CN113227051B - 用于视网膜疾病的化合物 - Google Patents
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Abstract
提供了一种醛结合剂，具体公开了式(II)所示化合物或药学上可接受的盐。
Description
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201811550604.8，申请日2018-12-18；
CN201911226373.X，申请日2019-12-04。
技术领域
本发明涉及一种醛结合剂，具体涉及式(II)所示化合物或药学上可接受的盐。
背景技术
干眼症又称角结膜干燥症，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适(或)眼表组织病变特征的多种疾病的总称。具体不适症状表现为：眼部刺激，视觉障碍和泪膜不稳定。这种综合症有的是由眼表炎症引起，导致泪腺功能缺失。此外，它也与系统性自身免疫有关。
由于体内或眼部组织器官通过代谢机制等产生一些有毒的醛，比如丙二醛(MDA)、4-羟基-2-壬烯醛(4HNE)等，这些醛类与蛋白质、碳水化合物、油脂和DNA高度反应，导致化学修饰生物分子，激活炎症分子调节物如NF-kappaB,从而促使不同器官受损，这是干眼症诱因之一。
本发明通过研究，小分子药物以滴眼或口服形式进入眼部炎症部位，通过与体内醛络合反应，从而降低醛毒性，降低炎症，达到治疗干眼症作用。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T1、T2、T3和T4分别独立地选自N、C和CR1；
L选自单键、-O-、-S-、-NR2-和-(CR3R4)n-；
各R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R2选自H和任选被1、2或3个Ra取代的C1-3烷基；
R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和任选被1、2或3个Rb取代的C1-3烷基；
n选自1、2和3；
Ra和Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、CH3和CH2CH3，所述CH3和CH2CH3任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、CH3和CH2CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3和CH2CH3任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自单键、-O-、-S-、-NH-、-(CH2)2-和-CH2-，其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T1、T2、T3和T4分别独立地选自N、C和CR1；
T5选自C、CR5和C＝O；
T6选自C、CR6和N；
T7选自N和CR7；
当T5选自C＝O，T6选自N时，
选自单键；
L选自单键、-O-、-S-、-NR2-和-(CR3R4)n-；
各R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R2选自H和任选被1、2或3个Ra取代的C1-3烷基；
R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和任选被1、2或3个Rb取代的C1-3烷基；
R5、R6和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；
n选自1、2和3；
Ra和Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、CH3和CH2CH3，所述CH3和CH2CH3任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、CH3和CH2CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3和CH2CH3任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L选自单键、-O-、-S-、-NH-、-(CH2)2-和-CH2-，其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
T3、T4分别独立地选自N和CR1；
R1和L如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1和L如本发明所定义。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供了一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的根据上述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐或者上述的组合物在制备醛结合剂相关药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述醛结合剂相关药物是用于干眼症的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表PE；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；Xantphos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；LiAlH4代表四氢铝锂；Pd(dba)2代表三(二亚苄基丙酮)二钯；mCPBA代表间氯过氧苯甲酸；pd(dppf)Cl2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；DBU代表1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1：体外醛捕捉能力测试结果；
图2：小鼠干眼症药效实验泪液分泌量结果；
图3：小鼠干眼症药效实验角膜荧光染色结果。
技术效果
本发明化合物具有较优的醛络合能力，有助于缓解眼部炎症，达到治疗干眼症的目的。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：化合物1的合成
化合物1的合成路线：
步骤1：化合物1-2的合成
将化合物1-1(1.5g,6.12mmol,1eq)，六甲基二锡(1.60g,4.90mmol,1.02mL,0.8eq)和二三叔丁基磷钯(938.39mg,1.84mmol,0.3eq)溶于甲苯(20mL)，在80℃下搅拌14小时。TLC点板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)检测反应完全，直接浓缩拌样。用快速硅胶柱纯化(流动相：0～10％二氯甲烷/甲醇)。得到化合物1-2。[M+1]+＝330.9
步骤2：化合物1的合成
将底物1-2(200mg,605μmol,1eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下慢慢滴加甲基溴化镁(3M,4.04mL,20eq)，反应在0℃下搅拌2小时。加水(20mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相浓缩。将混合物用二甲基甲酰胺(DMF)溶解送HPLC(中性)纯化。得到化合物1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H),5.56(s,4H),5.47(s,2H),1.56(s,12H)；LCMS:[M+H]+＝302.9
实施例2：化合物2的合成
化合物2的合成路线:
步骤1：化合物2-3的合成
将底物2-1(702.07mg,2.55mmol,1.5eq)和2-2(310mg,1.70mmol,1eq)溶于乙腈(20mL)中，再加入碳酸铯(1.11g,3.40mmol,2eq)，反应在50℃下搅拌3小时。反应结束后，将反应液直接过滤，滤液旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～60:40)。得到化合物2-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝9.03Hz,1H),7.24(d,J＝4.02Hz,1H),7.15-7.20(m,1H),7.07-7.13(m,1H),5.82(br s,2H),4.39(dq,J＝4.27,7.11Hz,4H),1.35(td,J＝7.15,18.57Hz,6H).
步骤2：化合物2-4的合成
将化合物2-3(360mg,956.63μmol,1eq)，盐酸(12M,478.32μL,6eq)溶于乙醇(20mL)和水(5mL)中，加入还原铁粉(534.23mg,9.57mmol,10eq)，在25℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液通过饱和碳酸钠水溶液(30mL)调节pH至9，再加入乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～40:60)。得到化合物2-4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.24(m,2H),7.09-7.16(m,2H),5.64(br s,4H),4.37(q,J＝7.03Hz,4H),1.37(t,J＝7.03Hz,6H).
步骤3：化合物2的合成
将化合物2-4(120mg,346.48μmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却到0℃。在0℃下，滴加甲基溴化镁(3M,3.00mL,26eq)的2-甲基四氢呋喃溶液。反应在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品通过HPLC分离(柱子型号:Waters Xbridge 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；B(乙腈)％:0％-50％,10min)纯化，得到化合物2。
LCMS:[MS+H+]＝318.9.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(d,J＝8.28Hz,2H),6.57(d,J＝8.53Hz,2H),5.37(s,2H),5.27(s,4H),1.38(s,12H).
实施例3：化合物3的合成
化合物3的合成路线:
步骤1：化合物3-3的合成
将化合物3-1(300mg,1.30mmol,1eq)，3-2(379.73mg,1.69mmol,1.3eq)，磷酸钾(551.24mg,2.60mmol,2eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯.二氯甲烷(530.18mg,649.22μmol,0.5eq)溶于二氯乙烷(15mL)，在80℃下搅拌15小时。反应结束后，反应液直接过滤，滤液旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～50:50)纯化。得到化合物3-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.08(s,1H),7.88(s,2H),7.25(s,1H),5.95(br s,2H),4.03(s,3H),3.96(s,3H).
步骤2：化合物3-4的合成
将3-3(250mg,754.65μmol,1eq)，盐酸(12M,1.26mL,20eq)溶于甲醇(12mL)和水(3mL)中，加入还原铁粉(421.43mg,7.55mmol,10eq)，在25℃下搅拌1天15小时。反应结束后，反应液通过饱和碳酸钠水溶液(50mL)调节PH至9，再加入乙酸乙酯(60mL*2)萃取。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～50:50)。得到化合物3-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.09(d,J＝2.01Hz,1H),7.82(d,J＝8.28Hz,1H),7.43(d,J＝2.01Hz,1H),7.08(d,J＝1.51Hz,1H),6.71-6.86(m,5H),3.83(d,J＝5.77Hz,6H).
步骤3：化合物3的合成
将3-4(80mg,265.52μmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却到0℃。在0℃下，滴加甲基溴化镁(3M,2mL,22.60eq)的2-甲基四氢呋喃溶液。反应在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌15小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品通过薄层色谱硅胶板分离(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝2:5)纯化，得到化合物3。
LCMS:[MS+H+]＝301.9.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝1.76Hz,1H),7.20(d,J＝8.03Hz,1H),7.07(d,J＝2.01Hz,1H),6.85(dd,J＝2.01,8.03Hz,1H),6.81(d,J＝2.01Hz,1H),4.31-5.07(m,4H),3.32(br s,2H),1.71(d,J＝5.27Hz,12H).
实施例4：化合物4的合成
化合物4的合成路线：
步骤1：化合物4-2的合成
将3-1(3g,12.98mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)中，降低反应温度到-78℃，再慢慢滴加甲基锂(1M,64.92mL,5eq)在-78℃下搅拌1小时。TLC板监测(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)发现反应有新点产生。反应加入水(50mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(50mL*2)萃取。将有机相旋干。用快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1～1:1)。得到化合物4-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),4.67(brs,2H),1.64(s,6H)
步骤2：化合物4的合成
将4-2(500mg,2.16mmol)，六甲基二锡(1.74mmol,360mL)，二三叔丁基磷钯(330mg,645.73μmol)加入到甲苯(15mL)中，氮气保护下，80℃搅拌反应12小时。薄层色谱法检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示有大极性新点生成。反应完毕，将甲醇(10mL)和二氯甲烷(100mL)加入到反应中，待固体溶解，过滤，滤液减压浓缩。残余物先经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到不纯的产物，再经高效液相制备分离(中性，色谱柱:Waters Xbridge 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B(乙腈)％:10％-35％,8.2min)得到化合物4。
LCMS(ESI):[M+H]+＝303.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝2.0Hz,2H),7.12(d,J＝2.0Hz,2H),5.68(s,4H),5.48(br s,2H),1.52(m,12H)。
实施例5：化合物5的合成
化合物5的合成路线:
步骤1：化合物5-3的合成
将底物5-1(3g,17.74mmol,1eq)和5-2(4.03g,17.91mmol,1.01eq)溶于溶于醋酸(50mL)中，在25℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液直接旋干。粗品用乙酸乙酯(130mL)溶解后，用饱和碳酸钠水溶液(100mL)，硫代硫酸钠(100mL，1M)和饱和食盐水(100mL)各洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～98:2)纯化得到5-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.67(m,2H),6.22(br s,2H),3.90(s,3H).
步骤2：化合物5-5的合成
将化合物5-3(1g,3.39mmol,1eq)，5-4(860.66mg,3.39mmol,1eq)和醋酸钾(332.62mg,3.39mmol,1eq)溶于甲苯(15mL)中，在氮气保护下，在25℃下搅拌10分钟后，加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷[Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2](2.77g,3.39mmol,1eq)。反应升温至100℃下搅拌15小时。反应结束后，用饱和碳酸钠水溶液(60mL)淬灭，再加入乙酸乙酯(60mL)萃取。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～98.8:1.2)。得到化合物5-5。
LCMS:[MS+H+]＝295.9。
步骤3：化合物5-6的合成
将化合物2-1(1.5g,5.45mmol,1eq)，5-5(2.09g,7.09mmol,1.3eq)，磷酸钾(3.47g,16.36mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.34g,1.64mmol,0.3eq)溶于乙二醇二甲醚(60mL)中，在80℃下搅拌15小时。反应结束后，反应液直接过滤，滤液旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～60:40)纯化。得到化合物5-6。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝8.78Hz,1H),8.12(br s,2H),7.88(d,J＝8.78Hz,1H),7.81(dd,J＝3.01,9.03Hz,1H),7.51(dd,J＝3.01,9.03Hz,1H),4.53(q,J＝7.03Hz,2H),3.87-3.94(s,3H),1.44(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤4：化合物5-7的合成
将化合物5-6(890mg,2.45mmol,1eq)溶于乙酸乙酯(100mL)中，用氮气保护后，加入Pd/C(500mg,10％纯度)，氢气球(15psi)置换三次气体，在25℃下搅拌15小时，然后在65℃下搅拌15小时。反应结束后，反应液通过硅藻土过滤。滤液直接旋干，得到化合物5-7。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(br s,2H),7.60-7.68(m,2H),7.45(dd,J＝3.14,9.66Hz,1H),7.16(d,J＝8.78Hz,1H),5.84(br s,2H),4.42(q,J＝7.03Hz,2H),3.90(s,3H),1.45(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤5：化合物5-8的合成
将化合物5-7(500mg,1.50mmol,1eq)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却到0℃。在0℃下，滴加甲基溴化镁(3M,7.50mL,15eq)的2-甲基四氢呋喃溶液。反应在0℃下搅拌1.5小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品通过HPLC分离(柱子型号:Boston UniC18 40*150mm*5μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；B(乙腈)％:28％-58％,10min)纯化，得到化合物5-8。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(d,J＝8.28Hz,1H),6.99-7.10(m,2H),6.89(dd,J＝2.89,10.16Hz,1H),1.71(d,J＝1.76Hz,12H)。
步骤6：化合物5的合成
将化合物5-8(100mg,313.11μmol,1eq)溶于乙腈(5mL)，然后通过HPLC机器分离(柱子型号:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；B(乙腈)％:39％-49％,8min)纯化，得到化合物5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝8.53Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),6.89(s,2H),6.84(dd,J＝3.01,10.54Hz,1H),5.72(s,2H),5.55(s,1H),5.47(s,1H),1.53(d,J＝4.02Hz,12H)。
实施例6：化合物6的合成
化合物6的合成路线:
步骤1：化合物6-2的合成
将化合物2-1(10g,36.36mmol,1eq)，苄醇(7.86g,72.71mmol,7.56mL,2eq)溶于乙腈(100mL)中，在20℃下加入碳酸铯(23.69g,72.71mmol,2eq)，在20℃下搅拌12小时。反应结束后，反应液用水(40mL)淬灭，再用乙酸乙酯(80mL*3)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝5:1～3:1)。得到化合物6-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39-8.33(m,1H),7.48-7.38(m,5H),6.99-6.93(m,1H),5.52-5.48(m,2H),4.57-4.48(m,2H),1.48-1.41(m,3H)。
步骤2：化合物6-3的合成
将化合物6-2(4.9g,16.21mmol,1eq)溶于乙醇(90mL)中，用氮气保护后，加入钯碳(Pd/C，0.5g,16.21mmol,10％纯度,1eq)，氢气球置换三次气体，在30℃下搅拌12小时。反应结束后，反应液过滤，滤液旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(SiO2,二氯甲烷：甲醇＝10:0～10:1)。得到化合物6-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.17(br s,1H),7.10(d,J＝9.8Hz,1H),6.73(d,J＝9.8Hz,1H),5.41(br s,2H),4.36(q,J＝7.0Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：化合物6-5的合成
将化合物6-4(1g,5.34mmol,1eq)，6-3(974.4mg,5.35mmol,1eq)溶于DMSO(20mL)，加入磷酸钾(1.70g,8.00mmol,1.5eq)，在100℃下搅拌12小时。反应结束后，加乙酸乙酯(50mL)稀释，依次用水(30mL*2)和饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱纯化(SiO2,石油醚/乙酸乙酯＝5:1～2:1)。得到化合物6-5。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝11.8Hz,1H),7.21-7.13(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.56(d,J＝6.8Hz,1H),4.44-4.31(m,2H),3.89(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：化合物6的合成
将化合物6-5(200mg,572.55μmol,1eq)溶于四氢呋喃(40mL)中，冷却到0℃。在0℃下，滴加甲基溴化镁(3M,5mL,26.20eq)的2-甲基四氢呋喃溶液。反应在0℃下搅拌1小时，再在15℃下搅拌15小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(60mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品通过HPLC分离(柱子型号:Waters Xbridge 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；B(乙腈)％:15％-45％,10min)纯化，得到化合物6。
LCMS:[MS+H+]＝336.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝8.28Hz,1H),6.88(d,J＝13.05Hz,1H),6.55(d,J＝8.28Hz,1H),6.33(d,J＝7.53Hz,1H),5.37(s,1H),5.30(br d,J＝3.01Hz,4H),5.26(s,1H),1.48(s,6H),1.38(s,6H)。
实施例7：化合物7的合成
化合物7的合成路线：
步骤1：化合物7-2的合成
向化合物7-1(2g,7.19mmol,1eq)的甲苯(30mL)溶液中加入5-4(3.65g,14.39mmol,2eq)，Pd(dppf)Cl2(526.35mg,719.34μmol,0.1eq)，醋酸钾(1.41g,14.39mmol,2eq)，在110℃反应3小时。待反应结束后将反应液减压浓缩得到粗品7-2。
步骤2：化合物7-3的合成
向化合物7-2(1.63g,7.07mmol,1eq)的甲苯(50mL)和水(10mL)溶液中加入化合物3-1(2.3g,7.07mmol,1eq)，碳酸铯(4.61g,14.14mmol,2eq)，Pd(dppf)Cl2(517.32mg,707.00μmol,0.1eq)，在110℃，氮气环境下反应6小时。待反应结束后将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析法分离(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5:1～0:1)。得到化合物7-3。
LCMS:350.1[M+1]+.
步骤3：化合物7-4的合成
向化合物7-3(1.58g,4.52mmol,1eq)的甲醇(50mL)和乙酸乙酯(50mL)溶液中加入Pd/C(1.7g,5％纯度)，在氢气环境下15psi，20℃反应3小时。待反应结束后将反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到化合物7-4。
LCMS:320[M+1]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.96(t,J＝1.76Hz,1H),7.54(d,J＝11.84Hz,1H),7.39(s,1H),6.95(d,J＝6.58Hz,1H),6.82(s,2H),6.66(s,2H),3.83(d,J＝3.96Hz,6H).
步骤4：化合物7的合成
在0℃，向化合物7-4(1.5g,4.70mmol,1eq)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M,31.32mL,20eq)，在20℃反应3小时。待反应结束后将反应液倒入饱和氯化铵溶液中，加入50mL乙酸乙酯分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品用HPLC分离(柱子型号:Xtimate C18150*25mm*5μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；B(乙腈)％:25％-45％,10.5min)分离。得到化合物7。
LCMS:320.0[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.77(s,1H),7.05(s,1H),6.91(d,J＝12.28Hz,1H),6.67(d,J＝7.46Hz,1H),5.63(s,2H),5.27-5.48(m,4H),1.51(s,12H)
实施例8：化合物8的合成
化合物8的合成路线：
步骤1：化合物8-1的合成
将化合物3-4(1g,3.32mmol,1eq)和NCS(509.67mg,3.82mmol,1.15eq)溶于冰醋酸(60mL)，在25℃下搅拌15小时。反应结束后，反应液通过饱和碳酸钠水溶液(200mL)调节PH～9，再加入乙酸乙酯(150mL)萃取。有机相在用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品用快速硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝100:0～70:30)纯化。得到化合物8-1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝1.76Hz,1H),7.97(s,1H),7.12(d,J＝1.76Hz,1H),6.63(s,1H),5.83(br s,4H),4.01(s,3H),3.91(s,3H)。
步骤2：化合物8的合成
将化合物8-1(265mg,789.30μmol,1eq)溶于四氢呋喃(50mL)中，冷却到0℃。在0℃下，滴加甲基溴化镁(3M,4mL,15.20eq)的2-甲基四氢呋喃溶液。反应在0℃下搅拌2小时，再在25℃下搅拌15小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯(60mL*2)萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，旋干，得到粗品。粗品通过HPLC分离(柱子型号:Waters Xbridge 150*25mm*5μm；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；B(乙腈)％:25％-48％,7.8min)纯化，得到化合物8。
LCMS:[MS+H+]＝336.0；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝2.01Hz,1H),7.07(s,1H),6.96(d,J＝2.01Hz,1H),6.61(s,1H),5.61(br d,J＝17.32Hz,4H),5.47(s,1H),5.34(s,1H),1.51(s,12H)。
实施例9：化合物9的合成
化合物9的合成路线：
步骤1：化合物9-2的合成
将化合物9-1(24.8g,120.37mmol,1eq)，苄胺(15.48g,144.45mmol,15.75mL,1.2eq)溶于DMF(200mL)中，在20℃下加入三乙胺(36.54g,361.12mmol,50.26mL,3eq)。反应液在20℃下搅拌21小时。待反应完全加入水(250mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(500mL*2)萃取。将有机相旋干。用快速硅胶柱纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5:1～3:1)。得到化合物9-2。
LCMS(ESI):[M+H]+:277.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),8.55(br s,1H),7.36-7.43(m,2H),7.29-7.35(m,3H),6.56(s,1H),4.44(d,J＝5.52Hz,2H),3.88-3.92(m,3H).
步骤2：化合物9-3的合成
将化合物9-2(5g,18.07mmol,1eq)，甲醇钠(9.76g,180.69mmol,10eq)溶于MeOH(50mL)中，氮气保护下，90℃搅拌反应15小时。待反应结束后用快速硅胶柱纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5:1～3:1)。得到化合物9-3。
LCMS(ESI):[M+H]+:273.
步骤3：化合物9-4的合成
将化合物9-3(3.26g,11.97mmol,1eq)，三甲基氯硅烷(5.20g,47.89mmol,6.08mL,4eq)，NaI(7.18g,47.89mmol,4eq)溶于乙腈(50mL)中，氮气保护下，80℃搅拌反应15小时。待反应结束后，将溶液用碳酸氢钠调节溶液PH＝7。再用水(20mL)淬灭，然后用二氯甲烷(100mL)萃取两次，最后将有机相结合，用旋转蒸发仪旋干，粗品用快速硅胶柱纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3:1)得到化合物9-4。
LCMS(ESI):[M+H]+:259.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(br s,1H),6.47-6.58(m,5H),4.65(s,1H),3.55(brd,J＝5.27Hz,2H),3.00-3.08(m,3H)
步骤4：化合物9-6的合成
将化合物9-4(2.29g,8.87mmol,1eq)，化合物9-5(2.77g,10.64mmol,1.2eq)，碘化亚铜(337.73mg,1.77mmol,0.2eq)，碳酸钾(2.45g,17.73mmol,2eq)和(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(252.24mg,1.77mmol,0.2eq)溶于甲苯(30mL)中，氮气保护下，110℃搅拌反应13小时。反应结束后将溶液过滤后用旋转蒸发仪旋干。用快速硅胶柱纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:1～0:1)得到化合物9-6。
LCMS(ESI):[M+H]+:438.1。
步骤5：化合物9-7的合成
将化合物9-6(1g,2.29mmol,1eq)溶于四氢呋喃(30mL)中，在氮气氛围下向混合溶液中加入钯碳(1.5g,纯度10％)。氢气氛围下，65℃搅拌12小时。反应结束后将反应混合物过滤后旋干。用快速硅胶柱纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:1～0:1)得到化合物9-7。
LCMS(ESI):[M+H]+:318.1
1H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.76(d,J＝8.53Hz,1H),7.06(brs,2H),6.84(s,2H),6.77(d,J＝1.76Hz,1H),6.51(dd,J＝2.01,8.53Hz,1H),5.42(s,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H)
步骤6：化合物9的合成
将化合物9-7(200mg,630.33μmol,1eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，氮气氛围下，将反应液在干冰乙醇浴中降温到-78℃并向其中缓慢的滴加甲基锂(1.6M,5.91mL,15eq)。滴加完成后将反应液缓慢的升温至0℃搅拌30分钟。反应结束后在0℃下将反应液用水(10mL)淬灭，用水(5mL)稀释后用THF(40mL)萃取。有机相结合后用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物9。
LCMS(ESI):[M+H]+:318.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.20(d,J＝8.28Hz,1H),6.14(s,1H),5.69(d,J＝2.26Hz,1H),5.53(dd,J＝2.13,8.16Hz,1H),5.45(s,2H),4.73(s,2H),4.57(s,1H),4.53(s,1H),4.41(s,1H),0.67(s,6H),0.60(s,6H).
实验例1：体外醛捕捉能力实验
1.实验目的及过程
目的：干眼症产生是由眼睛内部出现炎症，这些炎症会在体内产生一些醛，这些醛如果不及时排除出去，会加速炎症的症状，使干眼症发生恶化。本实验通过模拟体内环境，根据药物和体内醛的络合能力，选取相对较优的化合物。
过程：将磺丁基-B-环糊精(310毫克)溶解于磷酸缓冲液(1.25毫升)配好溶液。
室温下，往反应瓶中加入壬醛(5.0毫克，32微摩尔，1.0当量)和三油酸甘油酯(300毫克)，加入上述配好的溶液后，再加入亚油酸(300毫克)，最后加入包含本发明化合物(32微摩尔，1.0当量)的二甲基亚砜(0.15毫升)溶液，反应液于20-23℃反应。
分别在搅拌反应10分钟，100分钟，200分钟，300分钟时，静置2分钟分层后取样进行高效液相检测。
取样方式：移液枪取样上层乳化层25微升，下层水相50微升，加甲醇1毫升稀释。
2.实验结果
壬醛在波长254nm下紫外吸收较弱，对络合产物的含量整体影响较小，因此取高效液相254nm下络合物的百分含量做比较，来观察化合物的醛的捕获络合醛的能力。
见图1和表1：
表1化合物醛捕捉能力测试结果统计
| 化合物 | 线性方程 | 斜率 | 回归系数R<sup>2</sup> | 曲线下面积AUC(min.转化率) |
| 化合物1 | y＝0.0157x+1.718 | 0.0157 | R<sup>2</sup>＝0.7521 | 1257 |
| 化合物2 | y＝0.0103x+2.7459 | 0.0103 | R<sup>2</sup>＝0.9712 | 1271 |
| 化合物3 | y＝0.0652x+3.362 | 0.0652 | R<sup>2</sup>＝0.9891 | 3979 |
| 化合物4 | y＝0.0589x+1.3064 | 0.0589 | R<sup>2</sup>＝0.9964 | 3061 |
| 化合物5 | y＝0.0271x+0.1945 | 0.0271 | R<sup>2</sup>＝0.9326 | 1208 |
| 化合物6 | y＝0.1083x+12.77 | 0.1083 | R<sup>2</sup>＝0.9027 | 8953 |
| 化合物7 | y＝0.1002x+7.7455 | 0.1002 | R<sup>2</sup>＝0.9686 | 6944 |
| 化合物8 | y＝0.0519x+4.9828 | 0.0519 | R<sup>2</sup>＝0.9535 | 3879 |
| 化合物9 | y＝0.1241x+14.964 | 0.1241 | R<sup>2</sup>＝0.9299 | 10284 |
HPLC分析方法为XBRIGE 2.5μm,3.0*100mm 5-95CD_XBEH_12min_0.8.lcm或XBRIGE 2.5μm,3.0*100mm 5-80CD_XBEH_12min_0.8.lcm
具体条件：XBRIGE 2.5μm,3.0*100mm 5-80CD_XBEH_12min_0.8.lcm
XBRIGE 2.5μm,3.0*100mm 5-95CD_XBEH_12min_0.8.lcm
以化合物7为例，其反应300分钟后，检测HPLC分析方法为XBRIGE
2.5μm,3.0*100mm 5-80CD_XBEH_12min_0.8.lcm，
保留时间6.689分钟；6.787分钟；6.966分钟；7.102分钟为络合一分子醛的产物的吸收峰；
保留时间8.905分钟；9.010分钟；9.075分钟为络合双分子醛的产物的吸收峰。
具体络合产物254nm百分含量计算为上述保留时间吸收峰百分含量之和，即(1.839+1.715+14.993+13.029)％+(1.004+2.212+1.247)％＝36.039％
本发明化合物络合产物百分含量具体HPLC数据如下表2：
结论：实验显示本发明化合物具有非常显著的络合醛的能力和速度。
实验例2：体外评价
试验目的：研究化合物对人肝微粒体细胞色素P450抑制作用试验过程：化合物对人肝微粒体细胞色素P450(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的抑制性的研究，选用了混合人肝微粒体作为CYP450酶源，将不同浓度的化合物(10,5,1.5，0.5,0.15,0.05,0.015mM)与5个CYP酶的探针底物(其中CYP3A4采用两个底物)和辅助因子(NADPH)一起孵育，测定化合物对每个CYP酶抑制的IC50值。试验结果如下：
表3本发明化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶抑制作用试验结果
结论：本发明安全性高，发生药物相互作用的可能性低。
实验例3：化合物药代动力学评价
一、
实验目的：测试化合物在SD大鼠体内5天毒理研究
实验材料：SD大鼠(雄性，200-300g，7～9周龄，上海灵畅)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予SD大鼠20mg/kg，连续5天单次静脉注射给药。静注溶媒为10％羟丙基β环糊精水溶液。在给药第一天和第五天给药后0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时收集全血样品，3000r离心10分钟，分离上清得血浆样品，将15μL血浆样品和300μL含有内标的乙腈溶液沉淀蛋白混合，离心取上清液2μL进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如清除率，半衰期，药时曲线下面积。
实验结果：
表4药代动力学测试结果
结论：本发明化合物连续5天注射给药没有药物蓄积风险。
二、
实验目的：测试化合物在比格犬体内药代动力学研究
实验材料：比格犬(雄性,8-11kg,大于等于6个月，玛斯)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射给药后的啮齿类动物药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予比格犬单次静脉注射给药1mg/kg。静注溶媒为10％羟丙基β环糊精水溶液。分别在0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、2424小时采集全血，3000r离心10分钟，分离上清得血浆样品，20μL血浆样品和400μL含有内标的乙腈溶液沉淀蛋白混合，离心取上清液2μL进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如清除率，半衰期，药时曲线下面积等。
实验结果：
表5药代动力学测试结果
结论：本发明清除率高，半衰期适中，有良好的药代动力学特征。
三、
实验目的：测试化合物在食蟹猴体内药代动力学研究
实验材料：食蟹猴(雄性，2.5-4kg,大于等于2年，海南金港)
实验操作：
以标准方案测试化合物静脉注射给药后在猴子内的药代特征，实验中候选化合物配成澄清溶液，给予食蟹猴单次静脉注射给药1mg/kg。静注溶媒为10％羟丙基β环糊精水溶液。分别在0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24小时采集全血，3000r离心10分钟，分离上清得血浆样品，20μL血浆样品和400μL含有内标的乙腈溶液沉淀蛋白混合，离心取上清液2μL进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度，并计算药代参数，如清除率，半衰期，药时曲线下面积等。
实验结果：
表6药代动力学测试结果
结论：本发明清除率高，半衰期适中，有良好的药代动力学特征。
实验例4：体内药动学性质研究
实验目的：大鼠滴眼给药后角膜与血浆药物浓度比例
实验材料：雄性SD大鼠，200-300g,7～9周龄，上海灵畅
实验操作：将候选化合物配置成澄清溶液，给予SD大鼠滴眼给药。滴眼的溶媒为10％羟丙基β环糊精水溶液，滴眼液药物浓度为5mg/mL。分别在1和4小时采集角膜和全血。角膜使用15mM磷酸缓冲液(PBS):MeoH(2:1,v:v)缓冲液进行匀浆，全血样品在3000r离心10分钟，分离上清的血浆样品。20μL血浆样品和匀浆液样品分别和400μL含有内标的乙腈的溶液沉淀蛋白混合，离心取上清液2μL进样，以LC-MS/MS分析方法定量分析血药浓度并根据不同的时间点，分别检测角膜和血浆中的药物浓度，计算角膜/血浆比。
实验结果：
表7药代动力学测试结果
结论：通过DMPK试验，可以看到测试化合物3，7，8通过滴眼给药能进入角膜，起药效作用，化合物3的角膜/血浆比较高，比例大于10，药效作用在角膜，靶向性好。
实验例5：体内药效评价
试验目的：
皮下注射东莨菪碱可诱导的小鼠干眼症，通过泪液测试及角膜荧光染色评分检查可看出泪液分泌减少及炎症浸润。并且在造模初期可预测模型是否能达到预期的严重程度。
试验设计：
·从25只雌性C57BL/6J小鼠中选择20只动物，按体重通过Provantis或Excel随机化分入4组，每组4只动物，分组也将参考试验前各动物泪液测试和角膜荧光染色评分结果。
·试验第1～12天，每天4次皮下注射氢溴酸东莨菪碱(3±0.5h)进行小鼠干眼症造模，0.1mL/只/次。
·试验第1～13天，每天对动物进行4次双眼滴眼给药(3±0.5h)，3μL/眼(Day 13，第1组不给药)。每次皮下注射氢溴酸东莨菪碱都需在滴眼给药前(Day 7和Day 12检查除外)。
在造模前，Day 7和Day 12对所有实验动物进行泪液测试，角膜荧光染色评分。
角膜荧光染色评分标准：将动物角膜分为5个区域，分别为上，下，鼻侧，颞侧以及中央区域，每个区域都是0～3分，对每个区域进行评分，单眼分数为五个区域分数的总和。0分，无着染；1分，轻微着染，点状着染且数量少于5；2分，中度着染，点状着染但无斑块性着染；3分，重度着染，明显荧光斑块。
Day 7和Day 12对所有实验动物的泪液测试检查在第二次给药后30分钟进行，Day7和Day 12对所有实验动物的角膜荧光染色评分检查需在第三次给药后30分钟进行。
表8小鼠皮下注射东莨菪碱药效实验方案
试验结果：见图2和图3(注：附图中*表示P≤0.5，**biaos P≤0.01，***表示P≤0.001)。
结论：在本实验条件下，可以看到所有测试化合物均可改善泪液分泌和角膜炎症，呈现出改善干眼症药效作用。
Claims (12)
1.式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T1、T2、T3和T4分别独立地选自N、C和CR1；
T5选自C、CR5和C＝O；
T6选自C、CR6和N；
T7选自N和CR7；
当T5选自C＝O，T6选自N时，
选自单键；
L选自单键、-O-、-S-、-NR2-和-(CR3R4)n-；
各R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH2；
R2选自H和任选被1、2或3个Ra取代的C1-3烷基；
R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和任选被1、2或3个Rb取代的C1-3烷基；
R5、R6和R7分别独立地选自H、F、Cl、Br和I；
n选自1、2和3；
Ra和Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、CH3和CH2CH3，所述CH3和CH2CH3任选被1、2或3个Ra取代。
3.根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、CH3和CH2CH3。
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3，所述CH3和CH2CH3任选被1、2或3个Rb取代。
5.根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和CH2CH3。
6.根据权利要求5所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L选自单键、-O-、-S-、-NH-、-(CH2)2-和-CH2-。
7.根据权利要求1～6任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
T3、T4分别独立地选自N和CR1；
R1和L如权利要求1～6任意一项所定义。
8.根据权利要求7所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1和L如权利要求7所定义。
9.下式所示化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
10.一种药物组合物，包括作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求10的组合物在制备醛结合剂相关药物上的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述醛结合剂相关药物是用于干眼症的药物。
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