CN105622496A - 四环素类化合物 - Google Patents

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Abstract

四环素类化合物。本发明涉及由结构式(I)代表的化合物：或其药学上可接受的盐。结构式(I)的变量如本文所定义。还描述了包含结构式(I)的化合物的药物组合物及其治疗用途

Description

四环素类化合物
本申请是申请号为201080049072.5、申请日为2010年8月27日、发明名称为四环素类化合物的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2009年8月28日提交的美国临时申请61/275,507的优先权。上述申请的完整教导通过引用并入本文。
背景技术
四环素类是广泛用于人类和兽医学的广谱抗微生物剂。据测算，通过发酵或半合成生产四环素类的总产量达到每年数千公吨。
四环素类用于治疗目的的广泛应用已经导致出现对这些抗生素的抗性，甚至在高度敏感的细菌种之间。因此，需要新的具有改善的抗细菌活性和对其他四环素响应性疾病或障碍有效的四环素类似物。
发明内容
本发明的一个实施方案涉及由结构式(I)代表的化合物：
或其药学上可接受的盐。
X选自-CF3、-CN、-OCF3和-OCH3。
Y选自氢、-(C1-C7)烷基、碳环基、-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-(C1-C4)亚烷基-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]0-4-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2、-C(O)-N(R2)(R4)、-NO2、-COOH、-OH、-N＝CH-N(R2)(R3)、-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]1-4-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-N(RF)-S(O)m-N(R2)(R4)和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基。
R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C7)烷基、-O-(C1-C7)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基和-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基。
各个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基和-(C0-C6)亚烷基-杂环基。
各个R5a和各个R5b独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或者
R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3-7元非芳香族碳环基或4-7元非芳香族杂环基，其中由R5a和R5b构成的杂环基任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的额外的杂原子。
RF选自氢、(C1-C7)烷基、碳环基或杂芳基
或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外的杂原子。
上述各个碳环基或杂环基(例如，在Y、R2、R3、R4、R5a、R5b、-NR2R3或R5a和R5b一起代表的基团中)任选且独立地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯或氟)、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素取代的-(C1-C4)烷基、卤素取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)和CN。
由Y代表的-N(RF)-C(O)-杂环基中的杂环基除了上述取代基以外还任选地被碳环基或杂环基取代，其中该碳环基或杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯或氟)、(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素取代的-(C1-C4)烷基、卤素取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)和CN。
上述各个烷基(例如，在Y、R2、R3、R4、R5a或R5b代表的基团中)任选且独立地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯或氟)、-(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)。
各个RG是氢或(C1-C4)烷基，其中由RG代表的基团中的各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基的取代基取代。
各个m为1或2。
本发明的另一个实施方案涉及包含药学上可接受的载体或稀释剂和由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。所述药物组合物用于治疗，例如治疗受试者的感染(例如细菌感染)。
本发明的另一个实施方案是治疗受试者的感染(例如细菌感染)的方法，包括向受试者施用有效量的由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是预防受试者的感染(例如细菌感染)的方法，包括向受试者施用有效量的由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者感染(例如细菌感染)的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防受试者感染(例如细菌感染)的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是由结构式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗，例如治疗或预防受试者感染(例如细菌感染)的用途。
发明详述
本发明涉及由结构式I代表的化合物或其药学上可接受的盐。结构式I中的变量以及本文描述的各实施方案的值和替代值如以下所定义：
X选自-CF3、-CN、-OCF3和-OCH3。或者，X是-CF3。在另一个替代方案中，X是-CN。在另一个替代方案中，X是-OCF3。在另一个替代方案中，X是-OCH3。
Y选自氢、-(C1-C7)烷基、碳环基、-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-(C1-C4)亚烷基-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]0-4-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2、-C(O)-N(R2)(R4)、-NO2、-COOH、-OH、-N＝CH-N(R2)(R3)、-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]1-4-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-N(RF)-S(O)m-N(R2)(R4)和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基。在一个实施方案中，Y选自氢、-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2、-C(O)-N(R2)(R4)、-NO2、-COOH、-OH、-N＝CH-N(R2)(R3)、-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]1-4-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-N(RF)-S(O)m-N(R2)(R4)和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基，其中由Y代表的基团中的RF是氢或(C1-C3)烷基。或者，Y选自氢、-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-(CH2)1-4-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-杂环基、-NH-C(O)-碳环基和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基。在另一个替代方案中，Y选自氢、-NH2、-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-苯基、-NH-C(O)-噻吩基和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中环A代表4-7元饱和杂环基且R3’是氢、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基，其中烷基、碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自以上对于结构式(I)所述的基团的取代基所取代。在另一个替代方案中，Y选自-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)、和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中环A和R3’如上所述；且-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基中的烷基基团任选地被氟取代。在另一个替代方案中，Y选自-NH2、-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-苯基和-NH-C(O)-噻吩基，其中环A和R3’如上所述；且-NH-C(O)-苯基基团中的苯基任选地被-OCH3或-N(CH3)2取代。在另一个替代方案中，Y选自-NH2、-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)和其中环A和R3’如上所述。
R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C7)烷基、-O-(C1-C7)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基和-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基。
在一个实施方案中，各个R2独立地选自氢和(C1-C3)烷基；且各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基和-S(O)m-杂环基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外的杂原子。
或者，各个R2独立地选自氢和(C1-C3)烷基；且各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基和-(C0-C6)亚烷基-碳环基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外的杂原子。
在另一个替代方案中，各个R2独立地选自氢和(C1-C2)烷基；且各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-环烷基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成饱和杂环基。
在另一个替代方案中，各个R2独立地选自氢和-CH3；且各个R3独立地选自(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-碳环基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被氟取代的饱和杂环基。在另一个替代方案中，各个R2独立地选自氢和-CH3；且各个R3独立地选自任选地被氟或-OCH3取代的(C1-C6)烷基，和-(C0-C1)亚烷基-碳环基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被氟或-OCH3取代的饱和杂环基。
各个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基和-(C0-C6)亚烷基-杂环基。
各个R5a和各个R5b独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或者R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3-7元非芳香族碳环基或4-7元非芳香族杂环基，其中由R5a和R5b构成的杂环基任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的额外的杂原子。在一个实施方案中，R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3-7元饱和碳环基或4-7元饱和杂环基，其中由R5a和R5b构成的杂环基任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的额外的杂原子。在一个实施方案中，各个R5a和各个R5b独立地是氢、(C1-C6)烷基或天然存在的氨基酸侧链部分。在另一个实施方案中，R5a和R5b均为氢。
上述各个碳环基或杂环基(例如，在由Y、R3、R4、R5a、R5b、-NR2R3或R5a和R5b一起代表的基团中)各自任选且独立地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氯或氟)、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素取代的-(C1-C4)烷基、卤素取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)和CN。由Y代表的-N(RF)-C(O)-杂环基中的杂环基除了上述取代基以外还任选地被碳环基或杂环基取代，其中该碳环基或杂环基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自氯、氟、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)和-N(RG)(RG)。
在一个实施方案中，上述各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自氯、氟、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(R2)(R2)。
上述各个烷基(例如，在由Y、R2、R3、R4、R5a或R5b代表的基团中)任选且独立地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如，氟或氯)、-(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)。
在一个实施方案中，上述各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
或者，上述各个碳环基(例如，环烷基或苯基)或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；且上述各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
或者，上述各个碳环基是(C3-C6)环烷基或苯基；上述各个杂环基独立地选自氮杂环丁烷基、吗啉基(morphinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和八氢环戊二烯并[c]吡咯基和噻吩基；所述碳环基、环烷基、杂环基和苯基中的每一个任选地如前段所述被取代；且各个所述烷基任选地如前段所述被取代。
各个RG是氢或(C1-C4)烷基，其中由RG代表的基团中的各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基的取代基取代。
各个m为1或2。在一个实施方案中，m为2。
在第一替代实施方案中，本发明的化合物由结构式(I)代表或是其药学上可接受的盐，其中：
X选自-CF3、-CN、-OCF3和-OCH3；且
Y选自氢、-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2、-C(O)-N(R2)(R4)、-NO2、-COOH、-OH、-N＝CH-N(R2)(R3)、-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]1-4-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-N(RF)-S(O)m-N(R2)(R4)和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基，其中由Y代表的基团中的RF是氢或(C1-C3)烷基。
各个R2独立地选自氢和(C1-C3)烷基；
各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基和-S(O)m-杂环基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外的杂原子。
各个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基和-(C0-C6)亚烷基-杂环基；或者
各个R5a和各个R5b独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或者
R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3-7元非芳香族碳环基或4-7元非芳香族杂环基，其中由R5a和R5b构成的杂环基任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的额外的杂原子，
RF是氢或(C1-C3)烷基；且
各个m为1或2，其中：
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氯、氟、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代；且
各个RG是氢或(C1-C3)烷基，其中由RG代表的各个烷基基团任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
在第二替代实施方案中，本发明的化合物由结构式(I)代表或是其药学上可接受的盐，其中：
X选自-CF3、-CN、-OCF3和-OCH3。
Y选自氢、-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-(CH2)1-4-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-杂环基、-NH-C(O)-碳环基和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中：
各个R2独立地选自氢和(C1-C3)烷基；且
各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基和-(C0-C6)亚烷基-碳环基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外的杂原子；
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；且
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。其余变量如以上第一替代实施方案中所述。
在第三替代实施方案中，本发明的化合物由结构式(I)代表或是其药学上可接受的盐，其中：
X选自-CF3、-CN、-OCF3和-OCH3。
Y选自氢、-NH2、-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-苯基、-NH-C(O)-噻吩基和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中：
各个R2独立地选自氢和(C1-C2)烷基；且
各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-环烷基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成饱和杂环基；
环A代表4-7元饱和杂环基；
R3’是氢或甲基；
各个环烷基、苯基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；且
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。其余变量如以上第二替代实施方案中所述。
在第四替代实施方案中，结构式(I)的化合物由结构式(II)、(III)、(IV)或(V)所代表：
或是其药学上可接受的盐，其中：
Y选自-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-杂环基、-NH-C(O)-苯基和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基；
各个R2独立地是氢或(C1-C3)烷基；
各个R3独立地是(C1-C6)烷基或-(C0-C1)亚烷基-碳环基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成饱和杂环基。该饱和杂环基(例如，氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和八氢环戊二烯并[c]吡咯基)任选地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-NN2、-NH-(C1-C3)烷基的取代基取代。其余变量如以上第二替代实施方案中的结构式(I)所述。
在由结构式(II)-(V)所代表的化合物的第五替代实施方案中，Y是：其中环A代表4-7元饱和杂环基，且R3’是氢、(C1-C6)烷基、碳环基或杂环基，其中该烷基、碳环基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自以上对于结构式(I)所述的基团的取代基取代。其余变量如以上第四替代实施方案中所述。更特别地，R3’是氢或(C1-C6)烷基。甚至更特别地，R3’是氢或甲基。在另一个更具体的实施方案中，环A选自氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和八氢环戊二烯并[c]吡咯基，其中每一个任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自(C1-C3)烷基、-F、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基，如-CF3、-CH2CF3或-CH2CHF2；且其余变量如以上第五替代实施方案中所述。甚至更特别地，R3’是氢或(C1-C6)烷基(例如甲基)。
在由结构式(II)-(V)代表的化合物的第六替代实施方案中，Y是-NH-C(O)-杂芳基，且其余变量如第三替代实施方案中所述。更特别地，Y是-NH-C(O)-噻吩基。
在由结构式(II)-(V)代表的化合物的第七替代实施方案中，Y是-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)，R3是(C1-C6)烷基或-(C0-C1)亚烷基-(C3-C6)环烷基；且其余变量如第四替代实施方案中所述。
在由结构式(II)-(V)代表的化合物的第八替代实施方案中：
Y是-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)；
R2是氢或(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C6)烷基或-(C0-C1)亚烷基-(C3-C6)环烷基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被一个或多个取代基取代的饱和杂环基，该取代基独立地选自(C1-C3)烷基、-F、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基，如-CF3、-CH2CF3或-CH2CHF2。
杂环基的例子包括氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和八氢环戊二烯并[c]吡咯基，该氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和八氢环戊二烯并[c]吡咯基中的每一个任选地被一个或多个独立地选自(C1-C3)烷基、-F、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基如-CF3、-CH2CF3或-CH2CHF2的取代基取代。
在第九替代实施方案中，本发明的化合物由结构式(II)代表：
其中：
Y选自-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)、和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中由Y代表的基团中的-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基任选地被氟取代；
各个R2独立地选自氢和-CH3；且
各个R3独立地选自(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-碳环基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被氟取代的饱和杂环基；
环A代表4-7元饱和杂环基；
R3’是氢或甲基；
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代；且
各个RG是氢或(C1-C3)烷基，其中各个由RG代表的烷基基团任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
或者，对于结构式(II)的化合物，由环A或-NR2R3代表的杂环基独立地选自氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和八氢环戊二烯并[c]吡咯基，其中每一个任选地被氟取代。其余变量如以上第九替代实施方案所述。
或者，对于结构式(II)的化合物，由R3代表的基团中的碳环基是(C3-C6)环烷基，且其余变量如第九替代实施方案所述。
在第十替代实施方案中，本发明的化合物由结构式(III)代表：
其中：
Y选自-NH2、-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-苯基和-NH-C(O)-噻吩基，其中：
环A代表4-7元饱和杂环基；
R3’是氢或甲基；
由Y代表的基团中的苯基任选地被-OCH3或-N(CH3)2取代；
各个R2独立地选自氢和-CH3；且
各个R3独立地选自(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-碳环基，其中(C1-C6)烷基任选地被氟或-OCH3取代；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被氟或-OCH3取代的饱和杂环基；
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代；且
各个RG是氢或(C1-C3)烷基，其中由RG代表的各个烷基基团任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
或者，对于第十替代实施方案中所述的结构式(III)的化合物，由环A或-NR2R3代表的杂环基独立地选自氮杂环丁烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和八氢环戊二烯并[c]吡咯基，其中每一个任选地被氟或-OCH3取代；且其余变量如第十替代实施方案中所述。
在第十替代实施方案中所述的结构式(III)化合物的另一个实施方案中，由R3代表的碳环基基团是(C3-C6)环烷基，且其余变量如第十替代实施方案中所述。
在第十一替代实施方案中，本发明的化合物由结构式(IV)代表：
其中：
Y选自-NH2、-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)和其中环A代表4-7元饱和杂环基；
R3’是氢或甲基；
各个R2独立地选自氢和-CH3；且
各个R3独立地选自(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-碳环基，其中(C1-C6)烷基任选地被氟或-OCH3取代；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被氟或-OCH3取代的饱和杂环基；
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代；且
各个RG是氢或(C1-C3)烷基，其中由RG代表的各个烷基基团任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
在第十一替代实施方案中所述的结构式(IV)化合物的一个实施方案中，由环A或-NR2R3代表的杂环基独立地选自氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和八氢环戊二烯并[c]吡咯基，其中每一个任选地被氟或-OCH3取代。其余变量如以上第十一替代实施方案所述。
在第十一替代实施方案中所述的结构式(IV)化合物的另一个实施方案中，由R3代表的基团中的碳环基是(C3-C6)环烷基，且其余变量如第十一替代实施方案中所述。
在第十二替代实施方案中，本发明的化合物由结构式(V)代表：
其中：
Y选自氢、-NH2、-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)和其中环A代表4-7元饱和杂环基；
R3’是氢或甲基；
各个R2独立地选自氢和-CH3；且
各个R3独立地选自(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-碳环基，其中(C1-C6)烷基任选地被氟或-OCH3取代；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被氟或-OCH3取代的饱和杂环基；
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代；
各个RG是氢或(C1-C3)烷基，其中由RG代表的各个烷基基团任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
在第十二替代实施方案中所述的结构式(V)化合物的一个实施方案中，由环A或-NR2R3代表的饱和杂环基独立地选自氮杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和八氢环戊二烯并[c]吡咯基。其余变量如以上第十二替代实施方案所述。
在第十二替代实施方案中所述的结构式(V)化合物的另一个实施方案中，由R3代表的基团中的碳环基是(C3-C6)环烷基，且其余变量如第十二替代实施方案中所述。
由结构式(I)代表的示例性化合物在下面的表1-4中示出：
表1.示例性的式II化合物(X＝OCH3)。
表2.示例性的式III化合物(X＝OCF3)。
表3.示例性的式IV化合物(X＝CF3)。
表4.示例性的式V化合物(X＝CN)。
定义
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和脂肪族支链或直链单价烃基。因此，“(C1-C6)烷基”是指具有1-6个以直链或支链排列的碳原子的基团。“(C1-C6)烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
“亚烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和脂肪族直链二价烃基。因此，“(C1-C6)亚烷基”是指具有1-6个以直链排列的碳原子的二价饱和脂肪族基团，例如-[(CH2)n]，其中n为1-6的整数。“(C1-C6)亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。
“芳基”或“芳香族”是指芳香族单环或多环(例如二环或三环)碳环系统。在一个实施方案中，“芳基”是6-12元单环或二环系统。芳基系统包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚基、薁基和蒽基。
“碳环基”是指只含环碳原子的环形基团。“碳环基”包括3-12元饱和的或不饱和的脂肪族环烃环或6-12元芳香环。碳环基部分可以是单环、稠合二环、桥连二环、螺二环或多环的。
单环碳环基是具有特定数目碳原子的饱和的或不饱和的脂肪族环烃环或芳香烃环。单环碳环基包括环烷基、环烯基、环炔基和苯基。
稠合二环碳环基具有两个环，这两个环具有两个相邻的共同环原子。第一个环是单环碳环基，而第二个环是单环碳环基或单环杂环基。
螺二环碳环基具有两个环，这两个环只有一个共同的环原子。第一个环是单环碳环基，而第二个环是单环碳环基或单环杂环基。
桥连二环碳环基具有两个环，这两个环具有三个或更多个相邻的共同环原子。第一个环是单环碳环基，而第二个环是单环碳环基或单环杂环基。
多环碳环基具有两个以上的环(例如三个环，形成三环系统)，相邻的环具有至少一个共同的环原子。第一个环是单环碳环基，而其余的环结构是单环碳环基或单环杂环基。多环系统包括稠合的、桥连的和螺环系统。稠合多环系统具有至少两个环，这些环具有两个相邻的共同环原子。螺多环系统具有至少两个环，这些环只有一个共同环原子。桥连多环系统具有至少两个环，这些环具有三个或更多个相邻的共同环原子。
“环烷基”是指饱和的脂肪族环烃环。因此，“C3-C7环烷基”是指(3-7元)饱和脂肪族环烃环的烃基团。C3-C7环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“环烯”是指在环中具有一个或多个双键的脂肪族环烃环。
“环炔”是指在环中具有一个或多个三键的脂肪族环烃环。
“杂环基”是指含有1、2、3、4或5个独立地选自N、O或S的杂原子的环状4-12元饱和的或不饱和的脂肪族环，或杂芳香环。当一个杂原子是S时，它可以任选地是单或二氧合的(即-S(O)-或-S(O)2-)。杂环基可以是单环、稠合二环、桥连二环、螺环或多环的。
“饱和杂环基”是指不含任何程度的不饱和度(即，没有双链或三键)的脂肪族杂环基基团。它可以是单环、稠合二环、桥连二环、螺环或多环的。
单环饱和杂环基的例子包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、六氢嘧啶、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉1，1-二氧化物、四氢-2H-1，2-噻嗪、四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物、异噻唑烷、异噻唑烷1，1-二氧化物。芳香杂环的例子包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，5-噻二唑1-氧化物、1，2，5-噻二唑1，1-二氧化物、1，3，4-噻二唑、吡啶、吡啶-N-氧化物、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪和四唑。
稠合二环杂环基具有两个环，这两个环具有两个相邻的共同环原子。第一个环是单环杂环基，第二个环是单环碳环(如环烷基或苯基)或单环杂环基。例如，第二个环是(C3-C6)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。或者，第二个环是苯基。稠合二环杂环基的例子包括但不限于八氢环戊二烯并[c]吡咯基、吲哚啉、异吲哚啉、2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、2，3-二氢苯并[d]噁唑、2，3-二氢苯并[d]噻唑、八氢苯并[d]噁唑、八氢-1H-苯并[d]咪唑、八氢苯并[d]噻唑、八氢环戊二烯并[c]吡咯、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶和蝶啶。
螺二环杂环基具有两个环，这两个环仅具有一个共同的环原子。第一个环是单环杂环基，第二个环是单环碳环(如环烷基或苯基)或单环杂环基。例如，第二个环是(C3-C6)环烷基。或者，第二个环是苯基。螺二环杂环基的例子包括但不限于氮杂螺[4.4]壬烷、7-氮杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[4.5]癸烷、8-氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷和3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
桥连二环杂环基具有两个环，这两个环具有三个或更多个相邻的共同环原子。第一个环是单环杂环基，而另一个环是单环碳环(如环烷基或苯基)或单环杂环基。桥连二环杂环的例子包括但不限于氮杂双环[3.3.1]壬烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷和氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷。
多环杂环基具有两个以上的环，其中一个环是杂环基(例如，形成三环系统的三个环)，而相邻的环具有至少一个共同的环原子。多环环系统包括稠合、桥连和螺环系统。稠合多环环系统具有至少两个环，这些环具有两个相邻的共同环原子。多环螺环系统具有至少两个环，这些环只有一个共同的环原子。桥连多环环系统具有至少两个环，这些环具有三个或更多个相邻的共同环原子。
除非另外说明，杂环基或碳环基可以任选地被一个或多个(如两个、三个、四个和五个)取代基取代。除非另外说明，合适的取代基包括(C1-C4)烷基、卤素、-OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、-N(R3)(R4)、-CN、卤代(C1-C4)烷基和卤代(C1-C4)烷氧基。氧(C＝O)也是合适的取代基，具有氧取代基的杂环的例子包括但不限于硫代吗啉1-氧化物、硫代吗啉1，1-二氧化物、四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物和异噻唑烷1，1-二氧化物、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2-酮和吗啉-2-酮。当杂环含有不通过双键连接到相邻环原子上的环氮原子时，也想到在该环氮原子处具有取代基。除非另外说明，环氮原子的合适的取代基包括烷基(如-Me或-Et)和酰基(例如，-CHO、CH3CO-和CH3CH2CO-)。在一个实施方案中，取代基独立地选自-Cl、-F、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(氟取代的-C1-C4烷基)和-N(R2)(R2)。
“杂芳基”或“杂芳香环”是指5-12元单价杂芳香族单环或二环基团。杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子。杂芳基包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，5-噻二唑1-氧化物、1，2，5-噻二唑1，1-二氧化物、1，3，4-噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪和四唑。二环杂芳基环包括但不限于双环[4.4.0]和双环[4.3.0]稠环系统，如吲嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹噁啉、1，8-萘啶和蝶啶。
“杂”是指环系统中的至少一个碳原子成员被至少一个选自N、S和O的杂原子替代。“杂”也指无环系统中至少一个碳原子成员的替代。杂环系统或杂环状系统可以具有1、2、3或4个被杂原子替代的碳原子成员。
本文使用的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基基团。“(C1-C6)-烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
卤代烷基和卤代环烷基包括单、多和全卤代烷基，其中每个卤素独立地选自氟、氯和溴。
“卤素”和“卤代”在本文中可以交换使用，均指氟、氯、溴或碘。
“氟”是指-F。
如本文所用，氟取代的-(C1-C4)烷基是指被一个或多个-F基团取代的(C1-C4)烷基。氟取代的-(C1-C4)烷基的例子包括但不限于-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2H、-CH2CH2F和-CH2CH2CF3。
如本文所用，“氨基”包括-NH2、单烷基氨基和二烷基氨基。
“天然存在的氨基酸侧链部分”是指天然氨基酸中存在的任何氨基酸侧链部分。
除非另外说明，烷基基团可以任选地被一个或多个(如两个、三个、四个和五个)取代基取代。除非另外说明，取代基独立地选自卤素(-Cl、-F或-Br)、烷基、氨基、-OH、烷氧基、卤代烷基、卤代环烷基、环烷基、芳基和杂芳基。在一个实施方案中，取代基独立地选自-Cl、-F、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4烷基)、-C(O)-(氟取代的-C1-C4烷基)和-N(R2)(R2)。在另一个实施方案中，取代基独立地选自-F、-Cl、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基。
本发明的另一个实施方案是包含一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂和本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
“药学上可接受的载体”和“药学上可接受的稀释剂”是指用于配制本发明组合物的具有足够的纯度和质量的非治疗性成分，当适当地施用于动物或人时，其一般不产生不良反应，并且用作药物物质(即本发明化合物)的载体。
也包括本发明化合物的药学上可接受的盐。例如，含有胺或其他碱性基团的本发明化合物的酸式盐可以通过将该化合物与适当的有机酸或无机酸反应以产生药学上可接受的阴离子盐形式而获得。阴离子盐的例子包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glyceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘盐。
含有羧酸或其他酸性官能团的本发明化合物的盐可以通过与合适的碱反应来制备。这种药学上可接受的盐可以用提供药学上可接受的阳离子的碱制备，包括碱金属盐(特别是钠盐和钾盐)、碱土金属盐(特别是钙盐和镁盐)、铝盐和铵盐，以及由生理学可接受的有机碱制备的盐，该生理学可接受的有机碱例如是三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺、2-羟乙胺、双-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢枞胺、N，N’-双脱氢枞胺、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、三甲吡啶、奎宁、喹啉和碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸。
本发明还包括多种异构体及其混合物。本发明的某些化合物可以以多种立体异构体形式存在。立体异构体是仅在其空间排布上不同的化合物。对映体是其镜像不重合的立体异构体对，这最常见地是由于它们含有不对称取代的碳原子作为手性中心。“对映体”是指互为镜像并且不重合的一对分子之一。非对映体是不作为镜像相关的立体异构体，这最常见地是由于它们含有两个或多个不对称取代的碳原子。“R”和“S”表示围绕一个或多个手性碳原子的取代基的构型。当手性中心不被定义为R或S时，存在纯对映体或两种构型的混合物。
“外消旋物”或“外消旋混合物”是指等摩尔量的两种对映体的化合物，其中该混合物表现为没有旋光性；即，它们不旋转偏振光平面。
本发明化合物可以通过异构体特异的合成或从异构体混合物拆分制备为单独的异构体。常规拆分技术包括使用旋光性酸生成异构体对的每个异构体的游离碱的盐(随后通过分级结晶并再生游离碱)，使用旋光性胺生成异构体对的每个异构体的酸式盐(随后通过分级结晶并再生游离酸)，使用光学纯酸、胺或醇生成异构体对的每个异构体的酯或酰胺(随后色谱分离并且除去手性助剂)，或者使用各种公知的色谱法拆分起始材料或终产物的异构体混合物。
当根据结构命名或描述公开的化合物的立体化学时，该命名的或描述的立体异构体相对于其他立体异构体的纯度为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％(重量)。当根据结构命名或描述单一对映体时，该描述的或命名的对映体的光学纯度为至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％(重量)。光学纯度重量百分比是存在的对映体重量除以存在的对映体重量和其旋光异构体重量之和的比例。
本发明还提供治疗或预防患有四环素响应性疾病或障碍的患者的方法，包括给该患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
“四环素响应性疾病或障碍”是指能够通过施用本发明的四环素类化合物治疗、预防或改善的疾病或障碍。四环素响应性疾病或障碍包括感染、癌症、炎性疾病、自身免疫病、动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、关节炎、骨质疏松、骨关节炎、多发性硬化、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病、皮肤和眼部疾病、牙周炎、骨质疏松、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、前列腺炎、肿瘤生长和侵袭、转移、糖尿病、糖尿病蛋白尿、全细支气管炎；主动脉或血管动脉瘤、皮肤组织创伤、干眼病、骨、软骨退化、疟疾、衰老、糖尿病、血管意外(vascularstroke)、神经变性疾病、心脏病、青少年糖尿病、急性和慢性支气管炎、鼻窦炎、呼吸道感染，包括普通感冒；韦格纳肉芽肿；嗜中性粒细胞皮肤病和其他炎性疾病，如疱疹样皮炎、白细胞分裂性血管炎、大疱性红斑狼疮、脓疱性牛皮癣、持久隆起性红斑；白癜风；盘状红斑狼疮；坏疽性脓皮病；脓疱性牛皮癣；睑缘炎，或睑板腺炎；阿尔茨海默病；退化性黄斑病；急性和慢性肠胃炎和结肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎；尿毒症性心包炎；急性和慢性胆囊炎；囊性纤维化、急性和慢性阴道炎；急性和慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫叮咬；烧伤和晒伤、骨量障碍、急性肺损伤、慢性肺部疾病、局部缺血、中风或缺血性发作、皮肤创伤、主动脉或血管动脉瘤、糖尿病性视网膜病变、出血性中风、血管发生和其他已发现四环素类化合物对其有效的状态(参见，例如，美国专利5,789,395、5,834,450、6,277,061和5,532,227，均通过引用并入本文)。
另外，治疗任何可受益于调节一氧化氮、金属蛋白酶、促炎性介质和细胞因子、活性氧、免疫应答成分(包括趋化作用、淋巴细胞转化、迟发型超敏反应、抗体产生、吞噬作用和吞噬细胞的氧化代谢)的表达和/或功能的疾病或疾病状态的方法。涵盖治疗任何可受益于调节C反应蛋白、信号传导途径(例如，FAK信号传导途径)的表达和/或功能和/或加强COX-2表达和PGE2产生的疾病或疾病状态的方法。涵盖治疗任何可受益于新生血管形成抑制的疾病或疾病状态的方法。
本发明化合物可以用于预防或治疗重要的哺乳动物和兽医疾病，如腹泻、泌尿道感染、皮肤和皮肤结构感染、耳鼻喉感染、创伤感染、乳腺炎等。另外，也包括使用本发明的四环素类化合物治疗肿瘤的方法(vanderBozert等人，CancerRes.，48：6686-6690(1988))。
能够用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的感染包括但不限于皮肤感染、胃肠道感染、泌尿道感染、泌尿生殖系统感染、呼吸道感染、鼻窦感染、中耳感染、全身性感染、霍乱、流感、支气管炎、痤疮、疟疾、性传播疾病，包括梅毒和淋病、军团病、莱姆病、洛矶山斑疹热、Q热、斑疹伤寒、腹股沟鼠疫、气性坏疽、医院获得性感染、钩端螺旋体病、百日咳、炭疽以及由导致性病淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎或鹦鹉热的病原体引起的感染。感染可以是细菌、真菌、寄生虫和病毒感染(包括对其他四环素类化合物具有抗性的感染)。
在一个实施方案中，感染可能是由细菌引起的。在另一个实施方案中，感染是由革兰氏阳性细菌引起的。在该实施方案的一个具体方案中，感染是由选自葡萄球菌属的种(Staphylococcusspp.)、链球菌属的种(Streptococcusspp.)、丙酸杆菌属的种(Propionibacteriumspp.)、肠球菌属的种(Enterococcusspp.)、芽孢杆菌属的种(Bacillusspp.)、棒杆菌属的种(Corynebacteriumspp.)、诺卡氏菌属的种(Nocardiaspp.)、梭菌属的种(Clostridiumspp.)、放线菌属的种(Actinobacteriaspp.)和李斯特菌属的种(Listeriaspp.)的革兰氏阳性细菌引起的。
在另一个实施方案中，感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在该实施方案的一个方面，感染是由蛋白菌(例如，β蛋白杆菌和γ蛋白杆菌)引起的，包括大肠杆菌(Escherichiacoli)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、其他肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、假单胞菌属(Pseudomonas)、莫拉菌属(Moraxella)、螺杆菌属(Helicobacter)、狭长平胞属(Stenotrophomonas)、蛭弧菌属(Bdellovibrio)、醋酸菌、军团病杆菌属(Legionella)或α蛋白杆菌如沃尔巴克体属(Wolbachia)。在另一方面，感染是由选自蓝藻菌、螺旋体、绿色硫磺细菌或绿色非硫磺细菌的革兰氏阴性细菌引起的。在该实施方案的一个具体方面，感染是由选自肠杆菌科(Ehterobactericeae)(例如，大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumonia)，包括含有超广谱β-内酰胺酶和/或碳青霉烯酶的那些细菌)、拟杆菌科(Bacteroidaceae)(例如，脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis))、弧菌科(Vibrionaceae)(霍乱弧菌(Vibriocholerae))、巴斯德菌科(Pasteurellae)(例如，流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenza))、假单胞菌科(Pseudomonadaceae)(例如，铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa))、奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)(例如脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis))、立克次氏体族(rickettsiae)、莫拉菌科(Moraxellaceae)(例如，粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis))、变形菌属(Proteeae)的任何种、不动杆菌属的种(Acinetobacterspp.)、螺杆菌属的种(Helicobacterspp.)和弯曲菌属的种(Campylobacterspp.)的革兰氏阴性细菌引起的。
在特定实施方案中，感染是由选自肠细菌科(例如大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae))、假单胞菌属(Pseudomonas)和不动杆菌属(Acinetobacter)的种的革兰氏阴性细菌引起的。
在另一个实施方案中，感染是由选自肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、沙门氏菌(Salmonella)、希氏肠球菌(E.hirae)、鲍氏不动杆菌(A.baumanii)、粘膜炎布兰汉氏球菌(M.catarrhalis)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、屎肠球菌(E.faecium)、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和粪肠球菌(E.faecalis)的生物体引起的。
在另一个实施方案中，感染是由选自立克次氏体族(rickettsiae)、衣原体族(chlamydiae)、军团菌属的种(Legionellaspp.)和支原体属的种(Mycoplasmaspp.)的生物体引起的。在另一个实施方案中，感染是由耐受四环素或第一代和第二代四环素类抗生素的任何成员(例如多西环素或米诺环素)的生物体引起的。
在另一个实施方案中，感染是由甲氧西林抗性生物体引起的。
在另一个实施方案中，感染是由万古霉素抗性生物体引起的。
在另一个实施方案中，感染是由喹诺酮或氟喹诺酮抗性生物体引起的。
在另一个实施方案中，感染是由替加环素抗性生物体引起的。
在另一个实施方案中，感染是由多药抗药性病原体(对两种或多种抗生素具有中等或完全的抗性)引起的。在另一个实施方案中，感染是炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)感染。“炭疽杆菌感染”包括由接触或被认为接触炭疽芽孢杆菌或蜡状芽孢杆菌(Bacilluscereus)组的另一成员引起或导致的任何状态、疾病或障碍。在另一个实施方案中，感染是由炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)(炭疽)、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)(鼠疫)或土拉热弗朗西丝菌(Francisellatularensis)(兔热病)引起的。
在再另一个实施方案中，感染可以由一种以上的上述生物体引起。这样的感染的例子包括但不限于腹内感染(通常是革兰氏阴性物种如大肠杆菌和厌氧生物如脆弱类杆菌(B.fragilis)的混合物)、糖尿病足(链球菌属、沙雷氏菌属、葡萄球菌属和肠球菌属的种的各种组合，厌氧菌(S.E.Dowd等人，PloSone2008；3：e3326)和呼吸系统疾病(特别是在具有慢性感染的患者中，如囊性纤维化-例如金黄色葡萄球菌+铜绿假单胞菌或流感嗜血杆菌，非典型病原体)、创伤和脓肿(各种革兰氏阴性和革兰氏阳性菌，特别是MSSA/MRSA、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、不动杆菌属、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌)和血流感染(13％是多微生物引起的(H.Wisplinghoff等人，Clin.Infect.Dis.2004；39：311-317))。
在进一步的实施方案中，四环素响应性疾病或障碍不是细菌感染。在另一个实施方案中，本发明的四环素类化合物基本上是非抗细菌的。例如，本发明的非抗细菌化合物可以具有大于大约4μg/ml(通过本领域已知的试验和/或实施例14给出的试验测定)的MIC值。在另一个实施方案中，本发明的四环素类化合物具有抗细菌效应和非抗细菌效应。
四环素响应性疾病或障碍也包括与炎性过程相关状态(IPAS)相关的疾病或障碍。术语“炎性过程相关状态”包括其中涉及炎症或炎性因子(例如，基质金属蛋白酶(MMPs)、一氧化氮(NO)、TNF、白介素、血浆蛋白质、细胞防御系统、细胞因子、脂质代谢物、蛋白酶、毒性自由基(toxicradicals)、粘附分子等)或该炎症或炎性因子以异常的量(例如可能有利于改变例如有益于受试者的量)存在于一定区域的状态。炎性过程是活组织对损伤的应答。炎症的原因可能是由于物理损伤、化学物质、微生物、组织坏死、癌症或其他因素。急性炎症持续时间短，仅持续数天。然而，如果它持续时间较长，则可以被称为慢性炎症。
IPAS包括炎性疾病。炎性疾病的特征通常是发热、发红、肿胀、疼痛和失能。炎性疾病的原因的例子包括但不限于微生物感染(例如，细菌和真菌感染)、物理因素(例如，烧伤、辐射和创伤)、化学因素(例如，毒素和腐蚀性物质)、组织坏死和各种类型的免疫反应。
能够用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的炎性疾病的例子包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、急性和慢性感染(细菌和真菌，包括白喉和百日咳)；急性和慢性支气管炎、鼻窦炎和上呼吸道感染，包括普通感冒；急性和慢性胃肠炎和结肠炎；炎性肠病；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；血管炎；脓毒症；肾炎、胰腺炎、肝炎；狼疮；炎性皮肤病，包括，例如，湿疹、皮炎、牛皮癣、坏疽性脓皮病、红斑痤疮、急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和肌腱炎)；尿毒症性心包炎；急性和慢性胆囊炎；急性和慢性阴道炎；急性和慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫叮咬；烧伤(热、化学和电)；以及晒伤。
IPAS也包括基质金属蛋白酶相关状态(MMPAS)。MMPAS包括以异常量的MMPs或MMP活性为特征的状态。可以用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的基质金属蛋白酶相关状态(″MMPAS′s″)的例子包括但不限于动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、骨关节炎、多发性硬化(Liedtke等人，Ann.Neurol.1998，44：35-46；Chandler等人，J.Neuroimmunol.1997，72：155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张症、慢性肺阻塞性疾病、皮肤和眼疾病、牙周炎、骨质疏松、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、炎性疾病、肿瘤生长和侵袭(Stetler-Stevenson等人，Annu.Rev.CellBiol.1993，9：541-73；Tryggvason等人，Biochim.Biophys.Acta1987，907：191-217；Li等人，Mol.Carcillog.1998，22：84-89))、转移、急性肺损伤、中风、局部缺血、糖尿病、主动脉或血管瘤、皮肤组织创伤、干眼症、骨骼和软骨退化(Greenwald等人，Bone1998，22：33-38；Ryan等人，Curr.Op.Rheumatol.1996，8：238-247)。其他MMPAS包括美国专利5,459,135、5,321,017、5,308,839、5,258,371、4,935,412、4,704,383、4,666,897和RE34,656中描述的那些疾病，这些专利通过引用完整并入本文。
在进一步的实施方案中，IPAS包括美国专利5,929,055和5,532,227所述的障碍，这些专利通过引用完整并入本文。
四环素响应性疾病或障碍也包括与NO相关状态有关的疾病或障碍。术语″NO相关状态″包括与一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)有关或相关的状态。NO相关状态包括以异常量的NO和/或iNOS为特征的状态。优选地，NO相关状态可以通过施用本发明的四环素类化合物来治疗。NO相关状态也包括美国专利6,231,894、6,015,804、5,919,774和5,789,395描述的障碍、疾病和状态。这些专利中的每一个的完整内容均通过引用并入本文。
能够用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的与NO相关状态有关的疾病或障碍的例子包括但不限于疟疾、衰老、糖尿病、血管意外、神经变性疾病(阿尔茨海默病和亨廷顿病)、心脏病(梗塞后再灌注相关损伤)、青少年糖尿病、炎性肠病、骨关节炎、类风湿性关节炎、急性、复发性和慢性感染(细菌、病毒和真菌)；急性和慢性支气管炎、鼻窦炎和呼吸道感染，包括普通感冒；急性和慢性胃肠炎和结肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和肌腱炎)；尿毒症性心包炎；急性和慢性胆囊炎；囊性纤维化、急性和慢性阴道炎；急性和慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫叮咬；烧伤(热、化学和电)；以及晒伤。
在另一个实施方案中，四环素响应性疾病或障碍是癌症。能够用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症的例子包括所有实体瘤，即癌，例如，腺癌，和肉瘤。腺癌是腺组织衍生的或其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。肉瘤宽泛地包括其细胞包埋在纤维状或均质物质如胚性结缔组织中的肿瘤。能够用本发明方法治疗的癌的例子包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、肺癌、结肠癌和乳腺癌。本发明的方法不限于对这些肿瘤类型的治疗，而且扩展到来源于任何器官系统的任何实体瘤。可治疗的癌症的例子包括但不限于结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌以及多种其他癌症。本发明的方法也导致诸如前列腺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、睾丸癌和结肠癌等腺癌中的癌生长的抑制。在一个实施方案中，通过本发明的方法治疗的癌症包括美国专利6,100,248、5,843,925、5,837,696或5,668,122中所述的癌症，所述专利通过引用完整并入本文。
此外，四环素类化合物可用于预防或减小癌症复发的可能性，例如，治疗手术切除或放射治疗后的残余癌。根据本发明有用的四环素类化合物是特别有利的，因为它们与其他癌症治疗相比基本上无毒。
在进一步的实施方案中，本发明化合物与标准癌症治疗(例如但不限于化学治疗)联合施用。
能够用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的四环素响应性状态的例子还包括神经性障碍，包括神经精神性和神经变性疾病，但不限于，如阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病相关的痴呆症(如匹克病)、帕金森病和其他弥散性路易体病、老年性痴呆、亨廷顿病、GillesdelaTourette综合征、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、进行性核上麻痹、癫痫和克雅氏病；自律功能紊乱，如高血压和睡眠障碍，和神经精神性障碍，如抑郁症、精神分裂症、情感性分裂症、科尔萨科夫精神病、躁狂、焦虑症或恐惧症；学习或记忆障碍，例如健忘或与年龄相关的记忆丧失、注意缺陷障碍、心境恶劣障碍、严重抑郁障碍、躁狂、强迫性障碍、应用精神作用物质所致精神障碍、焦虑、恐惧症、惊恐病以及双相情感障碍，例如重度双相情感(心境)障碍(BP-1)、双相情感神经性障碍，例如偏头痛和肥胖症。
其他的神经性障碍包括，例如，美国精神病学会的精神障碍诊断和统计手册(DSM)列出的疾病，其最新版本通过引用完整并入本文。
在另一个实施方案中，四环素响应性疾病或障碍是糖尿病。能够用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的糖尿病包括但不限于青少年糖尿病、糖尿病、I型糖尿病或II型糖尿病。在进一步的实施方案中，蛋白质糖基化不受施用本发明的四环素类化合物的影响。在另一个实施方案中，本发明的四环素类化合物与标准糖尿病治疗(例如但不限于胰岛素治疗)联合施用。
在另一个实施方案中，四环素响应性疾病或障碍是骨量障碍。能够用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的骨量障碍包括其中骨骼的形成、修复或重建对受试者是有利的疾病和状态。例如，骨量障碍包括骨质疏松症(例如骨强度和密度降低)、骨折、与外科手术相关的骨形成(例如面容重建)、成骨不全(脆骨病)、低磷酸酯酶症、佩吉特病、纤维性发育不全、骨硬化症、骨髓瘤骨病和骨中钙损失，如与原发性甲状旁腺功能亢进症有关的障碍。骨量障碍包括骨骼的形成、修复或重建对受试者有利的状态以及能够用本发明的四环素类化合物治疗的、与受试者的骨或骨骼系统相关的所有其他障碍。在进一步的实施方案中，骨量障碍包括美国专利5,459,135、5,231,017、5,998,390、5,770,588、RE34,656、5,308,839、4,925,833、3,304,227和4,666,897中所述的障碍，所述专利均通过引用完整并入本文。
在另一个实施方案中，四环素响应性疾病或障碍是急性肺损伤。能够用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的急性肺损伤的例子包括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、泵后综合征(PPS)和创伤。创伤包括由外在因素或事件引起的对活组织的任何损伤。创伤的例子包括但不限于挤压伤、接触硬表面、或切割或对肺的其他伤害。
本发明的四环素响应性疾病或障碍还包括慢性肺病。能够用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的慢性肺病的例子包括但不限于哮喘、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺气肿。在进一步的实施方案中，能够用本发明化合物或其药学上可接受的盐治疗的急性和/或慢性肺病包括美国专利5,977,091、6,043,231、5,523,297和5,773,430中所述的疾病，所述专利均通过引用完整并入本文。
在又另一实施方案中，四环素响应性疾病或障碍是局部缺血、中风或缺血性发作。
在进一步的实施方案中，本发明的四环素类化合物或其药学上可接受的盐可以用来治疗如上所述以及如美国专利6,231,894；5,773,430；5,919,775和5,789,395中所述的疾病，所述专利通过引用并入本文。
在再进一步的实施方案中，本发明的四环素类化合物或其药学上可接受的盐可以用来治疗疼痛，例如炎性、伤害性或神经性疼痛。疼痛可以是急性的或慢性的。
在另一个实施方案中，四环素响应性疾病或障碍是皮肤创伤。本发明还提供改善上皮化组织(例如，皮肤、粘膜)对急性外伤损伤(例如，切伤、烧伤、擦伤等)的愈合响应的方法。该方法包括使用本发明的四环素类化合物或其药学上可接受的盐改善上皮化组织愈合急性创伤的能力。该方法可以提高愈合组织的胶原积累速率。该方法也可以通过降低MMP的溶胶原和/或溶明胶(gellatinolytic)活性降低上皮化组织中的蛋白水解活性。在进一步的实施方案中，本发明的四环素类化合物或其药学上可接受的盐施用于皮肤表面(例如局部地)。在进一步的实施方案中，本发明的四环素类化合物或其药学上可接受的盐用来治疗皮肤创伤和如例如美国专利5,827,840、4,704,383、4,935,412、5,258,371、5,308,839，5,459,135、5,532,227和6,015,804中所述的其他这样的疾病；所述专利均通过引用完整并入本文。
在再另一实施方案中，四环素响应性疾病或障碍是受试者(例如，患有主动脉或血管动脉瘤或具有患该病危险的受试者等)血管组织中的主动脉或血管动脉瘤。四环素类化合物或其药学上可接受的盐可以有效缩小血管动脉瘤的大小或者可以在血管动脉瘤发作前施用于受试者从而预防动脉瘤。在一个实施方案中，血管组织是动脉，例如，主动脉，例如，腹主动脉。在进一步的实施方案中，本发明的四环素类化合物用来治疗美国专利6,043,225和5,834,449中所述的疾病，所述专利通过引用完整并入本文。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以在本文公开的本发明方法中单独使用或与一种或多种治疗剂联合使用。
用语″联合″其他治疗剂或治疗包括作为单一联合剂型或作为多个、单独的剂型共施用四环素类化合物和其他治疗剂或治疗，首先施用四环素类化合物然后施用其他治疗剂或治疗，以及首先施用其他治疗剂或治疗然后施用四环素类化合物。
其他治疗剂可以是本领域已知用于治疗、预防或减轻四环素响应性疾病或障碍的症状的任何药剂。其他治疗剂的选择基于所治疗的具体的四环素响应性疾病或障碍。这种选择在经治医生的知识范围内。此外，其他治疗剂可以是当与四环素类化合物联合施用时对患者有益的任何药剂。
如本文所用，术语“受试者”是指需要治疗或预防的哺乳动物，例如，宠物(例如，狗、猫等)、家畜(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。一般来说，受试者是需要指定的治疗的人。
如本文所用，术语“治疗”是指获得希望的药理学和/或生理学效果。该效果可以包括部分或基本实现一个或多个下述结果：部分或完全减轻疾病、病症或综合征的程度；缓解或改善与病症相关的临床症状或指征；延迟、抑制或降低疾病、病症或综合征进展的可能性。
如本文所用，“预防”是指降低疾病、病症或综合征发作或发展的可能性。
“有效量”的意思是在受试者中引发希望的生物应答的活性化合物药剂的量。在一个实施方案中，本发明化合物的有效量为大约0.01mg/kg/天至大约1000mg/kg/天、大约0.1mg/kg/天至大约100mg/kg/天或大约0.5mg/kg/天至大约50mg/kg/天。
本发明进一步包括制备组合物的方法，包括混合一种或多种本发明化合物和任选的药学上可接受的载体；并且包括由这种方法产生的组合物，该方法包括传统制药技术。
本发明的组合物包括眼、口、鼻、经皮、局部(应用或不应用封闭)、静脉内(浓注和输注)、可吸入和注射(腹膜内、皮下、肌肉内、肿瘤内或肠胃外)制剂。该组合物可以是诸如片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、脂质体、离子交换树脂、无菌眼用溶液或眼部递送装置(如促进立即释放、延时释放或持续释放的接触镜等)、肠胃外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂的剂量单位形式；用于经眼、经口、鼻内、舌下、肠胃外或直肠给药或通过吸入或吹入给药。
适合经口给药的本发明的组合物包括诸如丸剂、片剂、囊片(caplets)、胶囊(各包括立即释放、延时释放和持续释放制剂)、颗粒剂和粉末剂的固体形式；和诸如溶液、糖浆、酏剂、乳剂和悬浮剂的液体形式。可用于眼部给药的形式包括无菌溶液或眼部递送装置。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和悬浮剂。
本发明的组合物可以以适合每周一次或每月一次给药的形式给药。例如，活性化合物的不溶性盐可适合提供用于肌肉注射的迟效制剂(depotpreparation)(例如，癸酸盐)或提供用于眼部给药的溶液。
含有本发明组合物的剂型含有有效量的产生治疗效果必需的活性成分。该组合物可以含有大约5,000mg至大约0.5mg(优选地，大约1,000mg至大约0.5mg)的本发明化合物或其盐形式，并且可以构成任何适合所选给药模式的形式。该组合物可以每天给药大约1次到大约5次。可以采用每日给药或周期后给药。
对于口服给药，组合物优选地为含有例如500-0.5毫克活性化合物的片剂或胶囊的形式。剂量将根据与所治疗的特定患者相关的因素(例如，年龄、体重、饮食和给药时间)、所治疗的疾病的严重程度、使用的化合物、给药模式和制剂强度而不同。
口服组合物优选地配制为均质组合物，其中活性成分均匀地分散在整个混合物中，它可以容易地再分为含有等量本发明化合物的剂量单位。优选地，该组合物通过将本发明化合物(或其药学上可接受的盐)与一种或多种任选存在的药物载体(如淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、助流剂、粘合剂和崩解剂)、一种或多种任选存在的药物赋形剂(如水、二醇、油、醇、增香剂、防腐剂、着色剂和糖浆)、一种或多种任选存在的传统制片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙和多种树胶中的任一种)和任选的稀释剂(如水)混合而制备。
粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如，葡萄糖和β-乳糖)、玉米甜味剂和天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶和黄蓍胶)。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂和膨润土。
片剂和胶囊代表了有利的口服剂量单位形式。片剂可以利用标准技术包上糖衣或薄膜包衣。片剂也可以包衣或以其他方式化合，以提供延长的、控释治疗效果。该剂型也可以包含内部剂量和外部剂量成分，其中外部成分是在内部成分之上的包封的形式。两种成分可以进一步由抵抗在胃中崩解(如肠衣层)并允许内部成分完整进入十二指肠的层或延迟或持续释放的层隔开。可以使用多种肠衣层和非肠衣层或包衣材料(如高分子酸、虫胶、乙酰醇和乙酸纤维素或其组合)。
本发明化合物也可以通过缓释组合物施用；其中该组合物包含本发明的化合物和可生物降解的缓释载体(例如，高分子载体)或药学上可接受的不可生物降解的缓释载体(例如，离子交换载体)。
可生物降解的和不可生物降解的缓释载体是本领域公知的。可生物降解的载体用来形成保持活性剂并且在适当环境(例如，含水、酸性、碱性等)中缓慢降解/溶解以释放剂活性剂的颗粒或基质。这些颗粒在体液中降解/溶解以在其中释放活性化合物。颗粒优选地是纳米颗粒或纳米乳剂(例如，直径约为1-500nm，优选地直径约为50-200nm，最优选地直径约为100nm)。在制备缓释组合物的方法中，首先将缓释载体和本发明的化合物溶解或分散在有机溶剂中。将得到的混合物添加到含有任选的表面活性剂的水溶液中以产生乳剂。然后从乳剂中蒸发有机溶剂，以提供含有缓释载体和本发明化合物的颗粒的胶体悬浮液。
为了经口或通过注射给药，本文公开的化合物可以引入液体形式，如水溶液、适当增香的糖浆、水或油悬浮液、含有诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油等食用油的增香乳剂、或酏剂或类似的药物载体。用于水悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。在适当增香的悬浮剂或分散剂中的液体形式也可以包括合成和天然树胶。对于肠胃外给药，无菌悬浮液和溶剂是理想的。当希望静脉内给药时，使用通常含有适当的防腐剂的等渗制剂。
所述化合物可以通过注射肠胃外施用。肠胃外制剂可以由溶解在或混合于适当的惰性液体载体中的活性成分组成。可接受的液体载体通常包含水性溶剂和其他任选的用于帮助溶解或防腐的成分。这些水性溶剂包括无菌水、林格氏溶液或等渗盐水溶液。其他任选的成分包括植物油(如花生油、棉籽油和芝麻油)和有机溶剂(如丙酮缩甘油(solketal)、甘油和甲酰)。可以使用无菌的非挥发性油作为溶剂或悬浮剂。肠胃外制剂通过将活性成分溶解或悬浮在液体载体中由此使最终剂量单元含有0.005-10％(重量)的活性成分来制备。其他添加剂包括防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂和疼痛安抚剂。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。
本发明化合物可以利用适当的鼻内载体鼻内给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物可以通过吸入直接向肺给药。
本发明化合物也可以利用合适的局部透皮载体或透皮贴剂局部给药或加强。
对于眼部给药，组合物优选地为眼用组合物的形式。眼用组合物优选地配制为滴眼制剂并且填充在合适的容器中以利于对眼睛给药，例如配备有合适的吸管的滴管。优选地，组合物是无菌的和基于水的，使用纯化水。除了本发明化合物以外，眼用组合物还可含有以下一种或多种：a)表面活性剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯；b)增稠剂，如纤维素、纤维素衍生物、羧乙烯聚合物、聚乙烯聚合物和聚乙烯吡咯烷酮，一般浓度为约0.05％至约5.0％(wt/vol)；c)(作为在含有氮和任选地包含游离氧吸收剂如Fe的容器中贮存组合物的替代或除此之外)，浓度为约0.00005％至约0.1％(wt/vol)的抗氧化剂，如丁基化羟基茴香醚、抗坏血酸、硫代硫酸钠或丁基羟基甲苯；d)浓度为约0.01％-0.5％(wt/vol)的乙醇；和e)其他赋形剂，如等渗剂、缓冲剂、防腐剂和/或pH控制剂。眼用组合物的pH理想地在4-8的范围内。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种额外的药剂。其他治疗剂可以是能够治疗、预防或减轻四环素响应性疾病或障碍的症状的任何药剂。此外，其他治疗剂也可以是当与本发明的四环素类化合物联合给药时有益于患者的任何药剂。
尽管本发明已经参照其实施方案实例进行了具体阐述和描述，但是本领域技术人员应当理解可以对其进行形式和细节上的各种变化，而不背离所附权利要求书所涵盖的本发明的范围。
实施例
下列缩写在整个申请中使用。
Ac乙酰基
AIBN2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)
aq水溶液
Bn苄基
Boc叔丁氧基羰基
Bu丁基
Cbz苄氧羰基
Cy三环己基膦
dba二亚苄基丙酮
DIBAL-H二异丁基氢化铝
DIEAN，N-二异丙基乙胺
DMAP4-(二甲基氨基)吡啶
DME1，2-二甲氧基乙烷
DMFN，N-二甲基甲酰胺
DMPU1，3-二甲基-3，4-5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO二甲亚砜
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
ESI电喷射离子化
Et乙基
EtOAc乙酸乙酯
HPLC高效液相色谱法
HOBt1-羟基苯并三唑
i异
IBX2-碘酰基苯甲酸
LDA二异丙基氨基锂
LHMDS双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LTMP2，2，6，6-四甲基哌啶锂
MeOH甲醇
Ms甲磺酰基
MS质谱法
MTBE甲基叔丁基醚
MW分子量
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
NCSN-氯代琥珀酰亚胺
NMR核磁共振波谱法
Ph苯基
Pr丙基
s仲
t叔
TMEDAN，N，N’N’-四甲基乙二胺
TBS叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA三乙胺
Tf三氟甲磺酰基
TFA三氟乙酸
TFAA三氟乙酸酐
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
Ts对甲苯磺酰基
TsOH对甲苯磺酸
Xantphos4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨
实施例1.化合物100的合成。化合物100按照以下方案1进行制备。
方案1：
3，6-二甲氧基-2-甲基苯甲酸(1-2)。在0℃下将nBuLi(8.6mL，13.7mmol，5.0当量)加入到四甲基哌啶(2.3mL，13.7mmol，5.0当量)的THF溶液(5mL)中。将反应液在0℃搅拌30分钟。在0℃下向得到的溶液中加入2，5-二甲氧基苯甲酸(1-1，500mg，2.75mmol)的THF溶液。将反应液在0℃搅拌2.5小时。将MeI(1.0mL，16.5mmol，6.0当量)滴加到反应混合物中。使反应液在1小时内升温至25℃并在25℃下搅拌1小时。加入NaOH(6N，20mL)。得到的混合物用叔丁基甲基醚(20mL×2)萃取。水相用HCl(6N)酸化至pH1并用EtOAc(20mL×4)萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到350mg粗产物1-2。
3，6-二甲氧基2-甲基苯甲酸苯酯(1-3)。将草酰氯(0.61mL，7.1mmol，4.0当量)加至粗品1-2(350mg，1.79mmol)的CH2Cl2溶液(15mL，无水)中。将DMF(0.1mL)加至得到的混合物中。将反应液在25℃下搅拌1小时并浓缩。得到的固体再溶解于15mL无水CH2Cl2中。向反应混合物中加入苯酚(337mg，3.58mmol，2.0当量)、DMAP(437mg，3.58mmol，2.0当量)和三乙胺(1.20mL，8.95mmol，5.0当量)。将反应液在25℃下搅拌1小时并浓缩。向残余物中加入EtOAc和H2O。有机层用NaOH(1N)、H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。硅胶快速柱色谱法(20∶1己烷/EtOAc)得到291mg化合物1-3(2步39％)。
6-羟基-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸苯酯(1-4)。在-78℃下将BBr3(1.9mL，1.0M，1.9mmol，0.9当量)加至1-3(582mg，2.14mmol)的CH2Cl2溶液(10mL)中。将反应液从-78℃到25℃搅拌1.5小时，用饱和NaHCO3猝灭并浓缩。向反应混合物中加入EtOAc和H2O。水层用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到480mg粗品1-4。
6-(叔丁氧基羰基氧基)-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸苯酯(1-5)。将Boc2O(487mg，2.23mmol，1.2当量)和DMAP(20mg，0.16mmol，0.1当量)加至粗品1-4(480mg)的CH2Cl2溶液中。反应液在25℃搅拌1.5小时并浓缩。硅胶快速柱色谱法(15∶1己烷/EtOAc)产生530mg化合物1-5(2步80％)。
(4aS，11aR，12aS，13S)-3-(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5-羟基-10-甲氧基-4，6-二氧代-4，4a，6，11，11a，12，12a，13-八氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-7-基叔丁基碳酸酯(1-7)。在-78℃下将1-5(520mg，1.45mmol，2.5当量)的THF溶液(8mL)加入到LDA(6.50mL，10％wt，4.36mmol，7.5当量)和TMEDA(1.0mL，7.3mmol，12.5当量)的THF溶液(8mL)中。反应液在-78℃搅拌5分钟。将烯酮1-6(280mg，0.58mmol，1.0当量)的THF溶液(8mL)逐滴加入到反应混合物中。烯酮1-6如PCT公开WO2005/112945和WO2007/117639所述制备。将反应液从-78℃到25℃搅拌1小时，用饱和NH4Cl猝灭并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物。在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：80→100％B，经15min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集含有所需分子量的级分并在RotaVap上于25℃浓缩，以除去大部分乙腈。得到的主要水溶液用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到290mg纯1-7(67％)。
(4aS，11aR，12aS，13S)-3-(苯甲氧基)-13-(二甲基氨基)-4a，5，7-三羟基-10-甲氧基-11a，12，12a，13-四氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-4，6(4aH，11H)-二酮(1-8)。在25℃下在聚丙烯管中，将HF(2.4mL，48％)和TFA(0.1mL)水溶液加入到1-7(210mg，0.29mmol)的CH3CN溶液(9mL)中。反应液于25℃搅拌18小时。将得到的混合物倾倒到K2HPO4水溶液(21g，溶于150mL水)中。混合物用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到86mg粗品1-8。
化合物100。将碳载钯(10mg，10wt％)加至粗品1-8(86mg)的MeOH/二噁烷溶液(4mL/4mL)中。反应液用氢吹扫并在25℃和H2(气球)下搅拌1小时。通过小Celite塞过滤反应混合物。将滤液浓缩以得到粗产物。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-1100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：0→100％B，经15min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集含有所需分子量的级分并冷冻干燥，得到47mg化合物100(2步81％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，4.05(s，1H)，3.78(s，3H)，3.08-2.90(m，3H)，3.01(s，3H)，2.94(s，3H)，2.20-2.11(m，2H)，1.67-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z445.23(M+H)。
实施例2.式II化合物的合成，其中Y为NHC(O)CH2N(R2)(R3)。
方案2：
6-(苯甲氧基)-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸苯酯(2-1)。将苯酚1-4(4.58g，17.7mmol)溶解于无水DMF(71mL)中并加入NaH(1.42g，35.5g，2eq)。混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入苄基溴(4.2mL，35.5mmol，2eq)。于室温搅拌过夜后，将混合物在EtOAc和H2O之间分配。有机层用额外的H2O进一步洗涤三次，并用盐水洗涤一次。有机相用Na2SO4干燥，过滤，并用旋转蒸发器(rotavapor)浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，97∶3己烷/EtOAc)纯化残余物得到白色固体2-1(4.09g)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.22(m，8H)，7.13(m，2H)，6.82(m，2H)，5.11(s，2H)，3.81(s，3H)，2.32(s，3H)；MS(ESI)m/z371.2(M+Na)，C22H20NaO4的计算分子量为371.14。
2-(苯甲氧基)-5-甲氧基-6-甲基-3-硝基苯甲酸苯酯(2-2)。在0℃下将固体Cu(NO3)2.xH2O(3.006g，12.9mmol，1.1eq)加至搅拌的化合物2-1(4.09g，11.8mmol)的醋酸酐(47mL)溶液中。反应混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌2小时，然后倾倒到100mL冰水中。继续搅拌1小时。通过过滤收集得到的黄色沉淀物。通过快速柱色谱法(硅胶，95∶5己烷/EtOAc)进一步纯化得到为浅黄色固体的化合物2-2(3.58g)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.47-7.25(m，8H)，7.02-7.00(m，2H)，5.11(s，2H)，3.92(s，3H)，2.36(s，3H)；MS(ESI)m/z392.2(M-H)，C22H18NO6的计算分子量为392.12。
2-(苯甲氧基)-5-甲氧基-6-甲基-3-氨基苯甲酸苯酯(2-3)。将硝基2-2(3.58g，9.11mmol)、Na2S2O4(933g，45.5mmol，5当量)、136mLTHF和87mLH2O的混合物在室温下搅拌过夜。利用旋转蒸发器除去大部分THF后，用EtOAc萃取水溶液三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物2-3直接用于下一步。
2-(苯甲氧基)-3-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸苯酯(2-4)。将二碳酸二叔丁酯(5.04g，23.1mmol，2.5eq)和DMAP(56mg，0.46mmol，0.05eq)加至2-3(3.36g，9.24mmol)的无水DMF(92mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌5小时，然后用EtOAc稀释。溶液用H2O洗涤三次，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法(硅胶，9∶1己烷/EtOAc)进一步纯化得到为白色固体的化合物2-4(4.20g)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.14(m，8H)，6.96(d，J＝7.8Hz，2H)，6.65(s，1H)，4.86(s，2H)，3.76(s，3H)，2.24(s，3H)，1.33(s，18H)；MS(ESI)m/z586.2(M+Na)，C32H37NNaO8的计算分子量为586.25。
中间体2-5。
在-78℃下将nBuLi的己烷溶液(1.60M，5.70mL，9.13mmol，1.1eq)滴加至iPr2NH(1.29mL，9.13mmol，1.1eq)和TMEDA(1.49mL，9.96mmol，1.2eq)的THF(23mL)溶液中。得到的溶液在-78℃下搅拌1小时，通过导管滴加化合物2-4(4.68g，8.30mmol，1eq)的THF(30mL)溶液(无色到深橙色-红色)。添加完成后，混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后冷却到-100℃。通过导管逐滴加入预冷却到-78℃的烯酮1-6(2.0g，4.15mmol，0.5eq)的THF(30mL)溶液。使得到的红色混合物在2小时内升温到-20℃。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，然后用EtOAc萃取三次。合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，95∶5至85∶15己烷/EtOAc)纯化残余物得到为浅黄色泡沫的所需产物2-5(3.589g)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ16.05(s，1H)，7.52-7.26(m，10H)，6.85(s，1H)，5.35(s，2H)，4.97(d，J＝9.8Hz，1H)，4.73(d，J＝9.8Hz，1H)，3.99(d，J＝10.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.36(dd，J＝16.5，4.9Hz，1H)，2.98-2.92(m，1H)，2.60-2.40(m，8H)，2.36-2.28(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.38(s，18H)，0.80(s，9H)，0.24(s，3H)，0.13(s，3H)；MS(ESI)m/z952.59(M+H)，C52H66N3O12Si计算分子量为952.43。
(4aS，11aR，12aS，13S)-8-氨基-3，7-双(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5-羟基-10-甲氧基-11a，12，12a，13-四氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-4，6(4aH，11H)-二酮(2-6)。在室温下向化合物2-5(468mg，0.49mmol)的无水二噁烷(9mL)溶液中加入HCl的二噁烷(4M，9mL)溶液。得到的混合物在室温下搅拌并通过LC-MS监测反应。SM完全耗尽后蒸发掉挥发物。将残余物悬浮在EtOAc中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，80∶20己烷/EtOAc)纯化残余物得到为浅黄色泡沫的所需产物2-6(422mg)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ16.14(s，1H)，7.52-7.26(m，10H)，6.48(s，1H)，5.35(s，2H)，4.88(d，J＝9.8Hz，1H)，4.81(d，J＝9.8Hz，1H)，3.84(brs，1H)，3.74(s，3H)，3.22(dd，J＝16.5，4.9Hz，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.60-2.40(m，8H)，2.31-2.20(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，0.82(s，9H)，0.27(s，3H)，0.13(s，3H)；MS(ESI)m/z752.3(M+H)，C42H50N3O8Si计算分子量为752.33。
用来将2-6转化为2-7的胺NHR2R3的选择根据所需终产物而不同。
化合物101。将2-6(29mg，0.039mmol)溶解在THF(1.5mL)中。加入溴乙酰溴(4.0μL，0.046mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入吡咯烷(16.0μL，0.19mmol)。在室温下继续搅拌。在SM完全消耗完后将反应混合物倾倒到盐水中并用EtOAc萃取三次。合并的EtOAc层用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品2-7，其中R2和R3一起构成吡咯烷，其直接用于下一步而无需纯化。在一个塑料小瓶中，2-7溶解于CH3CN(1mL)中。加入HF水溶液(48％，0.25mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾倒到K2HPO4(1.75g)的水溶液(12.5mL)中。得到的混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产品。将上述粗产品溶解在0.5NHCl的MeOH(155μL，2eq)溶液中。蒸发掉过量的挥发物。将预形成的HCl盐再溶解在MeOH(2.0mL)中，并向得到的溶液中加入碳载钯(10％wt，9.0mg，30％w/w)。将反应瓶短时抽真空，并再充满氢气。反应混合物于室温下搅拌，并通过LC-MS监测。SM耗尽后，通过小硅藻土垫过滤混合物。浓缩滤液得到粗品，在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→50％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化该粗品。收集在5.14-5.60min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物101：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，4.32(s，2H)，4.09(s，1H)，3.81-3.75(m，5H)，3.30-3.15(m，3H)，3.10-2.90(m，8H)，2.25-2.00(m，6H)，1.68-1.54(m，1H)；MS(ESI)m/z571.2(M+H)，C28H35N4O9的计算分子量为571.23。
化合物102。使用氮杂环丁烷作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物102。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→40％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在5.36-5.80min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物102：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，4.42-4.34(m，4H)，4.25-4.18(m，2H)，4.10(s，1H)，3.77(s，3H)，3.28-3.20(m，1H)，3.08-2.92(m，8H)，2.70-2.62(m，1H)，2.56-2.44(m，1H)，2.22-2.06(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z557.2(M+H)，C27H33N4O9的计算分子量为557.22。
化合物103。使用哌啶作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物103。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→30％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在7.12-7.80min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物103：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，4.19(s，2H)，4.09(s，1H)，3.79(s，3H)，3.65-3.62(m，2H)，3.28-3.20(m，1H)，3.18-2.90(m，10H)，2.25-2.08(m，2H)，2.00-1.80(m，6H)，1.65-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z585.2(M+H)，C29H37N4O9的计算分子量为585.25。
化合物104。使用N-乙基甲基胺作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物104。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→30％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在5.80-6.30min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物104：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，4.30(d，J＝16.0Hz，1H)，4.19(d，J＝16.0Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.80(s，3H)，3.45-3.20(m，3H)，3.10-2.90(m，11H)，2.25-2.08(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.40(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z559.2(M+H)，C27H35N4O9的计算分子量为559.23。
化合物105。使用二甲胺作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物105。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→30％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在5.76-6.22min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物105：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，4.24(s，2H)，4.09(s，1H)，3.80(s，3H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，14H)，2.25-2.08(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z545.2(M+H)，C26H33N4O9的计算分子量为545.22。
化合物106。使用异丁胺作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物106。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→30％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在7.36-8.05min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物106：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，4.09(s，3H)，3.79(s，3H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，10H)，2.25-2.05(m，3H)，1.65-1.56(m，1H)，1.07(d，J＝6.9Hz，6H)；MS(ESI)m/z573.3(M+H)，C28H37N4O9的计算分子量为573.25。
化合物107。使用异丙胺作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物107。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→30％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在6.10-6.54min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物107：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，4.09(s，3H)，3.79(s，3H)，3.45-3.55(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.25-2.10(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z559.3(M+H)，C27H35N4O9的计算分子量为559.23。
化合物108。使用环丙胺作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物108。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→30％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在5.82-6.50min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物108：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，4.09(s，3H)，3.79(s，3H)，3.45-3.55(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.25-2.10(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z557.3(M+H)，C27H33N4O9的计算分子量为557.22。
化合物109。使用叔丁胺作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物109。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→30％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在6.46-6.92min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物109：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，4.08(s，3H)，3.78(s，3H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.25-2.10(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.42(s，9H)；MS(ESI)m/z573.2(M+H)，C28H37N4O9的计算分子量为573.25。
化合物110。按照用于制备化合物101的程序通过HF处理和氢化作用由2-5获得化合物110。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→30％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在4.88-5.78min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物110：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.27(s，1H)，4.09(s，1H)，3.83(s，3H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.25-2.10(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z460.2(M+H)，C22H26N3O8的计算分子量为460.16。
化合物111。用3，3，-二甲基丁酰氯代替溴乙酰溴和吡咯烷，通过化合物101的程序获得化合物111。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→30％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在12.40-13.97min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物111：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(s，1H)，4.07(s，1H)，3.79(s，3H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.34(s，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.10(s，9H)；MS(ESI)m/z558.0(M+H)，C28H36N3O9的计算分子量为558.24。
化合物112。使用3-氟氮杂环丁烷作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物112。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NTFA/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→30％B，20min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在12.35-13.50min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物112：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，5.51-5.37(m，1H)，4.70-4.39(m，6H)，4.05(s，1H)，3.79(s，3H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.25-2.10(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z575.2(M+H)，C27H32FN4O9的计算分子量为575.21。
化合物113。使用4，4，-二甲基戊酰氯代替溴乙酰溴和吡咯烷，通过化合物101的程序获得化合物113。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经10min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在9.06-9.74min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物113：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(s，1H)，4.07(s，1H)，3.78(s，3H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.48-2.44(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.65-1.56(m，3H)，0.96(s，9H)；MS(ESI)m/z572.4(M+H)，C29H38N3O9的计算分子量为572.25。
化合物114。使用(R)-3-氟吡咯烷作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物114。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：5→25％B，经12min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在9.05-11.05min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物114：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，5.55-5.42(m，1H)，4.45-4.41(m，2H)，4.15-3.95(m，3H)，3.79(s，3H)，3.50-3.40(m，2H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.50-2.35(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z589.3(M+H)，C29H34FN4O9的计算分子量为589.22。
化合物115。使用(S)-3-氟吡咯烷作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物115。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：5→30％B，经12min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物115：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，5.55-5.42(m，1H)，4.46-4.42(m，2H)，4.15-3.95(m，3H)，3.79(s，3H)，3.50-3.40(m，2H)，3.30-3.25(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.55-2.40(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z589.3(M+H)，C29H34FN4O9的计算分子量为589.22。
化合物116。使用O-叔丁基羟胺作为NR2R3通过化合物101的程序获得化合物116。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，4.34(s，2H)，4.15(s，1H)，3.80(s，3H)，2.85-3.50(m，3H)，3.07(s，3H)，2.99(s，3H)，2.22-2.28(m，1H)，2.07-2.16(m，1H)，1.55-1.65(m，1H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z589.1(M+H)，C28H37N4O10的计算分子量为589.25。
化合物117。使用叔丁氧基乙酰氯代替溴乙酰溴和胺，通过化合物101的程序获得化合物117。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.31(s，1H)，4.08(s，1H)，4.07(s，2H)，3.80(s，3H)，3.24(dd，J＝7.3，16.0Hz，1H)，2.90-3.10(m，2H)，3.05(s，3H)，2.97(s，3H)，2.15-2.22(m，1H)，2.05-2.21(m，1H)，1.55-1.65(m，1H)，1.32(s，9H)；MS(ESI)m/z574.2(M[+H)，C28H37N3O10的计算分子量为574.24。
化合物118。使用乙基异丙胺作为NR2R3与化合物101类似地制备化合物118。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，4.32(s，J＝17.5Hz，1H)，4.08(s，1H)，4.06(d，J＝17.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.75-3.85(m，2H)，2.80-3.50(m，10H)，2.10-2.22(m，2H)，1.50-1.70(m，1H)，1.35-1.45(m，9H)；MS(ESI)m/z587.1(M+H)，C29H39N4O9的计算分子量为587.27。
化合物119。使用咪唑作为NR2R3与化合物101类似地制备化合物119。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.02(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(s，1H)，7.63(s，1H)，5.34(s，2H)，4.07(s，1H)，3.76(s，3H)，2.80-3.50(m，9H)，2.10-2.22(m，2H)，1.55-1.70(m，1H)；MS(ESI)m/z568.1(M+H)，C27H30N5O9的计算分子量为568.21。
实施例3.某些式II化合物的合成，其中Y是-NH-C(O)-CH2-NH(R3)或-NH-C(O)-杂环基。方案3描述了式II化合物的合成，其中Y是-NH-C(O)-杂环基或-NH-C(O)-CH2-NH(R3)，其中R3不是氢。
方案3：
化合物120。化合物110(40mg粗品，～0.08mmol，1当量)溶解于CH3CN和3滴DMPU中。然后向反应混合物中加入溴乙酰溴(24mg，0.12mmol，1.5当量)和Na2CO3(51mg，0.48mmol，6.0当量)，并在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙胺(0.80mmol，10.0当量)，并搅拌1小时。在0℃下加入HCl/MeOH(1mL4N)，搅拌溶液5分钟，真空浓缩，并通过反相制备型HPLC纯化，得到为黄色固体的所需化合物120：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s1H)，4.10-4.09(m，3H)，3.79(s，3H)，3.23-2.95(m，11H)，2.25-2.10(m，2H)，1.69-1.53(m，1H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z545.2(M+H)。
化合物121。用2-氟乙胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物121：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(s1H)，4.68(t，J＝4.4Hz，1H)，4.11(s，2H)，4.01(s，1H)，3.74(s，3H)，3.49(t，J＝4.8Hz，1H)，3.42(t，J＝4.8Hz，1H)，3.25-2.87(m，10H)，2.15-2.03(m，2H)，1.61-1.49(m，1H)；MS(ESI)m/z563.2(M+H)。
化合物122。用2，2-二氟乙胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物122：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s1H)，6.36(t，J＝44Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.09(s，1H)，3.80(s，3H)，3.73-3.65(m，2H)，3.13-2.95(m，9H)，2.23-2.09(m，2H)，1.69-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z581.1(M+H)。
化合物123。用正丙胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物123：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s1H)，4.09(s，3H)，3.81(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)，3.10-2.95(m，9H)，2.23-2.08(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)，1.68-1.57(m，1H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z559.2(M+H)。
化合物124。用2-甲氧基乙胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物124：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s，1H)，4.13(s，2H)，4.05-3.93(m，1H)，3.80(s，3H)，3.75-3.65(m，2H)，3.44(s，3H)，3.36-3.23(m，3H)，3.10-2.90(m，8H)，2.25-2.05(m，2H)，1.68-1.59(m，1H)；MS(ESI)m/z575.2(M+H)。
化合物125。用正己胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物125：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s1H)，4.06(s，3H)，3.80(s，3H)，3.12-2.91(m，11H)，2.19-2.08(m，2H)，1.75-1.55(m，3H)，1.45-1.32(m，6H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z601.3(M+H)。
化合物126。用环丙基甲胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物126：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s1H)，4.13(s，2H)，4.10(s，1H)，3.80(s，3H)，3.05-2.91(m，11H)，2.25-2.10(m，2H)，1.68-1.56(m，1H)，1.19-1.10(m，1H)，0.78-0.73(m，2H)，0.48-0.43(m，2H)；MS(ESI)m/z571.2(M+H)。
化合物127。用环丁基甲胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物127：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s1H)，4.28(s，1H)，4.25(s，2H)，3.99(s，3H)，3.37-3.14(m，11H)，2.97-2.86(m，1H)，2.45-2.06(m，8H)，1.87-1.75(m，1H)；MS(ESI)m/z585.3(M+H)。
化合物128。用环戊基甲胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物128：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s1H)，4.29(s，3H)，4.07(s，3H)，3.30-3.10(m，11H)，2.50-2.30(m，3H)，2.18-2.10(m，2H)，1.95-1.78(m，4H)，1.55-1.46(m，3H)；MS(ESI)m/z599.3(M+H)。
化合物129。用环己基甲胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物129：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(s1H)，4.09(s，3H)，3.80(s，3H)，3.05-2.95(m，11H)，2.23-2.08(m，2H)，1.88-1.55(m，8H)，1.40-1.21(m，4H)；MS(ESI)m/z613.3(M+H)。
化合物130。用新戊胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物130：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(s1H)，4.11-4.10(m，3H)，3.80(s，3H)，3.26-3.20(m，1H)，3.08-2.95(m，10H)，2.25-2.06(m，2H)，1.66-1.54(m，1H)，1.12(s，9H)；MS(ESI)m/z587.3(M+H)。
化合物131。用环丁胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物131：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s1H)，4.07(s，1H)，3.95(s，2H)，3.88-3.80(m，1H)，3.77(s，3H)，3.25-3.20(m，1H)，3.06-2.92(m，8H)，2.38-2.06(m，6H)，1.95-1.84(m，2H)，1.63-1.54(m，1H)；MS(ESI)m/z571.2(M+H)。
化合物132。用环戊胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物132：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(s1H)，4.10(s，3H)，3.84(s，3H)，3.68-3.64(m，1H)，3.26-3.22(m，1H)，3.08-2.95(m，8H)，2.25-2.10(m，4H)，1.92-1.60(m，7H)；MS(ESI)m/z585.3(M+H)。
化合物133。用环己胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物133：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s1H)，4.08(s，2H)，4.07(s，1H)，3.86(s，3H)，3.22-2.90(m，10H)，2.22-2.08(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)，1.46-1.30(m，5H)；MS(ESI)m/z599.3(M+H)。
化合物134。用苯胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物134：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.22(s1H)，7.56-7.30(m，5H)，4.34(s，2H)，4.09(s，1H)，3.86(s，3H)，3.14-2.95(m，9H)，2.25-2.10(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z593.2(M+H)。
化合物135。用N-甲基丙胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物135：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s1H)，4.32(d，J＝16.0Hz，1H)，4.20(d，J＝16.0Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.80(s，3H)，3.27-2.90(m，14H)，2.25-2.10(m，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.67-1.57(m，1H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z573.3(M+H)。
化合物136。用二乙胺代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物136：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s1H)，4.22(s，2H)，4.05(s，1H)，3.79(s，3H)，3.46-3.22(m，5H)，3.07-2.90(m，8H)，2.20-2.07(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z573.2(M+H)。
化合物137。用3-氮杂双环[3，3，0]辛烷代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物137：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，4.25-4.16(m，2H)，4.15-4.05(m，1H)，4.02(s，1H)，3.95-3.80(m，1H)，3.74(s，3H)，3.63-3.54(m，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.07-2.85(m，9H)，2.75-2.60(m，2H)，2.15-2.02(m，2H)，1.65-1.50(m，7H)；MS(ESI)m/z611.3(M+H)。
化合物138。用异吲哚啉代替乙胺，与化合物120类似地制备化合物138：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s1H)，7.42(s，4H)，5.10-5.00(m，2H)，4.73-4.62(m，2H)，4.55(s，2H)，4.07(s，1H)，3.79(s，3H)，3.25-3.17(m，1H)，3.07-2.90(m，8H)，2.22-2.08(m，2H)，1.67-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z619.2(M+H)。
化合物139。用3-二甲基氨基苯甲酰氯代替溴乙酰溴/胺，与化合物120类似地制备化合物139：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s1H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，4.01(s，1H)，3.73(s，3H)，3.28(s，6H)，3.20-3.16(m，1H)，3.01-2.85(m，8H)，2.20-1.98(m，2H)，1.57-1.48(m，1H)，MS(ESI)m/z607.1(M+H)。
化合物140。用烟酰氯代替溴乙酰溴/胺，与化合物120类似地制备化合物140：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.41(s1H)，9.14(d，J＝8.4Hz，1H)，9.06(d，J＝5.6Hz，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，4.01(s，1H)，3.84(s，3H)，3.20-3.16(m，1H)，3.08-2.95(m，8H)，2.25-2.12(m，2H)；1.70-1.58(m，1H)，MS(ESI)m/z565.1(M+H)。
实施例4.某些式II化合物的合成，其中Y是-NH-C(0)-(饱和杂环基)。方案4描述了其他式II化合物的合成，其中Y是-NH-C(O)-(饱和杂环基)。
方案4：
在方案4中“PG”代表保护基而RA代表氢、(C1-C5)烷基、-(C0-C5)亚烷基-碳环基或-(C0-C5)亚烷基-杂环基。对于通过方案4制备的和以下所述的所有化合物，RZ是氢而RX和RY与它们分别结合的碳和氮原子一起构成任选取代的4-7元饱和杂环基。然而，本领域技术人员容易明白，该方案4也可用于合成其中RX、RY和Rz分别为如结构式(I)中定义的R2、R5b和R5b的化合物。
化合物141。
将(S)-(-)-N-(三氟乙酰)脯氨酰氯的DCM溶液(0.1M，383μL，0.038mmol，1.2当量)加至苯胺2-6(24mg，0.032mmol，1.0当量)的THF(2mL)溶液中。得到的浅橙色溶液在室温下搅拌5分钟，用盐水(10mL)稀释。得到的混合物用EtOAc(2x15mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗产物4-1-1：MS(ESI)m/z945.38(M+H)。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％，0.2mL)加至上述粗产物4-1-1的乙腈(0.5mL)溶液中。得到的混合物于23℃剧烈搅拌过夜，并倾倒到K2HPO4水溶液(2.5g溶解于20mL水)中。得到的混合物用EtOAc(30mL，然后2x10mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(2mL)和二噁烷(1mL)中。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，6mg)。密封反应容器，并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。于23℃搅拌4小时后，加入更多的Pd-C(10wt％，5mg)。将得到的混合物搅拌2小时，通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：15→60％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化残余物。收集在7.3-8.0min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物141(11.9mg)。该产物在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：15→60％B，经20min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC再纯化。收集在11.4-11.8min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物141(8.4mg，3步38％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，4.81-4.78(m，1H)，4.07(s，1H)，3.85(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.27-3.21(m，1H)，3.03-2.92(m，8H)，2.40-2.32(m，1H)，2.20-2.03(m，5H)，1.66-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z653.31(M+H)。
化合物142。
将K2C03(14.7mg，0.106mmol，1.6当量)一次性加至粗产物4-1-1(0.067mmol，1.0当量)在MeOH(2mL)、THF(0.5mL)和水(0.3mL)的混合物中的溶液中。将得到的橙色反应混合物在室温下搅拌过夜。更多K2CO3(9mg，0.065mmol，0.98当量)和反应混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物然后用盐水(20mL)稀释，并用EtOAc(50mL，然后20mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：10→100％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集具有所需分子量的级分，并在RotaVap上于室温下浓缩，以除去大部分乙腈。得到的主要水溶液用pH7的缓冲液中和，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩为所需产物4-3-1(19.3mg，2步34％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ15.63(brs，1H)，11.94(brs，1H)，8.67(s，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.42-7.32(m，3H)，7.28-7.22(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，5.38(s，2H)，5.22，4.52(ABq，J＝11.6Hz，2H)，4.60(d，J＝6.7Hz，1H)，4.01(d，J＝9.8Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.51-3.23(m，3H)，2.95-2.88(m，1H)，2.64-2.43(m，8H)，2.24-1.89(m，5H)，1.59-1.51(m，1H)，0.80(s，9H)，0.24(s，3H)，0.14(s，3H)；MS(ESI)m/z849.36(M+H)。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％，0.2mL)加至化合物4-3-1(9mg，0.011mmol，1.0当量)的乙腈(0.5mL)溶液中。得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜，并倾倒到K2HPO4水溶液(2.5g溶解于20mL水)中。得到的混合物用EtOAc(30mL，然后20mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(2mL)和二噁烷(0.5mL)。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，5mg)。密封反应容器，并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。于23℃搅拌25分钟后，将得到的混合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液。残余物在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：0→30％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在7.5-8.7min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物142(1.73mg，一些产物在纯化过程中溢出)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，4.56(t，J＝6.8Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.79(s，3H)，3.49-3.24(m，3H)，3.03-2.93(m，8H)，2.60-2.53(m，1H)，2.19-2.08(m，5H)，1.67-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z557.27(M+H)。
化合物145。
将K2CO3(43.9mg，0.318mmol，3.0当量)一次性加至粗产物4-1-1(0.106mmol，1.0当量)在MeOH(2mL)、THF(0.5mL)和水(0.3mL)的混合物中的溶液中。得到的褐色反应混合物在室温下搅拌3小时，用饱和氯化铵水溶液和pH7磷酸盐缓冲液(1∶1，30mL)稀释，并用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。粗产物4-3-1直接用于下一反应。
在23℃下向上述粗产物4-3-1的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中顺序加入HCHO(47μL，0.636mmol，6.0当量)、乙酸(18μL，0.318mmol，3.0当量)和三乙酸基硼氢化钠(45mg，0.212mmol，2.0当量)。搅拌35分钟后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和pH7磷酸盐缓冲液(1∶1，30mL)猝灭反应混合物，并用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：20→75％B，经20min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在12.7-13.6min洗脱的具有所需分子量的级分，并在RotaVap上于室温浓缩，以除去大部分乙腈。得到的主要水溶液用pH7磷酸盐缓冲液中和，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)，并浓缩为所需产物4-4-1(44.5mg，3步48％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ16.02(brs，1H)，10.09(brs，1H)，8.45(s，1H)，7.50-7.48(m，4H)，7.40-7.30(m，6H)，5.35(s，2H)，4.91，4.80(ABq，J＝10.4Hz，2H)，3.99(d，J＝10.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.32(dd，J＝4.9，15.9Hz，1H)，3.05-2.91(m，3H)，2.56-2.41(m，8H)，2.36-2.23(m，5H)，2.14(d，J＝14.6Hz，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)，1.62-1.53(m，1H)，1.39-1.33(m，1H)，0.81(s，9H)，0.26(s，3H)，0.12(s，3H)；MS(ESI)m/z863.56(M+H)。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％，0.3mL)加至化合物4-4-1(44.5mg，0.051mmol，1.0当量)的乙腈(0.8mL)溶液中。将得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g溶解于30mL水)中。得到的混合物用EtOAc(2x25mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(2mL)和EtOAc(1mL)。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，22mg)。密封反应容器并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。在23℃下搅拌1小时20分钟后，加入更多的Pd-C(10wt％，10mg)。将得到的混合物在氢气下搅拌2小时。然后加入HCl的MeOH溶液(0.5N，204μL，2.0当量)。得到的反应混合物在氢气下搅拌45分钟，并通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液。残余物在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：0→35％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在7.3-8.2min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物145(15.0mg，经2步的产率为46％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.02(s，1H)，4.36(t，J＝7.8Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.79(s，3H)，3.78-3.75(m，1H)，3.28-3.24(m，2H)，3.03-2.93(m，11H)，2.73-2.67(m，1H)，2.30-2.10(m，5H)，1.67-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z571.36(M+H)。
化合物143。
将DMF(0.5mL)加至2-6(50mg，0.066mmol，1.0当量)、2-哌啶甲酸(22mg，0.13mmol，2.0当量)、EDCI(25mg，0.13mmol，2.0当量)和HOBt(9mg，0.066mmol，1.0当量)的混合物中。得到的红色溶液在室温下搅拌过夜，并在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：10→100％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在5.8-7.2min洗脱的具有所需分子量的级分，冷冻干燥，得到作为非对映体混合物的所需产物4-1-3(25.9mg，45％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ15.92(s，0.33H)，15.89(s，0.66H)，8.00(s，0.33H)，7.84(s，0.66H)，7.50-7.48(m，2H)，7.41-7.29(m，8H)，5.36-5.34(m，2H)，4.90-4.73(m，2H)，4.00-3.97(m，1H)，3.85(s，1H)，3.72(s，2H)，3.52-3.23(m，3H)，2.95-2.82(m，2H)，2.61-2.43(m，8H)，2.34-2.12(m，3H)，1.88-1.38(m，5H)，0.83-0.80(m，9H)，0.26-0.24(m，3H)，0.15-0.13(m，3H)；MS(ESI)m/z863.47(M+H)。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％，0.2mL)加至上述产物4-1-3(13mg，0.015mmol，1.0当量)的乙腈(0.5mL)溶液中。将得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(2.5g溶解于20mL水)中。得到的混合物用EtOAc(40mL，然后2x15mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(2mL)和二噁烷(0.5mL)。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，5mg)。密封反应容器并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。在23℃下搅拌1小时30分钟后，通过小硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。残余物在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：0→35％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在8.5-9.3min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物143(2.3mg，经2步产率为24％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，4.11-4.06(m，1H)，4.08(s，1H)，3.79(s，3H)，3.48-3.43(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.08-2.94(m，9H)，2.37-2.33(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，2.03-1.69(m，5H)，1.67-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z571.25(M+H)。
化合物146。
在23℃下向化合物4-1-3的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中顺序加入HCHO(6.7μL，0.09mmol，6.0当量)、乙酸(5.2μL，0.09mmol，6.0当量)和三乙酸基硼氢化钠(9.5mg，0.045mmol，3.0当量)。搅拌2小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(1∶1，10mL)猝灭反应混合物，并用DCM(20mL，然后10mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：10→100％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在7.1-7.6min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到所需产物4-4-2(6.8mg，51％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ15.83(s，1H)，8.11-7.84(m，1H)，7.43-7.18(m，10H)，5.30(s，2H)，5.00-4.67(m，2H)，3.95-3.94(m，1H)，3.78-3.71(m，4H)，3.51-3.47(m，1H)，3.27-3.08(m，2H)，2.91-2.88(m，2H)，2.71-2.39(m，12H)，2.27-1.37(m，9H)，0.75(s，9H)，0.19(m，3H)，0.07-0.05(m，3H)；MS(ESI)m/z877.44(M+H)。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％，0.2mL)加至上述产物4-4-2(6.8mg，0.0078mmol，1.0当量)的乙腈(0.5mL)溶液中。得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(2.5g溶解于20mL水)中。得到的混合物用EtOAc(30mL，然后20mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(2mL)和二噁烷(0.5mL)。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，2mg)。密封反应容器并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。在23℃下搅拌2小时后，通过小硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。残余物在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：0→35％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在8.2-8.6min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物146(0.98mg，1∶1非对映体)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(s，0.5H)，8.01(s，0.5H)，4.08(s，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.80(s，3H)，3.58-3.55(m，1H)，3.26-3.24(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，3.03-2.92(m，11H)，2.34-2.31(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，2.03-1.1.97(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)；收集在8.6-9.1min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物4-5-2(1.16mg，单一对映体)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，4.08(s，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.80(s，3H)，3.58-3.55(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.20-3.12(m，1H)，3.03-2.92(m，11H)，2.35-2.32(m，1H)，2.21-2.10(m，2H)，2.00-1.1.97(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)；MS(ESI)m/z585.27(M+H)。
化合物147和148使用对映体纯的2-哌啶甲酸与化合物146类似地制备。
化合物147。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(s，1H)，4.10(s，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.80(s，3H)，3.58-3.55(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，3.04-2.93(m，11H)，2.34-2.31(m，1H)，2.23-2.18(m，1H)，2.12(dd，J＝13.7，16.0Hz，1H)，1.99-1.97(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.72-1.56(m，2H)；MS(ESI)m/z585.52(M+H)。
化合物148。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，4.09(s，1H)，4.09-4.06(m，1H)，3.80(s，3H)，3.58-3.55(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，3.04-2.92(m，11H)，2.35-2.32(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.13(dd，J＝13.7，16.0Hz，1H)，2.00-1.96(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.72-1.57(m，2H)；MS(ESI)m/z585.56(M+H)。
化合物144。
将1-甲基氮杂环庚烷-2-甲酰氯(HCl盐)的DCM(0.4M，120μL，0.048mmol，1.2当量)溶液加至苯胺2-6(30mg，0.040mmol，1.0当量)的THF(1mL)溶液中。得到的浅橙色溶液在室温下搅拌10分钟，并加入更多的酰基氯(0.4M/DCM，120μL，0.048mmol，1.2当量)。将得到的混合物搅拌30分钟并用盐水和pH7磷酸盐缓冲液(1∶1，20mL)稀释。得到的混合物用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，干燥(Na2S04)，过滤并浓缩。残余物在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：20→100％B，经8min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在6.3-9.0min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到所需产物4-1-4(20mg，84％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ15.96(s，1H)，8.44(s，1H)，7.50-7.44(m，3H)，7.39-7.29(m，7H)，5.35(s，2H)，4.89，4.80(ABq，J＝10.4Hz，2H)，3.984.80(d，J＝10.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.32(dd，J＝4.9，16.5Hz，1H)，3.09(brs，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.57-2.41(m，8H)，2.35-2.13(m，5H)，2.02-1.85(m，2H)，1.63-1.41(m，6H)，0.81(s，9H)，0.27(s，3H)，0.12(s，3H)；MS(ESI)m/z891.74(M+H)。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％，0.3mL)加至上述产物4-1-4(20mg，0.022mmol，1.0当量)的乙腈(0.6mL)溶液中。将得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g溶解于25mL水)中。得到的混合物用EtOAc(30mL，然后20mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(1mL)和HCl/MeOH(0.5N，88μL，2.0当量)。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，8mg)。密封反应容器，并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。在23℃下搅拌2小时25分钟后，通过小硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。残余物在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：5→35％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在8.0-8.4min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物144(2.52mg，经2步17％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，4.28(dd，J＝3.7，6.4Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.80(s，3H)，3.50(t，J＝5.0Hz，2H)，3.29-3.24(m，1H)，3.08-2.94(m，11H)，2.29-2.10(m，4H)，2.02-1.98(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.74-1.70(m，2H)，1.67-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z599.48(M+H)。
实施例5.某些式II化合物的合成，其中Y是-NH-C(O)-(饱和杂环基)。方案5描述了另外其他的式II化合物的合成，其中Y是-NH-C(O)-(饱和杂环基)。
方案5：
在方案5中，RA代表氢、(C1-C5)烷基，-(C0-C5)亚烷基-碳环基或-(C0-C5)亚烷基-杂环基。对于通过方案5制备的和以下所述的所有化合物，RZ是氢而RX和RY与它们分别结合的碳和氮原子一起构成任选取代的4-7元饱和杂环基。然而，本领域技术人员应当明白，该方案5也可用于合成其中RX、RY和RZ分别是如结构式(I)中定义的R2、R5a和R5b的化合物。
化合物149。
将(R)-N-(苄氧羰基)脯氨酰氯的DCM(1.0M，69μL，0.069mmol，1.2当量)溶液加入到苯胺2-6(43.5mg，0.058mmol，1.0当量)的THF(1mL)溶液中。得到的浅橙色溶液在室温下搅拌3小时，用盐水(20mL)稀释。得到的混合物用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗产物5-1-1：MS(ESI)m/z983.58(M+H)。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％，0.2mL)加入到上述粗产物5-1-1的乙腈(0.5mL)溶液中。得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g溶解于30mL水)中。得到的混合物用EtOAc(40mL，然后2x15mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(2mL)和二噁烷(0.4mL)。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，20mg)。密封反应容器并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。在23℃下搅拌3小时后，得到的反应混合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液。残余物在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：0→35％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在7.5-8.4min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物149(7.9mg，经3步的产率为49％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，4.58(dd，J＝6.9，8.7Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.79(s，3H)，3.50-3.39(m，2H)，3.28-3.23(m，1H)，3.04-2.95(m，8H)，2.62-2.53(m，1H)，2.23-2.03(m，5H)，1.67-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z557.33(M+H)。
化合物151。在23℃下将HCHO(14.4μL，0.052mmol，6.0当量)、TEA(6.1μL，0.044mmol，3.0当量)和三乙酸基硼氢化钠(9.2mg，0.044mmol，3.0当量)顺序加入化合物149(9.1mg，0.014mmol，1.0当量)的DMF(0.3mL)溶液中。搅拌15分钟后，反应混合物用0.05NHCl/水稀释，并在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：0→35％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在8.0-8.8min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到与副产物混合的化合物5-3-1(MS(ESI)m/z601.35(M+H))。将产物溶解于MeOH(0.5mL)。然后加入浓HCl(0.5mL)。得到的混合物在室温下搅拌40分钟并浓缩。残余物用MeCN(1mL)稀释并冷冻干燥。残余物在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱(与前述相同的方法)通过制备型反相HPLC再次纯化，得到所需产物化合物151(2.69mg，29％产率)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(s，1H)，4.37(t，J＝7.8Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.80(s，3H)，3.78-3.76(m，1H)，3.28-3.24(m，2H)，3.03-2.94(m，11H)，2.75-2.68(m，1H)，2.30-2.07(m，5H)，1.67-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z571.55(M+H)。
化合物150。化合物150与化合物149类似地制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，5.28(dd，J＝7.3，9.2Hz，1H)，4.21-4.14(m，1H)，4.09(s，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.81(s，3H)，3.28-3.24(m，1H)，3.04-2.90(m，9H)，2.71-2.62(m，1H)，2.23-2.09(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z543.23(M+H)。
化合物152。化合物152与化合物151类似地制备。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，5.18(t，J＝9.2Hz，1H)，4.21-4.04(m，3H)，3.80(s，3H)，3.26-3.25(m，1H)，3.05-2.87(m，12H)，2.69-2.59(m，1H)，2.22-2.10(m，2H)，1.68-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z557.35(M+H)。
实施例6.某些式II化合物的合成，其中Y是-NH-S(O)m-(C1-C6烷基)、-NH-S(O)m-(C1-C4亚烷基)-N(R2)(R3)、-NH-S(O)m-N(R2)(R4)、-NH-S(O)m-杂环基、-NH-S(O)m-碳环基和-NH-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基。
方案6：
在方案6中，RB代表-(C1-C6烷基)、-(C1-C4亚烷基)-N(R2)(R3)、-N(R2)(R4)、-杂环基、-碳环基或-(C1-C4)亚烷基-碳环基。
化合物153。将化合物2-6(28mg，0.038mmol)溶解于CH2Cl2(0.2mL)。加入苯磺酰氯(14.4μL，0.11mmol，3eq)和吡啶(15.3μL，0.19mmol，5eq)。得到的混合物在室温下搅拌，并通过LC-MS监测反应。在SM完全耗尽后用EtOAc稀释反应混合物。有机溶液用水、1NHCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品6-1，其中R是苯(6-1-1)。在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：80→100％B，经15min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集在7.50-8.95min洗脱的具有所需分子量的级分，并在RotaVap上于室温浓缩以除去大部分乙腈。得到的主要水溶液用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到纯6-1-1。
在塑料小瓶中，6-1-1溶解于CH3CN(1mL)。加入HF水溶液(48％，0.25mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾倒到K2HPO4(1.75g)水溶液(12.5mL)中。得到的混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物6-2-1。
将粗品6-2-1溶解于0.5NHCl的MeOH溶液(155μL，2eq)。蒸发掉过量的挥发物。将预形成的HCl盐再溶解于MeOH(2.0mL)中，并向得到的溶液中加入碳载钯(10％wt，9.0mg，30％w/w)。将反应烧瓶短时抽真空，并再充满氢气。反应混合物于室温下搅拌，并通过LC-MS监测。在SM耗尽后，通过小硅藻土垫过滤混合物。浓缩滤液以得到粗化合物153，该化合物在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化。收集在13.50-14.65min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(d，J＝7.8Hz，2H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，2H)，7.38(s，1H)，4.02(s，1H)，3.76(s，3H)，3.30-3.15(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.18-2.01(m，2H)，1.62-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z600.2(M+H)，C28H30N3O10S的计算分子量为600.16。
化合物154。使用甲磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物154。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在8.24-9.25min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(s，1H)，4.08(s，1H)，3.79(s，3H)，3.30-3.15(m，1H)，3.10-2.90(m，11H)，2.20-2.05(m，2H)，1.66-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z538.5(M+H)，C23H28N3O10S的计算分子量为538.14。
化合物155。使用三氟甲烷磺酸酐通过化合物153的程序获得化合物155。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：20→70％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在7.70-8.58min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.28(s，1H)，4.08(s，1H)，3.79(s，3H)，3.30-3.15(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.20-2.10(m，2H)，1.66-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z592.4(M+H)，C23H25F3N3O10S的计算分子量为592.11。
化合物156。使用3-甲氧基苯磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物156。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在11.85-12.95min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.40-7.30(m，4H)，7.10(brs，1H)，4.08(s，1H)，3.76(s，6H)，3.25-3.10(m，1H)，3.00-2.85(m，8H)，2.18-2.00(m，2H)，1.66-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z630.4(M+H)，C29H32N3O11S的计算分子量为630.17。
化合物157。使用2-氟苯磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物157。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在11.84-12.74min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(t，J＝7.3Hz，1H)，7.65-7.56(m1H)，7.33(s，1H)，7.26-7.20(m，2H)，4.06(s，1H)，3.74(s，3H)，3.22-3.12(m，1H)，3.06-2.85(m，8H)，2.20-2.00(m，2H)，1.66-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z618.4(M+H)，C28H29FN3O10S的计算分子量为618.15。
化合物158。使用对硝基苯磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物158。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在11.15-12.05min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44-7.39(m3H)，4.09(s，1H)，3.79(s，3H)，3.22-3.12(m，1H)，3.06-2.85(m，8H)，2.20-2.00(m，2H)，1.66-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z615.4(M+H)，C28H31N4O10S的计算分子量为615.17。
化合物159。使用3-氟苯磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物159。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在14.00-15.10min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.60-7.43(m，3H)，7.37(s，1H)，7.32(t，J＝7.8Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.78(s，3H)，3.22-3.12(m，1H)，3.08-2.88(m，8H)，2.20-2.00(m，2H)，1.62-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z618.4(M+H)，C28H29FN3O10S的计算分子量为618.15。
化合物160。使用4-甲基苯磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物160。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在13.80-15.30min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，4.06(s，1H)，3.74(s，3H)，3.25-3.10(m，1H)，3.06-2.85(m，8H)，2.34(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z614.5(M+H)，C29H32N3O10S的计算分子量为614.17。
化合物161。使用4-甲氧基苯磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物161。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在13.20-15.00min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(d，J＝7.8Hz，2H)，7.36(s，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，2H)，4.07(s，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，3H)，3.25-3.12(m，1H)，3.08-2.85(m，8H)，2.18-2.00(m，2H)，1.61-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z630.4(M+H)，C29H32N3O11S的计算分子量为630.17。
化合物162。使用2-硝基苯磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物162。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在13.00-14.50min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.78(s，3H)，3.22-3.12(m，1H)，3.06-2.85(m，8H)，2.22-2.00(m，2H)，1.61-1.51(m，1H)；MS(ESI)m/z615.4(M+H)，C28H31N4O10S的计算分子量为615.17。
化合物163。使用3-硝基苯磺酰氯通过化合物153的程序获得化化合物163。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在9.60-11.00min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.40(s，1H)，4.09(s，1H)，3.80(s，3H)，3.22-3.12(m，1H)，3.06-2.85(m，8H)，2.22-2.00(m，2H)，1.61-1.51(m，1H)；MS(ESI)m/z615.4(M+H)，C28H31N4O10S的计算分子量为615.17。
化合物164。使用1-甲基咪唑-4-磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物164。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→50％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在9.85-11.00min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(s，1H)，7.99(s，1H)，7.36(s，1H)，4.08(s，1H)，3.88(s，3H)，3.81(s，3H)，3.30-3.22(m，1H)，3.06-2.85(m，8H)，2.22-2.00(m，2H)，1.61-1.51(m，1H)；MS(ESI)m/z604.4(M+H)，C26H30N5O10S的计算分子量为604.16。
化合物165。使用1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物165。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→50％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在11.85-13.00min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(d，J＝2.3Hz，1H)，7.45(s，1H)，6.62(d，J＝2.3Hz，1H)，4.07(s，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，3H)，3.22-3.14(m，1H)，3.06-2.85(m，8H)，2.22-2.00(m，2H)，1.63-1.53(m，1H)；MS(ESI)m/z604.4(M+H)，C26H30N5O10S的计算分子量为604.16。
化合物166。使用异丁磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物166。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在12.80-14.00min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(s，1H)，4.08(s，1H)，3.78(s，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.08-2.90(m，10H)，2.30-2.10(m，3H)，1.66-1.55(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z580.5(M+H)，C26H34N3O10S的计算分子量为580.19。
化合物167。使用呋喃-2-磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物167。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在12.55-13.60min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(s，1H)，7.33(s，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，6.51(t，J＝1.8Hz，1H)，4.06(s，1H)，3.77(s，3H)，3.25-3.12(m，1H)，3.08-2.85(m，8H)，2.18-2.00(m，2H)，1.61-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z590.4(M+H)，C26H28N3O11S的计算分子量为590.14。
化合物168。使用苯基甲磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物168。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在13.90-15.50min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.38-7.34(m，2H)，7.28-7.26(m，3H)，7.13(s，1H)，4.45(s，2H)，4.07(s，1H)，3.68(s，3H)，3.25-3.12(m，1H)，3.08-2.85(m，8H)，2.18-2.00(m，2H)，1.61-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z614.5(M+H)，C29H32N3O10S的计算分子量为614.17。
化合物169。使用乙磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物169。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→50％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在12.05-13.20min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(s，1H)，4.08(s，1H)，3.78(s，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.10-2.85(m，10H)，2.22-2.05(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.36(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z552.4(M+H)，C24H30N3O10S的计算分子量为552.16。
化合物170。使用1-丙磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物170。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在11.75-12.80min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(s，1H)，4.08(s，1H)，3.78(s，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.10-2.85(m，10H)，2.22-2.05(m，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z566.5(M+H)，C25H32N3O10S的计算分子量为566.17。
化合物171.使用1-丁磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物171。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在13.05-13.95min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(s，1H)，4.07(s，1H)，3.78(s，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.10-2.85(m，10H)，2.22-2.05(m，2H)，1.83-1.78(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.44-1.38(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z580.5(M+H)，C26H34N3O10S的计算分子量为580.19。
化合物172。使用1-己磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物172。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→65％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在14.85-15.30min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37(s，1H)，4.08(s，1H)，3.79(s，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.10-2.85(m，10H)，2.22-2.05(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.44-1.25(m，6H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z608.5(M+H)，C28H38N3O10S的计算分子量为608.22。
化合物173。使用2，2，2-三氟乙磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物173。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→50％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在14.10-15.20min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.29(s，1H)，4.18(q，J＝9.6Hz，2H)，4.08(s，1H)，3.79(s，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.10-2.85(m，8H)，2.22-2.05(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z606.4(M+H)，C24H27F3N3O10S的计算分子量为606.13。
化合物174。使用二甲基磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物174。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：20→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在10.00-11.10min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(s，1H)，4.07(s，1H)，3.78(s，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.10-2.85(m，8H)，2.77(s，6H)，2.22-2.05(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z567.4(M+H)，C24H31N4O10S的计算分子量为567.17。
化合物175。使用DMF作为溶剂通过化合物153的程序获得化合物175。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：5→30％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在11.90-13.05min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，7.35(s，1H)，4.10(s，1H)，3.85(s，3H)，3.43(s，3H)，3.32(s，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.10-2.85(m，8H)，2.26-2.10(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z515.4(M+H)，C25H31N4O8的计算分子量为515.21。
化合物176。将化合物176(9.0mg，0.0015mmol)溶解于MeOH(2.0mL)，并向得到的溶液中加入碳载钯(10％wt，5.0mg)。将反应瓶短时抽真空并再填充氢气。然后加入甲醛(0.1mL，1.34mmol)。反应混合物于室温下搅拌并通过LC-MS监测。在SM耗尽后，混合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液得到粗产物，将其在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化。收集在12.60-13.25min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物6-3-24：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(s，1H)，7.58-7.45(m，3H)，7.40(s，1H)，4.06(s，1H)，3.79(s，3H)，3.25-3.15(m，1H)，3.12(s，6H)，3.06-2.90(m，8H)，2.26-2.10(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)MS(ESI)m/z643.5(M+H)，C30H35N4O8S的计算分子量为643.20。
化合物177。使用吡啶-2-磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物177：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(d，J＝4.6Hz，1H)，7.95-8.10(m，2H)，7.65-7.75(m，1H)，7.48(s，1H)，4.04(s，1H)，3.79(s，3H)，2.75-3.50(m，9H)，2.00-2.20(m，2H)，1.52-1.70(m，1H)；MS(ESI)m/z601.1(M+H)，C27H29N4O10S的计算分子量为601.16。
化合物178。使用吡啶-3-磺酰氯通过化合物153的程序获得化合物178：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(s，1H)，4.08(s，1H)，3.80(s，3H)，2.80-3.90(m，14H)，1.90-2.40(m，5H)，1.55-1.80(m，2H)；MS(ESI)m/z607.3(M+H)，C27H35N4O10S的计算分子量为607.21。
化合物179。
向2-6(38mg，0.05mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液中加入吡啶(6.1μL，0.075mmol，1.5当量)和2-氯乙烷磺酰氯(6.9μL，0.65mmol，1.3当量)。18小时后，将溶液加热到45℃保持2小时，然后冷却到环境温度。加入额外的吡啶(12.2μL，0.15mmol，3当量)和2-氯乙烷磺酰氯(15.7μL，0.15mmol，3当量)，将反应液加热到45℃保持21小时。向反应混合物中加入吡咯烷(41μL，0.500mmol，10当量)，将反应液加热到45℃。4小时后，冷却反应液，加入额外的吡咯烷(82μL，1.00mmol，20当量)，并将反应液加热到45℃保持24小时。将反应混合物倾倒到含水pH7磷酸盐缓冲液(3mL)和盐水(2mL)中，混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到油。在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4x3.6-4.2mL(CH3CN)；梯度：88→100％B，经12min；质量指导的级分收集]对该粗混合物进行制备型反相HPLC纯化。收集在3.0-3.4和12.6-13.2min洗脱的具有所需分子量的级分，并冻干，分别得到5.3mg6-1-27a(12％)和2.8mg6-1-27b(6％)。
6-1-27a：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ15.9(s，1H)，8.18(s，1H)，7.52-7.30(m，11H)，5.41-5.31(m，2H)，4.95(d，J＝10.4Hz，1H)，4.82(d，J＝10.4Hz，1H)，3.92(d，J＝10.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.37-3.30(m，3H)，3.21-3.09(m，2H)，3.05-2.94(m，1H)，2.88-2.74(m，4H)，2.62-2.52(m，1H)，2.55-2.42(m，6H)，2.38-2.30(m，1H)，2.20-2.14(m，1H)，1.91-1.78(m，4H)，0.84(s，9H)，0.30(s，3H)，0.15(s，3H)；MS(ESI)m/z913.69(M+H)。
向塑料小瓶中6-1-27a(5.3mg，0.0058mmol，1当量)的乙腈(1.0mL)溶液中加入氟化氢的水溶液(50％，250μL)。20小时后，用K2HPO4水溶液(3.2g，在30mL中)稀释反应溶液，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到粗产物。向该粗油在二噁烷∶甲醇(1∶1，1mL)中的溶液中加入碳载钯(10％，7mg)。烧瓶配置隔膜并抽真空，反填充氢气三次。氢气通过反应溶液鼓泡三分钟，并在氢气气氛(气球)下搅拌反应混合物2小时。反应混合物通过Celite过滤以除去钯催化剂，并减压浓缩。在WatersAutopurification系统上使用PolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05NHCl水溶液，溶剂B：CH3CN；注射体积：4.8mL(0.05NHClin水)；用20→80％B梯度洗脱15分钟，然后在100％保持5分钟；质量指导的级分收集]对得到的油进行制备型反相HPLC纯化。收集在7.45-8.5min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到0.65mg化合物179(18％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.31(s，1H)，4.09(s，1H)，3.81-3.65(m，6H)，3.60-3.55(m，1H)，3.21-2.90(m，14H)，2.25-2.00(m，5H)，1.72-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z621.38(M+H)。
实施例7.式II化合物的合成，其中Y是-NH(R3)，且R3选自-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)亚烷基-碳环基和-(C1-C6)亚烷基-杂环基。
方案7：
在方案7中，-CH2-RC代表R3。
化合物180。将化合物2-6(20mg，0.026mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(1.0mL)中。加入丙醛(2.9μL，0.040mmol，1.5eq)，然后加入乙酸(7.6μL，0.13mmol，5eq)。在室温下搅拌1小时后，加入三乙酸基硼氢化钠(16.9mg，0.080mmol，3eq)。继续搅拌2小时。将反应混合物倾倒到pH＝7的缓冲液和饱和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩得到粗品7-1，其中-CH2-RA是正丙基(7-1-1)，其直接用于下一步而无需纯化。
在塑料小瓶中，7-1-1溶解于CH3CN(1mL)。加入HF水溶液(48％，0.25mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾倒到K2HPO4(1.75g)的水溶液(12.5mL)中。用CH2Cl2萃取得到的混合物三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗品7-2，其中-CH2-RA为正丙基(7-2-1)。
将粗品7-2-1溶解于0.5NHCl的MeOH溶液(105μL，2eq)中。蒸发掉过量的挥发物。将预形成的HCl盐再溶解于MeOH(2.0mL)中，并向得到的溶液中加入碳载钯(10％wt，7.0mg，30％w/w)。将反应烧瓶抽真空并再填充氢气。反应混合物于室温下搅拌并通过LC-MS监测。在SM耗尽后，混合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液得到粗产物，将其在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化。收集在6.80-7.70min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的化合物180：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.30(s，1H)，4.10(s，1H)，3.86(s，3H)，3.40-3.25(m，3H)，3.10-2.90(m，8H)，2.26-2.16(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.62-1.52(m，1H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z502.4(M+H)，C25H32N3O8的计算分子量为502.21。
化合物181。使用异戊醛通过化合物180的程序获得化合物181。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→50％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在10.40-11.75min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(s，1H)，4.10(s，1H)，3.87(s，3H)，3.50-3.40(m，2H)，3.35-3.30(m，1H)，3.10-2.90(m，8H)，2.26-2.16(m，2H)，1.80-1.58(m，4H)，0.98(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z530.4(M+H)，C27H36N3O8的计算分子量为530.24。
化合物182。使用2-甲基丁醛通过化合物180的程序获得化合物182。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→50％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在11.80-12.90min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37(s，1H)，4.10(s，1H)，3.86(s，3H)，3.40-3.20(m，3H)，3.10-2.90(m，8H)，2.26-2.16(m，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.70-1.55(m，2H)，1.40-1.30(m，1H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，0.98(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z530.4(M+H)，C27H36N3O8的计算分子量为530.24。
化合物183。使用环丙甲醛通过化合物180的程序获得化合物183。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→50％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在10.40-11.75min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.37(s，1H)，4.10(s，1H)，3.87(s，3H)，3.35-3.30(m，3H)，3.10-2.90(m，8H)，2.26-2.16(m，2H)，1.70-1.58(m，1H)，1.25-1.16(m，1H)，0.76-0.70(m，2H)，0.46-0.42(m，2H)；MS(ESI)m/z514.4(M+H)，C26H32N3O8的计算分子量为514.21。
化合物184。将化合物2-6(32mg，0.042mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(1.0mL)。加入N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨醛(12μL，0.064mmol，1.5eq)，随后加入乙酸(12μL，0.21mmol，5eq)。在室温下搅拌1小时后，加入三乙酸基硼氢化钠(27mg，0.13mmol，3eq)。继续搅拌2小时。将反应混合物倾倒到pH＝7的缓冲液和饱和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩得到粗品7-1，其中RA为吡咯烷-2-基(7-1-5)，其直接用于下一步而无需纯化。
将以上获得的化合物7-1-5溶解于无水二噁烷(1mL)中。在室温下加入HCl的二噁烷溶液(4M，1mL)。得到的混合物在室温下搅拌并通过LC-MS监测反应。在SM完全耗尽后蒸发掉挥发物。将残余物悬浮在EtOAc中，并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：0→100％B，经10min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集在7.08-8.00min洗脱的具有所需分子量的级分，并在室温下于RotaVap上浓缩，以除去大部分乙腈。得到的大部分水溶液用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩。
残余物在塑料小瓶中溶解于CH3CN(1mL)。加入HF水溶液(48％，0.25mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾倒到K2HPO4(1.75g)的水溶液(12.5mL)中。得到的混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物7-2，其中RA为吡咯烷-2-基(7-2-5)。
将粗品7-2-5溶解于0.5NHCl的MeOH溶液(105μL，3eq)中。蒸发掉过量的挥发物。将预形成的HCl盐再溶解于MeOH(2.0mL)中，并向得到的溶液中加入碳载钯(10％wt，7.0mg，30％w/w)。将反应烧瓶短时抽真空，并再填充氢气。反应混合物于室温下搅拌并通过LC-MS监测。在SM耗尽后，混合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液得到粗化合物184，将其在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→40％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化。收集在9.95-10.05min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到黄色固体产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.30(s，1H)，4.10(s，1H)，3.86(s，3H)，3.40-3.25(m，3H)，3.10-2.90(m，8H)，2.26-2.16(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.62-1.52(m，1H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z543.4(M+H)，C27H35N4O8的计算分子量为543.24。
化合物185。使用3，3-二甲基丁醛通过化合物180的程序获得化合物185。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.24(s，1H)，4.09(s，1H)，3.85(s，3H)，3.35-3.45(m，2H)，2.95-3.10(m，9H)，2.12-2.25(m，2H)，1.65-1.72(m，3H)，0.98(s，9H)；MS(ESI)m/z544.4(M+H)，C28H38N3O8的计算分子量为544.23。
化合物186。使用叔丁基-N(Cbz)CH2CHO通过化合物180的程序获得化合物186。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.95(s，1H)，4.07(s，1H)，3.81(s，3H)，3.64(t，J＝6.5Hz，2H)，3.20(dd，J＝3.9，14.2Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.95(s，3H)，2.90-3.10(m，4H)，2.15-2.20(m，1H)，2.01-2.13(m，1H)，1.55-1.65(m，1H)，1.41(s，9H)；MS(ESI)m/z559.2(M+H)，C28H39N4O8的计算分子量为559.28。
实施例8.式II化合物的合成，其中Y为-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2或-C(O)-N(R2)(R4)。
方案8：
2-(苯甲氧基)-3-溴-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸苯酯(8-2)。在10℃下将Br2(0.328mL，6.4mmol，1.1当量)的HOAc(2mL)溶液逐滴加入到苯酚1-4(1.50g，5.8mmol，1.0当量)的HOAc(10mL)溶液中。然后在室温下搅拌得到的红色溶液50分钟，并加入更多的Br2(30μL，0.58mmol，0.1当量)的HOAc(0.2mL)溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物倾倒到冰水(80mL)上，用EtOAc(150mL)稀释。分离有机相，用水洗涤(4x75mL)。得到的有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到褐色固体。粗产物直接用于下一反应。
将K2CO3(1.60g，11.6mmol，2.0当量)加入到上述产物的丙酮(30mL)溶液中。然后加入BnBr(1.03mL，8.7mmol，1.5当量)。得到的反应混合物在室温下搅拌20小时并于50℃加热45分钟。然后将反应液冷却到室温并过滤。浓缩滤液，用EtOAc和水稀释残余物。分离有机相，用盐水洗涤。得到的有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(2-4％EtOAc/己烷)纯化残余物得到8-2(1.79g，经2步72％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.49(m，2H)，7.39-7.33(m，5H)，7.26-7.22(m，1H)，7.10(s，1H)，7.07-7.05(m，2H)，5.08(s，2H)，3.85(s，3H)，2.26(s，3H)；MS(ESI)m/z425.26，427.32(M-H)。
2-(苯甲氧基)-3-甲酰-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸苯酯(8-3)。在0℃和N2气氛下向8-2(76mg，0.178mmol，1.0当量)的无水THF(1mL)溶液中逐滴加入i-PrMgCl·LiCl的THF(1.2M，252μL，0.303mmol，1.7当量)溶液。得到的反应混合物在室温下搅拌1小时20分钟。然后加入DMF(47μL，0.606mmol，3.0当量)。将反应液在室温下搅拌5分钟，并用饱和NH4Cl水溶液猝灭。得到的混合物用EtOAc(30mL)萃取两次。分离有机相，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％EtOAc/己烷)纯化残余物得到8-3(55.5mg，83％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.14(s，1H)，7.41-7.34(m，7H)，7.33(s，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.13-7.11(m，2H)，5.12(s，2H)，3.89(s，3H)，2.39(s，3H)；MS(ESI)m/z375.33(M-H)。
2-(苯甲氧基)-3-((叔丁基亚氨基)甲基)-5-甲氧基-6-甲基苯甲酸苯酯(8-4)。向8-3(55.5mg，0.147mmol，1.0当量)的甲苯(1mL)溶液中加入叔丁胺(78μL，0.738mmol，5.0当量)。得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用甲苯(5mL)稀释，浓缩，并在高真空下干燥。粗产物8-4直接用于下一反应。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，7.64(s，1H)，7.50-7.44(m，7H)，7.38-7.34(m，1H)，7.24-7.22(m，2H)，5.09(s，2H)，4.02(s，3H)，2.45(s，3H)，1.34(s，9H)；MS(ESI)m/z432.39(M+H)。
(4aS，11aR，12aS，13S)-3，7-双(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5-羟基-10-甲氧基-4，6-二氧代-4，4a，6，11，11a，12，12a，13-八氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-8-甲醛(8-5)。在-78℃下通过导管将上述粗品亚胺8-4的THF(1.5mL)溶液逐滴加入到LDA(1.8M，90μL，0.162mmol，1.1当量)和TMEDA(24μL，0.162mmol，1.1当量)的THF(1mL)溶液中。得到的红色溶液在该温度下搅拌5分钟。极缓慢地加入烯酮1-6(57mg，0.118mmol，0.8当量)的THF(2mL)溶液。得到的浅黄色溶液在-78℃下搅拌5分钟。加入LHMDS的THF溶液(1.0M，147μL，0.147mmol，1.0当量)。然后使得到的反应混合物经40分钟升温至-20℃。加入饱和NH4Cl水溶液。得到的混合物在室温下搅拌5分钟，并用EtOAc(30mL)萃取。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：10→100％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化残余物。收集具有所需分子量的亚胺产物和醛产物的级分，使之在通风柜中静置过夜，并浓缩，得到所需醛产物8-5(62.4mg，69％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ15.86(brs，1H)，10.12(s，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.39-7.29(m，9H)，5.36(s，2H)，5.02，4.93(ABq，J＝11.0Hz，2H)，3.97(d，J＝11.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.42(dd，J＝4.9，16.5Hz，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.59-2.56(m，1H)，2.52-2.44(m，7H)，2.37(t，J＝15.9Hz，1H)，2.18(d，J＝14.6Hz，1H)，0.82(s，9H)，0.28(s，3H)，0.14(s，3H)；MS(ESI)m/z765.52(M+H).
化合物190。在23℃下向化合物8-5(31mg，0.040mmol，1.0当量)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中顺序加入甲胺的THF溶液(2.0M，122μL，0.24mmol，6.0当量)、乙酸(14μL，0.24mmol，6.0当量)和三乙酸基硼氢化钠(17mg，0.08mmol，2.0当量)。搅拌3小时后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)和pH7的磷酸盐缓冲液(10mL)猝灭反应混合物，并用二氯甲烷(2x25mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一反应。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，向上述粗产物的乙腈(0.6mL)溶液中加入HF水溶液(48-50％，0.3mL)。得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g溶解于25mL水)中。得到的混合物用EtOAc(30mL，然后20mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(1mL)和HCl/MeOH(0.5N，80μL，2.0当量)中。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，10mg)。密封反应容器并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。在23℃下搅拌40分钟后，通过小硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：15→35％B，经15min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化残余物。收集在5.2-7.1min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物190(11.6mg，经3步52％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.39(s，1H)，4.25(s，2H)，4.11(s，1H)，3.84(s，3H)，3.32-3.27(m，1H)，3.04-2.96(m，8H)，2.73(s，3H)，2.24-2.20(m，1H)，2.14(dd，J＝13.7，16.0Hz，1H)，1.66-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z488.35(M+H)。
通过将适当的胺NHR2R3与8-5偶联，与化合物190类似地制备下列化合物。
化合物191。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.43(s，1H)，4.28(s，2H)，4.11(s，1H)，3.85(s，3H)，333-3.28(m，1H)，3.05-2.97(m，8H)，2.92(d，J＝7.3Hz，2H)，2.25-2.06(m，3H)，1.67-1.58(m，1H)，1.05(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z530.31(M+H).
化合物192。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(s，1H)，4.33(s，2H)，4.10(s，1H)，3.85(s，3H)，334-3.29(m，1H)，3.04-2.96(m，8H)，2.87(s，2H)，2.24-2.13(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)，1.05(s，9H)；MS(ESI)m/z544.55(M+H)。
化合物193。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.46(s，1H)，4.64-4.60(m，1H)，4.18(d，J＝12.8Hz，1H)，4.12(s，1H)，3.86(s，3H)，3.33-3.30(m，1H)，3.16-2.97(m，10H)，2.84(s，3H)，2.30-2.12(m，3H)，1.67-1.58(m，1H)，1.12-1.05(m，6H)；MS(ESI)m/z544.34(M+H)。
化合物194。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.54(s，1H)，4.63-4.58(m，1H)，4.30(d，J＝12.8Hz，1H)，4.11(s，1H)，3.86(s，3H)，3.34-3.27(m，1H)，3.11(dd，J＝1.8，13.7Hz，1H)，3.04-2.96(m，12H)，2.24-2.11(m，2H)，1.67-1.58(m，1H)，1.07(d，J＝5.5Hz，9H)；MS(ESI)m/z558.35(M+H)。
化合物195。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.43(s，1H)，4.37(s，2H)，4.11(s，1H)，3.85(s，3H)，3.33-3.28(m，1H)，3.04-2.96(m，8H)，2.90(s，3H)，2.89(s，3H)，2.24-2.21(m，1H)，2.14(dd，J＝14.2，16.5Hz，1H)，1.66-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z502.37(M+H)。
化合物196。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.42(s，1H)，4.18-4.27(m，2H)，4.09(s，1H)，3.86(s，3H)，3.78-3.90(m，2H)，2.95-3.40(m，7H)，2.10-2.25(m，2H)，1.55-1.70(m，1H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)m/z530.3(M+H)。
化合物197。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，向醛8-5(24mg，0.031mmol，1.0当量)的乙腈(0.5mL)溶液中加入HF水溶液(48-50％，0.2mL)。得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g溶解于25mL水)中。得到的混合物用EtOAc(30mL，然后20mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(1mL)和HCl/MeOH(0.5N，61μL，1.0当量)中。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，5mg)。密封反应容器并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。在23℃下搅拌30分钟后，通过小硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：20→50％B，经15min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化残余物。收集在11.0-12.1min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物8-12(4.3mg，经2步29％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(s，1H)，5.66(s，1H)，4.07(s，1H)，3.79(s，3H)，3.32-3.29(m，1H)，3.03-2.93(m，8H)，2.20-2.10(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z473.29(M+H)。
化合物197。将NH2OH·HCl(1.3mg，0.018mmol，1.0当量)加入到醛8-12(4.3mg，0.009mmol，1.0当量)的MeOH(0.5mL)溶液中。得到的反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟并浓缩。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水和MeCN，1∶1)；梯度：20→50％B，经15min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化残余物。收集在9.5-10.8min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物197(2.0mg，45％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.60(s，1H)，4.07(s，1H)，3.81(s，3H)，3.32-3.30(m，1H)，3.03-2.93(m，8H)，2.20-2.11(m，2H)，1.67-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z488.29(M+H)。
化合物198。化合物198与化合物197类似地制备：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，7.59(s，1H)，4.08(s，1H)，3.94(s，3H)，3.81(s，3H)，3.32-3.26(m，1H)，3.04-2.93(m，8H)，2.23-2.10(m，2H)，1.67-1.57(m，1H)；MS(ESI)m/z502.34(M+H)。
化合物189
在0℃下将氨基磺酸(11mg，0.113mmol，1.4当量)的水(0.35mL)溶液逐滴加入到醛8-5(61.8mg，0.081mmol，1.0当量)的MeCN(7mL)溶液中。然后逐滴加入NaOClO的水溶液(0.35mL，0.113mmol，1.4当量)。得到的反应混合物在0℃下搅拌15分钟，并用水(5mL)稀释。得到的混合物在室温下搅拌5分钟并用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：50→100％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化残余物。收集在9.0-10.6min洗脱的具有所需分子量的级分，并浓缩得到所需产物8-6(36.9mg，58％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ15.83(s，1H)，7.72(s，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.40-7.33(m，8H)，5.36(s，2H)，5.05，4.95(ABq，J＝9.8Hz，2H)，3.96(d，J＝11.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.42(dd，J＝4.9，17.1Hz，1H)，3.04-2.97(m，1H)，2.61-2.58(m，1H)，2.53-2.45(m，7H)，2.37(t，J＝16.5Hz，1H)，2.19(d，J＝14.6Hz，1H)，0.82(s，9H)，0.28(s，3H)，0.14(s，3H)；MS(ESI)m/z781.51(M+H)。
化合物189。在23℃下在聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％，0.2mL)加入到醛8-6(18mg，0.023mmol，1.0当量)的乙腈(0.5mL)溶液中。得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(2.4g溶解于25mL水)中。得到的混合物用EtOAc(40mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(2mL)和二噁烷(2mL)中。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，8mg)。密封反应容器并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。在23℃下搅拌40分钟后，通过小硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：20→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化残余物。收集在6.6-8.0min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物189(6.5mg，经2步58％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(s，1H)，4.07(s，1H)，3.83(s，3H)，3.33-3.30(m，1H)，3.03-2.92(m，8H)，2.20-2.10(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z489.28(M+H)。
化合物187。
将新戊胺(9.2μL，0.039mmol，2.0当量)加入到8-6(15.3mg，0.020mmol，1.0当量)、EDCI(7.5mg，0.039mmol，2.0当量)和HOBt(1.3mg，0.010mmol，0.5当量)的DMF(0.5mL)溶液中。得到的反应混合物在室温下搅拌过夜，并且在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：90→100％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集在5.4-6.6min洗脱的具有所需分子量的级分，并浓缩得到所需酰胺8-7-1(11mg，66％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ16.01(s，1H)，9.53(t，J＝6.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.40-7.32(m，8H)，5.35(s，2H)，4.87(s，2H)，3.97(d，J＝11.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.39(dd，J＝4.9，17.1Hz，1H)，3.13-3.04(m，2H)，3.00-2.93(m，1H)，2.58-2.54(m，1H)，2.49(s，6H)，2.47-2.42(m，1H)，2.36(t，J＝16.5Hz，1H)，2.17(d，J＝14.6Hz，1H)，0.81(s，9H)，0.73(s，9H)，0.27(s，3H)，0.12(s，3H)；MS(ESI)m/z850.72(M+H)。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％，0.2mL)加入到酰胺(11mg，0.013mmol，1.0当量)的乙腈(0.5mL)溶液中。得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(2.4g溶解于25mL水)中。得到的混合物用EtOAc(50mL)萃取。有机相用干燥无水硫酸钠、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(1.5mL)和HCl/MeOH(0.5N，26μL，1.0当量)中。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，3.5mg)。密封反应容器并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。在23℃下搅拌30分钟后，通过小硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：25→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化残余物。收集在11.0-12.6min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物187(3.0mg，经2步39％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(s，1H)，4.09(s，1H)，3.84(s，3H)，3.35-3.30(m，1H)，3.03-2.96(m，8H)，2.23-2.15(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)，0.99(s，9H)；MS(ESI)m/z558.38(M+H)。
化合物188。使用二甲基氨基乙胺代替新戊胺，与化合物187类似地制备化合物188。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，4.11(s，1H)，3.85(s，3H)，3.85-3.82(m，2H)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.37-3.32(m，1H)，3.04-2.96(m，14H)，2.23-2.15(m，2H)，1.68-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z559.44(M+H)。
实施例9.式II的化合物，其中Y是-(CH2)3-N(R2)(R3)。
方案9：
(4aS，11aR，12aS，13S)-3，7-双(苯甲氧基)-8-溴-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5-羟基10-甲氧基-11a，12，12a，13-四氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-4，6(4aH，11H)-二酮(9-1)。在-78℃下将n-BuLi(5.24mL，1.6M/己烷，8.38mmol，2.0当量)逐滴加入到二异丙胺(1.18mL，8.38mmol，2.0当量)和TMEDA(1.26mL，8.38mmol，2.0当量)的THF(40mL)溶液中。反应溶液在-78℃下搅拌30分钟。在20分钟内通过导管加入酯8-2(1.79g，4.19mmol，1.0当量)的THF(20mL)溶液。得到的深红色溶液在-78℃下搅拌20分钟，然后冷却到-100℃。通过导管向反应混合物中加入烯酮1-6(1.62g，3.35mmol，0.8当量)的THF(20mL)溶液。在1小时30分钟内使反应混合物升温到-30℃，用饱和NH4Cl水溶液的混合物(100mL)猝灭。得到的混合物用EtOAc(200mL，然后50mL)萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法(9∶1∶1己烷/EtOAc/DCM)纯化残余物得到化合物9-1(1.27g，46％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ16.00(s，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.52-7.50(m，2H)，7.41-7.32(m，6H)，7.26(s，1H)，5.37(s，2H)，5.00，4.92(ABq，J＝9.2Hz，2H)，3.98(d，J＝10.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.32(dd，J＝4.9，15.9Hz，1H)，2.98-2.91(m，1H)，2.58-2.43(m，8H)，2.29(t，J＝15.9Hz，1H)，2.15(d，J＝14.0Hz，1H)，0.82(s，9H)，0.28(s，3H)，0.14(s，3H)；MS(ESI)m/z815.59，817.59(M+H)。
(4aS，11aR，12aS，13S)-3，7-双(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-8-((Z)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)烯丙基)-13-(二甲基氨基)-5-羟基-10-甲氧基-11a，12，12a，13-四氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-4，6(4aH，11H)-二酮(9-3)。将盛有溴化物9-1(321mg，0.394mmol，1.0当量)、Pd(OAc)2(17.7mg，0.079mmol，0.2当量)和P(o-Tol)3(36mg，0.118mmol，0.3当量)的反应容器抽真空/用N2回冲数次。然后在N2下加入DMF(2mL)、TEA(275μL，1.97mmol，5.0当量)和烯丙基二甲基-叔丁基甲硅烷基醚(168μL，0.789mmol，2.0当量)。然后密封反应液并在80℃下加热6小时。将反应混合物冷却到室温，用MeCN稀释，并在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：90→100％B，经7min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化。收集含有所需分子量的级分，浓缩，得到所需产物9-3(含有少量的异构体)(212.9mg，60％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ16.07(s，1H)，7.42-7.34(m，4H)，7.31-7.22(m，7H)，6.87(s，1H)，6.23(d，J＝6.1Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.75，4.69(ABq，J＝10.0Hz，2H)，3.92(d，J＝10.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.44-3.14(m，3H)，2.89-2.82(m，1H)，2.48-2.18(m，9H)，2.05(d，J＝14.6Hz，1H)，0.83(s，9H)，0.73(s，9H)，0.19(s，3H)，0.05(s，6H)，0.04(s，3H)；MS(ESI)m/z907.87(M+H)。
3-((4aS，11aR，12aS，13S)-3，7-双(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5-羟基-10-甲氧基-4，6-二氧代-4，4a，6，11，11a，12，12a，13-八氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-8-基)丙醛(9-4)。向9-3(162.4mg，0.179mmol，1.0当量)的溶液中加水(0.5mL)。然后在0℃下滴加TFA(0.5mL)。得到的反应混合物然后在室温下搅拌2小时并冷却到0℃。缓慢加入饱和碳酸氢钠(8mL)。得到的混合物然后用EtOAc(40mL，然后10mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物9-4直接用于下一步。
化合物199。
在23℃下向四分之一份上述产物9-4(0.045mmol，1.0当量)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液中顺序加入吡咯烷(19μL，0.22mmol，5.0当量)、乙酸(13μL，0.22mmol，5.0当量)和三乙酸基硼氢化钠(28mg，0.13mmol，3.0当量)。搅拌过夜后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和pH7的磷酸盐缓冲液(10mL)猝灭反应混合物，并用二氯甲烷(3x15mL)萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：10→100％B，经10min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化残余物。收集在6.0-7.7min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到所需产物9-5-1(16mg，2步42％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ16.12(brs，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.44-7.42(m，2H)，7.39-7.30(m，6H)，6.90(s，1H)，5.35(s，2H)，4.80，4.77(ABq，J＝10.4Hz，2H)，3.99(d，J＝10.4Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.31(dd，J＝4.9，15.9Hz，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.70-2.42(m，16H)，2.31(t，J＝15.3Hz，1H)，2.14(d，J＝14.6Hz，1H)，1.88-1.77(m，6H)，0.81(s，9H)，0.27(s，3H)，0.12(s，3H)；MS(ESI)m/z848.69(M+H)。
在23℃下在聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％，0.3mL)加入到胺9-5-1(16mg，0.019mmol，1.0当量)的乙腈(0.6mL)溶液中。得到的混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g溶解于25mL水)中。得到的混合物用EtOAc(3x15mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化。
将上述粗产物溶解于MeOH(1.5mL)和HCl/MeOH(0.5N，76μL，2.0当量)中。在23℃下一次性加入Pd-C(10wt％，4.3mg)。密封反应容器并通过将烧瓶短时抽真空随后用氢气(1atm)冲洗而用氢气吹扫。在23℃下搅拌1小时后，通过小硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：10→35％B，经15min；质量指导的级分收集]通过制备型反相HPLC纯化残余物。收集在11.6-13.5min洗脱的含有所需产物的级分，并冷冻干燥，得到化合物199(4.8mg，经2步40％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(s，1H)，4.08(s，1H)，3.80(s，3H)，3.69-3.63(m，2H)，3.28-3.21(m，3H)，3.08-2.93(m，10H)，2.77(t，J＝7.8Hz，2H)，2.22-2.00(m，8H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z556.51(M+H)。
使用合适的胺NR2R3，与化合物199类似地制备化合物200-205。
化合物200。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(s，1H)，4.08(s，1H)，3.80(s，3H)，3.28-3.24(m，1H)，3.09-2.90(m，12H)，2.78(t，J＝7.3Hz，2H)，2.21-1.97(m，4H)，1.66-1.56(m，1H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z530.42(M+H)。
化合物201。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(s，1H)，4.73(dt，J＝4.6，47.2Hz，2H)，4.08(s，1H)，3.80(s，3H)，3.39(dt，J＝4.6，26.6Hz，2H)，3.28-3.23(m，1H)，3.12-2.93(m，10H)，2.78(t，J＝7.8Hz，2H)，2.21-2.01(m，4H)，1.66-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z548.47(M+H)。
化合物202。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(s，1H)，6.30(tt，J＝2.8，54.0Hz，1H)，4.08(s，1H)，3.80(s，3H)，3.56(dt，J＝3.2，15.6Hz，2H)，3.28-3.23(m，1H)，3.17-3.13(m，2H)，3.04-2.93(m，8H)，2.78(t，J＝7.3Hz，2H)，2.22-2.02(m，4H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z566.49(M+H)。
化合物203。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(s，1H)，4.08(s，1H)，4.04(q，J＝9.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.28-3.23(m，1H)，3.21-3.17(m，2H)，3.04-2.93(m，8H)，2.78(t，J＝7.3Hz，2H)，2.20-2.05(m，4H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z584.48(M+H)。
化合物204。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.19(s，1H)，4.07(s，1H)，3.79(s，3H)，3.27-3.08(m，5H)，3.03-2.84(m，8H)，2.84(s，3H)，2.76(t，J＝7.3Hz，2H)，2.20-2.05(m，4H)，1.65-1.55(m，1H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z544.42(M+H)。
化合物205。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(s，1H)，4.26-4.20(m，2H)，4.08-4.03(m，3H)，3.80(s，3H)，3.28-3.20(m，3H)，3.04-2.93(m，8H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，2.62-2.55(m，1H)，2.44-2.40(m，1H)，2.21-2.18(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z542.44(M+H)。
(4aS，11aR，12aS，13S)-3，7-双(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5，8-二羟基-10-甲氧基-11a，12，12a，13-四氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-4，6(4aH，11H)-二酮(9-7)。将9-1(46mg，0.056mmol，1.0当量)溶解于四氢呋喃(2mL)中。在-78℃下滴加Turbo格氏试剂(含有氯化锂的异丙基氯化镁，1.2M，113μL，0.135mmol)。将混合物升温至-20℃并搅拌1小时。然后使氧缓慢通过反应混合物30分钟。然后通过在加入乙酸乙酯后加入5mL氯化铵溶液来猝灭反应。混合物用H2O(10mL)洗涤并浓缩，得到粗品9-7，将其在Sunfire柱上通过HPLC纯化，得到4.0mg黄色固体。
化合物206。在25℃下在塑料小瓶中，将HF水溶液(0.3mL，48-50％)加入到9-7的CH3CN溶液(1.0mL)中。将反应液在25℃下搅拌18小时。将得到的混合物倾倒到K2HPO4(2g)的水溶液(10mL)中。溶液用EtOAc(3x15mL)萃取。合并的EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗中间体。
向上述粗中间体的二噁烷/MeOH溶液(2mL，1∶1)中加入10％Pd-C(20mg)。反应混合物在25℃和H2(气球)下搅拌2小时，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液得到粗产物144mg。在PolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05NHCl，溶剂B：CH3CN，2.0mL(0.05NHCl)中的样品，在15分钟内用0→70％B梯度洗脱，质量指导的级分收集]上通过HPLC纯化粗产物，得到为黄色固体的化合物206(1.64mg，6.3％，3步)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ6.82(s，1H)，4.05(s，1H)，3.74(s，3H)，3.17(dd，J＝15.6，4.6Hz，1H)，3.02(s，3H)，2.96(s，3H)，3.01-2.89(m，2H)，2.19-2.11(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.65-1.53(m，1H)；MS(ESI)m/z461.22(M+H)。
实施例10.式III化合物的合成，其中Y是-NH-C(O)-CH2-NR2R3、-NH-C(O)-(C1-C6)烷基、-NH-C(O)-杂环基或-NH-C(O)-碳环基。
方案10：
在方案10中，Z代表-(C1-C6)烷基、-杂环基或-碳环基。化合物207-209是本发明的化合物，以及用作生成本发明的其他化合物的中间体。
2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸苯酯(10-2)。在室温下向商购的2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(10-1)(4.73g，18.91mmol，1当量)的干DCM溶液中逐滴加入无水DMF(5滴)和草酰氯(4.87mL，56.71mmol，3.0当量)。反应液在室温下搅拌1小时(直到气体析出停止)。将反应溶液在真空中浓缩，得到黄色油状粗品酰基氯，其再溶解于干DCM中，并加入PhOH(2.67g，28.37mmol，1.5当量)、DIEA(9.88mL，56.72mmol，3.0当量)和DMAP(0.23g，1.88mmol，0.1当量)。反应液在室温下搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭，并用DCM(100mLx3)萃取。合并的DCM萃取液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。使用0％和5％EtOAc/己烷的快速柱色谱法得到苍色油状所需苯酯10-2(6.09g，定量)：Rf0.20(10％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36-7.43(m，3H)，7.17-7.30(m，3H)，7.02(d，J＝9.2Hz，1H)，3.94(s，3H)。
6-甲氧基-2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸苯酯(10-3)。将2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)(3.97mL，23.38mmol，1.2当量)溶解于无水THF(50mL)中并冷却到-78℃。滴加nBuLi(9.35mL，2.5M在己烷中，23.38mmol，1.2当量)。将黄色溶液在0℃下搅拌10分钟并冷却到-78℃。加入无水N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(4.38mL，29.22mmol，1.5当量)，随后在15分钟内滴加苯酯10-2(6.09g，19.50mmol，在50mL无水THF中，1.0当量)。得到的深黄褐色溶液在-78℃下搅拌30分钟。加入碘代甲烷(1.82mL，29.23mmol，1.5当量)。深褐色溶液从-78℃到室温搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。顺序加入HOAc(6mL)和水(100mL)以猝灭反应。鲜橙色溶液在真空中浓缩并用EtOAc(200mLx1)萃取。EtOAc萃取液用1NHCl水溶液(50mLx2)和盐水(50mLx1)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。使用0％和5％EtOAc/己烷的快速柱色谱法得到为苍色固体的所需苯酯10-3(2.92g，46％)：Rf0.30(10％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.45(m，2H)，7.20-7.30(m，4H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.37(s，3H)。
6-羟基-2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸苯酯(10-4)。将甲醚10-3(500mg，1.53mmol，1当量)溶解于无水DCM(10mL)中并冷却到-78℃。滴加BBr3(1.60mL，1.0M/DCM，1.60mmol，1.02当量)。深橙色溶液从-78℃到-10℃搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭反应，并用DCM(50mLx3)萃取。合并的DCM萃取液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到黄色油状粗品苯酚10-4(410mg，86％)：Rf0.55(10％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.86(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)，6.91(d，J＝9.2Hz，1H)，2.64(s，3H).
6-(叔丁氧基羰酰氧基)-2-甲基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸苯酯(10-5)。将粗品苯酚10-4(410mg，1.31mmol，1当量)溶解于无水DCM(10mL)中。在室温下顺序加入(Boc)2O(430mg，1.97mmol，1.5当量)、DIEA(0.46mL，2.64mmol，2当量)和DMAP(16mg，0.13mmol，0.1当量)。反应液在室温下搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)猝灭，并用DCM(50mLx3)萃取。合并的DCM萃取液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。使用0％和2％EtOAc/己烷的快速柱色谱法得到为白色固体的所需产物10-5(540mg，定量)：Rf0.60(10％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.48(m，2H)，7.38(d，J＝10.3Hz，1H)，7.22-7.32(m，3H)，7.18(d，J＝9.2Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.45(s，9H)。
(4aS，11aR，12aS，13S)-3-(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5-羟基-4，6-二氧代-10-(三氟甲氧基)-4，4a，6，11，11a，12，12a，13-八氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-7-基叔丁基碳酸酯(10-6)。在-78℃下向二异丙胺(0.062mL，0.44mmol，2.2当量)的THF(5mL)溶液中逐滴加入nBuLi(0.27mL，1.6M/己烷，0.44mmol，2.2当量)。使白色溶液达到0℃，在该温度下搅拌10分钟，并冷却到-78℃。加入TMEDA(0.075mL，0.50mmol，2.5当量)，然后在10分钟内滴加化合物10-5(91mg，0.22mmol，1.1当量，在5mLTHF中)。得到的深红色溶液在-78℃下搅拌15分钟。在2分钟内滴加烯酮1-6(97mg，0.20mmol，1当量，在5mLTHF中)。得到的黄色溶液从-78℃到-10℃搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭，并用EtOAc(50mLx3)萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。在C-18柱(流动相：A-0.1％甲酸/水，B-0.1％甲酸/乙腈；梯度：80％B至100％B，在10分钟内)上进行制备型HPLC纯化得到为黄色固体的所需产物10-6-1(90mg，56％)：Rf0.40(10％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ15.48(s，1H)，7.36(d，J＝7.2Hz，2H)，7.29-7.20(m，4H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.81(d，J＝10.8Hz，1H)，3.15(dd，J＝16.0，4.8Hz，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.44-2.31(m，9H)，2.03(d，J＝14.4Hz，1H)，1.42(s，9H)，0.78(s，9H)，0.15(s，3H)，0.08(s，3H)；MS(ESI)m/z801.3(M+H)。
(4aS，11aR，12aS，13S)3-(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5，7-二羟基-4，6-二氧代-10-(三氟甲氧基)-4，4a，6，11，11a，12，12a，13-八氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-8-甲酸叔丁酯(10-6-2。标题化合物(10-6-2)也从10-6-1制备中分离：MS(ESI)m/z801.3(M+H)。
(4aS，11aR，12aS，13S)-3-(苯甲氧基)-13-(二甲基氨基)-4a，5，7-三羟基-10-(三氟甲氧基)-11a，12，12a，13-四氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-4，6(4aH，11H)-二酮(10-7)。将10-6(90mg，0.11mmol)溶解于乙腈(2mL)中。加入HF(1mL，40％水溶液)。黄色溶液在室温下搅拌过夜。然后在快速搅拌下将反应溶液缓慢加入到K2HPO4(4.3g)的水(20mL)溶液中。混合物用DCM(10mLx3)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到为黄色固体的粗产物10-7(76mg)。
(4S，4aS，5aR，12aS)-4-(二甲基氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-7-(三氟甲氧基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物207)。将10-7(粗品，0.11mmol，1当量)溶解于1，4-二噁烷/甲醇(5mL，1∶4v/v)中。加入10％Pd-C(47mg，0.022mmolPd，0.2当量)。通过氢气鼓泡吹扫混合物5分钟，并在室温和1atm氢气氛下快速搅拌1小时。使用小硅藻土垫过滤掉催化剂，并用更多甲醇(2mLx3)洗涤。在真空中浓缩滤液。在PolymerxTM柱上进行制备型HPLC纯化得到为黄色固体的所需产物化合物207(72mg，定量)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.45(dd，J＝9.2，0.9Hz，1H)，6.91(d，J＝9.2Hz，1H)，4.11(s，1H)，3.19-2.96(m，9H)，2.36-2.30(m1H)，2.25-2.20(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)；MS(ESI)m/z499.4(M+H)。
(4S，4aS，5aR，12aS)-4-(二甲基氨基)-3，10，12，12a-四羟基-9-硝基-1，11-二氧代-7-(三氟甲氧基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物208)。将化合物207(70mg，0.14mmol，1当量)溶解于冷(0°)硫酸(4mL)中。在0℃下滴加HNO3的H2SO4溶液(0.42mL，0.5M，0.21mmol，在使用前通过混合70％硝酸水溶液和浓硫酸而制备)。深红色溶液在0℃下搅拌1小时。在快速搅拌下将得到的黄色溶液滴加到二乙醚(200mL)中。收集黄色固体，用更多的二乙醚(5mLx4)洗涤，并在真空中干燥，得到为黄色固体的粗产物化合物208，其直接用于下一步。
(4S，4aS，5aR，12aS)-9-氨基-4-(二甲基氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-7-(三氟甲氧基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物209)。将化合物208(0.10mmol，粗品)溶解于0.1NHCl/甲醇(5mL)中。加入10％Pd-C(54mg，0.02mmolPd，0.2当量)。通过氢气鼓泡吹扫混合物5分钟，并在室温和1atm氢气氛下快速搅拌1小时。使用小硅藻土垫过滤掉催化剂，并用更多的甲醇(5mLx4)洗涤。在真空中浓缩滤液。在PolymerxTM柱上的制备型HPLC纯化得到为褐色固体的所需苯胺化合物209(13mg，22％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(s，1H)，4.12(s，1H)，3.21-2.93(m，9H)，2.38-2.32(m，1H)，2.25-2.22(m，1H)，1.69-1.59(m，1H)；MS(ESI)m/z514.1(M+H)。
化合物210。
将化合物209(4mg，0.0068mmol，1当量)溶解于乙腈/DMPU(1mL，1∶3v/v)中。在室温下加入碳酸钠(4mg，0.04mmol，6当量)和溴乙酰溴/乙腈(0.041mL，0.2M，0.0082mmol，1.2当量，在使用前通过将溴乙酰溴溶解于无水乙腈而制备)。将反应液在室温下搅拌10分钟。LC/MS分析表明起始苯胺6完全耗尽。加入氮杂环丁烷(0.0092mL，0.14mmol，20当量)。反应液在室温下搅拌1小时。LC/MS分析表明中间体溴化物完全耗尽。然后在快速搅拌下将反应混合物滴加到5mMHCl/二乙醚(50mL)中。在小硅藻土垫上收集固体，用更多的5mMHCl/二乙醚(5mLx4)洗涤，并用0.1NHCl/水(4mL)洗脱。然后将黄色洗脱液直接注射到配备有PolymerxTM柱的制备型HPLC系统上进行纯化。冷冻干燥后获得为黄色固体的所需产物化合物210(3.2mg，2HCl，69％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，4.30-4.40(m，4H)，4.10-4.23(m，2H)，4.09(s，1H)，2.90-3.50(m，3H)，3.03(s，3H)，2.94(s，3H)，2.58-2.70(m，1H)，2.42-2.52(m，1H)，2.28-2.36(m，1H)，2.18-2.25(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)；MS(ESI)m/z611.3(M+H)。
通过取代合适的胺(NHR2R3)，与化合物210类似地制备下列化合物。
化合物211。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.45(s，1H)，4.23(s，2H)，4.11-4.09(m，3H)，3.19-2.93(m，9H)，2.35-2.26(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，1.68-157(m，1H)；MS(ESI)m/z653.1(M+H)。
化合物212。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.39(s，1H)，5.53-5.35(m，1H)，4.58-4.42(m，6H)，4.10(s，1H)，3.15-2.93(m，9H)，2.35-2.25(m，1H)，2.23-2.18(m，1H)，1.37-158(m，1H)；MS(ESI)m/z629.1(M+H)。
化合物213。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，4.11-4.10(m，3H)，3.18-2.96(m，11H)，2.36-2.21(m，2H)，1.75-1.63(m，3H)，1.49-1.43(m，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z627.2(M+H)。
化合物214。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H，4.14(s，3H)，3.22-3.00(m，11H)，2.39-2.26(m，2H)，1.79-1.77(m，2H)，1.69-1.67(m，1H)，1.46-1.45(m，4H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z641.2(M+H)。
化合物215。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，4.12(s，3H)，3.21-2.98(m，11H)，2.38-2.31(m，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.69-1.66(m，1H)，1.48-1.39(m，6H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z655.2(M+H)。
化合物216。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，4.10(s，2H)，4.08(s，1H)，3.17-2.94(m，11H)，2.35-2.27(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.64-1.61(m，1H)，1.10(m，9H)；MS(ESI)m/z641.1(M+H)。
化合物217。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，4.04(s，2H)，4.01(s，1H)，3.11-2.87(m，11H)，2.26-2.13(m，2H)，1.60-1.53(m，1H)，1.18-1.05(m，1H)，0.67-0.63(m，2H)，0.37-0.33(m，2H)；MS(ESI)m/z625.2(M+H)。
化合物218。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，4.35-4.20(m，2H)，4.13(s，1H)，3.43-3.33(q，J＝7.2Hz，2H)，3.22-2.98(m，12H)，2.37-2.24(m，2H)，2.22-2.09(m，1H)，1.45-1.42(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z613.2(M+H)。
化合物219。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(s，1H)，7.44(s，4H)，5.06(brs，2H)，4.73(brs，2H)，4.63(s，2H)，4.14(s，1H)，3.21-2.98(m，9H)，2.38-2.27(m，2H)，1.70-1.67(m，1H)；MS(ESI)m/z673.2(M+H)。
化合物220。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，4.10(s，3H)，3.50-3.47(m，1H)，3.18-2.96(m，9H)，2.36-2.22(m，2H)，1.65-1.63(m，1H)，1.38(t，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z613.2(M+H)。
化合物221。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，4.73-4.68(m，1H)，4.45-4.37(m，5H)，4.15(s，1H)，4.14-4.10(m，1H)，3.40(s，3H)，3.22-2.92(m，9H)，2.40-2.32(m，2H)，1.70-1.67(m，1H)；MS(ESI)m/z641.3(M+H)。
化合物222。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，4.81(t，J＝4.4Hz，1H)，4.64(t，J＝4.4Hz，1H)，4.09(s，2H)，4.00(s，1H)，3.45(t，J＝4.4Hz，1H)，3.39(t，J＝4.4Hz，1H)，3.09-2.79(m，9H)，2.27-2.09(m，2H)，1.62-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z617.2(M+H)。
化合物223。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，4.12(s，3H)，3.32-2.97(m，11H)，2.38-2.27(m，2H)，1.99-1.90(s，3H)，1.74-1.64(m，5H)，1.33(m，2H)；MS(ESI)m/z653.1(M+H)。
化合物224。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，4.02(s，1H)，4.00(s，2H)，3.10(q，J＝7.2Hz，2H)，3.10-2.87(m，9H)，2.28-2.15(m，2H)，1.57-1.46(m，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z599.1(M+H)。
化合物225。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，4.35-4.20(m，2H)，4.11(s，1H)，3.38-2.94(m，14H)，2.35-2.21(m，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.68-1.63(m，1H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z627.1(M+H)。
化合物226。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，4.04(s，2H)，4.00(s，1H)，3.61(t，J＝4.8Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.21(t，J＝4.8Hz，2H)，3.15-2.86(m，9H)，2.18-2.09(m，2H)，1.61-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z629.1(M+H)。
化合物227。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，5.47-5.32(m，1H)，4.34(s，2H)，4.02(s，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.3.48-3.32(m，2H)，3.11-2.87(m，9H)，2.47-2.36(m，2H)，2.34-2.19(m，2H)，1.58-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z643.1(M+H)。
化合物228。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝4.8Hz，1H)，7.73-7.67(m，2H)，4.17(s，2H)，4.02(s，1H)，3.24-2.86(m，9H)，2.25-2.12(m，2H)，1.59-1.49(m，1H)；MS(ESI)m/z648.1(M+H)。
化合物229。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，8.02(d，J＝7.2Hz，2H)，6.84(d，J＝7.2Hz，2H)，5.17(s，2H)，4.09(s，1H)，3.28-2.936(m，9H)，2.32-2.19(m，2H)，1.66-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z648.1(M+H)。
化合物230。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，4.07(s，3H)，3.20-2.94(m，11H)，2.35-2.29(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，1.93-1.79(m，2H)，1.78-1.58(m，1H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z613.2(M+H)。
化合物231。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，4.12(s，3H)，3.19-2.87(m，11H)，2.38-2.19(m，2H)，1.90-1.61(m，6H)，1.38-1.19(m，4H)，1.15-1.01(m，2H)；MS(ESI)m/z667.2(M+H)。
化合物232。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，4.01(s，3H)，3.14-2.73(m，11H)，2.26-2.13(m，2H)，2.03-2.01(m，1H)，1.60-1.51(m，1H)，0.99-0.92(t，J＝6.8Hz，，6H)；MS(ESI)m/z627.2(M+H)。
化合物233。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，4.12(s，2H)，4.01(s，1H)，3.56-3.53(m，2H)，3.11-2.73(m，11H)，2.27-2.13(m，2H)，1.89-1.76(m，5H)，1.60-1.57(m，2H)；MS(ESI)m/z639.2(M+H)。
化合物234。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.35(s，1H)，4.09(s，1H)，4.02(s，2H)，3.89-3.70(m，1H)，3.11-2.86(m，9H)，2.27-2.02(m，6H)，1.91-1.71(m，2H)，1.60-1.40(m，1H)；MS(ESI)m/z625.3(M+H)。
化合物235。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，4.31(s，2H)，4.12(s，1H)，4.12-3.78(m，4H)，3.78-3.44(m，4H)，3.22-2.90(m，9H)，2.38-2.23(m，2H)，1.71-1.61(m，1H)；MS(ESI)m/z641.1(M+H)。
化合物236。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(s，1H)，4.27(s，2H)，4.11(s，1H)，3.40-3.31(m，4H)，3.21-2.96(m，9H)，2.36-2.23(m，2H)，1.69-1.60(m，1H)，1.40(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z627.2(M+H)。
化合物237。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，4.11(s，3H)，3.31-2.94(m，10H)，2.40-2.20(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.68-1.56(m，1H)，1.48-1.32(m，4H)，1.28-1.16(m，2H)；MS(ESI)m/z653.3(M+H)。
化合物238。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(s，1H)，7.46-7.26(m，2H)，7.25-7.11(m，3H)，4.16(s，2H)，4.01(s，1H)，3.15-2.78(m，9H)，2.26-2.11(m，2H)，1.58-1.49(m，1H)；MS(ESI)m/z647.0(M+H)。
化合物239。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，4.21(s，2H)，4.11(s，1H)，3.18-2.84(m，9H)，2.90-2.84(m，1H)，2.35-2.22(m，2H)，1.69-1.59(m，1H)，0.95-0.93(m，4H)；MS(ESI)m/z611.4(M+H)。
化合物240。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，6.38(tt，J＝60，1.6Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.12(s，1H)，3.68(td，J＝7.2，1.6Hz，2H)，3.18-2.90(m，9H)，2.36-2.18(m，2H)，1.69-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z635.1(M+H)。
化合物241。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，5.56-5.43(m，1H)，4.45(s，2H)，4.12(s，1H)，4.13-3.90(m，2H)，3.58-3.41(m，2H)，3.20-2.90(m，9H)，2.38-2.23(m，4H)，1.71-1.61(m，1H)；MS(ESI)m/z643.2(M+H)。
化合物242。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.35-8.33(m，1H)，4.22-4.18(m，2H)，4.02(s，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.39-3.28(m，1H)，3.09-2.86(m，11H)，2.74-2.60(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，1.71-1.45(m，7H)；MS(ESI)m/z665.2(M+H)。
化合物243。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，4.12(s，1H)，4.08(s，2H)，3.18-2.90(m，11H)，2.78-2.66(m，1H)，2.38-2.15(m，4H)，2.08-1.80(m，3H)，1.71-1.54(m，1H)；MS(ESI)m/z639.2(M+H)。
化合物244。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，1H)，4.20(s，2H)，4.02(s，1H)，3.18-2.82(m，15H)，2.32-2.11(m，2H)，1.66-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z599.1(M+H)。
化合物245。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，4.09(s，3H)，2.90-3.30(m，3H)，3.03(s，3H)，2.94(s，3H)，2.29-2.37(m，1H)，2.18-2.25(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)，1.41(s，9H)；MS(ESI)m/z627.4(M+H)。
化合物246。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，4.33(s，2H)，4.10(s，1H)，3.75-3.85(m，2H)，2.90-3.50(m，7H)，3.03(s，3H)，2.94(s，3H)，2.28-2.37(m，1H)，2.00-2.25(m，5H)，1.58-1.70(m，1H)；MS(ESI)m/z625.1(M+H)。
化合物263。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.46(s，1H)，4.12(s，1H)，4.11(s，2H)，3.70-3.61(m，1H)，3.22-2.93(m，9H)，2.38-2.10(m，4H)，1.92-1.80(m，2H)，1.76-1.56(m，5H)；MS(ESI)m/z639.2(M+H)。
通过用酰基氯(如必要时，适当保护)或羧酸(如必要时，适当保护)和偶联试剂如HATU代替溴乙酰溴和胺(NHR2R3)，与化合物210类似地制备下列化合物。
化合物247。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，2H)，7.55-7.45(m，3H)，4.03(s，1H)，3.13-2.88(m，9H)，2.33-2.28(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.64-1.53(m，1H)；MS(ESI)m/z611.4(M+H)。
化合物248。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，7.50-7.41(m，3H)，7.16(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.86(s，3H)，3.18-2.97(m，9H)，2.37-2.29(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)；MS(ESI)m/z648.2(M+H)。
化合物249。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，8.16(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.12-2.73(m，9H)，2.26(m，1H)，2.16-2.12(m，1H)，1.63-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z686.1(M+H)。
化合物250。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.88(d，J＝3.6Hz，1H)，7.77(d，J＝4.8Hz，1H)，7.21(t，J＝4.4Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.19-2.96(m，9H)，2.38-2.30(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z624.1(M+H)。
化合物251。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.29(s，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，4.03(s，1H)，3.18(s，6H)，3.11-2.87(m，9H)，2.25-2.20(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.58-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z661.1(M+H)。
化合物252。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.2Hz，1.6Hz，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.20(s，6H)，3.12-2.88(m，9H)，2.26(m，1H)，2.18-2.15(m，1H)，1.58-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z661.1(M+H)。
化合物253。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.26(s，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(t，J＝7.6Hz，1H)，4.03(s，1H)，3.26(s，6H)，3.14-2.87(m，9H)，2.29-2.25(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.63-1.56(m，1H)；MS(ESI)m/z661.1(M+H)。
化合物254。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.38(s，1H)，9.08-9.04(m，2H)，8.37(s，1H)，8.22(t，J＝7.6Hz，1H)，4.13(s，1H)，3.22-2.98(m，9H)，2.36(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，1.70-1.63(m，1H)；MS(ESI)m/z619.0(M+H)。
化合物255。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.07(d，J＝5.6Hz，2H)，8.49(d，J＝5.6Hz，2H)，8.37(s，1H)，4.12(s，1H)，3.22-2.97(m，9H)，2.37(m，1H)，2.29-2.23(m，1H)，1.70-1.63(m，1H)；MS(ESI)m/z619.0(M+H)。
化合物256。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72-8.70(m，2H)，8.23(d，J＝7.2Hz，1H)，8.06(t，J＝7.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝10.8，6.8Hz，1H)，4.12(s，1H)，3.19-2.97(m，9H)，2.32-2.25(m，1H)，2.26-2.23(m，1H)，1.67-1.64(m，1H)；MS(ESI)m/z619.0(M+H)。
化合物257。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，4.09-4.08(m，2H)，3.45-3.42(m，1H)，3.16-2.93(m，10H)，2.34-2.18(m，3H)，1.95-1.88(m，2H)，1.88-1.60(m，4H)；MS(ESI)m/z625.1(M+H)。
化合物258。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.44(s，1H)，5.20(t，J＝9.2Hz，1H)，4.19-4.07(m，3H)，3.19-2.92(m，12H)，2.66-2.61(m，2H)，2.33(m，1H)，2.22-2.03(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)；MS(ESI)m/z611.1(M+H)。
化合物259。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，4.39(t，J＝7.6Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.76-3.74(m，1H)，3.27-2.93(m，12H)，2.70-2.63(m，1H)，2.34-2.15(m，6H)，1.63-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z625.1(M+H)。
化合物260。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(s，1H)，5.20(t，J＝8.0Hz，1H)，4.09-4.07(m，1H)，4.02(s，1H)，3.96-3.73(m，1H)，3.21-2.72(m，11H)，2.59-2.13(m，2H)，1.56-1.54(m，1H)；MS(ESI)m/z597.1(M+H)。
化合物261。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，4.57(t，J＝7.6Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.47-3.36(m，2H)，3.18-2.93(m，9H)，2.54-2.52(m，1H)，2.34-2.31(m，1H)，2.27-2.07(m，4H)，1.63-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z611.1(M+H)。
化合物262。通过HF水溶液处理及随后的氢化作用，与化合物210类似地由10-6-2制备化合物262：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.00(s，1H)，4.09(s，1H)，2.80-3.50(m，9H)，2.32-2.42(m，1H)，2.19-2.27(m，1H)，1.58-1.70(m，1H)；MS(ESI)m/z543.3(M+H)。
实施例11.式IH化合物的合成，其中Y是-NR2R3。
方案11：
在方案11中，“RD”代表C1-C6烷基；而“RE”代表C1-C6烷基或苯基。
2-羟基-6-甲基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸苯酯(11-1)。将化合物10-4(12.2mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(18mL)和H2O(18mL)中。加入四丁基溴化铵(197mg，0.61mmol，0.05eq)，随后缓慢加入硝酸(70％，1.56mL，24.4mmol，2.0eq)，以维持温度低于25℃。在室温下搅拌20小时后，用二氯甲烷稀释反应混合物，并分离各层。有机层用H2O、盐水进一步洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到为黄色固体的化合物11-1，其纯度足以直接用于下一步。
2-(苯甲氧基)-6-甲基-3-硝基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸苯酯(11-2)。将以上获得的11-1(12.2mmol)溶解于丙酮(25mL)中。加入碘化钾(101mg，0.61mmol，0.05eq)、K2CO3(3.37g，24.4mmol，2eq)和苄基溴(1.74mL，14.6mmol，1.2eq)。将得到的混合物加热至回流4小时。冷却至室温后，通过Celite床过滤溶液。固体滤饼进一步用三份EtOAc洗涤。浓缩合并的有机溶液。将残余物溶解于EtOAc中并用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到为灰白色固体的化合物11-2，其直接用于下一步而无需进一步纯化。
3-氨基-2-(苯甲氧基)-6-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸苯酯(11-3)。将最后一步制备的11-2(12.2mmol)溶解于THF(73mL)中。在0℃下加入Na2S2O4(12.49g，61.0mmol，5当量)的H2O(49mL)溶液。在室温下搅拌16小时后，分离各层。水层用EtOAc进一步萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。用快速柱色谱法(硅胶，85∶15己烷/EtOAc)进一步纯化得到为灰白色固体的化合物11-3(3.45g)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.34(m，7H)，7.28-7.25(m，1H)，7.14-7.12(m，2H)，6.73(s，1H)，5.01(s，2H)，3.86(brs，2H)，2.29(s，3H)；MS(ESI)m/z416.3(M-H)，C22H17F3NO4的计算分子量为416.12。
2-(苯甲氧基)-3-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-甲基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸苯酯(11-4)。将二碳酸二叔丁酯(4.51g，20.66mmol，2.5eq)和DMAP(50mg，0.41mmol，0.05eq)加入到化合物11-3(3.45g，8.26mmol，1eq)的无水DMF(33mL)溶液中。得到的混合物在室温下搅拌并通过LC-MS监测反应。在SM耗尽后，用EtOAc稀释反应液。溶液用H2O洗涤三次，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱法(硅胶，95∶5己烷/EtOAc)进一步纯化得到为蜡样固体的化合物11-4(4.12g)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.31(m，7H)，7.28-7.25(m，1H)，7.15(s，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，4.94(s，2H)，2.40(s，3H)，1.37(s，18H)；MS(ESI)m/z616.4(M-H)，C32H33F3NO8的计算分子量为616.22。
中间体11-5。在制备化合物2-5(参见实施例2)中使用的类似条件下由化合物11-4和烯酮1-6制备11-5。通过快速柱色谱法(硅胶，95∶5至85∶15己烷/EtOAc)纯化粗产物得到为浅黄色泡沫的所需产物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ15.88(s，1H)，7.52-7.30(m，11H)，5.35(s，2H)，4.98(d，J＝9.8Hz，1H)，4.79(d，J＝9.8Hz，1H)，3.96(d，J＝10.4Hz，1H)，3.26(dd，J＝16.5，4.9Hz，1H)，3.01-2.93(m，1H)，2.60-2.40(m，9H)，2.16-2.13(m，1H)，1.34(s，18H)，0.81(s，9H)，0.26(s，3H)，0.13(s，3H)；MS(ESI)m/z1006.7(M+H)，C52H63F3N3O12Si的计算分子量为1006.41。
(4aS，11aR，12aS，13S)-8-氨基-3，7-双(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5-羟基-10-(三氟甲氧基)-11a，12，12a，13-四氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-4，6(4aH，11H)-二酮(11-6)。在制备化合物2-6(参见实施例2)中使用的类似条件下由11-5制备11-6。通过快速柱色谱法(硅胶，85∶15己烷/EtOAc)纯化粗产物得到为浅黄色泡沫的所需产物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ16.02(s，1H)，7.52-7.26(m，10H)，6.77(s，1H)，5.36(s，2H)，4.90(s，2H)，3.97(brs，3H)，3.12(dd，J＝16.5，4.9Hz，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.60-2.40(m，9H)，2.16-2.10(m，1H)，0.83(s，9H)，0.28(s，3H)，0.14(s，3H)；MS(ESI)m/z806.5(M+H)，C42H47F3N3O8Si的计算分子量为806.30。
化合物264。通过制备化合物180中使用的类似的程序由化合物11-6和丙醛制备化合物264。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在16.95-18.25min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.36(s，1H)，4.12(s，1H)，3.36-3.25(m，2H)，3.20-2.90(m，9H)，2.39-2.21(m，2H)，1.78-1.58(m，3H)，1.04(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z556.4(M+H)，C25H29F3N3O8的计算分子量为556.18。
化合物265。通过制备化合物180中使用的类似的程序由11-6和异戊醛制备化合物265。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在16.75-18.30min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.32(s，1H)，4.11(s，1H)，3.48-3.30(m，2H)，3.20-2.90(m，9H)，2.38-2.21(m，2H)，1.80-1.58(m，4H)，0.98(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z584.4(M+H)，C27H33F3N3O8的计算分子量为584.21。
化合物266。通过制备化合物153中使用的类似的程序由化合物11-6和乙磺酰氯制备化合物266。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：20→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在11.10-12.00min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(s，1H)，4.09(s，1H)，3.18-2.85(m，11H)，2.36-2.19(m，2H)，1.69-1.59(m，1H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z606.3(M+H)，C24H27F3N3O10S的计算分子量为606.13。
化合物267。通过制备化合物153中使用的类似的程序由化合物11-6和异丁磺酰氯制备化合物267。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：20→60％B，经15min；质量指导的级分收集]通过HPLC纯化粗产物。收集在13.40-14.50min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的产物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(s，1H)，4.10(s，1H)，3.18-2.90(m，11H)，2.28-2.18(m，3H)，1.69-1.59(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z634.4(M+H)，C26H31F3N3O10S的计算分子量为634.16。
化合物268。通过制备化合物153中使用的类似的程序由化合物11-6和苯磺酰氯制备化合物268。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.47(t，J＝8.0Hz，2H)，4.14(s，1H)，3.12-2.90(m，9H)，2.29-2.12(m，2H)，1.65-1.53(m，1H)；MS(ESI)m/z654.1(M+H)。
实施例12.式IV化合物的合成
方案12：
在方案12中，“PG”代表保护基；“RF”代表苄基或BOC；“RF’”代表苄基或氢；而RG代表任选取代的杂环基。
1-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(12-2)。向4-(三氟甲基)苯酚(12-1，125g，0.71mol)的丙酮溶液中加入碳酸钾(137g，0.99mol，1.4当量)和MeI(125mL，1.99mol，2.8当量)。反应液在25℃下搅拌过夜并浓缩。得到的混合物用500mLH2O稀释，并用叔丁基甲基醚萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到110g粗品12-2：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，3.78(s，3H)。
2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(12-3)。在-78℃下将nBuLi(276mL，2.5M，0.69mol，1.1当量)和KOtBu(77g，0.69mol，1.1当量)加入到粗品12-2(110g)的THF溶液(1L)中。反应液在-78℃下搅拌4小时。在-78℃下用干燥CO2向溶液内鼓泡1小时。在0.5小时内使反应液升温到25℃。向得到的反应混合物中加入NaOH(6N，300mL)和H2O。用叔丁基甲基醚(400mL×2)萃取混合物。水层用HCl(6N)酸化到pH1，并用EtOAc(300mL×4)萃取。浓缩合并的EtOAc萃取液，并再溶解于CH2Cl2。将溶液干燥(Na2SO4)，通过硅藻土垫过滤并浓缩。硅胶快速柱色谱法(1∶1PE/EtOAc)得到82g化合物12-3(2步53％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，4.13(s，3H)；MS(ESI)m/z221.0(M+H)。
6-甲氧基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸(12-4)。向2，2，6，6-四甲基哌啶(312mL，1.85mol，5当量)的THF溶液中加入nBuLi(740mL，2.5M，1.85mol，5当量)。反应液在0℃下搅拌45分钟。在0℃下向反应液中加入粗品12-3(82g，0.37mol)的THF溶液(800mL)。反应液在在0℃下搅拌4小时。将反应液冷却到-78℃，并滴加到-78℃的MeI(200mL，3.73mol，10当量)的THF溶液(200mL)中。在1小时内使反应液升温到25℃。反应液用HCl(6N)猝灭并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物。通过HPLC纯化粗产物。得到45g化合物12-4(52％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.48(s，3H)；MS(ESI)m/z235.1(M+H)。
6-甲氧基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸苯酯(12-5)。向化合物12-4(45g，0.192mol)的CH2Cl2溶液(500mL，无水)中加入草酰氯(66mL，0.77mol，4当量)。向得到的混合物中加入DMF(0.5mL)。反应液于25℃搅拌1小时并浓缩。将得到的固体再溶解于500mL无水CH2Cl2中。向反应混合物中加入苯酚(36.1g，0.38mol，2当量)、DMAP(4.6g，38mmol，0.2当量)和三乙胺(105mL，0.77mol，4当量)。反应液于25℃搅拌12小时并浓缩。向残余物中加入EtOAc和H2O。有机层用NaOH(1N)、H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到52.0g粗品12-5：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.75(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.20-7.35(m，2H)，6.85-6.90(m，1H)，3.95(s，3H)，2.54(s，3H)。
6-羟基-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸苯酯（12-6)。在-78℃下向粗品12-5(52.0g，)的CH2Cl2溶液(500mL)中加入BBr3(95g，0.38mol，2当量)。反应液从-78℃到25℃搅拌1.5小时，用饱和NaHCO3猝灭并浓缩。向反应混合物中加入EtOAc和H2O。水层用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到51g粗品12-6。
6-(苯甲氧基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸苯酯(12-7-1)。将NaH(466mg，在油中60％，11.6mmol，1.2当量)加入到粗品12-6(3g)的DMF溶液(30mL)中。反应液于25℃搅拌0.5小时。向得到的反应液中加入BnBr(1.6mL，13.6mmol，1.4当量)并在25℃下搅拌12小时。得到的混合物用H2O猝灭并用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取液用NaOH(1N)、H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到粗产物。硅胶快速柱色谱法(40∶1己烷/EtOAc)得到3.0g为浅黄色固体的化合物12-7-1(81％2步)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.70(m，1H)，7.15-50(m，8H)，7.03-7.10(m，2H)，6.85-6.95(m，1H)，5.19(s，2H)，2.52(s，3H)。
6-(叔丁氧基羰酰氧基)-2-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酸苯酯(12-7-2)。将Boc2O(82.8g，0.38mol，2当量)、DMAP(4.6g，38mmol，0.2当量)加入到粗品12-6(51g)的CH2Cl2溶液(150mL)中。反应液于25℃搅拌3小时。得到的混合物用H2O猝灭并用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩得到粗产物。硅胶快速柱色谱法(30∶1PE/EtOAc)得到40.0g为白色固体的化合物12-7-2(53％2步)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.30-7.24(m，4H)，2.58(s，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z397.2(M+H)。
(4aS，11aR，12aS，13S)-3，7-双(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5-羟基-10-(三氟甲基)-11a，12，12a，13-四氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-4，6(4aH，11H)-二酮(12-8-1)。在-78℃下将12-7-1(100mg，0.26mmol，1.5当量)和烯酮1-6(84mg，0.17mmol)的THF溶液(3mL)加入到TMEDA(0.23mL，1.56mmol，9.2当量)中。在-78℃下向反应液中加入LDA(2.2mL，10％wt悬浮液，1.5mmol，8.8当量)。反应液在-78℃下搅拌30分钟，在1小时内并使之升温到25℃，用饱和NH4Cl猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物。在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：80→100％B，经15min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集在7.8-9.2min洗脱的具有所需分子量的级分，并在RotaVap上于25℃浓缩，以除去大部分乙腈。得到的主要水溶液用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到35mg纯12-8-1(26％)。
(4aS，11aR，12aS，13S)-3-(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5，7-二羟基-10-(三氟甲基)-11a，12，12a，13-四氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-4，6(4aH，11H)-二酮(12-8-2)。在-78℃下将12-7-2(500mg，1.26mmol，3当量)和烯酮(203mg，0.42mmol)的THF溶液(3mL)加入TMEDA(0.75mL，3.78mmol，30当量)中。在-78℃下向反应液中加入LDA(2.52mL，1M，2.52mmol，6当量)。反应液在-78℃下搅拌30分钟，在1小时内使之升温到25℃，用饱和NH4Cl猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物。在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱进行制备型反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到247mg纯12-8-2(75％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ13.95(s，1H)，12.15(s，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，2H)，7.34-7.28(m，3H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.82(d，J＝10.4Hz，1H)，3.31-3.25(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，2.71-2.62(m，1H)；2.43(s，8H)，0.80(s，9H)，0.22(s，3H)，0.08(s，3H)MS(ESI)m/z785.3(M+H)。
(4S，4aS，5aR，12aS)-4-(二甲基氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-7-(三氟甲基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物269)。在25℃下在聚丙烯管中，将HF水溶液(1mL，48％)加入到12-8(35mg，0.045mmol)的CH3CN溶液(4mL)中。反应液在25℃下搅拌18小时。将得到的混合物倾倒到K2HPO4水溶液(5g，溶解于30mL水)中。混合物用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到35mg粗中间体。
将碳载钯(10mg，10wt％)加入上述粗品中间体(35mg)的HCl/MeOH溶液(0.5N，2mL)中。反应液用氢吹扫并在H2(气球)和25℃下搅拌4小时。通过小Celite塞过滤反应混合物。将滤液浓缩以得到粗产物。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：0→50％B，7min，50→100％，3min，和100％，5min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集在6.4-8.2min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到6mg化合物269(2步28％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.25-2.93(m，3H)，3.04(s，3H)，2.95(s，3H)，2.60-2.48(m，1)，2.24-2.17(m，1H)，1.70-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z483.21(M+H)。
或者，由12-8-2制备化合物269。在25℃下在聚丙烯管中将HF水溶液(10mL，40％)加入到12-8-2(247mg，0.43mmol)的THF溶液(10mL)中。反应液在25℃下搅拌过夜。将得到的混合物倾倒到K2HPO4水溶液(20g，溶解于100mL水)中。用EtOAc萃取混合物。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到250mg粗中间体。
将碳载钯(150mg，10wt％)加入到上述粗中间体(250mg)的HCl/MeOH溶液(0.5N，6mL)中。反应液用氢吹扫并在H2(气球)和25℃下搅拌1小时。通过小Celite塞过滤反应混合物。将滤液浓缩以得到粗产物。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱上进行制备型反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到105mg化合物269(2步51％)。
(4S，4aS，5aR，12aS)-9-氨基-4-(二甲基氨基)-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-7-(三氟甲基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢并四苯-2-甲酰胺(化合物270)。在0℃下将HNO3(1μL，69％)和H2SO4(0.2mL)的混合物加入到化合物269(6mg，0.012mmol)的H2SO4溶液(0.5mL)中。反应液在0℃下搅拌30分钟。将得到的混合物滴加到剧烈搅拌的二乙醚(20mL)中。悬浮液通过小硅藻土垫过滤并用更多的二乙醚洗涤数次。然后用MeOH洗脱硅藻土垫直到洗脱液变为无色。收集黄色MeOH洗脱液并减压浓缩，得到粗中间体。
将碳载钯(2mg，10wt％)加入到上述粗中间体的MeOH溶液(1mL)中。反应液用氢吹扫并在H2(气球)和25℃下搅拌2小时。用小硅藻土垫过滤掉催化剂。将滤液浓缩以得到粗产物。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：0→50％B，7min，50→100％，3min，和100％，5min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集在10-12min洗脱的具有所需分子量的级分，并冷冻干燥，得到3mg纯化合物270(2步49％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(s，1H)，4.12(s，1H)，3.25-2.92(m，3H)，3.03(s，3H)，2.95(s，3H)，2.64-2.54(m，1H)，2.27-2.20(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z498.22(M+H)。
化合物271。将无水Na2CO3(16mg，0.15mmol，6.3当量)加入到化合物270(11mg，0.024mmol)的无水DMPU/乙腈(150μL/50μL)溶液中。向混合物中加入溴乙酰溴(2.5μL，0.029mmol，1.2当量)。反应液于25℃搅拌10分钟。向反应混合物中加入吡咯烷(19μL，0.24mmol，10当量)。反应液于25℃搅拌2小时。浓缩反应混合物并用HCl(0.5N，在MeOH中，0.7mL)酸化。将得到的混合物滴加到剧烈搅拌的二乙醚(10mL)中。悬浮液通过小硅藻土垫过滤并用更多的二乙醚洗涤数次。然后用MeOH洗脱硅藻土垫直到洗脱液变为无色。收集黄色MeOH洗脱液并减压浓缩，得到粗产物。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl；溶剂B：CH3CN；注射体积：2.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：0→50％B，30min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集合有所需分子量的级分并冷冻干燥，得到2.0mg纯化合物271：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，4.33(s，2H)，4.11(s，1H)，3.84-3.75(m，2H)，3.30-2.90(m，5H)，3.03(s，3H)，2.95(s，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.26-2.00(m，5H)，1.71-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z609.26(M+H)。
替换合适的胺NHR3R3，类似地制备化合物271-304。
化合物272。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，4.11(s，1H)，4.09(s，2H)，3.22-2.90(m，3H)，3.03(s，3H)，2.92(s，3H)，2.59-2.49(m，1H)，2.25-2.18(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.42(s，9H)；MS(ESI)m/z611.25(M+H)。
化合物273。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(s，1H)，4.25(s，2H)，4.11(s，1H)，3.25-2.88(m，3H)，3.03(s，3H)，3.01(s，6H)，2.95(s，3H)，2.59-2.49(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，1.70-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z583.23(M+H)。
化合物274。1HMNR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，4.22(s，2H)，4.12(s，1H)，3.23-2.92(m，3H)，3.05(s，3H)，2.96(s，3H)，2.91-2.84(m，1H)，2.60-2.49(m，1H)，2.27-2.19(m，1H)，1.71-1.59(m，1H)，1.00-0.92(m，4H)；MS(ESI)m/z595.24(M+H)。
化合物275。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，4.13(s，1H)，4.11(s，2H)，3.70-3.60(m，1H)，3.22-2.93(m，3H)，3.05(s，3H)，2.95(s，3H)，2.59-2.49(m，1H)，2.26-2.10(m，3H)，1.90-1.79(m，2H)，1.78-1.60(m，5H)；MS(ESI)m/z623.29(M+H)。
化合物276。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，4.12(s，3H)，3.25-2.94(m，3H)，3.05(s，3H)，2.97(s，2H)，2.95(s，3H)，2.60-2.49(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，1.71-1.59(m，1H)，1.12(s，9H)；MS(ESI)m/z625.31(M+H)。
化合物277。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，4.12(s，1H)，4.10(s，2H)，3.25-2.92(m，5H)，3.04(s，3H)，2.95(s，3H)，2.60-2.49(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.07(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(ESI)m/z611.28(M+H)。
化合物278。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，4.13(s，2H)，4.16(s，1H)，3.23-2.93(m，5H)，3.04(s，3H)，2.96(s，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.20-1.09(m，1H)，0.78-0.73(m，1H)，0.48-0.41(m，1H)；MS(ESI)m/z609.24(M+H)。
化合物279。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，4.41-4.34(m，2H)，4.35(s，2H)，4.24-4.17(m，2H)，4.11(s，1H)，3.22-2.92(m，3H)，3.04(s，3H)，2.95(s，3H)，2.70-2.60(m，1H)，2.59-2.42(m，2H)，2.25-2.18(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)；MS(ESI)m/z595.21(M+H)。
化合物280。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，4.11(s，1H)，4.09(s，2H)，3.24-2.94(m，3H)，3.05(s，3H)，2.96(s，3H)，2.80(s，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z569.20(M+H)。
化合物281。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H)，4.10(s，3H)，3.20-2.93(m，10H)，2.56-2.47(m，1H)，2.25-2.10(m，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.73-1.59(m，2H)，1.45-1.33(m，4H)，1.30-1.16(m，1H)；MS(ESI)m/z637.1(M+H)。
化合物282。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.67(s，1H)，4.30(d，J＝16.4Hz，1H)，4.19(d，J＝15.6Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.21-2.93(m，14H)，2.56-2.48(m，1H)，2.22-2.19(m，1H)，1.84-1.75(m，2H)，1.67-1.57(m，1H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z611.1(M+H)。
化合物283。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.66(d，J＝8.4Hz，1H)，4.27(d，J＝18.8Hz，2H)，4.10(s，1H)，3.98-3.94(m，1H)，3.47-3.43(m，1H)，3.18-2.85(m，12H)，2.76-2.71(m，2H)，2.54-2.47(m，1H)，2.23-2.16(m，1H)，1.85-1.53(m，6H)；MS(ESI)m/z649.1(M+H)。
化合物284。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，4.07(s，2H)，4.03(s，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.12-2.86(m，9H)，2.49-2.42(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.57-1.50(m，1H)，；MS(ESI)m/z637.1(M+H)。
化合物285。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，5.50(d，J＝52.0Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.14(s，1H)，4.04-3.95(m，2H)，3.54-3.47(m，2H)，3.23-2.97(m，9H)，2.60-2.23(m，4H)，1.71-1.62(m，1H)；MS(ESI)m/z627.0(M+H)。
化合物286。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，4.11(s，1H)，4.09(s，2H)，3.51-3.44(m，1H)，3.19-2.94(m，9H)，2.56-2.49(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)，1.38(t，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z597.2(M+H)。
化合物287。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(s，1H)，4.10(s，1H)，4.07(s，2H)，3.21-2.94(m，11H)，2.56-2.50(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，1.85-1.60(m，7H)，1.37-1.22(m，3H)，1.12-1.03(m，2H)；MS(ESI)m/z651.3(M+H)。
化合物288。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，4.32(s，2H)，4.14(s，1H)，4.10-3.87(m，4H)，3.65-3.58(m，2H)，3.43-3.36(m，2H)，3.23-2.97(m，9H)，2.60-2.52(m，1H)，2.27-2.23(m，1H)，1.70-1.64(m，1H)；MS(ESI)m/z625.3(M+H)。
化合物289。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，4.14(s，1H)，4.13(s，2H)，3.19-2.90(m，11H)，2.56-2.45(m，1H)，2.23-2.15(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.70-1.65(m，5H)，1.31-1.22(m，2H)；MS(ESI)m/z637.2(M+H)。
化合物290。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.67(s，1H)，5.45(d，J＝52.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.09(s，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.45-3.37(m，1H)，3.20-2.92(m，11H)，2.53-2.33(m，3H)，2.23-2.15(m，1H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z627.2(M+H)。
化合物291。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(s，1H)，5.37(d，J＝56.8Hz，1H)，4.36(m，4H)，4.02(s，1H)，3.17-2.73(m，11H)，2.48-2.41(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z613.1(M+H)。
化合物292。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H)，4.15(s，1H)，4.11(s，2H)，3.21-2.98(m，11H)，2.56-2.48(m，1H)，2.26-2.19(m，1H)，1.82-1.73(m，2H)，1.68-1.49(m，1H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z597.2(M+H)。
化合物293。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(s，1H)，4.03(s，1H)，3.90(s，2H)，3.80-3.72(m，1H)，3.15-2.87(m，9H)，2.48-2.40(m，1H)，2.37-2.11(m，5H)，1.90-1.81(m，2H)，1.62-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z609.2(M+H)。
化合物294。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，4.10(s，3H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)，3.18-2.92(m，9H)，2.55-2.45(m，1H)，2.23-2.15(m，1H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z613.2(M+H)。
化合物295。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(s，1H)，4.33(d，J＝15.6Hz，1H)，4.21(d，J＝16.4Hz，1H)，4.11(s，1H)，3.24-2.93(m，14H)，2.58-2.49(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.70-1.58(m，1H)，1.40(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z597.0(M+H)。
化合物296。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，4.19(s，2H)，4.05(s，1H)，3.35-3.23(m，4H)，3.13-2.82(m，9H)，2.48-2.39(s，1H)，2.28-2.11(s，1H)，1.60-1.51(m，1H)，1.29(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z611.1(M+H)。
化合物297。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.67(s，1H)，4.21(s，2H)，4.12(s，1H)，3.64-3.61(m，2H)，3.19-2.91(m，11H)，2.56-2.46(m，1H)，2.25-2.17(m，1H)，1.97-1.79(m，5H)，1.69-1.50(m，2H)；MS(ESI)m/z623.2(M+H)。
化合物298。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.72(s，1H)，7.42(s，4H)，5.10-5.00(m，2H)，4.73-4.62(m，2H)，4.57(s，2H)，4.13(s，1H)，3.21-2.90(m，9H)，2.56-1.95(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z657.1(M+H)。
化合物299。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H)，4.12(s，1H)，4.09(s，2H)，3.22-2.91(m，11H)，2.56-2.47(m，1H)，2.26-2.17(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z583.1(M+H)。
化合物300。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，1H)，6.36(tt，J＝53.5，3.2Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.13(s，1H)，3.69(td，J＝15.3，2.8Hz，2H)，3.23-2.91(m，9H)，2.58-2.50(m，1H)，2.25-2.19(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z619.0(M+H)。
化合物301。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，4.32(s，1H)，4.32(s，2H)，3.37-3.15(m，11H)，2.97-2.89(m，1H)，2.78-2.68(m，1H)，2.47-2.35(m，3H)，2.27-2.18(m，1H)，2.16-2.03(m，3H)，1.90-1.79(m，1H)；MS(ESI)m/z623.2(M+H)。
化合物302。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(s，1H)，4.90-4.80(m，1H)，4.62-4.50(m，5H)，4.32(s，1H)，4.30-4.20(m，1H)，3.56(s，3H)，3.40-3.12(m，9H)，2.80-2.68(m，1H)，2.48-2.39(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)；MS(ESI)m/z625.2(M+H)。
化合物303。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，4.75(tt，J＝52.0，4.8Hz，2H)，4.21(s，2H)，4.15(s，1H)，3.55(tt，J＝26.8，4.4Hz，2H)，3.23-2.87(m，9H)，2.60-2.50(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.68-1.64(m，1H)；MS(ESI)m/z601.1(M+H)。
化合物304。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.79(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.30-7.28(m，3H)，4.71(s，2H)，4.11(s，1H)，3.18-2.95(m，9H)，2.60-2.49(m，1H)，2.27-2.18(m，1H)，1.70-1.61(m，1H)；MS(ESI)m/z631.0(M+H)。
通过用酰基氯(如必要时，适当保护)或羧酸(如必要时，适当保护)和偶联试剂如HATU代替溴乙酰溴和胺(NHR2R3)，与271类似地制备-化合物307-311。
化合物307。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，5.32-5.28(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.14(s，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.25-2.92(m，10H)，2.70-2.61(m，1H)，2.59-2.49(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z581.1(M+H)。
化合物308。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，4.07(s，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.16-2.90(m，10H)，2.53-2.43(m，1H)，2.33-2.15(m，2H)，1.96-1.86(m，2H)，1.77-1.55(m，4H)；MS(ESI)m/z609.1(M+H)。
化合物309。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，5.17-5.12(m，1H)，4.11-3.98(m，3H)，3.13-2.85(m，12H)，2.59-2.42(m，3H)，2.18-2.11(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z595.1(M+H)。
化合物310。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，4.62-4.57(m，1H)，4.12(s，1H)，3.51-3.36(m，2H)，3.25-2.93(m，3H)，3.05(s，3H)，2.96(s，3H)，2.62-2.49(m，2H)，2.25-2.08(m，4H)，1.71-1.58(m，1H)；MS(ESI)m/z595.25(M+H)。
化合物311。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(s，1H)，4.42-4.37(m，1H)，4.13(s，1H)，3.82-3.75(m，2H)，3.23-2.92(m，3H)，3.04(s，3H)，3.01(s，3H)，2.95(s，3H)，2.78-2.62(m，1H)，2.62-2.51(m，1H)，2.32-2.04(m，4H)，1.71-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z609.26(M+H)。
化合物305。向化合物270(15mg，0.024mmol，1当量)的THF(1ml)溶液中加入碳酸钠(20mg，0.19mmol，8当量)、3-氟苯磺酰氯(0.036mmol，1.5当量)。反应液在室温下搅拌6小时，LC/MS分析表明起始苯胺12完全耗尽。然后在0℃快速搅拌下将反应混合物滴加到4NHCl/MeOH(1ml)中。浓缩反应混合物并通过HPLC纯化残余物。冷冻干燥后获得为黄色固体的所需产物化合物305：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(s，1H)，7.61-7.50(m，3H)，7.38-7.32(m，1H)，4.10(s，1H)，3.19-2.90(m，9H)，2.55-2.45(m，1H)，2.24-2.46(m，1H)，1.68-1.55(m，1H)；MS(ESI)m/z656.0(M+H)。
化合物306。使用1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰氯，与化合物305类似地制备化合物306：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(s，1H)，4.15(s，1H)，3.91(s，3H)，3.96-2.95(m，9H)，2.59-2.49(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z642.1(M+H).
实施例13.式V化合物的合成
方案13：
在方案13中，“RF”代表苄基或BOC；而“RF’”代表苄基或氢。
3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸乙酯(13-2)。在0℃下向2-甲氧基-6-甲基苯甲酸乙酯(13-1，5g，25.8mmol，TCIM1120)的二氯甲烷溶液(100mL)中加入溴(1.65mL，32.2mmol，1.25当量)。反应液在0℃到25℃搅拌12小时，并用硫代硫酸钠溶液(5％，20mL)猝灭，并搅拌20分钟。用二氯甲烷萃取得到的混合物。将合并的二氯甲烷萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到7.2g13-2：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝9.2Hz，1H)，6.63(d，J＝9.2Hz，1H)，4.38(q，J＝7.3Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.30(s，3H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)。
3-溴-6-羟基-2-甲基苯甲酸乙酯(13-3)。在-78℃下将BBr3(31mL，1.0M，30.96mmol，1.2当量)加入到粗品13-2(7.2g)的二氯甲烷溶液(100mL)中。在2小时内使反应液升温到25℃。反应液从-78℃到25℃搅拌2小时，用饱和NaHCO3猝灭并浓缩。向反应混合物中加入EtOAc和H2O。用EtOAc萃取水层。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到7.1g13-3：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.87(brs，1H)，7.55(d，J＝9.2Hz，1H)，4.43(q，J＝7.3Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H).
6-(苯甲氧基)-3-溴-2-甲基苯甲酸乙酯(13-4)。在0℃下向粗品13-3(7.1g)的DMF溶液(50mL)中加入NaH(1.24g，60％在油中，30.96mmol，1.2当量)。反应液在0℃下搅拌1小时。在0℃下向反应混合物中加入BnBr(4.3mL，36.1mmol，1.4当量)。反应液于25℃搅拌12小时。反应液用NH4Cl猝灭并用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取液用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。硅胶快速柱色谱法(30：1己烷/EtOAc)得到8.0g化合物13-4(3步89％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝9.2Hz，1H)，7.25-7.40(m，5H)，6.66(d，J＝9，2Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.36(q，J＝7.3Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)。
6-(苯甲氧基)-3-氰基-2-甲基苯甲酸乙酯(13-5)。在密封试管中向13-4(1.0g，2.87mmol)的DMF溶液(15mL，无水)中加入CuCN(770mg，8.6mmol，3当量)。反应液在200℃下搅拌18分钟并冷却。得到的混合物用H2O猝灭并用EtOAc萃取。合并的EtOAc萃取液用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。硅胶快速柱色谱法(10∶1己烷/EtOAc)得到670mg化合物13-5(80％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)。
6-(苯甲氧基)-3-氰基-2-甲基苯甲酸(13-6)。在55℃下将NaOH溶液(5mL，3N)加入到13-5(518mg，1.75mmol)的MeOH/THF溶液(5mL/5mL)中。反应液从55℃搅拌15小时并浓缩。得到的混合物用HCl(6N)酸化为pH1并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到530mg粗品13-6。
6-(苯甲氧基)-3-氰基-2-甲基苯甲酸(13-7-1)。将草酰氯(0.75mL，8.75mmol，5当量)加至粗品13-6(530mg)的CH2Cl2溶液(5mL，无水)中。向得到的混合物中加入DMF(0.1mL)。反应液于25℃搅拌1小时并浓缩。得到的固体再溶解于5mL无水CH2Cl2中。向反应混合物中加入苯酚(330mg，3.5mmol，2当量)、DMAP(213mg，1.75mmol，1当量)和三乙胺(1.2mL，8.75mmol，5当量)。反应液于25℃搅拌12小时并浓缩。向残余物中加入EtOAc和H2O。有机层用NaOH(1N)、H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。硅胶快速柱色谱法(10∶1己烷/EtOAc)得到400mg化合物13-7-1(2步67％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，7.25-7.45(m，8H)，7.06(d，J＝10.2Hz，2H)，6.93(d，J＝9.2Hz，1H)，5.20(s，2H)，2.61(s，3H)。
6-(叔丁氧基羰酰氧基)-3-氰基-2-甲基苯甲酸苯酯(13-7-2)。向化合物13-7-1(5g，0.014mol)的1，4二噁烷/MeOH(25mL/25mL)溶液中加入Pd/C(1.1g，22％)，通过氢气鼓泡吹扫混合物5分钟并在室温和1atm氢气氛下快速搅拌2小时。用小硅藻土垫过滤掉催化剂并用更多的甲醇(2mLx3)洗涤。浓缩滤液得到粗中间体。
向上述中间体的DCM溶液(100mL)中加入二碳酸二叔丁酯(3.3g，0.015mmol，1.05当量)、DMAP(20mg，催化)。得到的混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。通过快速柱色谱法纯化残余物得到为白色固体的所需产物13-7-2(3.2g，62％，两步)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.33(m，2H)，7.30(m，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，2.71(s，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z354.37(M+H).
(4aS，11aR，12aS，13S)-3，7-双(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-13-(二甲基氨基)-5-羟基-4，6-二氧代-4，4a，6，14，11a，12，12a，13-八氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-10-甲腈(13-8-1)。在-78℃下将13-7-1(400mg，1.17mmol，1.5当量)和烯酮1-6(378mg，0.78mmol)的THF溶液(5mL)加入TMEDA(1.1mL，7.02mmol，6.0当量)中。在-78℃下向反应液中加入LHMDS(4.7mL，1M，4.66mmol，4.0当量)。反应液在-78℃下搅拌30分钟并使之在1小时内升温到25℃，用饱和NH4Cl猝灭，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物。在WatersAutopurification系统上使用SunfirePrepC18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：80→100％B，经15min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集在5.9-7.0min洗脱的具有所需分子量的级分，并在RotaVap上于25℃浓缩，以除去大部分乙腈。得到的主要水溶液用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到153mg纯13-8-1(27％)。
(4aS，11aR，12aS，13S)-3-(苯甲氧基)-4a-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-10-氰基-13-(二甲基氨基)-5-羟基-4，6-二氧代-4，4a，6，11，11a，12，12a，13-八氢并四苯并[2，3-d]异噁唑-7-基叔丁基碳酸酯(13-8-2)。在-78℃下向化合物13-7-2(402mg，1.139mmol，2当量)和烯酮1-6(282mg，0.58mmol，1当量)的溶液中加入TMEDA(0.55mL，3.5mmol，6当量)。在-78℃下向反应混合物中加入LHMDS(3.3mL，1M，3.3mmol，5.6当量)。反应液在-78℃下搅拌30分钟并使之在1小时内升温到25℃，用饱和NH4Cl猝灭，并用EtOAc萃取。合并的萃取液用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化，得到为黄色固体的产物13-8-2(0.14g，32％)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ15.41(s，1H)，7.85(d，J＝4.0Hz，1H)，7.63-7.32(m，5H)，7.26-7.20(m，1H)，5.44(s，2H)，4.01(d，J＝10.8Hz，1H)，3.48(dd，J＝16.0Hz，4.4Hz，1H)，3.21-3.18(m，1H)，2.94-2.81(m，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.71-2.55(m，7H)，2.26(d，J＝14.4Hz，1H)，1.62(s，9H)，0.93(s，9H)，0.33(s，3H)，0.19(s，3H)；MS(ESI)m/z742.37(M+H)。
化合物312。在25℃下在聚丙烯管中，将HF水溶液(1mL，48％)加入到13-8-1(35mg，0.045mmol)的CH3CN溶液(4mL)中。于25℃搅拌反应液18小时。将得到的混合物倾倒到K2HPO4的水溶液(5g，溶解于30mL水)中。用EtOAc萃取混合物。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到120mg粗中间体。
将碳载钯(50mg，10wt％)加入到上述中间体(120mg)的HCl/MeOH溶液(0.5N，2mL)中。反应液用氢吹扫并在H2(气球)和25℃下搅拌3小时。通过小Celite塞过滤反应混合物。浓缩滤液。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：0→70％B，经7min，70→100％，经3min，和100％，经5min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集含有所需分子量的级分并冷冻干燥，得到28mg化合物312(2步30％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(d，J＝9.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，1H)，4.10(s，1H)，3.26-2.91(m，3)，3.04(s，3H)，2.96(s，3H)，2.71-2.62(m，1H)，2.27-2.20(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)；MS(ESI)m/z410.22(M+H)。
或者，由13-8-2制备化合物312。将化合物13-8-2(140mg，0.19mmol)溶解于THF(5mL)中，并加入HF(5mL，40％水溶液)。得到的黄色溶液在室温下搅拌过夜。然后在快速搅拌下将反应溶液缓慢加到K2HPO4(3.1g)的水(20mL)溶液中。用DCM(10mLx3)萃取混合物。合并的萃取液用硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到粗中间体。
向上述粗中间体的HCl/MeOH溶液(0.5N，5mL)中加入Pd/C(30mg，20％)。通过氢气鼓泡吹扫混合物5分钟并在室温和1atm氢气氛下快速搅拌1小时。用小硅藻土垫过滤掉催化剂并用更多的甲醇(5mLx3)洗涤。在真空中浓缩滤液。在PolymerxTM柱上的制备型HPLC纯化得到为黄色固体的所需产物化合物312(56mg，两步68％)。
化合物313。在0℃下将HNO3(27μL，69％)和H2SO4(0.4mL)的混合物加入到化合物312(150mg，0.34mmol)的H2SO4溶液(1mL)中。反应液在0℃下搅拌30分钟。将得到的混合物滴加到剧烈搅拌的二乙醚(20mL)中。悬浮液通过小硅藻土垫过滤并用更多的二乙醚洗涤数次。然后用MeOH洗脱硅藻土垫直到洗脱液变为无色。收集黄色MeOH洗脱液并减压浓缩。
将得到的混合物再溶解于MeOH(15mL)中。向反应液中加入碳载钯(20mg，10wt％)。反应混合物在H2和25℃下搅拌30分钟。通过小硅藻土塞过滤反应混合物。浓缩滤液。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：0→50％B，经7min，50→100％，经3min，和100％，经5min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集含有所需分子量的级分并冷冻干燥，得到62mg化合物313(2步40％)：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(s，1H)，4.10(s，1H)，3.25-2.93(m，3H)，3.03(s，3H)，2.93(s，3H)，2.75-2.60(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)；MS(ESI)m/z455.23(M+H)。
化合物314。将无水Na2CO3(16mg，0.15mmol，6.3当量)加入到化合物313(11mg，0.024mmol)的无水DMPU/乙腈(150μL/50μL)溶液中。向混合物中加入溴乙酰溴(2.5μL，0.029mmol，1.2当量)。反应液于25℃搅拌10分钟。向反应混合物中加入吡咯烷(19μL，0.24mmol，10当量)。反应液于25℃搅拌2小时。浓缩反应混合物并用HCl(0.5N的MeOH溶液，0.7mL)酸化。将得到的混合物滴加到剧烈搅拌的二乙醚(10mL)中。悬浮液通过小硅藻土垫过滤并用更多的二乙醚洗涤数次。然后用MeOH洗脱硅藻土垫直到洗脱液变为无色。收集黄色MeOH洗脱液并减压浓缩。在WatersAutopurification系统上使用PhenomenexPolymerxTM10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl；溶剂B：CH3CN；注射体积：2.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：0→50％B，经30min；质量指导的级分收集]进行制备型反相HPLC纯化。收集含有所需分子量的级分并冷冻干燥，得到4.3mg纯13-11-1：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，4.34(s，1H)，4.12(s，1H)，3.3.84-3.76(m，2H)，3.30-2.92(m，5H)，3.04(s，3H)，2.95(s，3H)，2.70-2.58(m，1H)，2.30-2.01(m，5H)，1.72-1.61(m，1H)；MS(ESI)m/z566.27(M+H)。
使用适当的胺(NHR2R3)类似地制备化合物315-333。
化合物315。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，4.12(s，1H)，4.09(s，2H)，3.30-2.92(m，3H)，3.05(s，3H)，2.95(s，3H)，2.71-2.58(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，1.73-1.62(m，1H)，1.42(s，9H)；MS(ESI)m/z568.19(M+H)。
化合物316。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，4.26(s，1H)，4.13(s，1H)，3.30-2.94(m，3H)，3.05(s，3H)，3.02(s，6H)，2.95(s，3H)，2.71-2.60(m，1H)，230-2.23(m，1H)，1.73-1.62(m，1H)；MS(ESI)m/z540.24(M+H).。
化合物317。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.65(s，1H)，4.12(s，1H)，4.10(s，2H)，3.20-2.92(m，5H)，3.04(s，3H)，2.95(s，3H)，2.71-2.62(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，2.13-2.24(m，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.08(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(ESI)m/z568.21(M+H)。
化合物318。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，4.11(s，2H)，4.04(s，1H)，3.20-2.75(m，10H)，2.58-2.52(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，1.62-1.56(m，1H)，0.86-0.80(m，4H)；MS(ESI)m/z552.1(M+H)。
化合物319。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，4.05(s，1H)，3.90(s，2H)，3.20-2.85(m，11H)，2.62-2.48(m，1H)，2.19-2.15(m，1H)，1.58-1.53(m，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z540.0(M+H)。
化合物320。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，4.15(s，1H)，4.11(s，2H)，3.30-2.96(m，11H)，2.72-2.60(m，1H)，2.31-2.28(m，1H)，1.88-1.62(m，3H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z553.9(M+H)。
化合物321。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，4.04(s，1H)，4.00(s，2H)，3.15-2.85(m，11H)，2.62-2.55(m，1H)，2.21-2.16(m，1H)，1.80-1.50(m，8H)，1.30-1.10(m，4H)；MS(ESI)m/z608.0(M+H)。
化合物322。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，4.02(s，2H)，3.89(s，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.18-2.85(m，9H)，2.60-2.50(m，1H)，2.32-2.10(m，5H)，1.90-1.80(m，2H)，1.67-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z566.1(M+H)。
化合物323。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，4.04(s，1H)，4.02(s，2H)，3.60-3.50(m，1H)，3.18-2.78(m，9H)，2.60-2.50(m，1H)，2.21-2.14(m，1H)，2.07(brs，2H)，1.76(brs，2H)，1.61(brs，5H)；MS(ESI)m/z580.1(M+H)。
化合物324。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，4.12(s，1H)，4.10(s，2H)，3.25-2.93(m，10H)，2.69-2.59(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.15-2.12(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.45-1.31(m，5H)；MS(ESI)m/z594.1(M+H)。
化合物325。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，4.29(d，J＝16.0Hz，1H)，4.18(d，J＝16.0Hz，1H)，4.12(s，1H)，3.28-2.92(m，14H)，2.70-2.58(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.72-1.53(m，1H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z554.0(M+H)。
化合物326。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(s，1H)，4.24(s，2H)，4.11(s，1H)，3.38-3.28(m，4H)，3.25-2.98(m，9H)，2.68-2.58(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z568.0(M+H)。
化合物327。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(s，1H)，4.33(d，J＝16.0Hz，1H)，4.21(d，J＝16.0Hz，1H)，4.14(s，1H)，3.30-2.88(m，14H)，2.70-2.60(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，1.90-1.77(m，2H)，1.75-1.60(m，1H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z568.0(M+H)。
化合物328。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.51(s，1H)，4.30(brs，4H)，4.15(dd，J＝9.6，18.8Hz，2H)，4.08(s，1H)，3.30-2.88(m，9H)，2.64-2.50(m，2H)，2.42(brs，1H)，2.24-2.15(m，1H)，1.70-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z552.0(M+H)。
化合物329。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，4.07(s，1H)，4.04(s，2H)，3.46-3.41(m，1H)，3.23-2.82(m，9H)，2.62-2.55(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，1.65-1.52(m，1H)，1.35(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z554.0(M+H)。
化合物330。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，5.50-5.38(m，1H)，4.35(brs，2H)，4.04(s，1H)，4.00-3.71(m，2H)，3.50-3.28(m，2H)，3.29-2.82(m，9H)，2.60-2.24(m，4H)，1.66-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z584.0(M+H)。
实施例14.抗菌活性
按照以下方案研究了本发明的化合物的抗菌活性。
最低抑制浓度(MIC)试验
按照临床和实验室标准研究所(CLSI)指南(例如，CLSI.抗微生物敏感性试验的性能标准；第19版信息补充材料。CLSI文件M100-S19，CLSI，940WestValleyRoad，Suite1400，Wayne，Pennsylvania19087-1898，USA，2009)测定MIC。简言之，将冷冻的细菌菌株融化，并传代培养到MuellerHintonBroth(MHB)或其他合适的培养基(链球菌需要血液，而嗜血杆菌需要氯化血红素和NAD)上。培养过夜后，将菌株传代培养到MuellerHinton琼脂上并再次培养过夜。观察菌落的适当的菌落形态和污染的缺乏。选择分离的菌落制备等效于0.5McFarland标准的起始接种物。起始接种物用MHB进行1∶125稀释以便进一步使用。通过在无菌水中稀释为5.128mg/mL的终浓度制备测试化合物。将抗生素(冻存、融化并且在融化3小时内使用)和化合物进一步稀释到需要的工作浓度。
该试验如下进行。向96孔板的第2-12孔中加入50μLMHB。向第1孔中加入100μL适当稀释的抗生素。从第1孔中取出50μL抗生素并加至第2孔中，第2孔的内容物通过上下吸液5次进行混合。从第2孔中取出50μL混合物并加至第3孔中，如上所述进行混合。以相同方式继续进行系列稀释直到第12孔。从第12孔中取出50μL使得所有孔都含有50μL。然后向所有测试孔中加入50μL工作接种物。通过将50μL工作接种物和50μLMHB加入空孔中制备生长对照孔。然后将培养板在37℃培养过夜，从孵箱中取出，并在读板镜上读取各孔。记录测试化合物抑制细菌生长的最低浓度(MIC)。
实施例：
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
[Abt] 32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.125 0.06 0.03 0.015
生长 - - - - - + + + + + + +
[abt]＝孔中的抗生素浓度生长＝细菌生长(混浊)
解释：MIC＝2μg/mL
用于测定接种物浓度的方案(活菌计数)
将90μl无菌0.9％NaCl移液到96孔微量滴定板的第2-6孔中。向第1孔中移入50μl接种物。从第1孔中取出10μL并加到第2孔中然后混合。从第2孔中取出10μL并与第3孔的内容物混合，以此类推，产生直到第6孔的系列稀释。从每个孔中取出10μL，点样到适当的琼脂平板上。将平板置于孵箱中过夜。计数含有不同菌落的斑点中的菌落。通过将菌落数乘以稀释倍数计算活菌计数。
来自孔的斑点 1 2 3 4 5 6
稀释倍数 102 103 104 105 106 107
细菌菌株
在最小抑制浓度(MIC)试验中检查了以下所列的15种细菌菌株。
MSSA＝甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌
wt＝野生型
ATCC＝美国典型培养物保藏中心
MR＝MarilynRoberts，UniversityofWashington
tet＝四环素
tet-I/R＝四环素中间体/抗性机制未指明
cip＝环丙沙星
R＝抗性
gen＝庆大霉素
ery＝红霉素
pen＝青霉素
结果
本发明化合物的最小抑制浓度(MIC)值在表5中提供。
表5.与山环素、米诺环素和替加环素相比本发明化合物的MIC值。A＝低于或等于三种对照化合物中的最低MIC；B＝大于三种对照化合物中的最低MIC，但是低于三种对照化合物中的最高MIC；C＝大于所有三种对照化合物的MIC。
实施例15.体内活性
金黄色葡萄球菌腹膜内攻击的鼠全身感染模型
在该模型中，向CD-1雌性小鼠(18-20克)腹膜内注射金黄色葡萄球菌ATCC13709(Smith)(1-2x106/小鼠)与5％猪胃粘蛋白的混合物，这是以前通过毒力研究确定的在24-48小时内达到90-100％致死率所需的一种细菌接种物。一般来说，攻击一小时后每个剂量组有六只小鼠用剂量为0.05-10mg/kg之间的化合物101、化合物105、化合物145、化合物153、化合物166和化合物218、四环素或替加环素进行静脉内处理。48小时后，计算存活率百分比，并报告通过Probit分析计算的实现50％存活率的剂量(mg/kg)，即50％保护剂量(PD50)。
结果
化合物101、化合物105、化合物145、化合物153、化合物166和化合物218和比较物替加环素和四环素在金黄色葡萄球菌ATCC13709小鼠败血症模型中的PD50值在表6中列出。
表6.

Claims (22)

1.结构式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自-CF3、-CN、-OCF3和-OCH3；
Y选自氢、-(C1-C7)烷基、碳环基、-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-(C1-C4)亚烷基-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]0-4-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2、-C(O)-N(R2)(R4)、-NO2、-COOH、-OH、-N＝CH-N(R2)(R3)、-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]1-4-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-N(RF)-S(O)m-N(R2)(R4)和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基；
R2和R3各自独立地选自氢、(C1-C7)烷基、-O-(C1-C7)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-(C1-C6)亚烷基-O-碳环基、-(C1-C6)亚烷基-O-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-碳环基和-(C0-C4)亚烷基-S(O)m-杂环基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外的杂原子；
各个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基和-(C0-C6)亚烷基-杂环基；
各个R5a和各个R5b独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或者
R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3-7元非芳香族碳环基或4-7元非芳香族杂环基，其中由R5a和R5b构成的杂环基任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的额外的杂原子；
RF选自氢、(C1-C7)烷基、碳环基或杂芳基，其中：
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素取代的-(C1-C4)烷基、卤素取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)和CN的取代基取代；
由Y代表的-N(RF)-C(O)-杂环基中的杂环基除上述取代基以外任选地被碳环基或杂环基取代，其中该碳环基或杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、-OH、＝O、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、卤素取代的-(C1-C4)烷基、卤素取代的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基)、-S(O)m-(C1-C4)烷基、-N(RG)(RG)和CN的取代基取代；
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自卤素、-(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-S(O)m-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；
各个RG是氢或(C1-C4)烷基，其中由RG代表的基团中的各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自-(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、卤素、-OH、-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)亚烷基-O-(C1-C4)烷基的取代基取代；且
各个m为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中：
Y选自氢、-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-CH＝N-OR2、-C(O)-N(R2)(R4)、-NO2、-COOH、-OH、-N＝CH-N(R2)(R3)、-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-[C(R5a)(R5b)]1-4-N(R2)(R3)、-N(RF)-C(O)-(C1-C6)烷基、-N(RF)-C(O)-杂环基、-N(RF)-C(O)-碳环基、-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-N(R2)(R3)、-N(RF)-S(O)m-N(R2)(R4)和-N(RF)-S(O)m-(C1-C4)亚烷基-碳环基，其中：
各个R2独立地选自氢和(C1-C3)烷基；
各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基、-(C0-C6)亚烷基-杂环基、-S(O)m-(C1-C6)烷基、-S(O)m-碳环基和-S(O)m-杂环基；且
各个R4独立地选自氢、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-(C0-C6)亚烷基-碳环基和-(C0-C6)亚烷基-杂环基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外的杂原子；
各个R5a和各个R5b独立地选自氢、(C1-C6)烷基、碳环基、杂环基或天然存在的氨基酸侧链部分，或者
R5a和R5b与它们所结合的碳原子一起构成3-7元饱和碳环基或4-7元饱和杂环基，其中由R5a和R5b构成的饱和杂环基任选地包含1-2个独立地选自N、S和O的额外的杂原子，
RF是氢或(C1-C3)烷基；且
各个m为1或2，其中：
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氯、氟、(C1-C4)烷基、-OH、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；且
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
3.权利要求2的化合物，其中：
Y选自氢、-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-(CH2)1-4-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-杂环基、-NH-C(O)-碳环基和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中：
各个R2独立地选自氢和(C1-C3)烷基；且
各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基和-(C0-C6)亚烷基-碳环基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成杂环基，其中该杂环基任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外的杂原子；其中
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；且
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
4.权利要求3的化合物，其中：
Y选自氢、-NH2、-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-苯基、-NH-C(O)-噻吩基和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中：
各个R2独立地选自氢和(C1-C2)烷基；且
各个R3独立地选自氢、(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-环烷基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成饱和杂环基；
环A代表4-7元饱和杂环基；
R3’是氢或甲基；
各个环烷基、苯基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(R2)(R2)的取代基取代；且
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
5.权利要求2的化合物，其中：
X是-OCH3；
Y选自-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)、和-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基，其中-NH-S(O)2-(C1-C6)烷基中的烷基基团任选地被氟取代；
各个R2独立地选自氢和-CH3；
各个R3独立地选自(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-碳环基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被氟取代的饱和杂环基；
环A代表4-7元饱和杂环基；
R3’是氢或甲基；
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(R2)(R2)的取代基取代；且
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
6.权利要求2的化合物，其中：
X是-OCF3；
Y选自-NH2、-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)、-NH-C(O)-苯基和-NH-C(O)-噻吩基，其中：
由Y代表的基团中的苯基任选地被-OCH3或-N(CH3)2取代；
各个R2独立地选自氢和-CH3；
各个R3独立地选自(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-碳环基，其中(C1-C6)烷基任选地被氟或-OCH3取代；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被氟或-OCH3取代的饱和杂环基；
环A代表4-7元饱和杂环基；
R3’是氢或甲基；
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；且
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
7.权利要求2的化合物，其中：
X是-CF3；
Y选自-NH2、-NH-C(O)-CH2-N(R2)(R3)和
各个R2独立地选自氢和-CH3；
各个R3独立地选自(C1-C6)烷基和-(C0-C1)亚烷基-碳环基，其中(C1-C6)烷基任选地被氟或-OCH3取代；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起构成任选地被氟或-OCH3取代的饱和杂环基；且
环A代表4-7元饱和杂环基；
R3’是氢或甲基；
各个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基、氟取代的-(C1-C4)烷基和-N(RG)(RG)的取代基取代；且
各个烷基任选且独立地被一个或多个独立地选自氟、-O-(C1-C4)烷基和氟取代的-(C1-C4)烷基的取代基取代。
8.权利要求2的化合物，其中该化合物选自以下编号的化合物中的任一种：101、102、103、104、105、106、107、109、112、114、115、120、123、125、126、127、128、130、131、132、133、135、136、142、144、145、146、147、148、152、154、169、170、173、209、210、212、213、214、217、218、220、221、222、224、226、230、234、239、243、244、245、246、247、248、250、251、252、257、258、259、260、261、263、270、271、272、273、275、277、278、279、281、282、283、286、291、292、293、294、295、296、299、302、303、307、308、309、311、312、325、332、334或335，或其药学上可接受的盐。
9.一种包含药学上可接受的载体或稀释剂和权利要求1-8中任一项的化合物的药物组合物。
10.一种治疗或预防受试者的感染或菌落群集的方法，包括向受试者施用有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述感染是由革兰氏阳性生物体引起的。
12.权利要求11的方法，其中所述革兰氏阳性生物体选自葡萄球菌属的种、链球菌属的种、丙酸杆菌属的种、肠球菌属的种、芽孢杆菌属的种、棒杆菌属的种、诺卡氏菌属的种、梭菌属的种、放线菌属的种和李斯特菌属的种。
13.权利要求10的方法，其中所述感染是由革兰氏阴性生物体引起的。
14.权利要求13的方法，其中所述革兰氏阴性生物体选自肠杆菌科、拟杆菌科、弧菌科、巴斯德菌科、假单胞菌科、奈瑟氏菌科、立克次氏体族、莫拉菌科、变形菌属的种、不动杆菌属的种、螺杆菌属的种和弯曲菌属的种。
15.权利要求10的方法，其中所述感染是由选自立克次氏体族、衣原体族、军团菌属的种、支原体属的种和任何其他细胞内病原体的生物体引起的。
16.权利要求10的方法，其中所述感染是由一种以上的生物体引起的。
17.权利要求10的方法，其中所述感染是由耐受一种或多种抗生素的生物体引起的。
18.权利要求17的方法，其中所述感染是由耐受四环素或第一代和第二代四环素类抗生素的任何成员的生物体引起的。
19.权利要求17的方法，其中所述感染是由耐受甲氧西林或包括第二代、第三代和第四代头孢菌素在内的β-内酰胺类别的任何抗生素的生物体引起的。
20.权利要求17的方法，其中所述感染是由耐受万古霉素的生物体引起的。
21.权利要求17的方法，其中所述感染是由耐受喹诺酮或氟喹诺酮的生物体引起的。
22.权利要求17的方法，其中所述感染是由耐受替加环素的生物体引起的。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011001367A (es) 2008-08-08 2011-06-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compuestos de tetraciclina sustituidos con fluor en c7.
US9315451B2 (en) 2009-05-08 2016-04-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
EP3275861A1 (en) 2009-08-28 2018-01-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
EP2849757A4 (en) * 2012-05-14 2015-11-18 Paratek Pharm Innc PROCESS FOR USE OF (4S, 4AS, 5AR, 12AS -) - 4-DIMETHYLAMINO-3,10,12,12A-TETRAHYDROXY-7 - [(METHOXY (METHYL) AMINO) -METHYL] -1,11-DIOXO-1 , 4.4A, 5.5A, 6,11,12a-octahydro-naphthacene-2-carboxylic acid amide
US9196843B2 (en) * 2012-07-17 2015-11-24 Ricoh Company, Ltd. Fullerene derivative, and method of preparing the same
EP2890673B1 (en) 2012-08-31 2018-11-14 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
MA40836A (fr) * 2014-10-23 2017-08-29 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Procédures de semi-synthèse
MA46102A (fr) 2016-08-30 2019-07-10 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Composés de tétracycline et méthodes de traitement
CN110582486B (zh) 2016-10-19 2024-01-12 四相制药公司 艾若威四环素的结晶形式
WO2023233397A1 (en) * 2022-05-29 2023-12-07 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Eravacycline for treating cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242548A1 (en) * 2001-04-24 2004-12-02 Michael Draper Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CN1653037A (zh) * 2002-03-21 2005-08-10 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
WO2006047756A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2007133798A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB935384A (en) 1959-03-30 1963-08-28 Pfizer & Co C Tetracycline derivatives and preparation thereof
US3338963A (en) 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
GB1034933A (en) 1962-10-29 1966-07-06 American Cyanamid Co 4-demethylamino-4-substituted amino 6-demethyl tetracyclines
US3304227A (en) 1965-07-15 1967-02-14 Loyal E Loveless Antibiotic-containing animal feed
DE2437487A1 (de) 1974-08-03 1976-02-19 Merck Patent Gmbh 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung
US4935412A (en) 1983-12-29 1990-06-19 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
USRE34656E (en) 1983-12-29 1994-07-05 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of bone deficiency
US4704383A (en) 1983-12-29 1987-11-03 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same
US4666897A (en) 1983-12-29 1987-05-19 Research Foundation Of State University Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines
US4925833A (en) 1983-12-29 1990-05-15 The Research Foundation Of State University Of New York Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis
US5308839A (en) 1989-12-04 1994-05-03 The Research Foundation Of State University Of New York Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline
JP3016587B2 (ja) 1989-12-04 2000-03-06 ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合
US5770588A (en) 1991-02-11 1998-06-23 The Research Foundation Of State University Of New York Non-antibacterial tetracycline compositions of the prevention and treatment of root caries
US5231017A (en) 1991-05-17 1993-07-27 Solvay Enzymes, Inc. Process for producing ethanol
EP0536515B1 (en) 1991-10-04 2001-12-19 American Cyanamid Company Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5258371A (en) 1992-05-29 1993-11-02 Kuraray Co., Ltd. Method to reduce connective tissue destruction
US6043225A (en) 1992-06-12 2000-03-28 Board Of Regents Of The University Of Washington Diagnosis and treatment of arterial chlamydial granuloma
US5420272A (en) 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5328902A (en) 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
DK0599397T3 (da) 1992-11-17 1996-09-16 Univ New York State Res Found Tetracycliner, herunder non-mikrobielle, kemisk-modificerede tetracycliner, inhiberer overdreven collagentværbinding ved diabetes
US5523297A (en) 1993-03-02 1996-06-04 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US6043231A (en) 1993-03-02 2000-03-28 The Research Foundation Of State Univ. Of New York Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines
US5371076A (en) 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
US5668122A (en) 1993-07-28 1997-09-16 Fife; Rose S. Method to treat cancer with tetracyclines
US5834450A (en) 1994-02-17 1998-11-10 Pfizer Inc. 9- (substituted amino) -alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5574026A (en) 1994-12-13 1996-11-12 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
US5843925A (en) 1994-12-13 1998-12-01 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
US5834449A (en) 1996-06-13 1998-11-10 The Research Foundation Of State University Of New York Treatment of aortic and vascular aneurysms with tetracycline compounds
US5827840A (en) 1996-08-01 1998-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines
US5789395A (en) 1996-08-30 1998-08-04 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production
US5919774A (en) 1996-12-10 1999-07-06 Eli Lilly And Company Pyrroles as sPLA2 inhibitors
US5837696A (en) 1997-01-15 1998-11-17 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting cancer growth
US5773430A (en) 1997-03-13 1998-06-30 Research Foundation Of State University Of New York Serine proteinase inhibitory activity by hydrophobic tetracycline
US5929055A (en) 1997-06-23 1999-07-27 The Research Foundation Of State University Of New York Therapeutic method for management of diabetes mellitus
US20020123637A1 (en) 1998-01-23 2002-09-05 Stuart B. Levy Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US6277061B1 (en) 1998-03-31 2001-08-21 The Research Foundation Of State University Of New York Method of inhibiting membrane-type matrix metalloproteinase
US6015804A (en) 1998-09-11 2000-01-18 The Research Foundation Of State University Of New York Method of using tetracycline compounds to enhance interleukin-10 production
US5977091A (en) 1998-09-21 1999-11-02 The Research Foundation Of State University Of New York Method of preventing acute lung injury
KR20010073190A (ko) 1998-09-28 2001-07-31 제임스 알. 데니히 백내장 형성 억제제
US5998390A (en) 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
US6914057B1 (en) 1998-09-28 2005-07-05 The Research Foundation Of State University Of New York Inhibitor of cataract formation
US6231894B1 (en) 1999-10-21 2001-05-15 Duke University Treatments based on discovery that nitric oxide synthase is a paraquat diaphorase
WO2001098260A1 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-n-substituted phenyl tetracycline compounds
KR101027625B1 (ko) 2000-07-07 2011-04-06 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 7-치환 테트라사이클린 화합물
AU2001271556A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Trustees Of Tufts College 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1679305B1 (en) 2000-07-07 2012-02-08 Trustees Of Tufts College 9-Substituted minocycline compounds
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
WO2002072022A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
US20040092490A1 (en) 2001-04-24 2004-05-13 Michael Draper Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2301550A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
KR101014918B1 (ko) 2002-03-08 2011-02-15 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
KR101148415B1 (ko) 2002-07-12 2012-05-21 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물
US8173624B2 (en) 2002-10-24 2012-05-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of using substituted tetracycline compounds to modulate RNA
EP2277504A1 (en) 2002-10-24 2011-01-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EA201100956A1 (ru) 2003-07-09 2012-01-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP1753713B1 (en) 2004-05-21 2016-07-27 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
AU2005299294B2 (en) 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP1848685A1 (en) 2005-02-04 2007-10-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
AU2006214543A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Wyeth 9-substituted tetracyclines
EP1910273A2 (en) 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
AU2007208214B2 (en) 2006-01-24 2013-02-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
AU2007235279B2 (en) 2006-04-07 2012-12-06 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
US7763735B2 (en) 2006-10-11 2010-07-27 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of enone intermediate
WO2008045507A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections
ES2463457T3 (es) * 2006-12-21 2014-05-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivados de la tetraciclina para el tratamiento de infecciones bacterianas, virales y parasitarias
CA2688725A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
JP2010532759A (ja) * 2007-07-06 2010-10-14 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法
WO2009073056A1 (en) 2007-09-07 2009-06-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel tetracycline derivatives as antibacterial agents
JP2011517697A (ja) 2008-04-14 2011-06-16 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換テトラサイクリン化合物
MX2011001367A (es) 2008-08-08 2011-06-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compuestos de tetraciclina sustituidos con fluor en c7.
US9073829B2 (en) 2009-04-30 2015-07-07 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
US9315451B2 (en) * 2009-05-08 2016-04-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
US8367654B2 (en) 2009-05-08 2013-02-05 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. 8-AZA tetracycline compounds
EP3275861A1 (en) 2009-08-28 2018-01-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
KR101879751B1 (ko) 2010-03-31 2018-08-16 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 폴리사이클릭 테트라사이클린 화합물
TW201245116A (en) 2010-08-12 2012-11-16 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline analogs
WO2012047907A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of c5-substituted tetracyclines, uses thereof, and intermediates thereto
EP2890673B1 (en) 2012-08-31 2018-11-14 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040242548A1 (en) * 2001-04-24 2004-12-02 Michael Draper Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CN1653037A (zh) * 2002-03-21 2005-08-10 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
WO2006047756A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2007133798A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds

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Publication number Publication date
DK2470500T3 (en) 2018-01-08
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