 H), 1.84 - 1.98 (m, 1 H), 1.64 (sxt, J = 7.4 Hz, 2 H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). MS-ESI계산값[M + H]+ 394, 측정값394이다.
화합물17의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물17을 얻을 수 있다.
실시예12: 화합물18
Figure pct00072
합성경로:
Figure pct00073
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물18b을 얻는다.
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물18c을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.28 - 8.35 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.48 (m, 2 H), 5.90 - 6.03 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 4.17 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.38 - 3.60 (m, 2 H), 3.15 - 3.36 (m, 3 H), 2.13 - 2.37 (m, 5 H), 1.81 - 2.02 (m, 3 H), 1.43 (s, 9 H).
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물18의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 3.74 - 3.87 (m, 1 H), 3.45 - 3.64 (m, 2 H), 3.32 - 3.38 (m, 2 H), 3.14 - 3.27 (m, 1 H), 2.14 - 2.36 (m, 5 H), 1.83 - 2.07 (m, 3 H). MS-ESI계산값[M + H]+406, 측정값40이다.
화합물18의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물18을 얻을 수 있다.
실시예13: 화합물19
Figure pct00074
합성경로:
Figure pct00075
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물19b을 얻는다.
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물19c을 얻는다. MS-ESI계산값[M + Na]+542, 측정값542이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물19의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 2 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 4.62 (s, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 1 H), 3.51 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 1 H), 3.38 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H), 2.76 - 2.86 (m, 1 H), 2.19 - 2.35 (m, 1 H), 1.84 - 2.01 (m, 3 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 1.53 - 1.72 (m, 4 H). MS-ESI계산값[M + H]+420, 측정값420이다.
화합물19의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물19을 얻을 수 있다.
실시예14: 화합물20
Figure pct00076
합성경로:
Figure pct00077
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물20b을 얻는다.
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물20c을 얻는다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물20의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 3.71 - 3.83 (m, 1 H), 3.46 - 3.65 (m, 2 H), 2.40 (tt, J = 11.0, 3.6 Hz, 1 H), 2.21 - 2.33 (m, 1 H), 1.85 - 2.00 (m, 3 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.65 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 1.22 - 1.50 (m, 5 H). MS-ESI계산값[M + H]+434, 측정값434이다.
화합물20의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물20을 얻을 수 있다.
실시예15: 화합물21
Figure pct00078
합성경로:
Figure pct00079
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물21b을 얻는다.
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물21c을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 8.70 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1 H), 8.26 - 8.35 (m, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 2 H), 5.97 (s, 2 H), 4.59 - 4.83 (m, 1 H), 4.06 - 4.29 (m, 1 H), 3.94 (dt, J = 11.4, 3.5 Hz, 2 H), 3.48 - 3.54 (m, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 3.16 - 3.33 (m, 2 H), 2.56 - 2.69 (m, 1 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 1.74 - 1.84 (m, 6 H), 1.34 - 1.43 (m, 9 H).
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물21의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 3.89 (dt, J = 11.7, 3.5 Hz, 2 H), 3.72 - 3.82 (m, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.43 (td, J = 11.4, 2.4 Hz, 2 H), 3.35 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.59 - 2.73 (m, 1 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 1.92 (td, J = 13.5, 5.8 Hz, 1 H), 1.61 - 1.87 (m, 5 H). MS-ESI계산값[M + H]+436, 측정값436이다.
화합물21의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물21을 얻을 수 있다.
실시예16: 화합물22
Figure pct00080
합성경로:
Figure pct00081
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물22b을 얻는다.
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물22c을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 8.72 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 2 H), 5.96 (s, 2 H), 4.67 (s, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 3.36 - 3.64 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.14 (dq, J = 14.4, 6.6 Hz, 1 H), 1.75 - 1.91 (m, 1 H), 1.65 - 1.68 (m, 1 H), 1.59 - 1.62 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.27 - 1.33 (m, 4 H), 0.78 - 0.89 (m, 3 H).
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물22의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.98 (s, 2 H), 4.57 (s, 1 H), 3.71-3.74 (m, 1 H), 3.46 - 3.64 (m, 2 H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.23-2.24 (m, 1 H), 1.88-1.89 (m, 1 H), 1.53 - 1.71 (m, 2 H), 1.27-1.30 (m, 5 H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). MS-ESI계산값[M + H]+ 422, 측정값422이다.
화합물22의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물22을 얻을 수 있다.
실시예17: 화합물23
Figure pct00082
합성경로:
Figure pct00083
제1단계
화합물23b(1.0 g, 7.76 mmol)과 피리딘(920 mg, 11.6 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시켜, 0섭씨도에서 화합물23a(466 mg, 7.76 mmol)을 적가하여, 30섭씨도에서 16시간 교반한다. 반응액에 염산(1M, 10mL)을 넣고, 5분 동안 교반하여, 유기상을 분리하고, 물(10 mL)로 세척하며, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 여과, 농축시켜 화합물23c을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 5.73 (s, 2 H), 4.19 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 1.73 (sxt, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.97 (t, J = 7.2Hz, 3 H).
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물23d을 얻는다. MS-ESI계산값[M + Na]+532, 측정값532이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물23의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.58 (s, 1 H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 3.46 - 3.64 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 1 H), 2.20 - 2.34 (m, 1 H), 1.94 (td, J = 13.6, 5.8 Hz, 1 H), 1.68 (sxt, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). MS-ESI계산값[M + H]+ 410, 측정값410이다.
화합물23의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물23을 얻을 수 있다.
실시예18: 화합물24
Figure pct00084
합성경로:
Figure pct00085
제1단계
실시예1 제1단계를 참조하여 화합물24b을 얻는다.
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물24c을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.72 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 3 H), 7.27 - 7.32 (m, 4 H), 5.97 (s, 2 H), 4.53 - 4.75 (m, 1 H), 4.18 (s, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.37 - 3.60 (m, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 2.08 - 2.24 (m, 1 H), 1.77 - 1.91 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물24의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 4 H), 6.00 (s, 2 H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 3.46 - 3.61 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 1 H), 3.25 - 3.30 (m, 1 H), 2.18 - 2.33 (m, 1 H), 1.83 - 2.02 (m, 1 H). MS-ESI계산값[M + Na]+ 464, 측정값464이다.
화합물24의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물24을 얻을 수 있다.
실시예19: 화합물25
Figure pct00086
합성경로:
Figure pct00087
제1단계
실시예17 제1단계를 참조하여 화합물25a을 얻는다.
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물25b을 얻는다. MS-ESI계산값[M + Na]+504, 측정값504이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물25의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.83 - 3.90 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.44 - 3.59 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 1 H), 2.23 - 2.37 (m, 1 H), 1.97 (td, J = 13.6, 6.0 Hz, 1 H). MS-ESI계산값[M + H]+382, 측정값382이다.
화합물25의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물25을 얻을 수 있다.
실시예20: 화합물26
Figure pct00088
합성경로:
Figure pct00089
제1단계
실시예17 제1단계를 참조하여 화합물26b을 얻는다.
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물26c을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 8.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 4.65 (s, 1 H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.46 (d, J = 18.0 Hz, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 2.14 (dq, J = 13.6, 7.2 Hz, 1 H), 1.84 (s, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.27 - 1.37 (m, 6 H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물26의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.37 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.76 - 3.85 (m, 1 H), 3.48 - 3.63 (m, 2 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 2.22 - 2.39 (m, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 1 H), 1.60 - 1.72 (m, 2 H), 1.30 - 1.40 (m, 6 H), 0.83 - 0.94 (m, 3 H). MS-ESI계산값[M + H]+ 452, 측정값452이다.
화합물26의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물26을 얻을 수 있다.
실시예21: 화합물27
Figure pct00090
합성경로:
Figure pct00091
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물27b을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+550, 측정값550이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물27의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ = 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 3 H), 7.45 (dt, J = 7.8, 3.8 Hz, 3 H), 6.22 (s, 2 H), 3.62 (s, 1 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.31 - 3.42 (m, 1 H), 3.10 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H). MS-ESI 계산값[M+H]+428, 측정값428이다.
화합물27의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물27을 얻을 수 있다.
실시예22: 화합물28
Figure pct00092
합성경로:
Figure pct00093
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물28b을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+518, 측정값518이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물28의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,중수소화 아세톤) δ ppm 8.63 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.43 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.16 (t, J = 4.6 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.22 (dd, J = 9.8, 3.9 Hz, 1 H), 2.11 - 2.16 (m, 1 H), 1.76 (td, J = 12.4, 5.2 Hz, 1 H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). MS-ESI 계산값[M+H]+396, 측정값396이다.
화합물28의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물28을 얻을 수 있다.
실시예23: 화합물29
Figure pct00094
합성경로:
Figure pct00095
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물29b을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+532, 측정값532이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물29의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.99 (s, 2 H), 3.76 - 3.88 (m, 1 H), 3.49 - 3.66 (m, 2 H), 3.28 - 3.40 (m, 3 H), 2.22 - 2.38 (m, 1 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 7 H). MS-ESI 계산값[M+H]+410, 측정값410이다.
화합물29의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물29을 얻을 수 있다.
실시예24: 화합물30
Figure pct00096
합성경로:
Figure pct00097
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물30b을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+530, 측정값530이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물30의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.63 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H),7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 3.69 (s, 1 H), 3.50 (s, 1 H), 3.42 (s, 1 H), 3.26 (s, 2 H), 2.10 (s, 1 H), 1.85 (s, 1 H), 1.13 (s, 9 H). MS-ESI 계산값[M+H]+408, 측정값408이다.
화합물30의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물30을 얻을 수 있다.
실시예25: 화합물31
Figure pct00098
합성경로:
Figure pct00099
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물31a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 554, 측정값554이다.
제2단계
마이크로파관에 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 넣고, 화합물31a (79 mg, 143 μmol)을 마이크로파관에 넣어, 60섭씨도에서 1시간 마이크로파 처리를 진행한다. 감압농축을 통해 용매를 제거하여, 미정제 산물에 대해 고성능 액체크로마토그래피법(산성, 포름산 체계)을 거쳐 화합물31의 포름산염을 정제하여 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.41 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.23 - 1.17 (m, 1H), 1.15 (d, J = 7.0 Hz, 7H), 0.80 (t, J = 8.9 Hz, 2H)이다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 420, 측정값420이다.
화합물31의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물31을 얻을 수 있다.
실시예26: 화합물32
Figure pct00100
합성경로:
Figure pct00101
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물32a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+590, 측정값590이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물32의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.36 - 3.33 (m, 1H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 0.88 - 0.74 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 434, 측정값434이다.
화합물32의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물32을 얻을 수 있다.
실시예27: 화합물33
Figure pct00102
합성경로:
Figure pct00103
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물33a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+588, 측정값588이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물33의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.26 - 1.10 (m, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 454, 측정값454이다.
화합물33의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물33을 얻을 수 있다.
실시예28: 화합물34
Figure pct00104
합성경로:
Figure pct00105
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물34a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+592, 측정값592이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물34의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.18 - 1.02 (m, 2H), 0.95 - 0.87 (m, 1H), 0.79 - 0.72 (m, 1H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 436, 측정값436이다.
화합물34의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물34을 얻을 수 있다.
실시예29: 화합물35
Figure pct00106
합성경로:
Figure pct00107
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물35a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+ 600, 측정값600이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물35의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.60 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 2H), 0.87 - 0.74 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 444, 측정값444이다.
화합물35의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물35을 얻을 수 있다.
실시예30: 화합물36
Figure pct00108
합성경로:
Figure pct00109
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물36a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 554, 측정값554이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물36의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 0.99 - 0.91 (m, 4H), 0.80 - 0.72 (m, 1H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 420, 측정값420이다.
화합물36의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물36을 얻을 수 있다.
실시예31: 화합물37
Figure pct00110
합성경로:
Figure pct00111
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물37a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 580, 측정값580이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물37의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.25 - 1.11 (m, 2H), 0.85 - 0.73 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 446, 측정값446이다.
화합물37의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물37을 얻을 수 있다.
실시예32: 화합물38
Figure pct00112
합성경로:
Figure pct00113
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물38a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 594, 측정값594이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물38의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.40 (m, 1H), 7.74 - 7.59 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 1.88 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 3H), 1.63 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 3H), 0.75 - 0.67 (m, 1H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 460, 측정값460이다.
화합물38의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물38을 얻을 수 있다.
실시예33: 화합물39
Figure pct00114
합성경로:
Figure pct00115
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물39a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 582, 측정값582이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물39을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 - 8.59 (m, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.83 - 3.57 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.27 (dd, J = 3.6, 7.3 Hz, 4H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73 - 0.63 (m, 1H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 448, 측정값448이다.
화합물39의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물39을 얻을 수 있다.
실시예34: 화합물40
Figure pct00116
합성경로:
Figure pct00117
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물40a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 602, 측정값602이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물40의 포름산염을 얻을 수 있다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 1H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 0.83 - 0.73 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 468, 측정값468이다.
화합물40의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물40을 얻을 수 있다.
실시예35: 화합물41
Figure pct00118
합성경로:
Figure pct00119
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물41a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 566, 측정값566이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물41의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.45 - 8.39 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.24 - 1.07 (m, 2H), 0.90 - 0.71 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 432, 측정값432이다.
화합물41의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물41을 얻을 수 있다.
실시예36: 화합물42
Figure pct00120
합성경로:
Figure pct00121
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물42a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+594, 측정값594이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물42의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.18 (s, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.27 - 1.06 (m, 2H), 0.88 - 0.72 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 460, 측정값460이다.
화합물42의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물42을 얻을 수 있다.
실시예37: 화합물43
Figure pct00122
합성경로:
Figure pct00123
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물43a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 628, 측정값628이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물43의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.26 - 1.04 (m, 2H), 0.89 - 0.72 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 494, 측정값494이다.
화합물43의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물43을 얻을 수 있다.
실시예38: 화합물44
Figure pct00124
합성경로:
Figure pct00125
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물44a.을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 602, 측정값602이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물44의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 3H), 6.20 (s, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 4H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 2H), 0.86 - 0.75 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 468, 측정값468이다.
화합물44의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물44을 얻을 수 있다.
실시예39: 화합물45
Figure pct00126
합성경로:
Figure pct00127
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물45a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 602, 측정값602이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물45의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 468, 측정값468이다.
화합물45의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물45을 얻을 수 있다.
실시예40: 화합물46
Figure pct00128
합성경로:
Figure pct00129
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물46a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 556, 측정값556이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물46의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.46 - 8.40 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 - 1.11 (m, 2H), 0.88 - 0.76 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 422, 측정값422이다.
화합물46의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물46을 얻을 수 있다.
실시예41: 화합물47
Figure pct00130
합성경로:
Figure pct00131
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물47a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 570, 측정값570이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물47의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.01 - 5.94 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 9.0 Hz, 2H). MS-ESI계산값[M+H]+ 436, 측정값436이다.
화합물47의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물47을 얻을 수 있다.
실시예42: 화합물48
Figure pct00132
합성경로:
Figure pct00133
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물48a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 666, 측정값666이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물48의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 - 8.39 (m, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 18H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 - 0.73 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+532, 측정값532이다.
화합물48의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물48을 얻을 수 있다.
실시예43: 화합물49
Figure pct00134
합성경로:
Figure pct00135
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물49a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+596, 측정값596이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물49의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+462, 측정값462이다.
화합물49의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물49을 얻을 수 있다.
실시예44: 화합물50
Figure pct00136
합성경로:
Figure pct00137
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물50a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+542, 측정값542이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물50의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42 - 8.38 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.85 - 0.73 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 408, 측정값408이다.
화합물50의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물50을 얻을 수 있다.
실시예45: 화합물51
Figure pct00138
합성경로:
Figure pct00139
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물51a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 616, 측정값616이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물51의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.77 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.26 - 1.08 (m, 2H), 0.79 (t, J = 9.0 Hz, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+482, 측정값482이다.
화합물51의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물51을 얻을 수 있다.
실시예46: 화합물52
Figure pct00140
합성경로:
Figure pct00141
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물52a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+ 634, 측정값634이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물52의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03 - 5.92 (m, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 3H), 3.59-3.61 (m, 1H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.54-2.57 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.41 - 1.12 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 - 0.67 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 478, 측정값478이다.
화합물52의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물52을 얻을 수 있다.
실시예47: 화합물53
Figure pct00142
합성경로:
Figure pct00143
제1단계
실시예17 제1단계를 참조하여 화합물53b을 얻는다.
제2단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물53c을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+ 606, 측정값606이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물53의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H),8.42 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.04 - 5.91 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 3.2, 7.6 Hz, 1H), 2.51-2.53 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.25 - 1.08 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 - 0.75 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 450, 측정값450이다.
화합물53의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물53을 얻을 수 있다.
실시예48: 화합물54
Figure pct00144
합성경로:
Figure pct00145
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물54a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+Na]+ 610, 측정값610이다.
제2단계
실시예25 제2단계를 참조하여 화합물54의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66-8.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H),8.43-8.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.96-5.93 (m, 2H), 4.66- 4.61 (m, 1H), 3.94-3.59 (m, J = 6.4, 9.0, 11.8 Hz, 1H), 3.58-3.56 (m, J = 4.8 Hz, 1H), 3.56-3.24(m, J = 4.8 Hz, 1H), 3.24-3.22(m, J = 4.8 Hz, 1H),2.41-1.89 (dt, J = 8.4, 14.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.36 (m, 7H), 1.36 - 1.39 (m, 2H), 1.14-1.12(m, J = 6.8 Hz, 1H), 0.90 - 0.75 (m, 1H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 476, 측정값476이다.
화합물54의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물54을 얻을 수 있다.
실시예49: 화합물55
Figure pct00146
합성경로:
Figure pct00147
제1단계
화합물3 (150 mg, 231 μmol), 탄산칼륨(63. 8mg, 462 μmol)을 무수 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시켜, 60섭씨도에서 1시간 교반한다. 그다음 60섭씨도에서 화합물15b (70.4 mg, 462 μmol)을 반응체계에 첨가하여, 제어온도 60섭씨도에서 12시간 교반한다. 감압농축을 통해 용매를 제거하여, 미정제 산물에 대해 실리콘고무시트 크로마토그래피(초산에틸: 에틸)를 거쳐 정제하여, 감압농축시켜 화합물55a　을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 538, 측정값538이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물55(중성분취 고성능액체크로마토그래피를 거쳐 정제함)을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.68 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.93 - 4.89 (m, 1H), 3.84 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.68 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 438, 측정값438이다.
실시예50: 화합물56
Figure pct00148
합성경로:
Figure pct00149
제1단계
화합물2 (435 mg, 1.07 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시켜, 0섭씨도에서 반응액에 포타슘 t-부톡사이드(359 mg, 3.20 mmol)를 첨가하여, 반응액을 0섭씨도에서 1시간 교반한다. 0섭씨도에서 계속하여 반응액에 화합물15a (226 mg, 1.17 mmol)을 첨가하여, 반응액을 25섭씨도에서 13시간 교반한다. 반응액에 물(4 mL)을 넣고, 초산에틸(3 mL ×3)로 추출하고, 유기상을 병합하여, 포화식염수(5 mL ×3)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 감압농축시켜, 미정제 산물에 대해 실리카겔 컬럼크로마토그래피법(석유에테르/초산에틸)을 거쳐 화합물56a을 분리 정제하여 얻는다.
제2단계
화합물56a (150 mg, 0.266 mmol) 을 무수 초산에틸(2 mL)에 용해시켜, 반응액에 염산 초산에틸(4M, 16.0 mmol)을 첨가하여, 반응액을 20섭씨도에서 3시간 교반반응시킨다. 감압농축을 통해 용매를 제거하고, 미정제 산물에 대해 고성능액체크로마토그래피법(염산체계)을 거쳐 화합물56의 염산염을 제조하여 얻는다. 1H NMR (400MHz,CD3OD) δ8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.00 (s, 2 H), 4.62 - 4.71 (m, 1 H), 3.77 - 3.87 (m, 1 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 1.86 - 2.03 (m, 3 H), 1.75 (dt, J = 6.4, 3.1 Hz, 2 H), 1.24 - 1.61 (m, 6 H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 450, 측정값450이다.
화합물56의 염산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물56을 얻을 수 있다.
실시예51: 화합물57
Figure pct00150
합성경로:
Figure pct00151
제1단계
실시예50 제1단계를 참조하여 화합물57a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 510, 측정값510이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 미정제 산물에 대해 고성능액체크로마토그래피법(포름산 체계)을 거쳐 화합물57의 포름산염을 제조하여 얻는다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ 8.69-8.63 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.59-7.40 (m, 1H), 5.96-5.74 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.68-2.66 (m, 3H), 2.28-2.27 (m, 1H), 1.92-1.91 (m, 1H), 1.31-1.26 (m, 3H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 410, 측정값410이다.
화합물57의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물57을 얻을 수 있다.
실시예52: 화합물58
Figure pct00152
합성경로:
Figure pct00153
제1단계
실시예1 제2단계를 참조하여 화합물58a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 556, 측정값556이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 미정제 산물에 대해 고성능액체크로마토그래피법(중성체계)을 거쳐 화합물58을 제조하여 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.95 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 456, 측정값456이다.
실시예53: 화합물59
Figure pct00154
합성경로:
Figure pct00155
제1단계
실시예49 제1단계를 참조하여 화합물59a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 538, 측정값538이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물59의 포름산염을 얻는다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 3.99 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.85 - 1.61 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H). MS-ESI 계산값[M+H]+ 438, 측정값438이다.
화합물59의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물59을 얻을 수 있다.
실시예54: 화합물60
Figure pct00156
합성경로:
Figure pct00157
제1단계
실시예49 제1단계를 참조하여 화합물60a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 542, 측정값542이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 미정제 산물에 대해 고성능액체크로마토그래피법(중성체계)을 거쳐 화합물60을 제조하여 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 442, 측정값442이다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.72 (dd, J = 1.41, 8.01 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 1.47, 7.70 Hz, 1H), 7.98-8.11 (m, 2H), 7.58-7.71 (m, 2H), 7.56 (d, J = 0.86 Hz, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 3.63-3.76 (m, 3H), 3.51-3.60 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 4.65, 9.17 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 0.86 Hz, 3H), 2.24-2.35 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 6.97, 13.33 Hz, 1H).
실시예55: 화합물61
Figure pct00158
합성경로:
Figure pct00159
제1단계
실시예49 제1단계를 참조하여 화합물61a을 얻는다. MS-ESI계산값[M+Na]+ 502, 측정값502이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물61의 포름산염을 얻는다. MS-ESI계산값[M+Na]+ 402, 측정값402이다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 8.84 - 8.56 (m, 1H), 8.30 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.72 - 3.37 (m, 1H), 2.74 - 2.46 (m, 1H), 1.25 - 1.04 (m, 6H).
화합물61의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물61을 얻을 수 있다.
실시예56: 화합물62
Figure pct00160
합성경로:
Figure pct00161
제1단계
디메틸아민염산염(332 mg, 4.07 mmol)과 탄산칼륨(1.23 g, 8.92 mmol)을 무수 디클로로메탄(5 mL)에 용해시켜, -78섭씨도에서 반응액에 클로로메틸 클로로포메이트23b(500 mg, 3.88 mmol)를 적가하여, 반응액을 -78섭씨도에서 3시간 교반한다. 차가울 때 반응액을 여과, 농축시켜 미정제 산물화합물62a을 얻어, 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계에 사용한다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ = 5.71 (s, 2H), 2.89 (d, J = 8.8 Hz, 6H).
제2단계
실시예49 제1단계를 참조하여 화합물62b을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 481, 측정값481이다.
제3단계
실시예1 제3단계를 참조하여 화합물62의 포름산염을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 381, 측정값381이다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 2H), 2.91 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
화합물62의 포름산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 화합물62을 얻을 수 있다.
실시예57: 화합물63
Figure pct00162
합성경로:
Figure pct00163
제1단계
실시예49 제1단계를 참조하여 화합물63a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 570, 측정값570이다.
제2단계
실시예50 제3단계를 참조하여 미정제 산물에 대해 고성능액체크로마토그래피법(중성체계)을 거쳐 화합물63을 제조하여 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 470, 측정값470이다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.71 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 4.9, 9.5 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H).
실시예58: 화합물64
Figure pct00164
합성경로:
Figure pct00165
제1단계
실시예49 제1단계를 참조하여 화합물64a을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 542, 측정값542이다.
제2단계
실시예1 제3단계를 참조하여 미정제 산물에 대해 고성능액체크로마토그래피법(중성체계)을 거쳐 화합물64을 제조하여 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 442, 측정값442이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 6.17 (s, 2H), 3.75 - 3.59 (m, 3H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H).
실시예59: 대조 화합물1
대조화합물1
Figure pct00166
제1단계
중간체2 (360 mg, 0.82 mmol)를 초산에틸(5 mL)에 용해시켜, 체계에 염산 초산에틸용액(1.86 mL, 4M)을 적가한다. 반응이 완료된 후, 석출된 고체를 여과한 후 초산에틸(5 mL ×3)로 세척, 건조후대조 화합물1의 염산염을 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 308, 측정값308이다.
대조 화합물1의 염산염은 체계에 포화탄산나트륨수용액을 첨가하여 반응액 pH을 8-9으로 조절가능하고, 그 다음 초산에틸로 추출한 후 농축건조하면 대조 화합물1을 얻을 수 있다.
실시예60: 대조 화합물2
대조화합물2
Figure pct00167
제1단계
중간체6 (4 g, 9.57 mmol)를 테트라히드로푸란(40 mL)에 용해시켜, 반응액 내 온도를 0°C으로 제어하여, 체계에 진한 황산(1.88 g, 19.15 mmol)을 적가한다. 반응이 완료된 후, 석출된 고체를 여과한 후 고성능액체크로마토그래피법(중성체계)을 거쳐 대조 화합물2을 제조하여 얻는다. MS-ESI 계산값[M+H]+ 308, 측정값308이다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, 1H), 8.24 - 8.26 (m, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.67-3.73 (m, 3H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.27-2.30 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H).
바이오 어세이 실험
실험예1. 방수중 약물동태학 시험
실험목적:
화합물은 에스테르기 관능기를 함유하는 프로드러그 분자로서, 눈에 한 방울씩 떨구어 투여할 때, 눈조직 중 풍부한 에스테르 가수분해효소 작용을 거쳐 활성 약물분자(모약물)로 가수분해될 수 있다. 본 실험에서는 화합물이 체내에서 활성약물성분을 발생하는 속도와 활성약물성분의 노출량을 검출한다.
실험재료:
수컷 뉴질랜드 흰토끼, 월령 3-6개월, 체중 2.0-5.0 kg을 비주 동방양식 유한회사에서 구매한다.
안약 샘풀 조제:
사용된 용매는 1.2% 히드록시프로필메틸섬유소 E5/ 20.5% 폴록사머 P407/ 1.6% 폴록사머 P188이다.
실험조작:
안약투여 사용량은 0.5 mg/눈이고, 양쪽 눈에 투여한다. 투여 후 0.25h, 0.5h, 2h, 4h, 8h, 24h에 방수를 수집하여, 방수 샘플을 제조한다. 모든 샘플은 액체크로마토그래피 결합 질량분광 커플링기술을 적용하여 실험동물 방수 중에서의 투여 화합물 함량에 대해 정량검출을 진행하되, 측정된 농도값은 WinNonlin 비방실모델을 적용하고, 방수농도-시간 데이터에 의해, 반감기, 방수약물 최고농도(Peak Concentration), 방수약물 피크타임(Peak Time), 단위 노출량 등 파라미터를 계산한다.
표1 뉴질랜드 토끼 방수중 약물동태학 시험결과
Figure pct00168
"--": 미검출.
결론: 실험결과에 따르면, 방수에서 시료 화합물(프로드러그 분자)이 검출되지 않았고, 주로 그 에스테르 가수분해된 후의 활성 대사산물(모약물 분자)이 검출되었는 바, 본 발명 화합물은 대조 화합물1과 대조 화합물2에 비해, 활성약물의 노출량을 현저하게 향상시키는 동시에, 혈중약물 최고농도와 작용시간이 모두 현저하게 향상되었다.
실험예2. 정상 안압 뉴질랜드 토끼의 안압 하강 시험
실험목적:
정상 안압의 토끼를 사용하여, 안약 투여를 통해 잠재적 화합물의 안압 하강 작용을 선별한다.
실험재료:
수컷 뉴질랜드 흰토끼, 일령 97-127일, 체중 2.65-3.5 kg을 비주 동방양식 유한회사에서 구매한다.
실험조작:
수컷 뉴질랜드 흰토끼를 컴퓨터로 생성된 랜덤방법으로 랜덤 분조하되, 8마리/조으로 나눈다. 매 조마다 동물 오른쪽 눈에 상이한 시료를 투여하고, 왼쪽 눈에는 생리식염수 또는 용매를 투여하되, 투여 체적은 모두 50 μL/눈이다. 투여전, 투여후 1, 2, 4, 6, 8과 10시간에 각각 동물 안압을 특정한다. 실험결과는 표2에 표시된 바와 같고:
표2 상이한 시료 투여전후 뉴질랜드 토끼 양쪽 눈 안압(Mean±SEM)의 변화결과
Figure pct00169
Figure pct00170
결론: K-115에 비해, 본 발명 화합물은 더욱 큰 안압 하강폭과 더욱 지속적인 안압 하강 작용시간을 나타낸다. 또한 2.5, 5와 10 mg/mL농도의 화합물60에서, 동물의 안압은 모두 극히 현저하게 하강한다.
실시예3. 급성 고안압 뉴질랜드 토끼의 안압 하강 시험
실험목적:
전방(anterior chamber)에 점탄제를 주사하여 토끼가 급성 고안압이 되도록 하여, 안약 투여를 통해 화합물60과 화합물63이 상이한 농도하에서의 안압 하강 작용을 탐구하였다.
실험재료:
수컷 뉴질랜드 흰토끼, 일령97-127일, 체중 2.5-3.4 kg을 비주 동방양식 유한회사에서 구매한다.
실험조작1:
수컷 뉴질랜드 흰토끼를 컴퓨터로 생성된 랜덤방법으로 랜덤 분조하되, 8마리/조으로 나눈다. 매 조마다 동물 오른쪽 눈 전방에 의료용 히알루론산나트륨 젤을 일차적으로 주사하되, 100 μL/눈으로 주사하여, 동물의 고안압을 유도한다. 오른쪽눈이 모델링(modelling)된 후 5~15분, 3시간과 6시간이 지나서, 두눈에 용매, K-115 또는 시료(상이한 농도의 화합물60)를 투여하되, 투여체적은 모두 50 μL/눈이고, 투여전, 투여후 1, 2, 4, 6, 8과 10시간에 각각 동물안압을 측정하였다. 실험결과는 표3에 표시된 바와 같고:
표3 각 조 동물 모델링 및 투여전후 양쪽 눈 안압(Mean±SEM)의 변화결과
Figure pct00171
실험조작2:
50마리의 수컷 뉴질랜드 흰토끼를 체중에 따라 랜덤으로 분조하되, 총 5 조, 10마리/조씩 나눈다. 1-5조 동물의 오른쪽 눈 전방에 의료용 히알루론산나트륨 젤을 일차적으로 주사하되, 100 μL/눈으로 주사하여, 동물의 고안압을 유도한다. 모델링후 5~15분이 지나서, 오른쪽 눈에 각각 용매, K-115와 시료(상이한 농도의 화합물63)를 투여하고, 왼쪽 눈에 용매를 투여하되, 투여체적은 모두 50 μL/눈이고, 투여전, 투여후 2, 4, 6, 8과 10시간에 각각 동물 양쪽 눈 안압을 측정한다. 측정결과는 표4에 표시된 바와 같고:
표4 각 조 동물 모델링 및 투여전후 양쪽 눈 안압(Mean±SEM)의 변화결과
Figure pct00172
결론: 급성 고안압 모델에 있어서, 본 발명 화합물은 상이한 측정 사용량(Dose)에서 모두 양호한 안압하강 효과를 나타내는 동시에, 일정한 사용량 관련성을 구비하고, 안압하강폭과 지속작용 시간은 모두 K-115보다 우수하다.
실험예4. 14일 동안 중복하여 안약 투여한 정상안압 뉴질랜드 토끼의 안압하강과 안부 독성 시험
실험목적:
정상 안압의 토끼를 사용하여, 14일 동안 안압 투여하여 화합물63의 안압하강작용과 잠재적 안부 독성을 탐구한다.
실험재료:
수컷 뉴질랜드 흰토끼, 일령97-127일, 체중 2.63.5 kg을 비주 동방양식 유한회사에서 구매한다.
실험조작1:
수컷 뉴질랜드 흰토끼를 랜덤으로 7조로 분조하되, 각 조마다 6마리씩 나눈다. 동물 체중에 따라 랜덤으로 분조한다. 1-7조 동물의 양쪽눈에 용매/대조품/시료를 투여하되, 투여 체적은 모두 50 μL/눈이고, 매일1번, 연속14일 투여하고, 투여 당일을 제1일로 기록한다. 제1일 투여전, 투여후1, 2, 4, 6, 8과 10시간에 각각 동물안압을 측정하고, 제2-14일에, K-115투여조는 매일 투여후 1시간이 되면 안압을 측정하고, 나머지 각 조는 매일 투여후 4시간에 동물안압을 측정한다. 실험결과는 표5, 6과 7에 표시된 바와 같고:
표5 각 조 동물이 제1일 투여전후 양쪽눈 안압(Mean±SEM)의 변화
Figure pct00173
표6 각 조 동물 제2-7일 중복 투여전후 양쪽눈 안압(Mean±SEM)의 변화
Figure pct00174
표7 각 조 동물 제8-14일 중복 투여전후 양쪽눈 안압(Mean±SEM)의 변화
Figure pct00175
결론: 화합물63의 단일 투여는 모든 측정 사용량(0.5-8.0 mg/mL)에서 모두 더욱 우수한 약효(최고 안압하강 효과와 작용시간)를 나타내고, K-115보다 현저히 우수하다. 14일 동안 연속 투여하는 상황에서, 화합물63은 0.5mg/mL사용량에서 현저한 안압하강 효과를 지속적으로 유지하고, 최고농도(Cmax)안압하강 효과의 평가에서 여전히 K-115보다 현저히 우수하다.
실험조작2:
42마리 수컷 뉴질랜드 흰토끼를 7조로 랜덤 분조하되, 각 조에 6마리씩 나눈다. 동물 체중에 따라 랜덤으로 분조한다. 1-7조 동물의 왼쪽눈에 생리식염수를 투여하고, 오른쪽눈에 각각 용매/대조품/시료를 투여하되, 투여체적은 모두 50 μL/눈이고, 매일 1번, 연속14일 투여하고, 투여 당일을 제1일로 기록한다. 제1일 투여전, 제1일 투여후 1, 2, 4, 6, 8과 10시간에 각각 동물안압을 측정한다(표8).
시험 시작전(제2일/제1일), 투여기간 매일 투여전(제1-14일), 마지막(제14일)투여후 1, 2, 4, 24, 48과 72시간에, 손으로 세극등(slit lamp)을 들어 동물 양쪽눈에 대해 눈자극 반응검사와 플루오레세인 나트륨 검사를 진행한다(평점 표준을 참조하여 점수를 평가한다).
표8 각 조 동물 제1일 투여전후 양쪽눈 안압(Mean±SEM)의 변화
Figure pct00176
결론: 화합물63 단일 투여는 모든 측정 사용량(0.25-4.0 mg/mL)에서 모두 더욱 우수한 약효(최고 안압하강 효과와 작용시간)를 나타내고, K-115보다 현저히 우수하다.
시험 시작전(제2일/제1일), 투여기간 매일 첫번째 투여전(제1-14일)및 마지막 투여후 1, 2, 4, 24, 48과 72시간에, 손으로 세극등(slit lamp)을 들어 동물 양쪽눈에 대해 눈자극 반응검사를 진행하되, 평점 점수 표준은 하기와 같고:
Figure pct00177
눈자극 반응평가: 각막, 홍채, 결막, 부종과 분비물의 최대점수를 더하여, 매 한마리 동물마다 각 시점에 나타나는 눈자극 증상의 총점수를 얻는다. 눈 자극증상 평점 점수에 있어서, 각 관찰시점, 각 조 동물의 점수 평균치를 계산하여, 하기 표에 따라 매 시간점, 각 조 동물 눈자극 정도를 판단한다.
눈자극성 평가표준
Figure pct00178
플루오레세인 나트륨 검사: 매번 눈자극반응 검사가 완료된 후, 손으로 세극등을 들어 플루오레세인 나트륨 검사를 진행하되, 평점 점수 표준은 하기와 같고:
Figure pct00179
실험결과는 하기와 같다:
눈자극성 평가표준에 따라 평가하되, 각 조 각 시점 눈자극 반응 총평점은 3보다 작고, 표준에 따른 분류는 모두 무자극성이다.
시험기간, 각 조 동물(왼쪽 눈은 생리식염수로 처리하고, 오른쪽 눈은 각각 용매/ K-11과 화합물63으로 처리함)의 플루오레세인 나트륨 검사 평점은 모두 1보다 낮다. 동물을 생리식염수로 처리한 눈별, 용매, K-115와 화합물63로 눈을 처리한 플루오레세인 나트륨 검사 평점은 모두 1보다 낮다. 각 조 동물이 각 처리와 개체 시점에서, 모두 각막 형광염색 평점이 1인 염색이 나타났는 바, 이를 생리적 염색으로 고려한다. 각 조 각 시점에서는 각막 상피 손상이 모두 나타나지 않았다.
결론: 본 시험조건에서, K-115은 4 mg/mL농도에서, 연속 14일 투여하되, 50마이크로리터/눈/일로 투여하여, 자극성이 없다. 화합물63은 0.25~4 mg/mL농도범위 내에서, 연속14일 투여하되, 50마이크로리터/눈/일로 투여하여, 자극성이 없다.
실험예5. 독성동태학(toxicokinetics) 시험
실험목적:
연속14일 투여후 화합물이 혈장 중에서 활성약물 성분을 발생하는 속도와 활성약물 성분 노출량을 검출한다.
실험재료:
수컷 뉴질랜드 흰토끼, 월령3-6월, 체중 2.0-5.0 kg을 비주 동방양식 유한회사에서 구매한다.
실험조작:
연속 14일 투여후, 제14-15일에, 화합물63 (8.0mg/mL) 투여군을 선택하여 혈액채취 0시간(투여전)과 투여후 0.5, 1, 2, 4, 8과 24시간에 따라 혈액을 채취한다. 독성동태학 실험동물의 귀 중의 동맥, 또는 뒷다리 복재정맥(또는 기타 적합한 부위)로부터 대략 0.8　mL 전혈을 채취하여, 디포타슘 에틸렌디아민테트라아세테이트(K2EDTA)을 응고 방지제로 사용하는, 라벨이 붙어있는 혈액 채취관에 위치시킨다. 채혈후 60분 내에 3000회/분과 2℃ 내지 8℃ 조건하에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 획득한다. 모든 샘플은 액체크로마토그래피 결합 질량분광 커플링기술을 적용하여 실험 동물 혈장 중에서의 투여 화합물의 함량에 대해 정량 검출을 진행한다.
표9 연속14일 투여후 뉴질랜드 토끼 혈장중 활성 화합물의 시험결과
Figure pct00180
주석: BQL는 검출한계보다 낮다는 것을 나타낸다.
결론: 화합물63은 8mg/mL의 고사용량에서, 4시간 투여한 후, 그 대사산물 농도는 0.934 ng/mL이고; 8시간 투여한 후, 그 대사산물 농도는 검출한계보다 낮아, 시스템 안전성이 높다.

Claims (25)

  1. 식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 있어서,
    Figure pct00181

    여기서,
    T1은 -(CH2)n-으로부터 선택되고;
    T2은 -(CH2)m-와 -C(R7)(R8)-으로부터 선택되고;
    R1은 C1-16알킬기, 페닐기, C3-7사이클로알킬기, 3-8원 헤테로사이클로알킬기와 5-10원 헤테로아릴기로부터 선택되고, 상기 C1-16알킬기, 페닐기, C3-7사이클로알킬기, 3-8원 헤테로사이클로알킬기와 5-10원 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ra으로 임의로 선택 치환되고;
    R2와 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 1, 2또는 3개의 Rb으로 임의로 선택 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
    R5는 NR9R10으로부터 선택되고;
    R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
    R7와 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 1, 2 또는 3개의 Rc으로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
    또는, R7, R8과 이들과 연결되는 원자는 1, 2 또는 3개의 Rd으로 임의로 선택 치환된 C3-5사이클로알킬기를 공동으로 구성하고;
    R9와 R10은 각각 독립적으로 H와 1, 2 또는 3개의 Re으로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
    L은 단일결합, -O-와 -NR11-으로부터 선택되고;
    R11은 H와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
    n은 0, 1과 2로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2와 3으로부터 선택되고;
    Ra은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, C1-3알킬기와 C1-3알콕시기로부터 선택되고, 상기 C1-3알킬기와 C1-3알콕시기는 1, 2 또는 3개의 R로 임의로 선택 치환되고;
    Rb, Rc, Rd와 Re은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 C1-3알킬기로부터 선택되고;
    R은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 CH3으로부터 선택되고;
    상기 3-8원 헤테로사이클로알킬기와 5-10원 헤테로아릴기는 각각 독립적으로 1, 2, 3또는 4개의 -NH-, -O-, -S-와 N로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 또는 헤테로원자단을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ra은 F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3, CF3, CH2F, CHF2, CH2CH3와 OCH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 C1-12알킬기, 페닐기, 사이클로부탄기, 사이클로펜탄기, 사이클로헥산기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 티오페닐기, 푸릴기, 피롤릴기와 벤조푸릴기로부터 선택되고, 상기 C1-12알킬기, 페닐기, 사이클로부탄기, 사이클로펜탄기, 사이클로헥산기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 티오페닐기, 푸릴기, 피롤릴기와 벤조푸릴기는 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ra으로 임의로 선택 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1은 CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)10CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3,
    Figure pct00182
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서,
    R1은 CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)10CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3,
    Figure pct00183
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2와 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH와 NH2으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R4은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3와 CH2CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R9와 R10은 각각 독립적으로 H, CH3와 CH2CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  9. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서,
    R5은 NH2, NH(CH3)와 N(CH3)2으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R6은 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R7와 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN와 CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R7, R8과 이들과 연결되는 원자는 1, 2 또는 3개의 Rd으로 임의로 선택 치환된 사이클로프로판기를 공동으로 구성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R7, R8과 이들과 연결되는 원자는 사이클로프로판기를 공동으로 구성하는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    L은 단일결합, -O-, -NH-와 -N(CH3)-으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  15. 제 1 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    T2은 -CH2-, -(CH2)2-와
    Figure pct00184
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  16. 제 1 항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00185
    은
    Figure pct00186
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  17. 제 1 항 또는 제 16 항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00187
    은
    Figure pct00188
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  18. 제 1 항에 있어서,
    구조단위
    Figure pct00189
    는 CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, (CH2)5CH3, (CH2)6CH3, (CH2)10CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)2CH3, O(CH2)3CH3, O(CH2)4CH3, O(CH2)5CH3, O(CH2)6CH3, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, N(CH3)2,
    Figure pct00190
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  19. 제 1 항, 제 3 항~제 5 항, 제 7항, 제 9항 또는 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00191
    으로부터 선택되고
    여기서,
    R1은 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항 또는 제 5 항에서 정의된 바와 같고;
    R4은 제 1 항 또는 제 7 항에서 정의된 바와 같고;
    R5은 제 1 항 또는 제 9 항에서 정의된 바와 같고;
    L은 제1 항 또는 제 14 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  20. 제 19 항에 있어서,
    Figure pct00192
    으로부터 선택되고,
    여기서,
    R1, R4와 L은 제 19 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  21. 하기 식으로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염에 있어서,
    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  22. 제 21 항에 있어서,
    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  23. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 활성성분 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 22 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 제 23 항에 따른 조성물이 ROCK단백질 키나아제 억제제와 관련된 약물을 제조함에 있어서의 응용.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 ROCK단백질 키나아제 억제제와 관련된 약물은 녹내장 또는 고안압증을 치료하기 위한 약물인 것을 특징으로 하는 응용.
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