JP2022515755A - 網膜疾患用化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、出願日が2018年12月18日の中国特許出願第CN201811550604.8号、出願日が2019年12月4日の中国特許出願第CN201911226373.X号の優先権を主張する。
T1、T2、T3、T4はそれぞれ独立してN、C、CR1から選ばれ、
Lは単結合、-O-、-S-、-NR2-、-(CR3R4)n-から選ばれ、
各R1はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選ばれ、
R2はH、任意選択で1つ、2つ又は3つのRaによって置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
R3、R4はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、任意選択で1つ、2つ又は3つのRbによって置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
nは1、2、3から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3から選ばれる。
T1、T2、T3、T4はそれぞれ独立してN、C、CR1から選ばれ、
T5はC、CR5、C=Oから選ばれ、
T6はC、CR6、Nから選ばれ、
T7はN、CR7から選ばれ、
T5がC=Oで、T6がNである場合に、
Lは単結合、-O-、-S-、-NR2-、-(CR3R4)n-から選ばれ、
各R1はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選ばれ、
R2はH、任意選択で1つ、2つ又は3つのRaによって置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
R3、R4はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、任意選択で1つ、2つ又は3つのRbによって置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
R5、R6、R7はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、Iから選ばれ、
nは1、2、3から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3から選ばれる。
特に説明がある場合を除き、本明細書で用いられる下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合に、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分をいう。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用されるのに適し、毒性又は刺激性がなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対して使用される。
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1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59-7.67(m,2H),6.22(br s,2H),3.90(s,3H)。
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化合物2-1(1.5g、5.45mmol、1eq)、化合物5-5(2.09g、7.09mmol、1.3eq)、リン酸カリウム(3.47g、16.36mmol、3eq)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(1.34g、1.64mmol、0.3eq)を1,2-ジメトキシエタン(60mL)に溶解し、80℃下で15時間攪拌した。反応終了後、そのまま反応液を濾過し、濾液を遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~60:40)で精製して、化合物5-6を得た。
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LCMS(ESI):[M+H]+:438.1。
LCMS(ESI):[M+H]+:318.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.12(s,1H),7.76(d,J=8.53Hz,1H),7.06(br s,2H),6.84(s,2H),6.77(d,J=1.76Hz,1H),6.51(dd,J=2.01,8.53Hz,1H),5.42(s,1H),3.81(s,3H),3.74(s,3H)。
LCMS(ESI):[M+H]+:318。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.20(d,J=8.28Hz,1H),6.14(s,1H),5.69(d,J=2.26Hz,1H),5.53(dd,J=2.13,8.16Hz,1H),5.45(s,2H),4.73(s,2H),4.57(s,1H),4.53(s,1H),4.41(s,1H),0.67(s,6H),0.60(s,6H)。
1.実験目的及び手順
目的:ドライアイは目の内部で生じる炎症で、このような炎症が原因となって体内ではアルデヒドが生成され、このアルデヒドをすぐに排出させないと、炎症の症状を加速させて、ドライアイが悪化する。本実験では体内環境をシミュレートし、体内のアルデヒドに対する薬物の錯化能力で、好適な化合物を選んだ。
室温下で、反応フラスコにノニルアルデヒド(5.0mg、32μmol、1.0eq)、トリオレイン(300mg)を加えて、そして前記調製溶液を加えた後、リノール酸(300mg)を加え、最後に本発明の化合物(32μmol、1.0eq)を含むジメチルスルホキシド(0.15mL)溶液を加え、反応液を20~23℃で反応させた。
攪拌して反応させ、10分間、100分間、200分間、300分間の時に、それぞれ2分間静置して層化させた後、サンプリングして高速液体クロマトグラフィーで検出した。
ノニルアルデヒドが波長254nmにおいてUVの吸収が弱く、錯体生成物の含有量に全体的な影響が小さいため、高速液体クロマトグラフィーの254nmでの錯体生成物のパーセント含有量を比較することによって、化合物のアルデヒドに対する捕捉と錯化能力を検討した。図1及び表1を参照する。
具体的な条件は、XBRIGE 2.5μm、3.0×100mm 5-80CD_XBEH_12分_0.8.lcmが以下のとおりである。
保持時間6.689分、6.787分、6.966分、7.102分が、1分子のアルデヒドとの錯化生成物の吸収ピークで、
保持時間8.905分、9.010分、9.075分が2分子のアルデヒドとの錯化生成物の吸収ピークであった。
試験目的:化合物のヒト肝臓ミクロソーム由来シトクロムP450に対する阻害効果を研究した。
試験手順:化合物のヒト肝臓ミクロソーム由来シトクロムP450(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6及びCYP3A4)に対する阻害効果の研究で、CYP450酵素源として混合ヒト肝臓ミクロソームを使用し、異なる濃度の化合物(10、5、1.5、0.5、0.15、0.05、0.015mM)を5つのCYP酵素のプローブ基質(CYP3A4には2つの基質を用いた)及び補因子(NADPH)とインキュベートし、化合物の各CYP酵素に対する阻害のIC50値を測定した。試験結果は以下のとおりである。
実験1:
実験目的:SDラットにおける被験化合物のインビボ5日毒性研究
実験材料:SDラット(雄、200~300g、7~9週齢、提供:上海霊暢)
実験手順:
被験化合物をげっ歯類動物に静脈注射する場合の薬物動態特性を標準的な方法で検討し、実験では候補化合物の清澄溶液を調製し、SDラットに20mg/kgで、連続5日で単回静脈注射で投与した。静脈注射溶媒は10%のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液であった。1日目及び5日目の投与後から0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24時間に全血サンプルを採取して、3000rで10分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、血漿サンプル15μLと内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質300μLとを混合し、遠心分離して上清液を2μL採取してロードして、LC-MS/MS分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
実験目的:ビーグル犬における被験化合物のインビボ薬物動態研究
実験材料:ビーグル犬(雄、8~11kg、6か月以上、提供:瑪斯)
実験手順:
被験化合物をげっ歯類動物に静脈注射で投与する場合の薬物動態特性を標準的な方法で検討し、実験では候補化合物の清澄溶液を調製し、ビーグル犬に1mg/kgの単回静脈注射で投与した。静脈注射溶媒は10%のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液であった。0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、2424時間でそれぞれ全血を採取して、3000rで10分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、血漿サンプル20μLと内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質400μLとを混合し、遠心分離して上清液を2μL採取してロードして、LC-MS/MS分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
実験目的:カニクイザルにおける被験化合物のインビボ薬物動態研究
実験材料:カニクイザル(雄、2.5~4kg、2年以上、提供:海南金港)
実験手順:
被験化合物をサルに静脈注射で投与する場合の薬物動態特性を標準的な方法で検討し、実験では候補化合物の清澄溶液を調製し、カニクイザルに1mg/kgの単回静脈注射で投与した。静脈注射溶媒は10%のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液であった。0.033、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24時間でそれぞれ全血を採取して、3000rで10分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、血漿サンプル20μLと内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質400μLとを混合し、遠心分離して上清液を2μL採取してロードして、LC-MS/MS分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、クリアランス率、半減期、薬物時間曲線下面積などの薬物動態パラメータを計算した。
実験目的:ラットへの点眼投与後の角膜と血漿中の薬物濃度比
実験材料:SDラット(雄、200~300g、7~9週齢、提供:上海霊暢)
実験手順:候補化合物の清澄溶液を調製し、SDラットに点眼投与した。点眼投与溶媒は10%のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液で、点眼液の薬物濃度は5mg/mLであった。1、4時間でそれぞれ角膜及び全血を採取した。角膜は15mMのリン酸バッファー(PBS):MeoH(2:1、v:v)バッファーでホモジネートし、全血サンプルは3000rで10分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得た。血漿サンプル及びホモジネート液サンプル20μLをそれぞれ内部標準物質を含むアセトニトリル溶液沈殿タンパク質400μLと混合し、遠心分離して上清液を2μL採取してロードし、LC-MS/MS分析方法で血中薬物濃度を定量的に分析し、異なる時刻に対し角膜及び血漿中の薬物濃度をそれぞれ検出して、角膜/血漿比を計算した。
試験目的:
スコポラミンの皮下注射でマウスにドライアイを誘発し、涙液測定及び角膜蛍光染色スコアで涙液の分泌減少と炎症浸潤を判明できる。しかもモデル作成の初期でモデルが所望の程度に達するかどうかを予測できる。
・ 25匹の雌C57BL/6Jマウスの中から20匹を選択し、ProvantisかExcelを用いて体重でランダムに4群に分け、各群は4匹の動物とし、群分け時は試験前の各動物の涙液測定及び角膜蛍光染色スコアを参照した。
・ 試験1~12日目で、毎日にスコポラミン臭化水素酸塩を4回皮下注射(3±0.5h)してドライアイマウスモデルを作成し、0.1mL/匹/回とした。
・ 試験1~13日目で、毎日に動物に4回両目点眼投与(3±0.5h)し、3μL/目(13日目、群1は投与なし)。毎回のスコポラミン臭化水素酸塩皮下注射は点眼投与前に行われた(7日目及び12日目は測定のため適用外)。
LCMS:[MS+H+]=301.9。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=1.76Hz,1H),7.20(d,J=8.03Hz,1H),7.07(d,J=2.01Hz,1H),6.85(dd,J=2.01,8.03Hz,1H),6.81(d,J=2.01Hz,1H),4.31-5.07(m,4H),3.32(br s,2H),1.71(d,J=5.27Hz,12H)。
LCMS(ESI):[M+H]+=303.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(d,J=2.0Hz,2H),7.12(d,J=2.0Hz,2H),5.68(s,4H),5.48(br s,2H),1.52(m,12H)。
化合物2-1(1.5g、5.45mmol、1eq)、化合物5-5(2.09g、7.09mmol、1.3eq)、リン酸カリウム(3.47g、16.36mmol、3eq)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(1.34g、1.64mmol、0.3eq)を1,2-ジメトキシエタン(60mL)に溶解し、80℃下で15時間攪拌した。反応終了後、そのまま反応液を濾過し、濾液を遠心脱水して、粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラム・フラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=100:0~60:40)で精製して、化合物5-6を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(d,J=8.78Hz,1H),8.12(br s,2H),7.88(d,J=8.78Hz,1H),7.81(dd,J=3.01,9.03Hz,1H),7.51(dd,J=3.01,9.03Hz,1H),4.53(q,J=7.03Hz,2H),3.87-3.94(s,3H),1.44(t,J=7.15Hz,3H)。
LCMS:350.1[M+1]+。
Claims (12)
- 式(II)の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
T1、T2、T3、T4はそれぞれ独立してN、C、CR1から選ばれ、
T5はC、CR5、C=Oから選ばれ、
T6はC、CR6、Nから選ばれ、
T7はN、CR7から選ばれ、
T5がC=Oから選ばれ、T6がNから選ばれる場合に、
Lは単結合、-O-、-S-、-NR2-、-(CR3R4)n-から選ばれ、
各R1はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選ばれ、
R2はH、任意選択で1つ、2つ又は3つのRaによって置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
R3、R4はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、任意選択で1つ、2つ又は3つのRbによって置換されたC1-3アルキル基から選ばれ、
R5、R6、R7はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、Iから選ばれ、
nは1、2、3から選ばれ、
Ra、Rbはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3から選ばれる。) - R2はH、CH3、CH2CH3から選ばれ、前記CH3、CH2CH3は任意選択で1つ、2つ又は3つのRaによって置換される請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R2はH、CH3、CH2CH3から選ばれる請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R3、R4はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3から選ばれ、前記CH3、CH2CH3は任意選択で1つ、2つ又は3つのRbによって置換される請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- R3、R4はそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、CH2CH3から選ばれる請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- Lは単結合、-O-、-S-、-NH-、-(CH2)2-、-CH2-から選ばれる請求項5に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
- 有効成分としての治療有効量の請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- アルデヒド結合剤関連薬物を製造するための、請求項1~9のいずれか1項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩又は請求項10に記載の組成物の用途。
- 前記アルデヒド結合剤関連薬物はドライアイ用薬物であることを特徴とする請求項11に記載の用途。
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