KR20210104111A - 망막 질환용 화합물 - Google Patents

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KR20210104111A
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메드샤인 디스커버리 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 알데히드 결합제를 제공하는데, 구체적으로는 식(II)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다.

Description

망막 질환용 화합물
관련된 출원의 상호참조
본원 발명은 다음과 같은 우선권을 주장한다.
CN201811550604.8, 출원일 2018-12-18;
CN201911226373.X, 출원일 2019-12-04．
본 발명은 알데히드 결합제에 관한 것으로, 구체적으로는 식(II)로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다．
안구 건조증은, 각막 결막 건조증이라고도 하는 바, 어떠한 이유로 인한 눈물의 질이나 양이 비정상적이거나 동력학적 이상인 것을 나타내고, 이로 인해 눈물막 안정성이 저하되어 안구 불편함 (또는) 안구 표면 조직 병변 특징이 동반되는 다양한 질환의 총칭이다. 구체적인 불편한 증상은 눈 자극, 시각 장애 및 눈물막 불안정으로 나타난다. 이러한 증후군 중 일부는 안구 표면의 염증으로 인해 눈물샘 기능이 상실된다. 이 밖에, 이는 또한 전신 자가 면역과도 관련이 있다.
체내 또는 안구 조직 및 기관은 말론디알데히드(MDA), 4-히드록시-2-노네날(4HNE)과 같은 대사 메커니즘을 통해 일부 독성 알데히드를 생성하고, 이러한 알데히드는 단백질, 탄수 화합물, 유지 및 DNA와 고도로 반응하기에 생물 분자의 화학적 변형을 유도하여 NF-kappaB와 같은 염증성 분자 조절 물질을 활성화시켜 상이한 기관에 대한 손상을 촉진하며 이는 안구 건조증 유발 원인 중 하나이다.
본 발명은 연구를 통해 소분자 약물이 점안액 또는 경구 투여 형태로 안구 염증 부위에 들어가 체내의 알데히드와 착화 반응함으로써 알데히드의 독성을 감소시키고 염증을 감소시키며, 안구 건조증을 치료하는 작용을 달성한다.
발명의　상세한　설명
본 발명은 식(I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데,
Figure pct00001
여기서,
T1, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 N, C 및 CR1로부터 선택되고;
L은 단일 결합, -O-, -S-, -NR2- 및 -(CR3R4)n-으로부터 선택되며;
각 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2로부터 선택되고;
R2는 H 및 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 CH3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2는 H, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 다른 변수는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2는 H, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며, 다른 변수는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 L은 단일 결합, -O-, -S-, -NH-, -(CH2)2- 및 -CH2-로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 식(II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데,
Figure pct00002
여기서,
Figure pct00003
는 단일 결합 및 이중 결합으로부터 선택되고;
T1, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 N, C 및 CR1으로부터 선택되며;
T5는 C, CR5 및 C=O로부터 선택되고;
T6은 C, CR6 및 N으로부터 선택되며;
T7은 N 및 CR7로부터 선택되고;
T5가 C=O으로부터 선택되며, T6이 N으로부터 선택될 경우,
Figure pct00004
는 단일 결합으로부터 선택되고;
L은 단일 결합, -O-, -S-, -NR2- 및 -(CR3R4)n-으로부터 선택되며;
각 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2로부터 선택되고;
R2는 H 및 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬기로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 I로부터 선택되며;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 CH3으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2는 H, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 다른 변수는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R2는 H, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며, 다른 변수는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 L은 단일 결합, -O-, -S-, -NH-, -(CH2)2- 및 -CH2-로부터 선택되고, 다른 변수는 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태는 상기 각 변수에 의해 임의로 조합된 것이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
로부터 선택되며,
여기서,
T3, T4는 각각 독립적으로 N 및 CR1로부터 선택되고;
R1 및 L은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
로부터 선택되며,
여기서,
R1 및 L은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공하는데, 이는
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
로부터 선택된다.
본 발명은 치료 유효량의 활성 성분인 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 알데히드 결합제 관련 약물을 제조하기 위한 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 상기 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 용도에 있어서, 상기 알데히드 결합제 관련 약물은 안구 건조증에 사용되는 약물인 것을 특징으로 한다.
정의 및 설명
달리 설명되지 않는 한, 본문에서 사용되는 이하 용어 및 문구는 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다. 하나의 특정된 문구 또는 용어는 특별한 정의가 없는 경우에 불확실하거나 불명확한 것으로 간주되어서는 아니되고, 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에서 상품명이 나타날 경우, 이의 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 지칭하려는 것으로 의도된다. 여기서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 이러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형에 대한 것이고, 이들은 신뢰할 수 있는 의학적 판단 범위 내에서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적용되나, 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 기타 문제점 또는 합병증이 없으며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명의 화합물의 염을 지칭하고, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 갖는 화합물과 상대적 무독성 산 또는 염기로부터 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성의 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 염기가 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉하는 방식으로 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 암모니아 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 염기성의 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산이 이러한 화합물의 중성 형태와 접촉하는 방식으로 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 구현예는 무기산염 및 유기산염을 포함하고, 상기 무기산은 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산을 포함하며; 또한 상기 유기산은 예컨대 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄설폰산 등 유사한 산을 포함하고; 또한 아미노산(아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정된 화합물은 염기성 및 산성의 작용기를 포함함으로써, 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기 라디칼을 함유하는 모체 화합물이 통상적인 화학적 방법을 통해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염의 제조 방법은 다음과 같다. 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서, 유리산 또는 염기 형태의 이러한 화합물을 화학 양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
염의 형태 외에, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 전구 약물 형태가 존재한다. 본문에서 설명되는 화합물의 전구 약물은 생리적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 발생함으로써 본 발명의 화합물로 전환된다. 이 밖에, 전구 약물은 체내 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법을 통해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 비용매화 형태 또는 용매화 형태로 존재할 수 있고, 수화물 형태를 포함한다. 일반적으로, 용매화 형태와 비용매화 형태는 상당하고, 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기술로 광학 활성의 (R)- 및 (S)- 이성질체 및 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 어느 화합물의 거울상 이성질체를 얻을려면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 갖는 유도체화를 통해 제조할 수 있고, 여기서, 얻은 부분 입체 이성질체 혼합물을 분리시키며, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 원하는 거울상 이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 작용기(예: 아미노기) 또는 산성 작용기(예: 카르복시기)가 함유될 경우, 적절한 광학 활성의 산 또는 염기와 함께 부분 입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법을 통해 부분 입체 이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 얻는다. 이 밖에, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체의 분리는 일반적으로 크로마토그래피를 사용하여 완성하고, 상기 크로마토그래피는 키랄 고정상을 사용하며, 선택적으로 화학적 유도체화에 결합시킨다(예를 들어 아민으로부터 카르바메이트를 생성함). 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수의 원자에 비천연 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위원소로 예컨대 삼중수소(3H), 요오드-125(125 I) 또는 C-14(14C) 화합물을 표지할 수 있다. 다른 예를 들어, 중수소를 수소로 치환하여 중수소화 약물을 형성할 수 있고, 중수소와 탄소가 구성한 결합은 일반적인 수소와 탄소가 구성한 결합보다 더 견고하며, 중수소화되지 않은 약물과 비교하면, 중수소화 약물은 독성 및 부작용을 감소시키고, 약물 안정성을 증가시키며, 치료 효과를 향상시키고, 약물의 생물학적 반감기를 연장시키는 등 장점을 갖는다. 본 발명의 화합물의 동위원소 조성의 모든 변환은 방사성 여부에 관계없이 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "임의로" 또는 "선택적으로"는 나중에 설명되는 이벤트 또는 상황이 가능하지만 반드시 발생하여야 하는 것이 아님을 지칭하고, 상기 설명은 여기서 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 상황 및 상기 이벤트 또는 상황이 발생하지 않는 상황을 포함한다.
용어 "치환된"은 특정 원자의 임의의 하나 또는 다수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 중수소 또는 수소의 변이체를 포함할 수 있으며, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정하면 된다. 치환기가 산소(즉=O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 산소 치환은 방향기에서 발생하지 않는다. 용어 "임의로 치환된"은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 실현될 수 있는 기초 상에서 임의적일 수 있다.
어떠한 변수(예: R)가 화합물의 조성 또는 구조에서 1회 이상 나타날 경우, 이가 매 하나의 경우에서의 정의는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0개 내지 2개의 R에 의해 치환되면 상기 라디칼은 최대 두 개의 R에 의해 치환될 수 있고, 매 하나의 경우에서의 R은 모두 독립적인 옵션을 갖는다. 이 밖에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
-(CRR)0-와 같이 하나의 연결 그룹의 개수가 0일 경우, 상기 연결 그룹이 단일 결합인 것을 나타낸다.
변수 중 하나가 단일 결합으로부터 선택될 경우, 이에 연결된 두 개의 라디칼이 직접 연결되어 있음을 나타내고, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타내는 경우 상기 구조는 실제로 A-Z임을 나타낸다.
하나의 치환기가 비어 있을 경우, 상기 치환기는 존재하지 않는 것을 나타내고, 예컨대 A-X에서 X가 비어 있을 경우 상기 구조는 실제로 A임을 나타낸다. 열거된 치환기에서 이가 어느 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결된 것을 나타내지 않는 경우, 이러한 치환기는 임의의 원자를 통해 결합될 수 있고, 예를 들어, 피리딜기는 치환기로서 피리딘 고리 중 임의의 하나의 탄소 원자를 통해 치환된 라디칼에 연결될 수 있다. 열거된 연결 그룹이 연결 방향을 나타내지 않는 경우, 이의 연결 방향은 임의적인 것이고, 예를 들어,
Figure pct00032
에서 연결 그룹 L은 -M-W-이며, 이때 -M-W-는 왼쪽에서 오른쪽으로 향하는 판독 순서와 동일한 방향으로 고리A 및 고리B를 연결시켜
Figure pct00033
를 구성할 수 있거나, 왼쪽에서 오른쪽으로 향하는 판독 순서와 상반되는 방향으로 고리A 및 고리B를 연결시켜
Figure pct00034
를 구성할 수 있다. 상기 연결 그룹, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-6 알킬기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6 알킬기는 C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및 C5 알킬기를 포함하고; 이는 1가(예: 메틸기), 2가(예: 메틸렌기) 또는 다가(예: 메틴기)를 포함한다. C1-6 알킬기의 구현예는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함), 부틸기(n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기 및 t-부틸기를 포함), 펜틸기(n-펜틸기, 이소펜틸기 및 네오펜틸기를 포함), 헥실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알킬기"는 1개 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3 알킬기는 C1-2 및 C2-3 알킬기 등을 포함하고; 이는 1가(예: 메틸기), 2가(예: 메틸렌기)또는 다가(예: 메틴기)를 포함한다. C1-3 알킬기의 구현예는 메틸기(Me), 에틸기(Et), 프로필기(n-프로필기 및 이소프로필기를 포함) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "C1-3 알콕시기"는 하나의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한 알킬기를 지칭한다. 상기 C1-3 알콕시기는 C1-2, C2-3, C3 및 C2 알콕시기 등을 포함한다. C1-3 알콕시기의 구현예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기(n-프로폭시기 및 이소프로폭시기를 포함) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n개 내지 n+m개의 탄소의 임의의 하나의 구체적인 경우를 포함하고, 예를 들어 C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, 및 C12를 포함하며, 또한 n 내지 n+m의 임의의 하나의 범위를 포함하고, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12, 및 C9-12 등을 포함하며; 마찬가지로, n원 내지 n+m원은 고리의 원자 개수가 n개 내지 n+m개임을 나타내고, 예를 들어 3원 내지 12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리, 및 12원 고리를 포함하며, 또한 n 내지 n+m의 임의의 하나의 범위를 포함하고, 예를 들어 3원 내지 12원 고리는 3원 내지 6원 고리, 3원 내지 9원 고리, 5원 내지 6원 고리, 5원 내지 7원 고리, 6원 내지 7원 고리, 6원 내지 8원 고리, 및 6원 내지 10원 고리 등을 포함한다.
용어 "이탈기"는 치환 반응(예를 들어 친화성 치환 반응)을 통해 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 트리플루오로메탄설포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메탄설포네이트, 토실레이트, p-브로모벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트과 같은 설포네이트기; 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기와 같은 아실옥시기 등을 포함한다.
용어 "보호기"는 "아미노 보호기", "히드록시 보호기" 또는 "티올 보호기"를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "아미노 보호기"는 아미노 질소 위치의 부반응을 방지하기 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀기; 예컨대 알카노일기(예를 들어 아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기)와 같은 아실기; tert-부톡시카르보닐기(Boc)와 같은 알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐기(Cbz) 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기(Fmoc)와 같은 아릴메틸옥시카르보닐기; 벤질기(Bn), 트리틸기(Tr), 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 용어 "히드록시 보호기"는 히드록시기 부반응을 방지하기 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 히드록시 보호기는 메틸기, 에틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기; 예컨대 알카노일기(예 아세틸기)와 같은 아실기; 벤질기(Bn), p-메틸옥시벤질기(PMB), 9-플루오레닐메틸기(Fm) 및 디페닐메틸기(디페닐메틸기, DPM)와 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴기(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴기(TBS)와 같은 실릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 본 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 숙지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 이하 열거된 구체적인 실시형태, 이와 다른 화학적 합성 방법이 결합하여 형성된 실시형태 및 본 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 숙지된 동등한 대체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용매는 시판되는 것이다. 본 발명은 하기 약어를 사용한다. aq는 물을 대표하고; HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1- 일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트를 대표하며; EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염을 대표하고; m-CPBA는 3-클로로퍼옥시벤조산을 대표하며; eq는 당량, 동등한 양을 대표하고; CDI는 카르보닐디이미다졸을 대표하며; DCM은 디클로로메탄을 대표하고; PE는 PE를 대표하며; DIAD는 디이소프로필아조디카르복실레이트를 대표하고; DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 대표하며; DMSO는 디메틸설폭사이드를 대표하고; EtOAc는 에틸아세테이트를 대표하며; EtOH는 에탄올을 대표하고; MeOH는 메탄올을 대표하며; CBz는 아민 보호기인 벤질옥시카르보닐기를 대표하고; BOC는 아민 보호기인 tert-부톡시카르보닐기를 대표하며; HOAc는 아세트산을 대표하고; NaCNBH3은 나트륨시아노보로히드로이드를 대표하며; r.t.는 실온을 대표하고; O/N은 하룻밤 경과를 대표하며; THF는 테트라히드로푸란을 대표하고; Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트를 대표하며; TFA는 트리플루오로아세트산을 대표하고; DIPEA는 디이소프로필에틸아민을 대표하며; SOCl2는 염화티오닐을 대표하고; CS2는 이황화탄소를 대표하며; TsOH는 p-톨루엔설폰산을 대표하고; NFSI는 N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드를 대표하며; NCS는 N-클로로숙신이미드를 대표하고; n-Bu4NF는 테트라부틸암모늄플루오라이드를 대표하며; iPrOH는 2-프로판올을 대표하고; mp는 용융점을 대표하며; LDA는 리튬디이소프로필아미드를 대표하고; LiHMDS는 헥사메틸디리튬실릴아민을 대표하며; Xantphos는 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐을 대표하고; LiAlH4는 수소화알루미늄리튬을 대표하며; Pd(dba)2는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 대표하고; mCPBA는 메타-클로로퍼옥시벤조산을 대표하며; pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐 디클로라이드를 대표하고; DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔을 대표한다.
화합물은 본 분야의 통상의 명명 원칙에 따르거나 또는 ChemDraw® 소프트웨어를 사용하여 명명되고, 시판 화합물은 공급 업체 카탈로그 명칭을 사용한다．
발명의 효과
본 발명의 화합물은 우수한 알데히드 착화 능력을 갖고 안구 염증 완화에 도움이 되며 안구 건조증을 치료하는 목적을 달성한다.
도 1은 체외 알데히드 포획 능력 테스트 결과이고;
도 2는 마우스의 안구 건조증 약물 효과 실험에서 눈물 분비량 결과이며;
도 3은 마우스의 안구 건조증 약물 효과 실험에서 각막의 형광 염색 결과이다．
발명의 실시를 위한 최선의 형태
이하, 실시예를 통해 본 발명을 상세하게 설명하지만 본 발명을 어떠한 형태로도 제한하려는 것은 아니다. 본문에서 이미 본 발명을 상세하게 설명하였고, 여기서 또한 이의 구체적인 실시예 방식을 개시하였으나 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 구체적인 실시형태에 대해 다양한 변경 및 개선이 이루어질 수 있음은 자명한 것이다.
실시예1: 화합물1의 합성
Figure pct00035
화합물1의 합성 경로:
Figure pct00036
단계1: 화합물1-2의 합성
Figure pct00037
화합물1-1(1.5 g, 6.12 mmol, 1 eq), 헥사메틸디스틴(1.60 g, 4.90 mmol, 1.02 mL, 0.8 eq) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(938.39 mg, 1.84 mmol, 0.3 eq)을 톨루엔(20 mL)에 용해시키고, 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. TLC 도트 플레이트(디클로로메탄: 메탄올=10:1)로 반응이 완료되었음을 검출하고, 샘플을 직접 농축하고 혼합하였다. 고속 실리카겔 컬럼(이동상: 0% 내지 10% 디클로로메탄/메탄올)으로 정제하였다. 화합물1-2를 얻었다. [M+1]+=330.9
단계2: 화합물1의 합성
Figure pct00038
기질1-2(200 mg, 605 μmol, 1 eq)를 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 0℃에서 메틸마그네슘브로마이드(3 M, 4.04 mL, 20 eq)를 천천히 적가하며, 반응을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트(50 mL*3)를 넣어 추출하며, 유기상을 농축하였다. 혼합물을 디메틸포름아미드(DMF)로 용해시키고 HPLC(중성)로 수송하여 정제하였다. 화합물1을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.56 (s, 4H), 5.47 (s, 2H), 1.56 (s, 12H); LCMS: [M+H]+=302.9
실시예2: 화합물2의 합성
Figure pct00039
화합물2의 합성 경로:
Figure pct00040
단계1: 화합물2-3의 합성
Figure pct00041
기질2-1(702.07 mg, 2.55 mmol, 1.5 eq) 및 2-2(310 mg, 1.70 mmol, 1 eq)를 아세토니트릴(20 mL)에 용해시키고, 다시 탄산세슘(1.11 g, 3.40 mmol, 2 eq)을 넣으며, 반응을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하고, 여과액을 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트=100:0 내지 60:40)으로 정제하였다. 화합물2-3을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.02 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 5.82 (br s, 2H), 4.39 (dq, J=4.27, 7.11 Hz, 4H), 1.35 (td, J=7.15, 18.57 Hz, 6H).
단계2: 화합물2-4의 합성
Figure pct00042
화합물2-3(360 mg, 956.63 μmol, 1 eq), 염산(12 M, 478.32 μL, 6 eq)을 에탄올(20 mL) 및 물(5 mL)에 용해시키고, 환원 철 분말(534.23 mg, 9.57 mmol, 10 eq)을 넣으며, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 포화 탄산나트륨 수용액(30 mL)으로 pH를 9로 조절하고, 다시 에틸아세테이트(30 mL * 2)를 넣어 추출하였다. 유기상을 합병한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트=100:0 내지 40:60)으로 정제하였다. 화합물2-4를 얻었다.
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.17-7.24 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 5.64 (br s, 4H), 4.37 (q, J=7.03 Hz, 4H), 1.37 (t, J=7.03 Hz, 6H).
단계3: 화합물2의 합성
Figure pct00043
화합물2-4(120 mg, 346.48 μmol, 1 eq)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 메틸마그네슘브로마이드(3 M, 3.00 mL, 26 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액을 적가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액(40 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 HPLC(컬럼 모델: Waters Xbridge 150*25mm 5μm; 이동상: [물(10mM 탄산수소암모늄 용액)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 0% 내지 50%, 10min)로 분리 및 정제하여, 화합물2를 얻었다.
LCMS: [MS+H+] =318.9.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.03 (d, J=8.28 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.53 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.27 (s, 4H), 1.38 (s, 12H).
실시예3: 화합물3의 합성
Figure pct00044
화합물3의 합성 경로:
Figure pct00045
단계1: 화합물3-3의 합성
Figure pct00046
화합물3-1(300 mg, 1.30 mmol, 1 eq), 3-2(379.73 mg, 1.69 mmol, 1.3 eq), 인산칼륨(551.24 mg, 2.60 mmol, 2 eq) 및 [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐 디클로라이드.디클로로메탄(530.18 mg, 649.22 μmol, 0.5 eq)을 디클로로에탄(15 mL)에 용해시키고, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하고, 여과액을 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트=100:0 내지 50:50)으로 정제하였다. 화합물3-3을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.95 (br s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
단계2: 화합물3-4의 합성
Figure pct00047
3-3(250 mg, 754.65 μmol, 1 eq), 염산(12 M, 1.26 mL, 20 eq)을 메탄올(12 mL) 및 물(3 mL)에 용해시키고, 환원 철 분말(421.43 mg, 7.55 mmol, 10 eq)을 넣으며, 25℃에서 1일 15시간 동안 교반하였다.　반응이 완료된 후, 반응액을 포화 탄산나트륨 수용액(50 mL)으로 pH를 9로 조절하고, 다시 에틸아세테이트(60 mL * 2)를 넣어 추출하였다. 유기상을 합병한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트=100:0 내지 50:50)으로 정제하였다. 화합물3-4를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.51 Hz, 1H), 6.71-6.86 (m, 5H), 3.83 (d, J=5.77 Hz, 6H).
단계3: 화합물3의 합성
Figure pct00048
3-4(80 mg, 265.52 μmol, 1 eq)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 메틸마그네슘브로마이드(33 M, 2 mL, 22.60 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액을 적가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 다시 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액(20 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 박층 크로마토 그래피 실리카겔 플레이트(전개제: 석유 에테르: 에틸아세테이트=2:5)로 정제하여, 화합물3을 얻었다.
LCMS: [MS+H+] =301.9.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.01 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.01, 8.03 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.01 Hz, 1H), 4.31-5.07 (m, 4H), 3.32 (br s, 2H), 1.71 (d, J=5.27 Hz, 12H).
실시예4: 화합물4의 합성
Figure pct00049
화합물4의 합성 경로:
Figure pct00050
단계1: 화합물4-2의 합성
Figure pct00051
3-1(3 g, 12.98 mmol, 1 eq)을 테트라히드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 반응 온도를 -78℃로 낮추며, 다시 메틸리튬(1 M, 64.92 mL, 5 eq)을 천천히 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 플레이트(석유 에테르: 에틸아세테이트=3:1)로 반응에 새로운 물질이 생성되는 것을 발견하였다. 반응에 물(50 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트(50 mL*2)로 추출하였다. 유기상을 스핀 건조시켰다. 고속 실리카겔 컬럼(석유 에테르/에틸아세테이트=3:1 내지 1:1)으로 정제하였다. 화합물4-2를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.67 (br s, 2H), 1.64 (s, 6H)
단계2: 화합물4의 합성
Figure pct00052
4-2(500 mg, 2.16 mmol), 헥사메틸디스틴(1.74 mmol, 360 mL), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(330 mg, 645.73 μmol)을 톨루엔(15 mL)에 넣고, 질소 가스 보호 하, 80℃에서 12시간 동안 교반 반응시켰다. 박층 크로마토그래피 검출(디클로로메탄: 메탄올=10:1)로 큰 극성의 새로운 물질이 생성되는 것을 발견하였다. 반응이 완료되면, 메탄올(10 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 반응에 넣고, 고체가 용해되면, 여과하며, 여과액을 감압 농축시켰다. 잔여물을 먼저 컬럼 크로마토 그래피(디클로로메탄: 메탄올=10:1)로 정제하여 불순한 생성물을 얻고, 다시 고속 액상 제조(중성, 크토마토그래피 컬럼: Waters Xbridge 150*25mm 5μm; 이동상: [물(10mM 탄산수소암모늄)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 10% 내지 35%, 8.2min)로 분리하여 화합물4를 얻었다.
LCMS (ESI): [M+H]+= 303.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 2H), 5.68 (s, 4H), 5.48 (br s, 2H), 1.52 (m, 12H).
실시예5: 화합물5의 합성
Figure pct00053
화합물5의 합성 경로:
Figure pct00054
단계1: 화합물5-3의 합성
Figure pct00055
기질5-1(3 g, 17.74 mmol, 1 eq) 및 5-2(4.03 g, 17.91 mmol, 1.01 eq)를 아세트산(50 mL)에 용해시키고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 스핀 건조시켰다. 조품을 에틸아세테이트(130 mL)로 용해시킨 후, 포화 탄산나트륨 수용액(100 mL), 나트륨티오설페이트(100 mL, 1M) 및 포화 식염수(100 mL)로 각각 1회 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트=100:0 내지 98:2)으로 정제하여 5-3을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.67 (m, 2H), 6.22 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H).
단계2: 화합물5-5의 합성
Figure pct00056
화합물5-3(1 g, 3.39 mmol, 1 eq), 5-4(860.66 mg, 3.39 mmol, 1 eq) 및 칼륨 아세테이트(332.62 mg, 3.39 mmol, 1 eq)를 톨루엔(15 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하, 25℃에서 10분 동안 교반한 후, [1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐 디클로라이드(II) 디클로로메탄[Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2](2.77 g, 3.39 mmol, 1 eq)을 넣었다. 반응을 100℃로 승온시키고 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 탄산나트륨 수용액(60 mL)으로 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트(60 mL)를 넣어 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(60 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트=100:0 내지 98.8:1.2)으로 정제하였다. 화합물5-5를 얻었다.
LCMS: [MS+H+] =295.9.
단계3: 화합물5-6의 합성
Figure pct00057
화합물2-1(1.5 g, 5.45 mmol, 1 eq), 5-5(2.09 g, 7.09 mmol, 1.3 eq), 인산칼륨(3.47 g, 16.36 mmol, 3 eq) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.34 g, 1.64 mmol, 0.3 eq)를 에틸렌글리콜디메틸에테르(60 mL)에 용해시키고, 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 여과하고, 여과액을 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트=100:0 내지 60:40)으로 정제하였다. 화합물5-6을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J=8.78 Hz, 1H), 8.12 (br s, 2H), 7.88 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=3.01, 9.03 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=3.01, 9.03 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.03 Hz, 2H), 3.87-3.94 (m, 3H), 1.44 (t, J=7.15 Hz, 3H).
단계4: 화합물5-7의 합성
Figure pct00058
화합물5-6(890 mg, 2.45 mmol, 1 eq)을 에틸아세테이트(100 mL)에 용해시키고, 질소 가스로 보호한 후, Pd/C (500 mg, 10% 순도)를 넣으며, 수소볼(15 psi)로 가스를 3회 치환하고, 25℃에서 15시간 동안 교반한 후, 65℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 규조토로 여과하였다. 여과액을 직접 스핀 건조시켜 화합물5-7을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (br s, 2H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.45 (dd, J=3.14, 9.66 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.78 Hz, 1H), 5.84 (br s, 2H), 4.42 (q, J=7.03 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.15 Hz, 3H).
단계5: 화합물5-8의 합성
Figure pct00059
화합물5-7(500 mg, 1.50 mmol, 1 eq)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 메틸마그네슘브로마이드(3 M, 7.50 mL, 15 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액을 적가하였다. 반응을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액(100 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트(100 mL * 2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 HPLC(컬럼 모델: Boston Uni C18 40*150mm*5μm; 이동상: [물(10mM 탄산수소암모늄 용액)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 28% 내지 58%,10min)로 분리 및 정제하여, 화합물5-8을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J=8.28 Hz, 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 6.89 (dd, J=2.89, 10.16 Hz, 1H), 1.71 (d, J=1.76 Hz, 12H).
단계6: 화합물5의 합성
Figure pct00060
화합물5-8(100 mg, 313.11 μmol, 1 eq)을 아세토니트릴(5 mL)에 용해시킨 후, HPLC 기기(컬럼 모델: Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm; 이동상: [물(0.04% 암모니아수+10mM 탄산수소암모늄 용액)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 39% 내지 49%, 8min)로 분리 및 정제하여, 화합물5를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.89 (s, 2H), 6.84 (dd, J=3.01, 10.54 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 1.53 (d, J=4.02 Hz, 12H).
실시예6: 화합물6의 합성
Figure pct00061
화합물6의 합성 경로:
Figure pct00062
단계1: 화합물6-2의 합성
Figure pct00063
화합물2-1(10 g, 36.36 mmol, 1 eq), 벤질알코올(7.86 g, 72.71 mmol, 7.56 mL, 2 eq)을 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고, 20℃에서 탄산세슘(23.69 g, 72.71 mmol, 2 eq)을 넣으며, 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 물(40 mL)로 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트(80 mL * 3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트=5:1 내지 3:1)으로 정제하였다. 화합물6-2를 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 5H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.52 - 5.48 (m, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 3H).
단계2: 화합물6-3의 합성
Figure pct00064
화합물6-2(4.9 g, 16.21 mmol, 1 eq)를 에탄올(90 mL)에 용해시키고, 질소 가스로 보호한 후, 팔라듐 탄소(Pd/C, 0.5 g, 16.21 mmol, 10% 순도, 1 eq)를 넣으며, 수소볼로 가스를 3회 치환하고, 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(SiO2, 디클로로메탄: 메탄올=10:0 내지 10:1)으로 정제하였다. 화합물6-3을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.17 (br s, 1H), 7.10 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.41 (br s, 2H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계3: 화합물6-5의 합성
Figure pct00065
화합물6-4(1 g, 5.34 mmol, 1 eq), 6-3(974.4 mg, 5.35 mmol, 1 eq)을 DMSO(20 mL)에 용해시키고, 인산칼륨(1.70 g, 8.00 mmol, 1.5 eq)을 넣으며, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 에틸아세테이트(50 mL)를 넣어 희석하고, 순차적으로 물(30 mL * 2) 및 포화 식염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트=5:1 내지 2:1)으로 정제하였다. 화합물6-5를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.56 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계4: 화합물6의 합성
Figure pct00066
화합물6-5(200 mg, 572.55 μmol, 1 eq)를 테트라히드로푸란(40 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 메틸마그네슘브로마이드(3 M, 5 mL, 26.20 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액을 적가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 다시 15℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트(60 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 HPLC(컬럼 모델: Waters Xbridge 150*25mm 5μm; 이동상: [물(10mM 탄산수소암모늄 용액)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 15% 내지 45%,10min)로 분리 및 정제하여, 화합물6을 얻었다.
LCMS: [MS+H+] =336.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.06 (d, J=8.28 Hz, 1H), 6.88 (d, J=13.05 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.28 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.53 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.30 (br d, J=3.01 Hz, 4H), 5.26 (s, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.38 (s, 6H).
실시예7: 화합물7의 합성
Figure pct00067
화합물7의 합성 경로:
Figure pct00068
단계1: 화합물7-2의 합성
Figure pct00069
화합물7-1(2 g, 7.19 mmol, 1 eq)의 톨루엔(30 mL) 용액에 5-4(3.65 g, 14.39 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2(526.35 mg, 719.34 μmol, 0.1 eq), 칼륨 아세테이트(1.41 g, 14.39 mmol, 2 eq)를 넣고, 110℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응액을 감압 농축시켜 조품7-2를 얻었다.
단계2: 화합물7-3의 합성
Figure pct00070
화합물7-2(1.63 g, 7.07 mmol, 1 eq)의 톨루엔(50 mL) 및 수(10 mL)용액에 화합물3-1(2.3 g, 7.07 mmol, 1 eq), 탄산세슘(4.61 g, 14.14 mmol, 2 eq), Pd(dppf)Cl2(517.32 mg, 707.00 μmol, 0.1 eq)을 넣고, 질소 가스 환경 하, 110℃에서, 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압 농축시켜 조품을 얻었다. 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트=5:1~0:1)로 분리하였다. 화합물7-3을 얻었다.
LCMS: 350.1 [M+1]+.
단계3: 화합물7-4의 합성
Figure pct00071
화합물7-3(1.58 g, 4.52 mmol, 1 eq)의 메탄올(50 mL) 및 에틸아세테이트(50 mL) 용액에 Pd/C(1.7 g, 5% 순도)를 넣고, 질소 가스 환경 하, 15psi, 20℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압 농축시켜, 화합물7-4를 얻었다.
LCMS: 320 [M+1]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.96 (t, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 11.84 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 6.58 Hz, 1 H), 6.82 (s, 2 H), 6.66 (s, 2 H), 3.83 (d, J = 3.96 Hz, 6 H).
단계4: 화합물7의 합성
Figure pct00072
0℃에서, 화합물7-4(1.5 g, 4.70 mmol, 1 eq)의 테트라히드로푸란(150 mL) 용액에 메틸마그네슘브로마이드(3 M, 31.32 mL, 20 eq)를 넣고, 20℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응액을 포화 염화암모늄 용액에 넣고, 50 mL의 에틸아세테이트 분액을 넣으며, 수상을 에틸아세테이트(50 mL*3)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축시켜 조품을 얻었다. 조품을 HPLC(컬럼 모델: Xtimate C18 150*25mm*5μm; 이동상: [물(10mM탄산수소암모늄 용액)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 25% 내지 45%, 10.5min)로 분리시켰다. 화합물7을 얻었다.
LCMS: 320.0[M+1]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.77 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.91 (d, J = 12.28 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 7.46 Hz, 1 H), 5.63 (s, 2 H), 5.27 - 5.48 (m, 4 H), 1.51 (s, 12 H)
실시예8: 화합물8의 합성
Figure pct00073
화합물8의 합성 경로:
Figure pct00074
단계1: 화합물8-1의 합성
Figure pct00075
화합물3-4(1 g, 3.32 mmol, 1 eq) 및 NCS(509.67 mg, 3.82 mmol, 1.15 eq)를 빙초산(60 mL)에 용해시키고, 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 포화 탄산나트륨 수용액(200 mL)으로 PH 9로 조절하고, 다시 에틸아세테이트(150 mL)를 넣어 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(50 mL)로 1회 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 고속 실리카겔 컬럼(석유 에테르: 에틸아세테이트=100:0 내지 70:30)으로 정제하였다. 화합물8-1을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.12 (d, J=1.76 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.83 (br s, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
단계2: 화합물8의 합성
Figure pct00076
화합물8-1(265 mg, 789.30 μmol, 1 eq)을 테트라히드로푸란(50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 메틸마그네슘브로마이드(3 M, 4 mL, 15.20 eq)의 2-메틸테트라히드로푸란 용액을 적가하였다. 반응을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 다시 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 포화 염화암모늄 수용액(50 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트(60 mL * 2)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 스핀 건조시켜 조품을 얻었다. 조품을 HPLC(컬럼 모델: Waters Xbridge 150*25mm* 5μm; 이동상: [물(10mM 탄산수소암모늄 용액)-아세토니트릴]; B(아세토니트릴)%: 25% 내지 48%, 7.8min)로 분리 및 정제하여, 화합물8을 얻었다.
LCMS: [MS+H+] =336.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, J=2.01 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.61 (br d, J=17.32 Hz, 4H), 5.47 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 1.51 (s, 12H).
실시예9: 화합물9의 합성
Figure pct00077
화합물9의 합성 경로:
Figure pct00078
단계1: 화합물9-2의 합성
Figure pct00079
화합물9-1(24.8 g, 120.37 mmol, 1 eq), 벤질아민(15.48 g, 144.45 mmol, 15.75 mL, 1.2 eq)을 DMF(200 mL)에 용해시키고, 20℃에서 트리에틸아민(36.54 g, 361.12 mmol, 50.26 mL, 3 eq)을 넣었다. 반응액을 20℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 물(250 mL)을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 다시 에틸아세테이트(500 mL*2)를 넣어 추출하였다. 유기상을 스핀 건조시켰다. 고속 실리카겔 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트=5:1 내지 3:1)으로 정제하였다. 화합물9-2를 얻었다.
LCMS (ESI): [M+H]+: 277.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.44 (d, J=5.52 Hz, 2H), 3.88-3.92 (m, 3H).
단계2: 화합물9-3의 합성
Figure pct00080
화합물9-2(5 g, 18.07 mmol, 1 eq), 나트륨 메톡사이드(9.76 g, 180.69 mmol, 10 eq)를 MeOH(50 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하, 90℃에서 15시간 동안 교반 반응시켰다. 반응이 완료된 후 고속 실리카겔 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트=5:1 내지 3:1)으로 정제하였다. 화합물9-3을 얻었다.
LCMS (ESI): [M+H]+: 273.
단계3: 화합물9-4의 합성
Figure pct00081
화합물9-3(3.26 g, 11.97 mmol, 1 eq), 트리메틸클로로실란(5.20 g, 47.89 mmol, 6.08 mL, 4 eq), NaI(7.18 g, 47.89 mmol, 4 eq)를 아세토니트릴(50 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하, 80℃에서 15시간 동안 교반 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 용액을 포화탄산나트륨으로 PH=7로 조절하였다. 다시 물(20 mL)로 퀀칭시킨 후, 디클로로메탄(100 mL)으로 2회 추출하고, 마지막으로 유기상을 결합하며, 회전 증발기로 스핀 건조시키고, 조품을 고속 실리카겔 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트=5/1 내지 3:1)으로 정제하여 화합물9-4를 얻었다.
LCMS (ESI): [M+H]+: 259.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br s, 1H), 6.47-6.58 (m, 5H), 4.65 (s, 1H), 3.55 (br d, J=5.27 Hz, 2H), 3.00-3.08 (m, 3H)
단계4: 화합물9-6의 합성
Figure pct00082
화합물9-4(2.29 g, 8.87 mmol, 1 eq), 화합물9-5(2.77 g, 10.64 mmol, 1.2 eq), 요오드화구리(337.73 mg, 1.77 mmol, 0.2 eq), 탄산칼륨(2.45 g, 17.73 mmol, 2 eq)　및 (1S, 2S)-N1, N2-디메틸시클로헥산-1,2-디아민(252.24 mg, 1.77 mmol, 0.2 eq)을 톨루엔(30 mL)에 용해시키고, 질소 가스 보호 하, 110℃에서 13시간 동안 교반 반응시켰다. 반응이 완료된 후 용액을 여과하고 회전 증발기로 스핀 건조시켰다. 고속 실리카겔 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트=1:1 내지 0:1)으로 정제하여 화합물9-6을 얻었다.
LCMS (ESI): [M+H]+: 438.1.
단계5: 화합물9-7의 합성
Figure pct00083
화합물 9-6(1 g, 2.29 mmol, 1 eq)을 테트라히드로푸란(30 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 혼합 용액에 팔라듐 탄소(1.5 g, 순도10%)를 넣었다. 수소 분위기 하, 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 여과하고 스핀 건조시켰다. 고속 실리카겔 컬럼(SiO2, 석유 에테르/에틸아세테이트= 1:1 내지 0:1)으로 정제하여 화합물9-7을 얻었다.
LCMS (ESI): [M+H]+: 318.1
1H NMR:1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.06 (br s, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.77 (d, J=1.76 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=2.01, 8.53 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)
단계6: 화합물9의 합성
Figure pct00084
화합물9-7(200 mg, 630.33 μmol, 1 eq)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서, 반응액을 드라이아이스 에탄올 배스에서 -78℃로 온도를 낮추며 여기에 메틸리튬(1.6 M, 5.91 mL, 15 eq)을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후 반응액을 0℃로 천천히 승온시켜 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 0℃에서 반응액을 물(10 mL)로 퀀칭시키고, 물(5 mL)로 희석한 후 THF(40 mL)로 추출하였다. 유기상을 결합한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 스핀 건조시켜 화합물9를 얻었다.
LCMS (ESI): [M+H]+: 318.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.20 (d, J=8.28 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.69 (d, J=2.26 Hz, 1H), 5.53 (dd, J=2.13, 8.16 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 0.67 (s, 6H), 0.60 (s, 6H).
실험예1: 체외 알데히드 포획 능력 실험
1. 실험 목적 및 과정
목적: 안구 건조증은 안구 내부의 염증으로 인해 발생하고, 이러한 염증은 체내에 일부 알데히드를 생성하며, 이러한 알데히드가 제때에 제거되지 않으면 염증 증상을 가속화하여 안구 건조증을 악화시킨다. 본 실험은 체내 환경을 시물레이션하고, 약물 및 체내 알데히드의 착화 능력에 근거하여 상대적으로 우수한 화합물을 선택하였다.
과정: 설포부틸-B-시클로덱스트린(310mg)을 인산 버퍼(1.25ml)에 용해시켜 용액을 조제하였다.
실온에서, 반응 플라스크에 노난알(5.0mg, 32μmol, 1.0당량) 및 글리세릴트리올레이트(300 mg)를 넣고, 상기 조제된 용액을 넣은 후, 다시 리놀레산(300mg)을 넣으며, 마지막으로 본 발명의 화합물(32μmol, 1.0당량)이 포함된 디메틸설폭사이드(0.15ml) 용액을 넣고, 반응액을 20℃ 내지 23℃에서 반응시켰다.
각각 10분, 100분, 200분, 300분 동안 교반 반응시키고, 2분 동안 방치시켜 분층시킨 후 샘플링하여 고속 액상 검출을 진행하였다.
샘플링 방법: 피펫으로 25μL의 상층 유화층, 50μL의 하층 수상을 샘플링하여 1ml의 메탄올로 희석하였다.
2. 실험 결과
노난알은 254nm의 파장에서 자외선 흡수가 약하고, 착화 생성물의 함량에 전체적으로 작은 영향을 미치므로 고속 액상 254nm에서의 착화물의 백분율을 취하여 비교하여, 화합물의 알데히드 포획 능력을 관찰하였다. 도 1 및 표 1을 참조하였다.
Figure pct00085
Figure pct00086
HPLC 분석 방법은 XBRIGE 2.5μm,3.0*100mm 5-95CD_XBEH_12min_0.8.lcm 또는 XBRIGE 2.5μm, 3.0*100mm 5-80CD_XBEH_12min_0.8.lcm이다.
구체적인 조건: XBRIGE 2.5μm,3.0*100mm 5-80CD_XBEH_12min_0.8.lcm
Figure pct00087
XBRIGE 2.5μm,3.0*100mm 5-95CD_XBEH_12min_0.8.lcm
Figure pct00088
화합물7을 예로 들어, 300분 동안 반응시킨 후, 검출 HPLC 분석 방법은 XBRIGE 2.5μm,3.0*100mm 5-80CD_XBEH_12min_0.8.lcm이고,
머무름 시간 6.689분; 6.787분; 6.966분; 7.102분은 착화 일분자 알데히드의 생성물의 흡수 피크이며;
머무름 시간 8.905분; 9.010분; 9.075분은 착화 이분자 알데히드의 생성물의 흡수 피크이다.
구체적인 착화 생성물 254nm 백분율은 상기 머무름 시간 흡수 피크 백분율의 합으로 계산되고, 즉(1.839+1.715+14.993+13.029)%+(1.004+2.212+1.247)%= 36.039%이다.
본 발명의 화합물의 착화 생성물의 백분율의 구체적인 HPLC 데이터는 다음 표 2에 나타낸 바와 같다.
Figure pct00089
결론: 실험은 본 발명의 화합물이 매우 현저한 착화 알데히드 능력 및 속도를 갖는 것을 나타낸다.
실험예2: 체외 평가
시험 목적: 인간 간 마이크로솜 시토크롬 P450에 대한 화합물의 억제 작용 연구
시험 과정: 인간 간 마이크로솜 시토크롬 P450(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 및 CYP3A4)에 대한 화합물의 억제성 연구는, 혼합 인간 간 마이크로솜을 CYP450 효소 공급원으로 선택하고, 상이한 농도의 화합물(10, 5,1.5, 0.5,0.15,0.05,0.015 mM)을 5개의 CYP 효소 프로브 기질(여기서 CYP3A4는 두 개의 기질을 사용) 및 보조 인자(NADPH)와 함께 배양하며, 매 하나의 CYP 효소 억제에 대한 화합물의 IC50값을 측정하였다. 시험 결과는 다음과 같다.
Figure pct00090
결론: 본 발명은 안정성이 높고, 약물 상호 작용 가능성이 낮다.
실험예3: 화합물의 약동학 평가
1.
실험 목적: SD 래트 체내에서 5일 동안의 테스트 화합물의 독리학 연구
실험 재료: SD 래트(수컷, 200-300g, 7 내지 9주령, 상해령창(Shanghai lingchang))
실험 작업:
표준 프로토콜로 화합물을 정맥 주사하여 설치류 동물의 약동학적 특징을 테스트하고, 실험에서 후보 화합물을 투명한 용액으로 조제하여 SD 래트에게 20mg/kg씩 연속 5일 동안 단일 정맥 주사로 투여하였다. 정맥 주사 용매는 10%의 히드록시β시클로덱스트린 수용액이다. 투여 1일 및 5일 동안 투여 후 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 24시간에 전혈 샘플을 수집하고, 3000r에서 10분 동안 원심 분리하며, 상층액을 분리하여 혈장 샘플을 얻었고, 15μL의 혈장 샘플 및 300μL의 내부 표준 물질이 포함된 아세토니트릴 용액과 혼합하여 단백질을 침전시키며, 원심 분리하여 2μL의 상층액을 취하고, LC-MS/MS 분석 방법으로 혈액 농도를 정량 분석하며, 제거율, 반감기, 약물 시간 곡선 하부 면적과 같은 약동학 파라미터를 계산하였다.
실험 결과:
Figure pct00091
결론: 본 발명의 화합물을 연속 5일 동안 주사 투여하면 약물 축적의 위험이 없다.
2.
실험 목적: 비글견 체내에서의 테스트 화합물의 약동학 연구
실험 재료: 비글견(수컷, 8 내지 11 kg, 6개월보다 크거나 같음, 마스(Masi))
실험 작업:
표준 프로토콜로 화합물을 정맥 주사하여 설치류 동물의 약동학적 특징을 테스트하고, 실험에서 후보 화합물을 투명한 용액으로 조제하여 비글견에게 1mg/kg를 단일 정맥 주사로 투여하였다. 정맥 주사 용매는 10%의 히드록시β시클로덱스트린 수용액이다. 각각 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24시간에 전혈 샘플을 수집하고, 3000r에서 10분 동안 원심 분리하며, 상층액을 분리하여 혈장 샘플을 얻었고, 20μL의 혈장 샘플 및 400μL의 내부 표준 물질이 포함된 아세토니트릴 용액과 혼합하여 단백질을 침전시키며, 원심 분리하여 2μL의 상층액을 취하고, LC-MS/MS 분석 방법으로 혈액 농도를 정량 분석하며, 제거율, 반감기, 약물 시간 곡선 하부 면적과 같은 약동학 파라미터를 계산하였다.
실험 결과:
Figure pct00092
결론: 본 발명의 제거율은 높고, 반감기가 적정하며, 우수한 약동학 특징을 갖는다.
3.
실험 목적: 사이노몰구스 원숭이 체내에서의 테스트 화합물의 약동학 연구
실험 재료: 사이노몰구스 원숭이(수컷, 2.5 내지 4kg, 2년보다 크거나 같음, 해남금항(Hainan jingang))
실험 작업:
표준 프로토콜로 화합물을 정맥 주사한 후의 원숭이 체내에서의 화합물의 약동학적 특징을 테스트하고, 실험에서 후보 화합물을 투명한 용액으로 조제하여 사이노몰구스 원숭이에게 1mg/kg를 단일 정맥 주사로 투여하였다. 정맥 주사 용매는 10%의 히드록시β시클로덱스트린 수용액이다. 각각 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 24시간에 전혈 샘플을 수집하고, 3000r에서 10분 동안 원심 분리하며, 상층액을 분리하여 혈장 샘플을 얻었고, 20μL의 혈장 샘플 및 400μL의 내부 표준 물질이 포함된 아세토니트릴 용액과 혼합하여 단백질을 침전시키며, 원심 분리하여 2μL의 상층액을 취하고, LC-MS/MS 분석 방법으로 혈액 농도를 정량 분석하며, 제거율, 반감기, 약물 시간 곡선 하부 면적과 같은 약동학 파라미터를 계산하였다.
실험 결과:
Figure pct00093
결론: 본 발명의 제거율은 높고, 반감기가 적정하며, 우수한 약동학 특징을 갖는다.
실험예4: 체내 약동학적 특성 연구
실험 목적: 래트에 점안액 투여 후 각막과 혈장 약물 농도의 비율
실험 재료: 수컷 SD 래트, 200 내지 300g, 7 내지 9주령, 상해령창
실험 작업: 후보 화합물을 투명한 용액으로 조제하여, SD 래트에게 점안액으로 투여하였다. 점안액의 용매는 10%의 히드록시β시클로덱스트린 수용액이고, 점안액의 약물 농도는 5mg/mL이다. 각각 1시간 및 4시간에 각막 및 전혈을 수집하였다. 각막은 15mM의 인산 버퍼(PBS):MeoH(2:1, v:v) 버퍼를 사용하여 균질화하고, 전혈 샘플을 3000r에서 10분 동안 원심 분리시키며, 상층의 혈장 샘플을 분리하였다. 20μL의 혈장 샘플 및 균질화된 샘플을 각각 400μL의 내부 표준 물질이 포함된 아세토니트릴 용액과 혼합하여 단백질을 침전시키고, 원심 분리하여 2μL의 상층액을 취하며, LC-MS/MS 분석 방법으로 혈액 농도를 정량 분석하고 상이한 시점에 근거하여, 각막 및 혈장의 약물 농도를 각각 검출하며, 각막/혈장 비율을 계산하였다.
실험 결과:
Figure pct00094
결론: DMPK 시험을 통해, 테스트 화합물3, 7, 8은 점안액을 통해 각막에 들어가 약물 효과가 있음을 알 수 있고, 화합물3의 각막/혈장 비율이 높으며, 비율은 10보다 크고, 약물 효과는 각막에서 타겟팅 성능이 우수하다.
실험예5: 체내 약물 효과 평가
시험 목적:
스코폴라민을 피하 주사하여 마우스 안구 건조증을 유발할 수 있고, 눈물 테스트 및 각막 형광 염색 평점 검사를 통해 눈물 분비가 감소되며 염증이 침윤되는 것을 알 수 있다. 또한 모델링 초기 단계에서 모델이 예기하는 심각도에 도달할 수 있는 지의 여부를 예측할 수 있다.
시험 설계:
Figure pct00095
25마리의 암컷 C57BL/6J 마우스에서 20마리의 동물을 선택하고, 체중에 따라 Provantis 또는 Excel를 통해 무작위로 4개 그룹으로 나누며, 매 그룹에는 4마리의 동물이 있고, 그룹화는 또한 시험 전 각 동물의 눈물 테스트 및 각막 형광 염색 평점 결과를 참조하였다.
Figure pct00096
시험 1일 내지 12일에, 스코폴라민히드로브로마이드(3±0.5 h)를 하루 4회 피하 주사하여 마우스 안구 건조증 모델링하였고, 0.1 mL/마리/회이다.
Figure pct00097
시험 1일 내지 13일에, 동물에게 하루 4회씩 두 눈에 점안액 투여(3±0.5 h)하고, 3μL/눈(Day 13, 제1그룹에는 투여하지 않음)이다. 매 회 스코폴라민히드로브로마이드 피하 주사는 모두 점안액 투여전에 주사하였다(Day 7 및 Day 12 검사 제외).
모델링 전에, Day 7 및 Day 12에 모든 실험 동물에 대하여 눈물 테스트를 진행하고, 각막 형광 염색을 평점하였다.
각막 형광 염색 평점 표준: 동물의 각막을 상, 하, 코측, 양측 두골 및 중앙 영역의 5개의 영역으로 나누고, 매 하나의 영역은 모두 0점 내지 3점이며, 매 하나의 영역을 평점하였고, 단일 안구 점수는 5개의 영역의 합계이다. 0점, 염색 없음; 1점, 약간의 염색, 점상 염색 또한 개수는 5보다 적음; 2점, 중등 염색, 점상 염색이지만 반점 염색 없음; 3점, 진한 염색, 현저한 형광 반점.
Day 7 및 Day 12에 모든 실험 동물의 눈물 테스트 검사는 2차 투여 후 30분에 진행하였고, Day 7 및 Day 12에 모든 실험 동물의 각막 형광 염색 평점 검사는 3차 투여 후 30분에 진행하였다.
Figure pct00098
시험 결과: 도 2 및 도 3을 참조하였다(참고: 도면에서 *는 P≤0.5를 나타내고, **는 P≤0.01을 나타내며, ***는 P≤0.001을 나타냄).
결론: 본 실험의 조건 하에서, 모든 테스트 화합물은 모두 눈물 분비 및 각막 염증을 개선할 수 있고, 안구 건조증을 개선하는 약물 효과를 나타내는 것을 알 수 있다.

Claims (12)

  1. 식(II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00099

    여기서,
    Figure pct00100
    는 단일 결합 및 이중 결합으로부터 선택되고;
    T1, T2, T3 및 T4는 각각 독립적으로 N, C 및 CR1으로부터 선택되며;
    T5는 C, CR5 및 C=O로부터 선택되고;
    T6은 C, CR6 및 N으로부터 선택되며;
    T7은 N 및 CR7로부터 선택되고;
    T5가 C=O으로부터 선택되며, T6이 N으로부터 선택될 경우,
    Figure pct00101
    는 단일 결합으로부터 선택되고;
    L은 단일 결합, -O-, -S-, -NR2- 및 -(CR3R4)n-으로부터 선택되며;
    각 R1은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH 및 NH2로부터 선택되고;
    R2는 H 및 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환된 C1-3 알킬기로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬기로부터 선택되고;
    R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 I로부터 선택되며;
    n은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN 및 CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염．
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 H, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 1, 2 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염．
  3. 제2항에 있어서,
    R2는 H, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염．
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되고, 상기 CH3 및 CH2CH3은 1, 2 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염．
  5. 제4항에 있어서,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CN, CH3 및 CH2CH3으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염．
  6. 제5항에 있어서,
    L은 단일 결합, -O-, -S-, -NH-, -(CH2)2- 및 -CH2-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염．
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00102
    Figure pct00103
    Figure pct00104
    Figure pct00105
    Figure pct00106
    Figure pct00107
    Figure pct00108
    로부터 선택되며,
    T3, T4는 각각 독립적으로 N 및 CR1로부터 선택되고;
    R1 및 L은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    Figure pct00109
    Figure pct00110
    Figure pct00111
    Figure pct00112
    Figure pct00113
    Figure pct00114
    Figure pct00115
    Figure pct00116
    로부터 선택되며,
    R1 및 L은 제7항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염．
  9. 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00117
    Figure pct00118
    Figure pct00119
    Figure pct00120
    Figure pct00121
    Figure pct00122
    Figure pct00123
    Figure pct00124
    Figure pct00125
    Figure pct00126
    Figure pct00127
    로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염．
  10. 치료 유효량의 활성 성분인 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  11. 알데히드 결합제 관련 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제10항에 따른 조성물의 용도.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 알데히드 결합제 관련 약물은 안구 건조증에 사용되는 약물인 것을 특징으로 하는 용도.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115916753A (zh) * 2020-06-17 2023-04-04 南京明德新药研发有限公司 2-甲基2-丙醇和氨基取代的芳基化合物的晶型
CN115702144A (zh) * 2020-06-17 2023-02-14 南京明德新药研发有限公司 氨基吡啶类化合物
US20230365503A1 (en) * 2020-09-28 2023-11-16 Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. Crystal form of pyridinylphenyl compound and preparation method therefor
WO2024109905A1 (zh) * 2022-11-26 2024-05-30 珠海联邦制药股份有限公司 一种含有吡啶苯基类化合物的眼用制剂及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108135867A (zh) * 2015-08-21 2018-06-08 奥尔德拉医疗公司 醛结合物和其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1888548T3 (pl) 2005-05-26 2013-01-31 Neuron Systems Inc Pochodna chinoliny do leczenia schorzeń siatkówki
BR112018003250A2 (pt) 2015-08-21 2018-09-25 Aldeyra Therapeutics Inc compostos deuterados e usos dos mesmos
CA3032609A1 (en) 2016-08-22 2018-03-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Aldehyde trapping compounds and methods of use thereof
DE102017118202A1 (de) 2017-05-15 2018-11-15 Epcos Ag Folienkondensator
CA3077362A1 (en) * 2017-10-10 2019-04-18 Aldeyra Therapeutics, Inc. Treatment of inflammatory disorders

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108135867A (zh) * 2015-08-21 2018-06-08 奥尔德拉医疗公司 醛结合物和其用途

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