CN107021887A - 四环素类化合物 - Google Patents

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陈岂礼
R·B·克拉克
邓永红
何敏生
L·普拉蒙唐
孙翠香
肖晓毅
M·荣恩
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Tetraphase Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及由结构式(I)代表的化合物或其药学可接受的盐。结构式I的变量如本文所定义。本发明还描述了包含结构式I的化合物的药物组合物及其治疗用途。

Description

四环素类化合物
本申请为国际申请PCT/US2010/001350进入中国国家阶段的中国 专利申请(申请号201080031077.5，申请日为2010年5月7日，发明名 称为“四环素类化合物”)的分案申请。
相关申请
本申请要求于2009年5月8日提交的美国临时申请61/215,757的 优先权。上述申请的完整教导通过引用并入本文。
背景技术
四环素类是广泛用于人类和兽医学的广谱抗微生物剂。据测算， 通过发酵或半合成生产四环素类的总产量达到每年数千公吨。
四环素类广泛用于治疗目的已经导致出现对这些抗生素的抗性， 甚至在高度敏感的细菌种之间。因此，需要新的具有改善的抗细菌活 性和对其它四环素响应性疾病或病症有效的四环素类似物。
发明内容
式I化合物是具有改善的抗细菌活性和对其它四环素响应性疾病或 病症有效的新的四环素类似物：
还包括式I化合物的药学可接受的盐。下面提供了式I中的变量 值：
X选自氢、溴、氟、氯、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S(O)m-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-O-C3-C7环烷基、-S(O)m-C3-C7环烷 基、-CN、-N(R4)(R5)和-NH-C(O)-(C1-C6亚烷基)-N(R4)(R5)，其中由X 代表的基团中的每个烷基、亚烷基或环烷基任选地被氟取代；
Y选自氟、-C1-C6烷基和-[C(R1a)(R1b)]m-N(R2)(R3)；
Z选自氢、氟、溴、-CN、-[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3)、-N(R4)(R5)、 NO2、-NH-C(O)-C1-C4亚烷基-N(R4)(R5)、C1-C6烷基、-NH-C(O)-C1-C6烷基、-NH-S(O)m-C1-C6烷基、-NH-S(O)m-C3-C10碳环基、-NH-S(O)m-(4- 13元)杂环基；
每个R1a和R1b独立地选自氢、C1-C4烷基和C3-C10碳环基；
R2选自氢、C1-C12烷基、-C0-C6亚烷基-C3-C10碳环基和-C0-C6亚烷 基-(4-13元)杂环基；
R3选自氢、C1-C8烷基、-C0-C6亚烷基-C3-C10碳环基、-C0-C6亚烷 基-(4-13元)杂环基、-C(O)-C1-C6烷基、-C0-C6亚烷 基-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)-C1-C6亚烷基-N(R4)(R5)、-C2-C6亚烷 基-N(R4)(R5)、-S(O)m-C1-C6烷基、-S(O)m-C3-C10碳环基和-S(O)m-(4-13 元)杂环基，其中由R2或R3代表的基团中的每个烷基、碳环基、亚烷 基或杂环基任选且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立 地选自氟、氯、-OH、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、氟取代的C1-C4烷 基、-N(R4)(R5)、C3-C10碳环基或(4-13元)杂环基；或者
R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成(4-7元)单环杂环或(6-13 元)二环、螺环或桥连杂环，其中所述(4-7元)单环杂环或(6-13元)二 环、螺环或桥连杂环杂环任选地包含1-4个额外的独立选自N、S和O 的杂原子；并且其中所述(4-7元)单环杂环或(6-13元)二环、螺环或桥连 杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C3-C10碳环基、(4-13元)杂环基、氟、氯、-OH、C1-C4氟烷基、C1-C4烷 基、-O-C3-C10碳环基、-O-(4-13元)杂环基、-C0-C4烷基-O-C1-C4烷 基、-C0-C4烷基-O-C1-C4氟烷基、＝O、-C(O)-C1-C4烷 基、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)-C(O)-C1-C4烷基和-C0-C4亚烷 基-N(R4)(R5)，并且其中每个碳环基或杂环基取代基任选地被氟、 氯、-OH、C1-C4氟烷基、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4氟烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R4和R5与它们所结合的氮原子一起形成任选地包含一个额外的选 自N、S和O的杂原子的(4-7元)杂环，其中所述(4-7元)杂环任选地被 氟、氯、-OH、氟取代的C1-C4烷基、-C1-C4烷基或-C1-C4亚烷 基-O-C1-C4烷基取代，并且任选地苯并稠合；
m为0、1或2；且
n为1或2，
条件是当Z是-NH-C(O)-C1-C4烷基-N(R4)(R5)时，X不是氟。
本发明的另一个实施方案涉及包含药学可接受的载体或稀释剂和 本文公开的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。所述药物组合 物用于治疗，例如治疗受试者的感染。
本发明的另一个实施方案是治疗受试者的感染的方法，包括给受 试者施用有效量的本文公开的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是本文公开的化合物或其药学可接受的 盐在制备用于治疗受试者感染的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案是本文公开的化合物或其药学可接受的 盐用于治疗、例如治疗受试者感染的用途。
附图说明
图1A-1C提供所示化合物的MIC值。
图2A-2K提供根据结构式I的化合物。
图3A-3EE提供根据结构式I的化合物。
图4A-4Z提供根据结构式I的化合物。
图5A-5O提供根据结构式I的化合物。
图6A-6Z和图6AA-6FF提供根据结构式I的化合物。
图7A-7J提供本发明化合物的MIC值。
图8A-8D提供本发明化合物的MIC值。
图9A-9M提供本发明化合物的MIC值。
图10A-10I提供本发明化合物的MIC值。
图11A-11G提供本发明化合物的MIC值。
通过以下对如附图所示的本发明实施方案实例的更详细的描述， 以上所述将是显然的，在附图中相似的参考符号表示不同视图中相同 的部件。附图不一定按比例绘制，而是重点说明本发明的实施方案。
发明详述
本发明涉及由结构式I代表的化合物或其药学可接受的盐。结构式 I中的变量的值和替代值如以下所定义：
X为氢、溴、氟、氯、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S(O)m-C1-C6烷 基、C3-C7环烷基、-O-C3-C7环烷基、-S(O)m-C3-C7环烷 基、-CN、-N(R4)(R5)或-NH-C(O)-(C1-C6亚烷基)-N(R4)(R5)。由X代表 的基团中的每个烷基、亚烷基或环烷基任选地被氟取代。在另一个实 施方案中，X为氟、氯、-CN或-N(CH3)2。或者，X为氟、氯 或-N(CH3)2。在另一个替代方案中，X为氟。在再另一个替代方案中， X为氯。在再另一个替代方案中，X为-N(CH3)2。在再另一个替代方案 中，X为氢。在又另一个实施方案中，当Z是-NH-C(O)-C1-C4烷 基-N(R4)(R5)时，X不是氟。
Y为氟、-C1-C6烷基或-[C(R1a)(R1b)]m-N(R2)(R3)。在另一个实施方 案中，Y为氟、甲基、-CH(R1a)-N(R2)(R3)、-(CH2)2-N(R2)(R3)、-NH(吡 啶基)、-NH(C1-C8烷基)、-NHC(O)-C1-C3亚烷基-哌啶、-NHC(O)-C1-C3亚烷基-吡咯烷或-NHS(O)2-苯基，其中由Y代表的基团中的每个哌啶和 每个吡咯烷任选地被一个或多个-C1-C6烷基取代。在另一个实施方案 中，Y为氟、甲基或-CH(R1a)-N(R2)(R3)。或者，Y 为-CH(R1a)-N(R2)(R3)。在另一个替代方案中，Y为氟。在再另一个替代 方案中，Y为-NHR3。
Z为氢、氟、溴、-CN、-[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3)、-N(R4)(R5)、NO2、-NH-C(O)-C1-C4亚烷基-N(R4)(R5)、C1-C6烷基、-NH-C(O)-C1-C6烷基、-NH-S(O)m-C1-C6烷基、-NH-S(O)m-C3-C10碳环基或-NH-S(O)m-(4- 13元)杂环基。在另一个实施方案中，Z为氢、NH2或-CH2-NH-CH2-C(CH3)3。在另一个实施方案中，Z为氢。或者，Z 为-[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3)或-N(R4)(R5)。
每个R1a和R1b独立地为氢、C1-C4烷基或C3-C10碳环基。在另一个 替代方案中，R1a为氢或甲基。
R2为氢、C1-C12烷基、-C0-C6亚烷基-C3-C10碳环基和-C0-C6亚烷 基-(4-13元)杂环基。由R2代表的基团中的每个烷基、碳环基、亚烷基 或杂环基任选且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地 选自氟、氯、-OH、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、氟取代的-C1-C4烷 基、-N(R4)(R5)、C3-C10碳环基和(4-13元)杂环基。在另一个替代方案 中，R2为氢、C1-C3直链烷基、C1-C3直链氟烷基、环丙基或-CH2-环丙 基。或者，R2为氢、C1-C3直链烷基或-CH2-环丙基。
R3为氢、C1-C8烷基、-C0-C6亚烷基-C3-C10碳环基、-C0-C6亚烷 基-(4-13元)杂环基、-C(O)-C1-C6烷基、-C0-C6亚烷 基-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)-C1-C6亚烷基-N(R4)(R5)、-C2-C6亚烷 基-N(R4)(R5)、-S(O)m-C1-C6烷基、-S(O)m-C3-C10碳环基或-S(O)m-(4-13 元)杂环基。当R2为氢或C1-C2烷基时，R3另外为苄基。由R3代表的基 团中的每个烷基、碳环基、亚烷基或杂环基任选且独立地被一个或多 个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、-OH、-O-C1-C4烷基、 C1-C4烷基、氟取代的-C1-C4烷基、-N(R4)(R5)、C3-C10碳环基和(4-13元) 杂环基。在另一个替代方案中，R3为氢、C1-C8烷基、-CH2-CHF2、-C2- C6亚烷基-O-C1-C3烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10环烷基取代的C1-C3烷 基、环丙基取代的环丙基、-(CH2)2-苯基或-S(O)2-苯基。或者，R3为 氢、C1-C8烷基、-CH2-CHF2、-C1-C6亚烷基-O-C1-C3烷基、C3-C10环烷 基、C3-C10环烷基取代的C1-C3烷基、-(CH2)2-苯基，且当R2为氢或-C1- C2烷基时，R3另外为苄基。在另一个实施方案中，R3选自氢、C1-C8烷 基、-CH2-CHF2、-C1-C6亚烷基-O-C1-C3烷基、C3-C10环烷 基、-(CH2)2-苯基和C3-C10环烷基取代的C1-C3烷基，其中由R3代表的 基团中的每个环烷基任选地被-C1-C3烷基取代或任选地苯并稠合。
或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成(4-7元)单环杂环或 (6-13元)二环、螺环或桥连杂环，其中所述(4-7元)单环杂环或(6-13元) 二环、螺环或桥连杂环任选地包含1-4个额外的独立选自N、S和O的 杂原子。所述(4-7元)单环杂环或(6-13元)二环、螺环或桥连杂环任选地 被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C3-C10碳环基、(4- 13元)杂环基、氟、氯、-OH、C1-C4氟烷基、C1-C4烷基、-O-C3-C10碳 环基、-O-(4-13元)杂环基、-C0-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C0-C4烷 基-O-C1-C4氟烷基、＝O、-C(O)-C1-C4烷 基、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)-C(O)-C1-C4烷基和-C0-C4亚烷 基-N(R4)(R5)，且其中每个碳环基或杂环基取代基任选地被氟、 氯、-OH、C1-C4氟烷基、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4氟烷 基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代。在另一个实施方案 中，R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪 或吗啉的环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自-OH、-C1-C3烷 基和-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基的取代基取代，且其中所述环任选地苯 并稠合或与环丙基螺稠合。或者，R2和R3与它们所结合的氮原子一起 形成选自吡咯烷和哌啶的环，其中所述环任选地被一个或多个独立选 自氟、C1-C3烷基和-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基的取代基取代，且其中 所述环任选地苯并稠合或与环丙基螺稠合。
R4和R5各自独立地是氢或C1-C4烷基。
或者，R4和R5与它们所结合的氮原子一起形成任选地包含一个选 自N、S和O的额外杂原子的(4-7元)杂环，其中所述(4-7元)杂环任选 地被氟、氯、-OH、氟取代的C1-C4烷基、-C1-C4烷基或-C1-C4亚烷 基-O-C1-C4烷基取代，并且任选地苯并稠合。
每个m独立地为0、1或2。
n为1或2。
在第二个实施方案中，本发明化合物由结构式I代表或是其药学可 接受的盐，其中，Y为氟、甲 基、-CH(R1a)-N(R2)(R3)、-(CH2)2-N(R2)(R3)、-NH(吡啶基)、-NH(C1-C8烷基)、-NHC(O)-C1-C3亚烷基-哌啶、-NHC(O)-C1-C3亚烷基-吡咯烷 或-NHS(O)2-苯基，且由Y代表的基团中的每个哌啶和每个吡咯烷任选 地被一个或多个-C1-C6烷基取代；R1a为氢或甲基；R2为氢、C1-C3直链 烷基、C1-C3直链氟烷基、环丙基或-CH2-环丙基；R3为氢、C1-C8烷 基、-CH2-CHF2、-C2-C6亚烷基-O-C1-C3烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10环烷基取代的C1-C3烷基、环丙基取代的环丙基、-(CH2)2-苯基 或-S(O)2-苯基，并且当R2为氢或C1-C2烷基时，R3另外为苄基；或者 R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗 啉的环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自-OH、-C1-C3烷基 和-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基的取代基取代，并且其中所述环任选地苯 并稠合或与环丙基螺稠合；其余变量的值和替代值如上所述。
在第三个实施方案中，本发明化合物由结构式I代表或是其药学可 接受的盐，其中，Y为氟、甲基或-CH(R1a)-N(R2)(R3)；R1a为氢或甲 基；R2为氢、C1-C3直链烷基或-CH2-环丙基；R3为氢、C1-C8烷 基、-CH2-CHF2、-C1-C6亚烷基-O-C1-C3烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环 烷基取代的C1-C3烷基，其中由R3代表的基团中的每个环烷基任选地 被-C1-C3烷基取代或任选地苯并稠合，或-(CH2)2-苯基，并且当R2为氢 或-C1-C2烷基时，R3另外为苄基；或者R2和R3与它们所结合的氮原子 一起形成选自吡咯烷和哌啶的环，其中所述环任选地被一个或多个独立选自氟、-C1-C3烷基和-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基的取代基取代，并 且其中所述环任选地苯并稠合或与环丙基螺稠合；其余变量的值和替 代值如上所述。
在第四个实施方案中，本发明化合物由结构式I代表或是其药学可 接受的盐，其中，X为氟、氯、-CN或-N(CH3)2；Z为氢、NH2或-CH2-NH-CH2-C(CH3)3；其余变量的值和替代值如以上对于结构式I 或对于第二个或第三个实施方案所述。
在式I化合物的另一个实施方案中：
X选自OCH3、CF3、Cl、F和N(CH3)2；
Z为氢，并且当X为F时，Z另外选自NH2、NH(C1-C2烷基)和 N(C1-C2烷基)2；且
Y为CH2NR2R3；其中
R2选自氢和C1-C3烷基；且
R3选自氢、C1-C8烷基、C0-C6亚烷基C3-C10碳环基、C0-C6亚烷基 (4-13元)杂环基和C2-C6亚烷基N(R4)(R5)，其中由R3代表的基团中的 每个碳环基或杂环基任选且独立地被一个或多个取代基取代，所述取 代基独立地选自氟、OH、O C1-C3烷基、C1-C3烷基、氟取代的C1-C3烷 基、N(R4)(R5)、C3-C10碳环基或(4-13元)杂环基；或
R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成(4-7元)饱和单环杂环或 (6-13元)饱和二环、螺环或桥连杂环，其中所述(4-7元)单环杂环或(6- 13元)二环、螺环或桥连杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取 代基独立地选自C3-C10碳环基、(4-13元)杂环基、氟、OH、-C1-C3氟烷 基、-C1-C3烷基、O C3-C10碳环基、O(4-13元)杂环基、C0-C2亚烷基O C1-C3烷基、C0-C2亚烷基O C1-C3氟烷基、＝O和C0-C4亚烷基 N(R4)(R5)，并且其中每个碳环基或杂环基取代基任选地被氟、OH、C1- C3氟烷基、C1-C3烷基、O C1-C3烷基、O C1-C3氟烷基、NH2、NH(C1- C4烷基)或N(C1-C4烷基)2取代；且
R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4烷基。
在该实施方案的一个具体方面，X为OCH3。在另一个具体方面， X为CF3。在再另一个具体方面，X为Cl。在另一个具体方面，X为F 且Z为氢。在另一个具体方面，X为F且Z选自NH2、NH(C1-C2烷基) 和N(C1-C2烷基)2。在再另一个具体方面，X为N(CH3)2。
第五个实施方案是结构式II、III、IIIa或IV的化合物或其药学可 接受的盐：
结构式II、III、IIIa和IV中的变量的值和替代值如对于结构式I或 在第二或第三个实施方案中所定义。或者，结构式II中的变量的值如 第四个实施方案中所定义。在结构式II中，X优选为氟、氯 或-N(CH3)2。
在第六个实施方案中，本发明化合物由结构式I代表或是其药学可 接受的盐，其中Y为-NHR3；R3为吡啶基、C1-C8烷基、-C(O)-C1-C3亚 烷基-哌啶或-C(O)-C1-C3亚烷基-吡咯烷。由R3代表的基团中的每个哌 啶或吡咯烷任选地被一个或多个C1-C3烷基取代。其余变量的值和替代 值如以上对于结构式I或在第二或第三个实施方案中所定义。
第七个实施方案是结构式V的化合物或其药学可接受的盐：
并且其余变量的值和替代值如前段所定义。
本发明化合物的具体实例由结构式II代表，其中：
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-54；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-9；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S4-5-1；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-29；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-60；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-42；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-67；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-11；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S4-5-5；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-62；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-46；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-6；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-34；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-59
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-42；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-23；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-1；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-44；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-53；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-16；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-22；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-68；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-18；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-110；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-11；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S3-5-2；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-14；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-56；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-5；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-47；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-66；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-35；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-2；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-48；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-2；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S3-5-5；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-49；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-30；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S6-4-1；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-52；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-61；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-6；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-43；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S3-5-6；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S5-5-1；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-43；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-8；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-1；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-68；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-69；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-8；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-31；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-2；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-16；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-32；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-47；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-57；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-9；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-7；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-1；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-7；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-13；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-12；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-45；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-28；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-65；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-54；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-3；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-26；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-71；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-55；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S4-5-6；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-51；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-17；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-4；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#3-5-4；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-70；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-45；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S4-5-3；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-6；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-63；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-40；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-19；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-9；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-27；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-14；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-17；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-8；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#2-4-44；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-10；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-21；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-38；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-39；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-25；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-33；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-3；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-50；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-46；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-5；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S7-4-4；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-24；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-12；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S4-5-2；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-3；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-49；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-41；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-90；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-114；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-88；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-91；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-94；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-15；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-48；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S4-5-4；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S3-53；
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S2-4-58；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-11；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-9；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-5；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-11；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-6；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-4；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-2；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-8；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-1；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-3；
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S15-13-16；
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S16-10- 21；
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S16-10- 26；
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S16-10- 20；
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S16-10- 9；
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S16-10- 13；
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S16-10- 15；
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S16-10- 15；
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S16-10- 18；或
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为化合物#S1-14-54。
本发明化合物的其它具体实例由结构式IIIa代表，其中：
-[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3)为化合物#S20-10-5；化合物#S20-10-6；化合物#S20-10-2； 化合物#S20-10-7；
化合物#S20-10-8；化合物#S20-10-3； 或
化合物#S20-10-4。
本发明化合物的其它具体实例由结构式V代表，其中：
R3为化合物#S22-6；化合物#S21-12-6； 化合物#S21-12-2；或化合物#S21-12-1。
本发明化合物的其它具体实例由结构式IVa和IVb代表，或其药学 可接受的盐：
示例化合物的制备方法在实施例部分提供。
定义
“烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和脂肪族支链或直链单价烃 基。因此，“(C1-C12)烷基”是指具有1-12个以直链或支链排列的碳原子 的基团。“(C1-C12)烷基”包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。除非另外说明，用 于“取代的烷基”的合适的取代包括卤素、-OH、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、氟取代的-C1-C4烷基、-O-C1-C4氟烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷 基)、-N(C1-C4烷基)2、C3-C10碳环基(例如，环丙基、环丁基、环戊 基、环己基、苯基或萘基)、(4-13元)杂环基(例如，吡咯烷、哌啶、哌 嗪、四氢呋喃、四氢吡喃或吗啉)或-N(R4)(R5)，其中R4和R5如上所 述。
如本文使用的术语“亚烷基”是指具有两个连接化合物其余部分的 连接点的二价烷基。亚烷基的烷基部分单独地或者作为较大部分(烷氧 基、烷基铵等)的一部分优选为具有1个到大约12个碳原子的直链或支 链饱和脂肪族基团，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基或具有3个到大约12个碳 原子的饱和脂环族基团。亚烷基的非限制性实例包括二价C1-6基团， 如亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚 异丙基(-CH2CH(CH3)-)等。二价C1-6烷基的例子包括，例如，亚甲基 基团、1,2-亚乙基基团、乙叉基团、亚正丙基基团、亚异丙基基团、亚 异丁基基团、亚仲丁基基团、亚正丁基基团和亚叔丁基基团。
“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和脂肪族环烃基。(C3-C6) 环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是(3-7元) 单环、(6-13元)稠合二环、(4-13元)桥连二环、(6-13元)螺二环或桥连 三环(例如，金刚烷基)。用于“取代的环烷基”的合适的取代基包括但不 限于卤素、-OH、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、氟取代的-C1-C4烷基、 C3-C10碳环基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基或萘 基)、(4-13元)杂环基(例如，吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡 喃或吗啉)或-N(R4)(R5)，其中R4和R5如上所述。
“杂环”是指含有1、2、3或4个独立选自N、O或S的杂原子的饱 和或部分不饱和(4-13元)杂环，包括例如杂芳基。当一个杂原子为S 时，它可以任选地是单或二氧合的(即-S(O)-或-S(O)2-)。杂环可以是(4-7 元)单环、(6-13元)稠合二环、(6-13元)桥连二环或(6-13元)螺二环。
单环杂环的例子包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌 嗪、六氢嘧啶、四氢呋喃、四氢吡喃、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉1,1- 二氧化物、四氢-2H-1,2-噻嗪、四氢-2H-1,2-噻嗪1,1-二氧化物、异噻唑 烷或异噻唑烷1,1-二氧化物。
稠和二环杂环具有两个环，这两个环具有两个相邻的共同环原 子。第一个环是单环杂环，第二个环是环烷基、部分不饱和碳环、苯 基或杂芳基(例如，吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻 唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-噁二唑、1,2,5-噻二唑、1,2,5-噻二唑 1-氧化物、1,2,5-噻二唑1,1-二氧化物、1,3,4-噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧 啶、哒嗪、1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪和四唑)。
螺二环杂环具有两个环，这两个环仅具有一个共同的环原子。第 一个环是单环杂环，第二个环是环烷基、部分不饱和碳环或单环杂 环。例如，第二个环是(C3-C6)环烷基。螺二环杂环的例子包括但不限于 氮杂螺[4.4]壬烷、7-氮杂螺[4.4]壬烷、氮杂螺[4.5]癸烷、8-氮杂螺[4.5] 癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、3-氮杂螺[5.5]十一烷和3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷。
桥二环杂环具有两个环，这两个环具有三个或更多个相邻的共同 环原子。第一个环是单环杂环，另一个环是环烷基(如(C3-C6)环烷基)、 部分不饱和碳环或单环杂环。桥连二环杂环的例子包括但不限于氮杂 双环[3.3.1]壬烷、3-氮杂双环[3.3.1]壬烷、氮杂双环[3.2.1]辛烷、3-氮杂 双环[3.2.1]辛烷、6-氮杂双环[3.2.1]辛烷和氮杂双环[2.2.2]辛烷、2-氮杂 双环[2.2.2]辛烷。
“杂芳基”是指(5-12元)单价杂芳族单环或二环基团。杂芳基含有 1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子。杂芳基包括但不限于吡 咯、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三 唑、1,3,4-噁二唑、1,2,5-噻二唑、1,2,5-噻二唑1-氧化物、1,2,5-噻二唑 1,1-二氧化物、1,3,4-噻二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-三嗪、 1,3,5-三嗪和四唑。二环杂芳基环包括但不限于双环[4.4.0]和双环[4.3.0] 稠环体系，如中氮茚、吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、 嘌呤、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶 啶。
“碳环基”和“碳环”两者均指(3-10元)饱和、部分饱和或不饱和的脂 环烃环，包括例如芳基。“碳环基”包括但不限于C3-C6环烷基和芳基。 C3-C6环烷基包括但不限于任选取代的环丙基、环丁基、环戊基和环己 基。
“芳基”是指芳香族单环或多环(例如二环或三环)碳环体系。芳基体 系包括但不限于苯基、萘基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)和蒽基。
“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基基团。“(C1-C4)-烷氧基” 包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“烷基硫基”是指通过硫连接原子连接的烷基。“(C1-C4)烷基硫基”包 括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基。
“烷基亚磺酰基”是指通过-S(O)-连接基团连接的烷基。“(C1-C4)烷基 亚磺酰基”包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基和丁基亚 磺酰基。
“烷基磺酰基”是指通过-S(O)2-连接基团连接的烷基。“(C1-C4)烷基 磺酰基”包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和丁基磺酰基。
卤代烷基和卤代环烷基包括单、多和全卤代烷基，其中每个卤素 独立地选自氟、氯和溴。
“环烷氧基”是指通过氧连接原子连接的环烷基。“(C3-C6)环烷氧基” 包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
“芳氧基”是指通过氧连接原子连接的芳基部分。芳氧基包括但不限 于苯氧基。
“芳硫基”是指通过硫连接原子连接的芳基部分。芳硫基包括但不限 于苯硫基。
“芳基亚磺酰基”是指通过-S(O)-连接基团连接的芳基部分。芳基亚 磺酰基包括但不限于苯基亚磺酰基。
“芳基磺酰基”是指通过-S(O)2-连接基团连接的芳基部分。芳基磺酰 基包括但不限于苯基磺酰基。
“杂”是指环体系中的至少一个碳原子成员被替换为至少一个选自 N、S和O的杂原子。杂环体系可具有1、2或3个被杂原子代替的碳 原子成员。
“卤素”和“卤代”在本文中可以交换使用，均指氟、氯、溴或碘。
本发明的另一个实施方案是包含一种或多种药学可接受的载体和/ 或稀释剂和本文公开的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。
“药学可接受的载体”是指用于配制本发明组合物的具有足够的纯度 和质量的非治疗性成分，当适当施用于动物或人时，其一般不产生不 良反应，并且用作药物物质(即本发明化合物)的载体。
“药学可接受的稀释剂”是指用于配制本发明组合物的具有足够的纯 度和质量的非治疗性成分，当适当施用于动物或人时，其一般不产生 不良反应，并且用作药物物质(即本发明化合物)的稀释剂。
也包括本发明化合物的药学可接受的盐。例如，含有胺或其它碱 性基团的本发明化合物的酸式盐可以通过将该化合物与适当的有机酸 或无机酸反应以产生药学可接受的阴离子盐形式而获得。阴离子盐的 例子包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴 化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬 酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸 盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glyceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰 对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐 (hexylresorcinate)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙 基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲 磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛 酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱 式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐和三乙基碘盐。
含有羧酸或其它酸性官能团的本发明化合物的盐可以通过与合适 的碱反应来制备。这种药学可接受的盐可以用提供药学可接受的阳离 子的碱制备，包括碱金属盐(特别是钠盐和钾盐)、碱土金属盐(特别是 钙盐和镁盐)、铝盐和铵盐，以及由生理学可接受的有机碱制备的盐， 该生理学可接受的有机碱例如是三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌 啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-羟乙胺、双-(2-羟乙 基)胺、三-(2-羟乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、脱氢枞胺、N,N’-双 脱氢枞胺、葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、三甲吡啶、奎宁、喹啉和碱 性氨基酸(如赖氨酸和精氨酸)。
本发明还包括多种异构体及其混合物。本发明的某些化合物可以 以多种立体异构体形式存在。立体异构体是仅在其空间排布上不同的 化合物。对映体是其镜像不重合的立体异构体对，这最常见地是由于 它们含有不对称取代的碳原子作为手性中心。“对映体”是指互为镜像并 且不重合的一对分子之一。非对映体是不作为镜像相关的立体异构 体，这最常见地是由于它们含有两个或多个不对称取代的碳原子。“R” 和“S”代表围绕一个或多个手性碳原子的取代基的构型。当手性中心不 被定义为R或S时，存在两种构型的混合物。
“外消旋物”或“外消旋混合物”是指等摩尔量的两种对映体的化合 物，其中该混合物表现为没有旋光性；即，它们不旋转偏振光平面。
本发明化合物可以通过异构体特异的合成或从异构体混合物拆分 制备为单独的异构体。常规拆分技术包括使用旋光性酸生成异构体对 的每个异构体的游离碱的盐(随后分级结晶并再生游离碱)，使用旋光性 胺生成异构体对的每个异构体的酸式盐(随后分级结晶并再生游离酸)， 使用光学纯酸、胺或醇生成异构体对的每个异构体的酯或酰胺(随后色 谱分离并且除去手性助剂)，或者使用各种公知的色谱法拆分起始物质 或终产物的异构体混合物。
当根据结构命名或描述公开的化合物的立体化学时，该命名或描 述的立体异构体相对于其它立体异构体的纯度为至少60％、70％、 80％、90％、99％或99.9％(重量)。当根据结构命名或描述单一对映体 时，该描述或命名的对映体的光学纯度为至少60％、70％、80％、 90％、99％或99.9％(重量)。光学纯度重量百分比是对映体重量相对于 对映体重量加其旋光异构体重量的比例。
本发明还提供治疗患有四环素响应性疾病或病症的患者的方法， 包括给该患者施用有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐。
“四环素响应性疾病或病症”是指能够通过施用本发明的四环素类化 合物治疗、预防或改善的疾病或病症。四环素响应性疾病或病症包括 感染、癌症、炎症性疾病、自身免疫病、动脉硬化、角膜溃疡、肺气 肿、关节炎、骨质疏松症、骨关节炎、多发性硬化症、骨肉瘤、骨髓 炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病、皮肤和眼部疾病、牙周炎、骨质 疏松症、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、炎症性疾病、肿瘤生长和 侵入、转移、急性肺损伤、中风、局部缺血、糖尿病、主动脉或血管 动脉瘤、皮肤组织创伤、干眼病、骨、软骨退化、疟疾、衰老、糖尿病、血管意外(vascular stroke)、神经变性疾病、心脏病、青少年糖 尿病、急性和慢性支气管炎、鼻窦炎、呼吸道感染，包括普通感冒； 急性和慢性肠胃炎和结肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢 性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎；尿毒症性心包炎；急性和慢性胆囊炎；囊性纤维化、急性和慢性阴道炎；急性和慢性葡 萄膜炎；药物反应；昆虫叮咬；烧伤和晒伤、骨量障碍(bone mass disorder)、急性肺损伤、慢性肺部疾病、局部缺血、中风或缺血性发 作、皮肤创伤、主动脉或血管动脉瘤、糖尿病性视网膜病变、出血性 中风、血管发生和其它已发现四环素类化合物对其有效的状态(参见， 例如，美国专利5,789,395、5,834,450、6,277,061和5,532,227，均通过 引用并入本文)。本发明化合物可以用于预防或控制重要的哺乳动物和 兽医疾病，如腹泻、泌尿道感染、皮肤和皮肤结构感染、耳、鼻和喉 感染、创伤感染、乳腺炎等。另外，也包括使用本发明的四环素类化 合物治疗肿瘤的方法(van der Bozert等人,Cancer Res.,48:6686-6690 (1988))。
能够用本发明化合物(即结构式(I)的化合物)或其药学可接受的盐治 疗的感染包括但不限于皮肤感染、胃肠道感染、泌尿道感染、泌尿生 殖系统感染、呼吸道感染、鼻窦感染、中耳感染、全身性感染、霍 乱、流感、支气管炎、痤疮、疟疾、性传播疾病(包括梅毒和淋 病)、军团病、莱姆病、落基山斑疹热、Q热、斑疹伤寒、腹股沟鼠 疫、气性坏疽、医院获得性感染、钩端螺旋体病、百日咳、炭疽和由 导致性病淋巴肉芽肿、包涵体性结膜炎或鹦鹉热的病原体引起的感 染。感染可以是细菌、真菌、寄生虫和病毒感染(包括对其它四环素类化合物具有抗性的感染)。
在一个实施方案中，感染可能是由细菌引起的。在另一个实施方 案中，感染是由革兰氏阳性细菌引起的。在该实施方案的一个具体方 案中，感染是由选自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎链球菌 (S.pneumoniae)、颗粒丙酸杆菌(P.granulosum)和痤疮丙酸杆菌(P.acnes) 的革兰氏阳性细菌引起的。
在另一个实施方案中，感染是由革兰氏阴性细菌引起的。在该实 施方案的一个具体方案中，感染是由选自大肠杆菌(E.coli)或多形拟杆 菌(B.thetaiotaomicron)的革兰氏阴性细菌引起的。
在另一个实施方案中，感染是由选自肺炎克雷伯氏菌(K. pneumoniae)、沙门氏菌(Salmonella)、希氏肠球菌(E.hirae)、鲍氏不动 杆菌(A.baumanii)、粘膜炎布兰汉氏球菌(B.catarrhalis)、流感嗜血杆菌 (H.influenzae)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、屎肠球菌(E.faecium)、 大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和粪肠球菌(E.faecalis)的生物体引起的。在另一个实施方案中，感染是由选自立克次体族(rickettsiae)、衣原体(chlamydiae)和肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)的生物体引起的。 在另一个实施方案中，感染是由四环素抗性生物体引起的。在另一个 实施方案中，感染是由甲氧西林抗性生物体引起的。在另一个实施方 案中，感染是由万古霉素抗性生物体引起的。在另一个实施方案中， 感染是炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)感染。“炭疽杆菌感染”包括由接 触或被认为接触炭疽芽孢杆菌或蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)组的另一 成员引起或导致的任何状态、疾病或病症。
在进一步的实施方案中，四环素响应性疾病或病症不是细菌感 染。在另一个实施方案中，本发明的四环素类化合物是基本上非抗细 菌的。例如，本发明的非抗细菌化合物可以具有大于大约4μg/ml(通过 本领域已知的试验和/或实施例22给出的试验测定)的MIC值。
四环素响应性疾病或病症也包括与炎性过程相关状态(IPAS)相关的 疾病或病症。术语“炎性过程相关状态”包括其中涉及炎症或炎性因子 (例如，基质金属蛋白酶(MMPs)、一氧化氮(NO)、TNF、白介素、血浆 蛋白质、细胞防御系统、细胞因子、脂质代谢物、蛋白酶、毒性自由 基(toxic radicals)、粘附分子等)或该炎症或炎性因子以异常的量(例如可 能有利于改变例如有益于受试者的量)存在于一定区域的状态。炎性过 程是活组织对损伤的应答。炎症的原因可能是由于物理损伤、化学物 质、微生物、组织坏死、癌症或其它因素。急性炎症持续时间短，仅 持续数天。然而，如果它持续时间较长，则可以被称为慢性炎症。
IPAS包括炎症性疾病。炎症性疾病的特征通常是发热、发红、肿 胀、疼痛和失能。炎症性疾病的原因的例子包括但不限于微生物感染 (例如，细菌和真菌感染)、物理因素(例如，烧伤、辐射和创伤)、化学 因素(例如，毒素和腐蚀性物质)、组织坏死和各种类型的免疫反应。
能够用本发明化合物(即结构式(I)的化合物)或其药学可接受的盐治 疗的炎症性疾病的例子包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、急 性和慢性感染(细菌和真菌，包括白喉和百日咳)；急性和慢性支气管 炎、鼻窦炎和上呼吸道感染，包括普通感冒；急性和慢性胃肠炎和结 肠炎；炎性肠病；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；血管炎；脓毒症；肾 炎；胰腺炎；肝炎；狼疮；炎性皮肤病，包括，例如，湿疹、皮炎、 银屑病、坏疽性脓皮病、红斑痤疮、急性和慢性皮炎；急性和慢性结 膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎和肌腱 炎)；尿毒症性心包炎；急性和慢性胆囊炎；急性和慢性阴道炎；急性 和慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫叮咬；烧伤(热、化学和电)；以及晒 伤。
IPAS也包括基质金属蛋白酶相关状态(MMPAS)。MMPAS包括以 异常量的MMPs或MMP活性为特征的状态。可以用本发明化合物或其 药学可接受的盐治疗的基质金属蛋白酶相关状态("MMPAS's")的例子包 括但不限于动脉硬化、角膜溃疡、肺气肿、骨关节炎、多发性硬化症 (Liedtke等人,Ann.Neurol.1998,44:35-46；Chandler等人,J.Neuroimmunol.1997,72:155-71)、骨肉瘤、骨髓炎、支气管扩张症、慢 性肺阻塞性疾病、皮肤和眼疾病、牙周炎、骨质疏松症、类风湿性关 节炎、溃疡性结肠炎、炎症性疾病、肿瘤生长和侵袭(Stetler-Stevenson 等人,Annu.Rev.Cell Biol.1993,9:541-73；Tryggvason等人,Biochim. Biophys.Acta 1987,907:191-217；Li等人,Mol.Carcillog.1998,22:84-89))、转移、急性肺损伤、中风、局部缺血、糖尿病、主动脉或血管 瘤、皮肤组织创伤、干眼症、骨骼和软骨退化(Greenwald等人,Bone 1998,22:33-38；Ryan等人,Curr.Op.Rheumatol.1996,8:238-247)。其 它MMPAS包括美国专利5,459,135、5,321,017、5,308,839、 5,258,371、4,935,412、4,704,383、4,666,897和RE 34,656中描述的那 些，这些专利通过引用完整并入本文。
在进一步的实施方案中，IPAS包括美国专利5,929,055和 5,532,227所述的病症，这些专利通过引用完整并入本文。
四环素响应性疾病或病症也包括与NO相关状态有关的疾病或病 症。术语"NO相关状态"包括与一氧化氮(NO)或诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)有关或相关的状态。NO相关状态包括以异常量的NO和/或 iNOS为特征的状态。优选地，NO相关状态可以通过施用本发明的四 环素类化合物来治疗。NO相关状态也包括美国专利6,231,894、6,015,804、5,919,774和5,789,395描述的病症、疾病和状态。这些专利 中的每一个的完整内容均通过引用并入本文。
能够用本发明化合物(即结构式(I)的化合物)或其药学可接受的盐治 疗的与NO相关状态有关的疾病或病症的例子包括但不限于疟疾、衰 老、糖尿病、血管意外、神经变性疾病(阿尔茨海默病和亨廷顿病)、心 脏病(梗塞后再灌注相关损伤)、青少年糖尿病、炎性肠病、骨关节炎、 类风湿性关节炎、急性、复发性和慢性感染(细菌、病毒和真菌)；急性 和慢性支气管炎、鼻窦炎和呼吸道感染，包括普通感冒；急性和慢性 胃肠炎和结肠炎；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；急性和慢性皮炎；急 性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎(心包炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜 炎和肌腱炎)；尿毒症性心包炎；急性和慢性胆囊炎；囊性纤维化、急性和慢性阴道炎；急性和慢性葡萄膜炎；药物反应；昆虫叮咬；烧伤 (热、化学和电)；以及晒伤。
在另一个实施方案中，四环素响应性疾病或病症是癌症。能够用 本发明化合物(即结构式(I)的化合物)或其药学可接受的盐治疗的癌症的 例子包括所有实体瘤，即癌，例如，腺癌，和肉瘤。腺癌是腺组织衍 生的或其中肿瘤细胞形成可识别的腺结构的癌。肉瘤宽泛地包括其细 胞包埋在纤维状或均质物质(如胚性结缔组织)中的肿瘤。能够用本 发明方法治疗的癌的例子包括但不限于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、 睾丸癌、肺癌、结肠癌和乳腺癌。本发明的方法不限于对这些肿瘤类 型的治疗，而且延伸到来源于任何器官系统的任何实体瘤。可治疗的 癌症的例子包括但不限于结肠癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌以及多种其它癌症。本发明的方法也导致诸如前 列腺癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌、睾丸癌和结肠癌等腺癌中的癌生长 的抑制。在一个实施方案中，通过本发明的方法治疗的癌症包括美国 专利6,100,248、5,843,925、5,837,696或5,668,122中所述的癌症，所述 专利通过引用完整并入本文。
此外，四环素类化合物可用于预防或减小癌症复发的可能性，例 如，治疗手术切除或放射治疗后的残余癌。根据本发明有用的四环素 类化合物是特别有利的，因为它们与其它癌症治疗相比基本上无毒。
在进一步的实施方案中，本发明化合物与标准癌症治疗(例如但不 限于化学治疗)联合施用。
能够用本发明化合物(即结构式(I)的化合物)或其药学可接受的盐治 疗的四环素响应性状态的例子还包括神经性障碍，包括神经精神性或 神经变性疾病，包括但不限于，如阿尔茨海默病、与阿尔茨海默病有 关的痴呆症(如匹克病)、帕金森病和其他弥散性路易体病、老年性痴 呆、亨廷顿病、Gilles de la Tourette综合征、多发性硬化、肌萎缩性侧 索硬化(ALS)、进行性核上麻痹、癫痫和克雅氏病；自律功能紊乱，如 高血压和睡眠障碍，和神经精神性障碍，如抑郁症、精神分裂症、情 感性分裂症、科尔萨科夫精神病、躁狂、焦虑症或恐惧症；学习或记 忆障碍，例如健忘或与年龄相关的记忆丧失、注意缺陷障碍、心境恶 劣障碍、严重抑郁障碍、躁狂、强迫性障碍、应用精神作用物质所致 精神障碍、焦虑、恐惧症、惊恐病以及双相情感障碍，例如重度双相 情感(心境)障碍(BP-1)、双相情感神经性障碍，例如偏头痛和肥胖症。
其它的神经性障碍包括，例如，美国精神病学会的精神障碍诊断 和统计手册(DSM)列出的疾病，其最新版本通过引用完整并入本文。
在另一个实施方案中，四环素响应性疾病或病症是糖尿病。能够 用本发明化合物或其药学可接受的盐治疗的糖尿病包括但不限于青少 年糖尿病、糖尿病、I型糖尿病或II型糖尿病。在进一步的实施方案 中，蛋白质糖基化不受施用本发明的四环素类化合物的影响。在另一 个实施方案中，本发明的四环素类化合物与标准糖尿病治疗(例如但不 限于胰岛素治疗)联合施用。
在另一个实施方案中，四环素响应性疾病或病症是骨量障碍。能 够用本发明化合物或其药学可接受的盐治疗的骨量障碍包括其中骨骼 的形成、修复或重建是有利的疾病和状态。例如，骨量障碍包括骨质 疏松症(例如骨强度和密度降低)、骨折、与外科手术相关的骨形成(例 如面容重建)、成骨不全(脆骨病)、低磷酸酯酶症、佩吉特病、纤维性 发育不全、骨硬化症、骨髓瘤骨病和骨中钙损失，如与原发性甲状旁 腺功能亢进症有关的障碍。骨量障碍包括骨骼的形成、修复或重建对 受试者有利的状态以及能够用本发明的四环素类化合物治疗的、与受 试者的骨或骨骼系统相关的所有其它障碍。在进一步的实施方案中，骨量障碍包括美国专利5,459,135、5,231,017、5,998,390、5,770,588、 RE 34,656、5,308,839、4,925,833、3,304,227和4,666,897中所述的障 碍，所述专利均通过引用完整并入本文。
在另一个实施方案中，四环素响应性疾病或病症是急性肺损伤。 能够用本发明化合物或其药学可接受的盐治疗的急性肺损伤的例子包 括成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、泵后综合征(PPS)和创伤。创伤包括由 外在因素或事件引起的对活组织的任何损伤。创伤的例子包括但不限 于挤压伤、接触硬表面、或切割或对肺的其它伤害。
本发明的四环素响应性疾病或病症还包括慢性肺病。能够用本发 明化合物或其药学可接受的盐治疗的慢性肺病的例子包括但不限于哮 喘、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)和肺气肿。在进一步的实施 方案中，能够用本发明化合物或其药学可接受的盐治疗的急性和/或慢 性肺病包括美国专利5,977,091、6,043,231、5,523,297和5,773,430中所述的疾病，所述专利均通过引用完整并入本文。
在又另一实施方案中，四环素响应性疾病或病症是局部缺血、中 风或缺血性发作。
在进一步的实施方案中，本发明的四环素类化合物或其药学可接 受的盐可以用来治疗如上所述以及如美国专利6,231,894；5,773,430； 5,919,775和5,789,395中所述的疾病，所述专利通过引用并入本文。
在另一个实施方案中，四环素响应性疾病或病症是皮肤创伤。本 发明还提供改善上皮化组织(例如，皮肤、粘膜)对急性跌打损伤(例 如，切伤、烧伤、擦伤等)的愈合反应的方法。该方法包括使用本发明 的四环素类化合物或其药学可接受的盐改善上皮化组织愈合急性创伤 的能力。该方法可以提高愈合组织的胶原积累速率。该方法也可以通 过降低MMP的溶胶原和/或溶明胶(gellatinolytic)活性降低上皮化组织 中的蛋白水解活性。在进一步的实施方案中，本发明的四环素类化合 物或其药学可接受的盐施用于皮肤表面(例如局部地)。在进一步的实施 方案中，本发明的四环素类化合物或其药学可接受的盐用来治疗皮肤 创伤和如例如美国专利5,827,840、4,704,383、4,935,412、5,258,371、 5,308,839,5,459,135、5,532,227和6,015,804中所述的其它这样的疾 病；所述专利均通过引用完整并入本文。
在再另一实施方案中，四环素响应性疾病或病症是受试者(例如， 患有主动脉或血管动脉瘤或具有患该病危险的受试者等)血管组织中的 主动脉或血管动脉瘤。四环素类化合物或其药学可接受的盐可以有效 缩小血管动脉瘤的大小或者可以在血管动脉瘤发作前施用于受试者从 而预防动脉瘤。在一个实施方案中，血管组织是动脉，例如，主动 脉，例如，腹主动脉。在进一步的实施方案中，本发明的四环素类化 合物用来治疗美国专利6,043,225和5,834,449中所述的疾病，所述专利 通过引用完整并入本文。
本发明化合物或其药学可接受的盐可以在本文公开的本发明方法 中单独使用或与一种或多种治疗剂联合使用。
用语"联合"其它治疗剂或治疗包括作为单一联合剂型或作为多个、 单独的剂型共施用四环素类化合物和其它治疗剂或治疗，首先施用四 环素类化合物然后施用其它治疗剂或治疗，以及首先施用其它治疗剂 或治疗然后施用四环素类化合物。
其它治疗剂可以是本领域已知用于治疗、预防或减轻四环素响应 性疾病或病症的症状的任何药剂。其它治疗剂的选择基于所治疗的具 体的四环素响应性疾病或病症。这种选择在治疗医生的知识范围内。 此外，其它治疗剂可以是当与四环素类化合物联合施用时对患者有益 的任何药剂。
本文使用的术语“受试者”是指需要治疗的哺乳动物，例如，宠物 (例如，狗、猫等)、家畜(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动 物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。一般来说，受试者是需要指定的治疗 的人。
本文使用的术语“治疗”是指获得想要的药理学和/或生理学效果。 该效果可以是预防性的或治疗性的，包括部分或基本实现一个或多个 下述结果：部分或完全减轻疾病、病症或综合征的程度；缓解或改善 与病症相关的临床症状或指征；延迟、抑制或降低疾病、病症或综合 征进展的可能性；或部分或完全延迟、抑制或降低疾病、病症或综合 征发作或发展的可能性；
“有效量”的意思是在受试者中引发想要的生物应答的活性化合物药 剂的量。这种应答包括所治疗的疾病或病症的症状的减轻。在一个实 施方案中，本发明化合物的有效量为大约0.01mg/kg/天至大约1000 mg/kg/天、大约0.1mg/kg/天至大约100mg/kg/天或大约0.5mg/kg/天至 大约50mg/kg/天。
本发明进一步包括制备组合物的方法，包括混合一种或多种本发 明化合物和任选的药学可接受的载体；并且包括由这种方法产生的组 合物，该方法包括传统制药技术。
本发明的组合物包括眼、口、鼻、经皮、应用或不应用封闭的局 部、静脉内(推注和输注)和注射(腹膜内、皮下、肌肉内、肿瘤内或肠 胃外)用组合物。该组合物可以是诸如片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗 粒、脂质体、离子交换树脂、无菌眼用溶液或眼部递送装置(如促进立 即释放、延时释放或持续释放的接触镜等)、肠胃外溶液或悬浮液、计 量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂的剂量 单位形式；用于经眼、经口、鼻内、舌下、肠胃外或直肠给药或通过 吸入或吹入给药。
适合经口给药的本发明的组合物包括诸如丸剂、片剂、囊片 (caplets)、胶囊(各包括立即释放、延时释放和持续释放制剂)、颗粒剂 和粉末剂的固体形式；和诸如溶液、糖浆、酏剂、乳剂和悬浮剂的液 体形式。可用于眼部给药的形式包括无菌溶液或眼部递送装置。可用 于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和悬浮剂。
本发明的组合物可以以适合每周一次或每月一次给药的形式给 药。例如，活性化合物的不溶性盐可适合提供用于肌肉注射的长效制 剂(depot preparation)(例如，癸酸盐)或提供用于眼部给药的溶液。
含有本发明组合物的剂型含有有效量的产生治疗效果必需的活性 成分。该组合物可以含有大约5,000mg至大约0.5mg(优选地，大约 1,000mg至大约0.5mg)的本发明化合物或其盐形式，并且可以构成任 何适合所选给药模式的形式。该组合物可以每天给药大约1次到大约5 次。可以采用每日给药或周期后给药。
对于口服给药，组合物优选地为含有例如500-0.5毫克活性化合物 的片剂或胶囊的形式。根据与受治疗的特定患者相关的因素(例如，年 龄、体重、饮食和给药时间)、所治疗的疾病的严重程度、使用的化合 物、给药模式和制剂强度，剂量将变化。
口服组合物优选地配制为均质组合物，其中活性成分均匀地分散 在整个混合物中，它可以容易地再分为含有等量本发明化合物的剂量 单位。优选地，该组合物通过将本发明化合物(或其药学可接受的盐)与 一种或多种任选存在的药物载体(如淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑 剂、助流剂、粘合剂和崩解剂)、一种或多种任选存在的惰性药物赋形 剂(如水、二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂和糖浆)、一种或多 种任选存在的传统制片成分(如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑 石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙和多种树胶中的任一种)和任选的稀 释剂(如水)混合而制备。
粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如，葡萄糖和β-乳糖)、玉米甜 味剂和天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶和黄蓍胶)。崩解剂包括淀粉、 甲基纤维素、琼脂和膨润土。
片剂和胶囊代表有利的口服剂量单位形式。片剂可以利用标准技 术包上糖衣或薄膜包衣。片剂也可以包衣或以其它方式化合，以提供 延长的、控释治疗效果。该剂型也可以包含内部剂量和外部剂量成 分，其中外部成分是在内部成分之上的包封的形式。两种成分可以进 一步由抵抗在胃中崩解(如肠衣层)并允许内部成分完整进入十二指肠的 层或延迟或持续释放的层隔开。可以使用多种肠衣层或非肠衣层或包 衣材料(如高分子酸、虫胶、乙酰醇和乙酸纤维素或其组合)。
本发明化合物也可以通过缓释组合物施用；其中该组合物包含本 发明的化合物和可生物降解的缓释载体(例如，高分子载体)或药学可接 受的不可生物降解的缓释载体(例如，离子交换载体)。
可生物降解的和不可生物降解的缓释载体是本领域公知的。可生 物降解的载体用来形成保持活性剂并且在适当环境(例如，含水、酸 性、碱性等)中缓慢降解/溶解以释放药剂的颗粒或基质。这些颗粒在体 液中降解/溶解以在其中释放活性化合物。颗粒优选地是纳米颗粒(例 如，直径约为1-500nm，优选地直径约为50-200nm，最优选地直径约 为100nm)。在制备缓释组合物的方法中，首先将缓释载体和本发明的 化合物溶解或分散在有机溶剂中。将得到的混合物添加到含有任选的 表面活性剂的水溶液中以产生乳剂。然后从乳剂中蒸发有机溶剂，以 提供含有缓释载体和本发明化合物的颗粒的胶体悬浮液。
为了经口或通过注射给药，本文公开的化合物可以以液体形式引 入，如水溶液、适当增香的糖浆、水性或油性悬浮液、含有诸如棉籽 油、芝麻油、椰子油或花生油等食用油的增香乳剂、或酏剂或类似的 药物载体。用于水悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然树 胶，如黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲 基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。在适当增香的悬浮剂或分散剂中 的液体形式也可以包括合成和天然树胶。对于肠胃外给药，无菌悬浮 液和溶剂是理想的。当希望静脉内给药时，使用通常含有适当的防腐 剂的等渗制剂。
所述化合物可以通过注射肠胃外施用。肠胃外制剂可以由溶解在 或混合于适当的惰性液体载体中的活性成分组成。可接受的液体载体 通常包含水性溶剂和其它任选的用于帮助溶解或防腐的成分。这些水 性溶剂包括无菌水、林格氏溶液或等渗盐水溶液。其它任选的成分包 括植物油(如花生油、棉籽油和芝麻油)和有机溶剂(如丙酮缩甘油(solketal)、甘油和甲酰)。可以使用无菌的非挥发性油可以作为溶剂或 悬浮剂。肠胃外制剂通过将活性成分溶解或悬浮在液体载体中由此使 最终剂量单元含有0.005-10％(重量)的活性成分来制备。其它添加剂包 括防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂和疼痛安抚剂。也可以制备可注 射悬浮液，在这种情况下可以使用合适的液体载体、悬浮剂等。
本发明化合物可以利用适当的鼻内工具鼻内给药。
本发明化合物也可以利用合适的局部透皮工具或透皮贴剂局部给 药。
对于眼部给药，组合物优选为眼用组合物的形式。眼用组合物优 选地配制为滴眼制剂并且填充在合适的容器中以利于对眼睛给药，例 如配备有合适的吸管的滴管。优选地，组合物是无菌的和基于水的， 使用纯化水。除了本发明化合物以外，眼用组合物还可含有以下一种 或多种：a)表面活性剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯；b)增稠剂，如纤维 素、纤维素衍生物、羧乙烯聚合物、聚乙烯聚合物和聚乙烯吡咯烷 酮，一般浓度为约0.05％至约5.0％(wt/vol)；c)(作为在含有氮和任选 地包含游离氧吸收剂如Fe的容器中贮存组合物的替代或除此之外)，浓 度为约0.00005％至约0.1％(wt/vol)的抗氧化剂，如丁基化羟基茴香醚、抗坏血酸、硫代硫酸钠或丁基羟基甲苯；d)浓度为约0.01％-0.5％ (wt/vol)的乙醇；和e)其它赋形剂，如等渗剂、缓冲剂、防腐剂和/或 pH控制剂。眼用组合物的pH理想地在4-8的范围内。
在某些实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种额外的药 剂。其它治疗剂可以是能够治疗、预防或减轻四环素响应性疾病或病 症的症状的任何药剂。此外，其它治疗剂也可以是当与本发明的四环 素类化合物联合给药时有益于患者的任何药剂。
下列缩写在下面的合成实施例中使用。
缩写
Ac 乙酰基
AIBN 2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)
aq 水溶液
Bn 苄基
Boc 叔丁氧基羰基
Bu 丁基
Cbz 苄氧羰基
Cy 三环己基膦
dba 二亚苄基丙酮
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMPU 1,3-二甲基-3,4-5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺
ESI 电喷雾离子化
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱法
HOBt 1-羟基苯并三唑
i 异
IBX 2-碘酰基苯甲酸
LDA 二异丙基氨基锂
LHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LTMP 2,2,6,6-四甲基哌啶锂
MeOH 甲醇
Ms 甲磺酰基
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振波谱法
Ph 苯基
Pr 丙基
s 仲
t 叔
TMEDA N,N,N’N’-四甲基乙二胺
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲磺酰基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Ts 对甲苯磺酰基
TsOH 对甲苯磺酸
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
实施例1.通过路线1合成化合物
路线1
下列化合物按照路线1来制备。
向于-78℃冷却的5-氟-2-甲氧基苯甲酸(S1-1,0.50g,2.94mmol,1.0 当量,Aldrich 523097)的THF溶液中添加s-BuLi(4.60mL,1.40M/环己 烷,6.44mmol,2.2当量)和TMEDA(0.97mL,6.47mmol,2.2当量)的 THF溶液。将反应在-78℃搅拌2小时。向反应混合物中逐滴加入碘甲 烷(1.10mL,17.64mmol,6.0当量)。在1小时内使反应升温至25℃并 在25℃搅拌1小时。添加NaOH水溶液(6N,20mL)。得到的混合物 用叔丁基甲醚(20mL×2)萃取。水层用盐酸(6N)酸化至pH 1，并用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的EtOAc萃取液用硫酸钠干燥，并浓 缩，得到0.51g粗品S1-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(dd,J＝9.8, 8.5Hz,1H),6.75(dd,J＝9.8,3.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.34(d,J＝2.4 Hz,3H)；MS(ESI)m/z 185.12(M+H)。
将草酰氯(0.95mL,11.10mmol,5.5当量)加至S1-2(0.51g,2.00 mmol,1.0当量)的二氯甲烷溶液(15mL,无水)中。向得到的混合物中加 入DMF(0.1mL)。将反应在25℃搅拌1小时并浓缩。得到的固体再溶 解于15mL无水二氯甲烷中。向反应混合物中加入苯酚(0.52g,5.50mmol,2.8当量)、DMAP(0.67g,5.60mmol,2.8当量)和三乙胺 (1.90mL,13.90mmol,7.0当量)。将反应在25℃搅拌12小时并且浓 缩。将EtOAc和H2O添加至残余物。有机层用NaOH水溶液(1N)、 H2O和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上进行快速色谱法 (40:1己烷/EtOAc)得到0.40g化合物S1-3(52％,2步):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.47-7.41(m,2H),7.31-7.24(m,3H),7.08(dd,J＝9.2,9.2 Hz,1H),6.77(dd,J＝9.2,3.7Hz,1H),3.88(s,3H),2.36(d,J＝2.3Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 261.12(M+H)。
在-78℃下将BBr3(1.85mL,1M/二氯甲烷,1.85mmol,1.2当量)加 至S1-3(0.40g,1.54mmol,1.0当量)的二氯甲烷溶液中。将反应从-78℃ 到25℃搅拌1.5小时，用饱和NaHCO3水溶液终止，并浓缩。向反应 混合物中添加EtOAc和H2O。用EtOAc萃取水层。合并的EtOAc萃取 液经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到0.36g粗品S1-4:1H NMR(400MHz, CDCl3)δ10.66(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.36-7.31(m,1H),7.26-7.18(m, 3H),6.86(dd,J＝9.3,4.9Hz,1H),2.60(d,J＝2.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 245.11(M-H)。
将化合物S1-4(4.92g,95％纯度,20.00mmol,1.0当量)溶解在乙酸 (50mL)中。在室温下经注射器添加溴(1.54mL,30.00mmol,1.5当量)。 在室温下搅拌2小时后，LC/MS表明起始物质耗尽。反应混合物用 EtOAc稀释，用水(3x 100mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并 减压浓缩，得到7.06g为浅黄色固体的化合物S1-5:1H NMR(400MHz, CDCl3)δ11.14(s,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.36- 7.30(m,1H),7.21-7.16(m,2H),2.55(d,J＝2.3Hz,3H)。
将化合物S1-5(粗品,1.06g,2.97mmol,1.0当量)溶解在丙酮(20mL) 中，添加碳酸钾(0.82g,5.94mmol,2.0当量)，并在冰浴中冷却至0℃。 逐滴加入苄基溴(540μL,4.45mmol,1.5当量)。2小时后，LC/MS表明 40％的起始物质被消耗。将反应混合物加热至50℃再保持一小时，起 始物质完全耗尽。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到2.2g粗品S1-6，将其通 过柱色谱法(Biotage10g柱，2-5％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化，得到 1.03g(84％,两步)为无色油的纯化合物S1-6:1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.50-7.47(m,2H),7.40-7.33(m,6H),7.25(t,J＝7.3Hz,1H),7.04(d,J ＝8.6Hz,2H),5.09(s,2H),2.32(d,J＝1.8Hz,3H)。
通过在-78℃下将n-BuLi(1.6M/己烷,5.10mL,8.16mmol,1.5当量) 添加到二异丙胺(1.15mL,8.16mmol,1.5当量)的THF(15mL)溶液中制 备LDA/THF溶液。使反应混合物升温至-20℃并搅拌15分钟。在 LDA溶液冷却至-78℃后，逐滴加入于THF(5mL)中的化合物S1-6(2.26g,5.44mmol,1.0当量)。生成橙红色溶液。10分钟后，逐滴加入 DMF(1.26mL,16.30mmol,3.0当量)。在1小时内使反应溶液升温至- 20℃，用饱和NH4Cl水溶液终止。LC/MS表明起始物质耗尽。将反应 混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过 滤，并减压浓缩。得到2.42g的粗品S1-7，通过柱色谱法(Biotage 24g 柱，5-10％EtOAc的己烷溶液梯度)将其纯化，得到2.23g(92％)为浅黄 色固体的纯化合物S1-7:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H), 7.51-7.47(m,2H),7.40-7.33(m,5H),7.27(t,J＝7.3Hz,1H),7.06-7.02 (m,2H),5.12(s,2H),2.37(d,J＝2.3Hz,3H)。
在室温下向化合物S1-7(10g,22.60mmol,1.0当量)的MeOH溶液 中添加原甲酸三甲酯(4.8g,45.20mmol,2.0当量)和TsOH·H2O(0.13g, 0.68mmol,0.03当量)。将反应混合物加热至回流过夜并减压浓缩。残 余物用H2O稀释并用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干 燥。在硅胶上通过柱色谱法(石油醚:EtOAc为100:1至30:1)纯化粗产 物，得到为浅黄色固体的化合物S1-8(10g,91％):1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.41-7.45(m,2H),7.25-7.35(m,5H),7.16-7.21(m,1H),6.98(d, J＝8.0Hz,2H),5.71(s,1H),5.04(s,2H),3.46(s,6H),2.29(d,J＝2.4 Hz,3H)。
在N2下将化合物S1-8(1.37g,2.80mmol,3.0当量)和烯酮S1-9 (0.45g,0.93mmol,1.0当量)溶解在干燥THF(5mL)中。在-78℃下向该 溶液中添加新鲜制备的LDA/TMEDA/THF(0.71M/THF,7.9mL,5.60 mmol,2.0当量)。在-78℃下搅拌该溶液大约10分钟，然后在20分钟 内使温度从-78℃缓慢升高到-10℃。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液 (50mL)终止，并用EtOAc(50ml x 3)萃取。有机相用硫酸钠干燥并减 压蒸发得到粗产物。在硅胶上通过柱色谱法(石油醚:EtOAc:50:1至 15:1)纯化粗产物，得到想要的化合物S1-10(0.60g,0.68mmol,74％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ15.97(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.55-7.53(m,2H)，7.42-7.40(m,6H),5.83(s,1H),5.40(s,2H),5.02-4.97(m,2H)， 3.96(d,J＝10.8Hz,1H),3.57(s,6H),3.35-3.26(m,1H),3.09-2.95(m,1 H),2.67-2.58(m,1H),2.53(s,6H),2.50-2.39(m,1H),2.21-2.10(m,1H), 1.58(s,9H),0.31(s,3H),0.16(s,3H)；MS(ESI)m/z877.3(M+H)。
LDA/TMEDA/THF的制备：在N2下向-78℃的干THF(5mL)中的 二异丙胺(1.1g,10.90mmol,1.0当量)和TMEDA(5mL)中逐滴加入n- BuLi(4.8mL,2.5M/己烷,12.00mmol,1.1当量)。在-78℃下搅拌溶液1 小时。制备的LDA/TMEDA/THF溶液约为0.71M并且立即使用。
将化合物S1-10(50mg,0.057mmol,1.0当量)溶解于干二氯甲烷(1 mL)中。添加TFA(0.5mL)。在10℃下搅拌溶液1小时。LC-MS分析 显示起始物质完全耗尽。反应混合物用H2O(10mL x 3)洗涤并减压浓 缩，得到粗品S1-11，其无需进一步纯化用于下一步：MS(ESI)m/z741.1(M+H)。
将化合物S1-11(粗品,0.057mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙烷(2 mL)中。添加HOAc(20μL)和正丙胺(49mg,0.34mmol,6.0当量)。搅拌 混合物1小时。添加Na(OAc)3BH(73mg,0.34mmol,6.0当量)，并且再 搅拌得到的混合物1小时。混合物用H2O(10mL)洗涤并浓缩得到粗品 S1-12-1，其无需进一步纯化用于下一步：MS(ESI)m/z 786.2(M+H)。
将化合物S1-12-1(粗品,0.057mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙烷 (2mL)中。添加HOAc(20μL)和丙醛(49mg,0.34mmol,6.0当量)。搅 拌混合物1小时。添加Na(OAc)3BH(73mg,0.34mmol,6.0当量)，并且 再搅拌得到的混合物1小时。混合物用H2O(10mL)洗涤并浓缩得到粗 品S1-12-2，其无需进一步纯化用于下一步：MS(ESI)m/z 828.2 (M+H)。
在室温下将化合物S1-12-2(粗品,0.057mmol,1.0当量)在聚丙烯试 管中溶解于THF(5mL)。添加HF水溶液(2mL,48-50％)。在室温下搅 拌反应混合物1小时。将得到的混合物小心倾倒到K2HPO4水溶液中。 通过添加更多K2HPO4水溶液将混合物的pH调节至7-8。用EtOAc(20 mL)萃取混合物，浓缩EtOAc萃取液，以得到粗品S1-13-2，其无需进 一步纯化用于下一步：MS(ESI)m/z 714.0(M+H)。
将化合物S1-13-2(粗品,0.057mmol,1.0当量)溶解于MeOH(5mL) 中。添加HCl/MeOH(1mL,4M)和10％Pd-C(15mg)。反应混合物用氢 吹扫并在室温和H2(气球)下搅拌1小时。过滤并浓缩混合物。使用类 似于S2-4-1的条件通过制备型HPLC纯化粗品化合物，得到为黄色固 体的想要的化合物S1-14-2(10mg,32％,5步)：1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.06(d,J＝6.0Hz,1H),4.41(s,2H),4.10(s,1H),3.18-2.91 (m,13H),2.37-2.23(m,2H),1.83-1.73(m,4H),1.67-1.58(m,1H),0.96 (t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 546.2(M+H)。
类似地，通过HF处理和随后的氢化直接由S1-12-1制备化合物 S1-14-1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.27(s, 2H),4.12(s,1H),3.21(dd,J＝15.1,4.6Hz,1H),3.05(s,3H),2.97(s,3 H),2.94(d,J＝6.9Hz,2H),3.14-2.98(m,2H),2.21-2.39(m,2H),1.82- 1.71(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z504.44(M+H)。
将化合物S1-11(粗品,0.057mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙烷(2 mL)中。添加HOAc(20μL)和(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(49mg,0.34 mmol,6.0当量)。在室温下搅拌混合物1小时。添加Na(OAc)3BH(73 mg,0.34mmol,6.0当量)，并再搅拌得到的混合物1小时。混合物用H2O(10mL)洗涤并浓缩，得到粗品S1-12-3，其无需进一步纯化用于下 一步：MS(ESI)m/z 842.3(M+H)。
在室温下将化合物S1-12-3(粗品,0.057mmol,1.0当量)在聚丙烯试 管中溶解于THF(5mL)。添加HF水溶液(2mL,48-50％)。在室温下搅 拌反应混合物1小时。将得到的混合物倾倒到K2HPO4水溶液中。用更 多的K2HPO4水溶液将混合物的pH调节至7-8。用EtOAc(20mL)萃取 混合物，并浓缩EtOAc萃取液，得到粗品S1-13-3，其无需进一步纯化 用于下一步：MS(ESI)m/z 728.2(M+H)。
将化合物S1-13-3(粗品,0.057mmol,1.0当量)溶解于MeOH(5mL) 中。添加HCl/MeOH(1mL,4M)和10％Pd-C(15mg)。反应混合物用 氢吹扫并在室温和H2(气球)下搅拌1小时。过滤并浓缩混合物。使用类 似于S2-4-1的条件通过制备型HPLC纯化粗产物，得到为黄色固体的 想要的化合物S1-14-3(10mg,31％,4步)：1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.03(d,J＝5.6Hz,1H),4.68(d,J＝13.2Hz,1H),4.29(d,J＝13.2Hz,1 H),4.10(s,1H),3.85-3.82(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.46-3.41(m,1H), 3.39(s,3H),3.26-2.93(m,10H),2.33-2.24(m,3H),2.22-2.09(m,1H), 1.95-1.81(m,2H),1.63-1.55(m,1H)；MS(ESI)m/z 560.1(M+H)。
类似于S1-14-1、S1-14-2或S1-14-3制备下列化合物。
S1-14-4:1H NMR(400MHz,CD3OD与DCl)δ7.09(d,J＝5.96Hz,1 H),4.23(s,2H),4.16(s,1H),3.26-2.94(m,9H),2.38-2.20(m,5H),2.12- 2.00(m,6H),1.84-1.71(m,6H),1.70-1.56(m,1H)；MS(ESI)m/z 596.18 (M+H)。
S1-14-5:1H NMR(400MHz,CD3OD与DCl)δ7.09(d,J＝5.5Hz,1 H),4.89-4.79(m,1H),4.17(s,1H),3.98-3.89(m,1H),3.26-2.94(m,9H), 2.74(s,3H),2.38-2.05(m,11H),1.84-1.71(m,6H),1.70-1.56(m,1H)； MS(ESI)m/z 610.19(M+H)。
S1-14-6:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.40 (d,J＝14.2Hz,1H),4.34(d,J＝14.2Hz,1H),4.10(s,1H),3.21(dd,J＝ 15.5,4.6Hz,1H),3.04(s,3H),2.95(s,3H),3.17-2.97(m,2H),2.34(t,J ＝14.7Hz,1H),2.28-2.20(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.34(d,J＝6.9Hz, 3H),1.00(s,9H)；MS(ESI)m/z 546.30(M+H)。
S1-14-7:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(d,J＝6.0Hz,1H),4.40 (d,J＝14.2Hz,1H),4.29(d,J＝14.2Hz,1H),4.10(s,1H),3.21(dd,J＝ 15.5,4.6Hz,1H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.17-2.97(m,2H),2.73(m,1 H),2.34(t,J＝14.7Hz,1H),2.23(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.46(d,J＝ 6.9Hz,3H),1.00(s,9H),1.07-0.99(m,1H),0.79-0.72(m,2H),0.63-0.55 (m,1H),0.41-0.32(m,1H)；MS(ESI)m/z 530.25(M+H)。
S1-14-8:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝6.0Hz,1H),4.69 (dd,J＝30.2,13.3Hz,1H),4.20(dd,J＝30.2,13.3Hz,1H),4.11(s,1H), 3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.26-2.97(m,3H),2.85(d,J＝21.1Hz,3H), 2.36(t,J＝14.6Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.52(t,J＝ 5.0Hz,3H),1.30-1.12(m,1H),0.90-0.74(m,2H),0.72-0.64(m,1H), 0.59-0.51(m,1H),0.49-0.37(m,1H)；MS(ESI)m/z 544.28(M+H)。
S1-14-9:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.73 (dd,J＝29.8,13.3Hz,1H),4.25(dd,J＝30.2,13.3Hz,1H),4.10(s,1H), 3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.50-2.97(m,5H),2.36(t,J＝14.6Hz,1H), 2.28-2.20(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.48(dd,J＝18.3,6.4Hz,3H),1.29 (dt,J＝30.7,6.4Hz,1H),0.90-0.73(m,2H),0.65-0.49(m,2H),0.46-0.37 (m,1H)；MS(ESI)m/z 558.29(M+H)。
S1-14-10:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,J＝6.0Hz,1H), 4.58(d,J＝13.2Hz,1H),4.17(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.63-3.55 (m,1H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.25-2.97(m,5H),2.36(t,J＝14.7Hz, 1H),2.30-2.22(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H),1.21 (s,9H)；MS(ESI)m/z 574.32(M+H)。
S1-14-11:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝6.0Hz,1H), 4.39(t,J＝13.3Hz,2H),4.13(s,1H),3.93(dd,J＝12.3,2.7Hz,1H),3.80 (dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.06(s,3H),2.97(s,3H),3.23-2.97(m,4H), 2.37-2.23(m,2H),2.22-2.16(m,1H),2.13(d,J＝1.4Hz,1H),1.68-1.58 (m,1H),1.06(dd,J＝23.4,6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 548.25(M+H)。
S1-14-12:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝6.0Hz,1H), 4.48(m,2H),4.13(s,1H),3.98(dd,J＝12.4,2.7Hz,1H),3.85(dd,J＝ 11.0,7.8Hz,1H),3.06(s,3H),2.98(s,3H),3.23-2.97(m,4H),2.40-2.23 (m,2H),2.10(d,J＝1.4Hz,1H),1.69-1.59(m,1H),1.06(s,9H)；MS (ESI)m/z 562.26(M+H)。
S1-14-13:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(br,s,1H),4.71(d,J＝ 13.3Hz,1H),4.39(d,J＝13.3Hz,1H),4.13(s,1H),4.04-3.88(m,2H), 3.80(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.06(s,3H),2.97(s,3H),3.23-2.92(m,7 H),2.47-2.23(m,3H),1.69-1.59(m,1H),1.18-1.02(m,6H)；MS(ESI) m/z 562.27(M+H)。
S1-14-14:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(d,J＝5.5Hz,1H), 4.25(d,J＝14.7Hz,1H),4.05(d,J＝14.7Hz,1H),4.08(s,1H),3.81-3.73 (m,1H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.27-2.97(m,4H),2.76(m,1H),2.35- 2.17(m,3H),2.09-1.99(m,1H),1.99-1.87(m,2H),1.69-1.59(m,1H)； MS(ESI)m/z 584.26(M+H)。
S1-14-15:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,J＝5.9Hz,1H), 4.27(s,2H),4.12(s,1H),3.02(s,3H),3.27-2.96(m,8H),2.40-2.24(m,2 H),1.87-1.58(m,7H),1.40-1.19(m,3H),1.11-0.98(m,2H)；MS(ESI) m/z 558.31(M+H)。
S1-14-16:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.5Hz,1H), 4.45(s,2H),4.10(s,1H),3.27-2.98(m,7H),3.04(s,3H),2.97(s,3H), 2.37(t,J＝15.1Hz,1H),2.27-2.17(m,1H),2.14(s,3H),1.70-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 573.26(M+H)。
S1-14-17:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝5.5Hz,1H), 4.47(s,2H),4.09(s,1H),3.27-2.98(m,7H),3.04(s,3H),2.97(s,3H), 2.96(s,3H),2.36(t,J＝15.1Hz,1H),2.26-2.18(m,1H),1.70-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 609.20(M+H)。
S1-14-18:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝6.0Hz,1H), 4.77(d,J＝13.3Hz,1H),4.55(d,J＝13.3Hz,1H),4.12-4.06(m,3H), 3.14(s,3H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.23-2.97(m,4H),2.42-3.34(m,1 H),2.23(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.02(s,9H)；MS(ESI)m/z 576.27 (M+H)。
S1-14-19:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝5.5Hz,1H), 4.53(s,2H),4.08(s,1H),3.90(s,2H),3.67-3.55(m,4H),3.27-2.98(m,3 H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),2.38(t,J＝15.1Hz,1H),2.27-2.19(m,1H), 1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 545.19(M+H)。
S1-14-20:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(d,J＝5.9Hz,1H), 4.51(d,J＝4.1Hz,2H),4.07(s,1H),3.03(s,3H),2.95(s,3H),3.25-2.96 (m,3H),2.35(t,J＝15.1Hz,1H),2.26-2.18(m,1H),1.70-1.60(m,1H), 1.59-1.51(m,1H),1.02-0.94(m,2H),0.86-0.78(m,2H),0.76-0.68(m,2 H),0.43-0.35(m,2H)；MS(ESI)m/z 542.29(M+H)。
S1-14-21:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝5.5Hz,1H), 4.41(s,2H),4.08(s,1H),3.72-3.64(m,2H),3.24-2.98(m,5H),3.04(s,3 H),2.96(s,3H),2.65-2.55(m,1H),2.37(t,J＝15.1Hz,1H),2.24-2.10(m, 3H),1.90-1.77(m,2H),1.71-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 598.30(M+H)。
S1-14-22:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(d,J＝6.0Hz,1H), 4.32(s,2H),4.09(s,1H),3.87(s,2H),3.24-2.98(m,3H),3.04(s,3H), 2.96(s,3H),2.35(t,J＝15.1Hz,1H),1.98,(s,1.5H),1.70-1.60(m,1H)； MS(ESI)m/z 519.23(M+H)。
S1-14-23:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,J＝5.5Hz,1H), 4.34(s,2H),4.08(s,1H),3.58-3.50(m,2H),3.24-2.98(m,5H),3.03(s,3 H),2.96(s,3H),2.36(t,J＝15.1Hz,1H),2.23(m,1H),2.02-1.92(m,2 H),1.69-1.59(m,1H),1.54-1.40(m,3H),1.40-1.32(m,1H),0.91(d,J＝ 6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 572.27(M+H)。
S1-14-24:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝6.0Hz,1H), 4.51-2.43(m,2H),4.08(s,1H),4.04(s,2H),3.24-2.98(m,3H),3.03(s,3 H),2.96(s,3H),2.92(s,3H),2.35(t,J＝15.1Hz,1H),2.28-2.18(m,1H), 1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 533.29(M+H)。
S1-14-25:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝5.5Hz,1H), 4.31(s,2H),4.10(s,1H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.27-2.96(m,3H), 2.77(s,2H),2.61(s,1H),2.36(t,J＝15.1Hz,1H),2.28-2.20(m,1H), 1.84-1.76(m,4H),1.75-1.66(m,5H),1.63(br,s,5H),1.59(br,s,2H)； MS(ESI)m/z 610.28(M+H)。
S1-14-26:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(br,s,1H),4.37(s,2 H),4.07(s,1H),3.92-2.84(m,1H),3.61-3.54(m,2H),3.24-2.98(m,5H), 3.03(s,3H),2.96(s,3H),2.36(t,J＝15.1Hz,1H),2.24-2.10(m,2H), 2.18-1.96(m,1H),1.91(s,3H),1.80-1.59(m,3H)；MS(ESI)m/z 587.24 (M+H)。
S1-14-27:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(d,J＝5.5Hz,1H), 4.24(s,2H),4.09(s,1H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.27-2.96(m,4H), 2.57(d,J＝4.2Hz,1H),2.43(s,1H),2.34(t,J＝15.1Hz,1H),2.27-2.19 (m,1H),1.87(dd,J＝13.7,7.8Hz,1H),1.73-1.52(m,5H),1.35(d,J＝ 11.0Hz,1H),1.28-1.20(m,2H)；MS(ESI)m/z 556.30(M+H)。
S1-14-28:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝5.9Hz,1H), 4.31(s,2H),4.09(s,1H),3.47(s,1H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.27- 2.96(m,3H),2.57(d,J＝4.2Hz,1H),2.43(s,1H),2.35(t,J＝15.5Hz,1 H),2.26(s,2H),2.29-2.20(m,1H),2.04-1.89(m,6H),1.87-1.73(m,6H), 1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 596.36(M+H)。
S1-14-29:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝5.9Hz,1H), 4.39(s,2H),4.10(s,1H),3.65-3.56(m,2H),3.24-2.98(m,5H),3.04(s,3 H),2.97(s,3H),2.60-2.52(m,1H),2.37(t,J＝15.1Hz,1H),2.28-2.20(m, 1H),2.13-2.02(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI) m/z 573.28(M+H)。
S1-14-30:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25-7.19(m,5H),7.02(d,J ＝5.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.98(s,1H),3.34-3.21(m,4H),3.15-2.85(m, 11H),2.30-2.18(m,2H),1.62-1.52(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；MS (ESI)m/z 594.1(M+H)。
S1-14-31:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(d,J＝5.6Hz,1H), 4.88(t,J＝4.4Hz,1H),4.55(t,J＝4.4Hz,1H),4.01(s,1H),3.70-3.50(m, 2H),3.17(d,J＝7.2Hz,2H),3.10-2.87(m,11H),2.31-2.12(m,2H), 1.57-1.54(m,1H),1.13-1.08(m,1H),0.74-0.72(m,2H),0.41-0.37(m,2 H)；MS(ESI)m/z 562.1(M+H)。
S1-14-32:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(d,J＝5.6Hz,1H), 4.87(t,J＝4.0Hz,1H),4.74(t,J＝4.0Hz1H),4.43(s,2H),4.02(s,1H), 3.60-3.51(m,2H),3.20-2.88(m,11H),2.31-2.15(m,2H),1.78-1.7(m,2 H),1.58-1.55(m,1H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 550.1 (M+H)。
S1-14-33:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(d,J＝5.6Hz,1H), 4.56(d,J＝13.2Hz,1H),4.13(d,J＝13.2Hz,1H),4.01(s,1H),3.56-3.36 (m,2H),3.16-2.86(m,10H),2.33-2.16(m,3H),2.07-1.91(m,2H),1.73- 1.67(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 575.2(M+H)。
S1-14-34:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(d,J＝5.6Hz,1H), 4.56(d,J＝13.2Hz,1H),4.13(d,J＝13.2Hz,1H),4.01(s,1H),3.56-3.36 (m,2H),3.16-2.86(m,10H),2.33-2.16(m,3H),2.07-1.91(m,2H),1.73- 1.67(m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 575.2(M+H)。
S1-14-35:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝6.0Hz,1H), 4.96(t,J＝6.0Hz,1H),4.78(t,J＝6.0Hz,1H),4.51(s,2H),4.11(s,1H), 3.72-3.59(m,2H),3.40(q,J＝6.8Hz,2H),3.24-2.97(m,9H),2.39-2.24 (m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 536.1 (M+H)。
S1-14-36:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝6.0Hz,1H), 4.62-4.47(m,2H),4.12(s,1H),3.50-3.44(m,2H),3.23-2.98(m,9H), 2.38-2.25(m,2H),1.69-1.66(m,1H),1.55(s,3H),1.42-1.39(t,J＝7.2 Hz,3H),1.39-1.35(m,3H),094-0.86(m,3H)；MS(ESI)m/z 544.2 (M+H)。
S1-14-37:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝6.0Hz,1H), 4.59(s,2H),4.10(s,1H),3.24-2.97(m,11H),2.40-2.24(m,2H),1.70- 1.59(m,1H),1.56(s,3H),1.21-1.15(m,1H),0.93-0.89(m,2H),0.79- 0.77(m,2H),0.69-0.66(m,1H),0.59-0.56(m,1H),0.47-0.46(m,2H)； MS(ESI)m/z 570.1(M+H)。
S1-14-38:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝6.0Hz,1H), 4.63-4.60(m,1H),4.50-4.47(m,1H),4.11(s,1H),3.13-2.98(m,11H), 2.39-2.24(m,2H),1.94-1.92(m,1H),1.75-1.70(m,1H)；1.66-1.63(m,1 H),1.58(s,3H),1.38-1.29(m,1H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.92-0.87(m, 3H)；MS(ESI)m/z 558.1(M+H)。
S1-14-39:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(s,4H),7.04(d,J＝5.2 Hz,1H),4.71-4.63(m,4H),4.63(s,2H)3.99(s,1H),3.17-2.87(m,9H), 2.28-2.15(m,2H)1.61-1.51(m,1H)；MS(ESI)m/z 564.2(M+H)。
S1-14-40:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝5.6Hz,1H), 4.42(d,J＝4.0Hz,2H),4.12(s,1H),3.29-2.90(m,13H),2.41-2.22(m,2 H),1.90-1.75(m,2H),1.71-1.60(M,1H)；1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t, J＝7.2Hz,3H),MS(ESI)m/z 530.2(M+H)。
S1-14-41:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(d,J＝5.2Hz,1H), 4.48(d,J＝13.2Hz,1H),4.27(d,J＝13.2Hz,1H),4.09(d,J＝4.4Hz,1 H),3.22-2.92(m,11H),2.84(s,3H),2.38-2.22(m,2H),1.87-1.70(m,2 H),1.68-1.62(m,1H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 518.0 (M+H)。
S1-14-42:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(d,J＝5.6Hz,1H), 4.51(d,J＝13.6Hz,1H),4.28(d,J＝13.6Hz,1H),4.09(s,1H),3.20-2.95 (m,11H),2.83(s,3H),2.40-2.13(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.69-1.57 (m,1H),1.46-1.35(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 532.1 (M+H)。
S1-14-43:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.16(m,5H),7.01(d,J ＝5.6Hz,1H),4.52-4.48(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.03(s,1H),3.45- 3.25(m,2H),3.15-2.88(m,11H),2.84(s,3H),2.30-2.16(m,2H),1.60- 1.54(m,1H),MS(ESI)m/z 580.1(M+H)。
S1-14-44:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝4.8Hz,1H), 4.40(s,2H),4.11(s,1H),3.29-2.95(m,13H),2.37-2.23(m,2H),1.79- 1.71(m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.45-1.38(m,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3 H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 546.2(M+H)。
S1-14-45:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(d,J＝5.6Hz,1H), 4.70(d,J＝13.2Hz,1H),4.29(d,J＝13.2Hz,1H),4.09(s,1H),3.86-3.83 (m,1H),3.73-3.60(m,2H),3.49-3.41(m,1H),3.40(s,3H),3.22-2.95(m, 10H),2.37-2.26(m,3H),2.22-1.84(m,3H),1.68-1.57(m,1H),MS(ESI) m/z 560.1(M+H)。
S1-14-46:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47-7.41(m,5H),6.95(d,J ＝6.0Hz,1H),4.41-4.36(m,2H),4.34-4.18(m,2H),4.02(s,1H),3.12- 2.88(m,9H),2.72(s,3H),2.28-2.12(m,2H),1.60-1.50(m,1H)；MS (ESI)m/z 565.2(M+H)。
S1-14-47:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.58-7.49(m,5H),6.99(d,J ＝5.6Hz,1H),4.49-4.42(m,4H),4.13(s,1H),3.18-2.97(m,11H),2.35- 2.23(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.68-1.47(m,1H),0.97(t,J＝7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 594.2(M+H)。
S1-14-48:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.49(m,5H),6.96(d,J ＝5.2Hz,1H),4.62-4.35(m,4H),4.09(s,1H),3.20-2.96(m,11H),2.35- 2.21(m,2H),1.67-1.48(m,1H),1.26-1.13(m,1H),0.86-0.74(m,2H), 0.44-0.33(m,2H)；MS(ESI)m/z 606.1(M+H)。
S1-14-49:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.48(m,5H),6.96(d,J ＝5.6Hz,1H),4.48-4.34(m,4H),4.09(s,1H),3.26-2.87(m,11H),2.35- 2.20(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 580.1(M+H)。
S1-14-50:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝5.6Hz,1H), 5.47(d,J＝52Hz,1H),4.55(s,2H),4.12(s,1H),3.95-3.47(m,4H), 3.24-2.98(m,9H),2.70-2.62(m,1H),2.39-2.25(m,3H),1.69-1.61(m,1 H)；MS(ESI)m/z 534.1(M+H)。
S1-14-51:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝6Hz,1H),5.47 (d,J＝52.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.11(s,1H),3.92-3.39(m,4H),3.26- 2.98(m,9H),2.70-2.62(m,1H),2.40-2.23(m,3H),1.71-1.62(m,1H)； MS(ESI)m/z 534.1(M+H)。
S1-14-52:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(d,J＝5.6Hz,1H), 4.07(s,1H),3.93(s,2H),3.31(q,J＝9.2Hz,2H),3.19-2.89(m,9H), 2.77(q,J＝7.2Hz,2H),2.34-2.15(m,2H),1.68-1.57(m,1H),1.11(t,J＝ 7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 572.1(M+H)。
S1-14-53:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(d,J＝6.0Hz,1H), 4.20(s,2H),4.09(s,1H),3.76-3.65(m,2H),3.74(q,J＝7.2Hz,2H), 3.20-2.96(m,9H),2.81(d,J＝6.8Hz,2H),2.34-2.21(m,2H),1.68-1.56 (m,1H),1.07-0.98(m,1H),0.65-0.58(m,2H),0.27-0.23(m,2H)；MS (ESI)m/z 598.1(M+H)。
S1-14-54:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(d,J＝6.0Hz,1H), 4.45(s,2H),4.25-4.17(m,4H),4.09(s,1H),3.21-2.95(m,9H),2.61-2.51 (m,1H),2.49-2.38(s,1H),2.32-2.18(m,2H),1.65-1.53(m,1H)；MS (ESI)m/z 502.1(M+H)。
S1-14-55:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(d,J＝6.0Hz,1H), 4.50-4.42(m，2H),4.29-4.21(m,2H),4.09(s,1H),3.92-3.85(m，2H), 3.22-2.97(m,9H),2.28-2.33(m,2H),1.66(ddd,J＝11.6,11.2,11.6Hz,1 H),1.33(d,J＝6.8Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z 516.1 (M+H)。
S1-14-56:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(d,J＝5.2Hz,1H), 4.24(s,2H),4.10(s,1H),3.24-2.97(m,9H),2.28-2.23(m,2H),1.98-1.56 (m,10H),1.55(s,3H)；MS(ESI)m/z558.1(M+H)。
S1-14-57:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36-7.32(m,2H),7.29- 7.27(m,3H),7.12(d,J＝5.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.11(s,1H),3.40(t,2 H),3.28-2.94(m,13H),2.43-2.22(m,2H),1.92-1.61(m,3H),1.02(t,J＝ 7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 607.3(M+H)。
S1-14-58:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26-7.19(m,5H),7.05(d,J ＝5.6Hz,1H),4.61-4.42(m,2H),4.03(s,1H),3.47-3.33(m,2H),3.17(d, J＝7.2Hz,1H),3.11-2.88(m,11H),2.32-2.14(m,2H),1.61-1.51(m,1H), 1.21-1.11(m,1H),0.74-0.72(m,2H),0.41-0.38(m,2H)；MS(ESI)m/z 620.3(M+H)。
S1-14-59:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(d,J＝5.6Hz,1H), 4.48(s,2H),4.01(s,1H),3.87(t,J＝11.6Hz,2H),3.87(t,J＝7.6Hz,2 H),3.18-2.88(m,9H),2.18-2.07(m,2H),2.33-2.11(m,2H),1.56-1.51(m, 1H)；MS(ESI)m/z 552.2(M+H)。
S1-14-60:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24-7.11(m,5H),7.07(d,J ＝4.8Hz,1H),4.35(s,2H),4.04(s,1H),3.60-3.57(m,3H),3.16-2.80(m, 11H),2.31-2.17(m,2H),2.06-1.96(s,4H),1.63-1.52(m,1H)；MS(ESI) m/z 606.2(M+H)。
S1-14-61:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(d,J＝5.6Hz,1H), 4.35(s,2H),4.03(s,1H),3.45-3.40(m,2H),3.23-2.90(m,11H),2.32- 2.16(m,2H),2.07-1.81(m,4H),1.79-1.65(m,4H),1.63-1.53(m,1H)； MS(ESI)m/z 544.2(M+H)。
S1-14-62:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(d,J＝6.0Hz,1H), 4.37(s,2H),4.03(s,1H),3.72-3.65(m,2H),3.19-2.84(m,11H),2.82- 2.65(m,2H),2.32-2.16(m,2H),1.70-1.41(m,7H)；MS(ESI)m/z 556.2 (M+H)。
S1-14-63:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.34(m,5H),6.94(d,J ＝5.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.10(s,1H),3.19-2.97(m,9H),2.34-2.23(m, 2H),1.68(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z 538.2(M+H)。
S1-14-64:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(s,1H),7.91(t,J＝2.8 Hz,1H),7.66-7.65(m,2H),6.74(d,J＝5.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.00(s, 1H),3.25-2.88(m,9H),2.27-2.12(m,2H),1.56(ddd,J＝13.6,13.6,13.6 Hz,1H)；MS(ESI)m/z 539.2(M+H)。
S1-14-65:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.6Hz,1H), 4.62(d,J＝13.2Hz,1H),4.19(d,J＝13.2Hz,1H),4.17(s,1H),3.41-2.35 (m,1H),3.25-2.99(m,9H),2.71(s,3H),2.41-2.27(m,2H),2.24-2.17(m, 2H)；2.05-1.92(m,2H),1.78-1.558(m,4H),1.50-1.37(M,2H),1.35- 1.20(m,1H)；MS(ESI)m/z 558.2(M+H)。
S1-14-66:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝6.0Hz,1H), 4.57(d,J＝13.6Hz,1H),4.21(d,J＝13.6Hz,1H),4.10(s,1H),3.44-3.35 (m,1H),3.30-2.95(m,11H),2.38-2.20(m,2H),2.15-2.05(m,2H),2.00- 1.90(m,2H),1.75-1.55(m,4H),1.50-1.35(m,2H),1.35-1.20(m,1H), 1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 572.2(M+H)。
S1-14-67:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝5.6Hz,1H), 4.56(d,J＝13.6Hz,1H),4.25(d,J＝13.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.40-3.32 (m,1H),3.25-2.95(m,11H),2.40-2.21(m,2H),2.17-2.06(m,2H),1.99- 1.90(m,2H),1.85-1.56(m,6H),1.47-1.20(m,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 586.2(M+H)。
S1-14-68:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝5.9Hz,1H), 4.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.32(d,J＝12.0Hz,1H),4.11(s,1H),3.56-3.48 (m,1H),3.21-2.93(m,11H),2.39-2.21(m,2H),2.18-2.04(m,2H),2.0- 1.9(m,2H),1.81-1.56(m,4H),1.46-1.20(m,3H),1.15-1.03(s,1H), 0.78-0.69(m,2H),0.45-0.35(m,2H)；MS(ESI)m/z 598.2(M+H)。
S1-14-69:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝5.6Hz,1H), 4.30(s,2H),4.11(s,1H),3.28-2.95(m,13H),2.90-2.79(m,1H),2.40- 2.15(m,4H),2.07-1.81(m,4H),1.57-1.29(m,1H),1.39-1.33(t,J＝7.2 Hz,3H)；MS(ESI)m/z 557.2(M+H)。
S1-14-70:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(d,J＝5.6Hz,1H), 4.36(s,2H),4.10(s,1H),3.28-2.96(m,13H),2.90-2.80(m,1H),2.40- 2.14(m,4H),2.06-1.72(m,6H),1.67-1.55(m,1H),1.02-0.96(t,J＝7.2 Hz,3H)；MS(ESI)m/z 572.2(M+H)。
S1-14-71:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝5.6Hz,1H), 4.55-4.36(m,2H),4.12(s,1H),3.43-2.80(m,13H),2.39-2.12(m,4H), 2.08-1.80(m,5H),1.70-1.56(m,1H),1.21-1.12(m,1H),0.82-0.72(m,2 H),0.49-0.39(m,2H)；MS(ESI)m/z 584.2(M+H)。
S1-14-72:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(dd,J＝2.0,6.0Hz,1 H),4.55-4.45(m,3H),4.45-3.38(m,2H),4.18-4.02(m,3H),3.33(s,3H), 3.22-2.95(m,9H),2.37-2.22(m,2H),1.68-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 532.1(M+H)。
S1-14-73:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(d,J＝5.6Hz,1H), 4.60-4.51(m,1H),4.52-4.45(m,1H),4.11(s,1H),3.25-2.92(m,11H), 2.41-2.20(m,2H),2.08-1.75(m,8H),1.68-1.59(m,1H),1.50(s,3H), 1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 572.2(M+H)。
S1-14-74:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,J＝5.6Hz,1H), 4.25(s,2H),4.11(s,1H),3.22-2.98(m,11H),2.36-2.23(m,2H),1.68- 1.58(m,1H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 490.4(M+H)。
S1-14-75:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝5.6Hz,1H), 4.23(s,2H),4.11(s,1H),3.25-2.91(m,9H),2.39-2.20(m,2H),2.00-1.75 (m,8H),1.68-1.59(m,1H),1.49(s,3H)；MS(ESI)m/z 544.3(M+H)。
S1-14-76:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝6.0Hz,1H), 4.64-4.47(m,2H),4.11(s,1H),3.25-2.98(m,11H),2.39-2.24(m,2H), 1.98-1.90(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.55(s,3H), 1.38-1.29(m,1H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H),0.98-0.82(m,3H)；MS(ESI) m/z 558.1(M+H)。
S1-14-77:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,J＝5.6Hz,1H), 4.30(s,2H),4.12(s,1H),3.24-2.98(m,11H),2.37-2.25(m,2H),1.69- 1.60(m,1H),1.19-1.14(m,1H),0.79-0.73(m,2H),0.48-0.42(m,2H)； MS(ESI)m/z 516.0(M+H)。
S1-14-78:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(d,J＝5.6Hz,1H), 4.07(s,1H),3.96(s,2H),3.38(t,J＝9.6Hz,2H),3.20-2.94(m,9H),2.68 (t,J＝7.6Hz,2H),2.35-2.25(m,2H),1.58-1.50(m,3H),0.88(t,J＝7.2 Hz,3H),；MS(ESI)m/z 586.1(M+H)。
S1-14-79:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(d,J＝6.0Hz,1H), 4.18(s,2H),4.02(s,1H),3.15-2.82(m,11H),2.28-2.15(m,2H),1.66- 1.51(m,3H),1.40-1.30(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 518.1(M+H)。
S1-14-80:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.91(d,J＝5.6Hz,1H), 4.12(s,2H),4.00(s,1H),3.10-2.84(m,11H),2.62-2.54(m,1H),2.24- 2.05(m,4H),1.89-1.71(m,4H),1.56-1.47(m,1H)；MS(ESI)m/z 530.1 (M+H)。
S1-14-81:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.92(d,J＝5.2Hz,1H), 4.16(s,2H),4.00(s,1H),3.10-2.84(m,10H),2.23-2.06(m,4H),1.79- 1.76(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.32-1.10(m,5H)；MS(ESI)m/z 530.1 (M+H)。
S1-14-82:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(d,J＝6.0Hz,1H), 4.36(s,2H),4.10(s,1H),3.22-2.95(m,9H),2.32-2.23(m,2H),1.67-1.59 (m,1H),1.56(s,3H),1.12-1.09(m,2H),0.86-0.83(m,2H)；MS(ESI)m/z 516.0(M+H)。
S1-14-83:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(d,J＝5.2Hz,1H), 4.86(d,J＝4.4Hz,1H),4.72(d,J＝4.4Hz,1H),4.35(s,2H),4.11(s,1 H),3.52(d,J＝4.0Hz,1H),3.45(d,J＝4.0Hz,1H),3.23-2.95(m,9H), 2.36-2.24(m,2H),1.68-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 508.0(M+H)。
S1-14-84:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(d,J＝5.6Hz,1H), 4.61-4.55(m,2H),4.30-4.19(m,1H),4.11(s,1H),4.05-3.50(m,4H), 3.23-2.90(m,15H),2.70-2.60(m,1H),2.55-2.45(m,1H),2.35-2.20(m,2 H),1.68-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 559.1(M+H)。
S1-14-85:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝6.06Hz,1H), 4.55(s,2H),4.25-4.18(m,1H),4.09(s,1H),3.95-3.48(m,4H),3.23-2.95 (m,15H),2.65-2.58(m,1H),2.45-2.39(m,1H),2.38-2.19(m,2H),1.70- 1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 559.1(M+H)。
S1-14-86:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.16(m,5H),6.93(d,J ＝6.0Hz,1H),4.23(s,2H),4.00(s,1H),3.25(t,J＝7.6Hz,2H),3.21- 2.88(m,11H),2.28-2.14(m,2H),1.61-1.50(m,1H)；MS(ESI)m/z 566.1 (M+H)。
S1-14-87:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.27(m,5H),6.90(d,J ＝6.0Hz,1H),4.20(s,2H),4.10(s,1H),3.20-2.98(m,11H),2.29-2.20 (m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.44(s,6H)；MS(ESI)m/z 594.0(M+H)。
S1-14-88:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.23(m,4H),7.11(d,J ＝6.0Hz,1H),4.49-4.43(m,3H),4.10(s,1H),3.57-3.48(m,4H),3.24- 2.98(m,11H),2.40-2.25(m,2H),1.66-1.58(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 605.9(M+H)。
S1-14-89:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22-7.16(m,4H),7.05(d,J ＝6.0Hz,1H),4.48-4.41(m,3H),4.05(s,1H),3.60-3.46(m,4H),3.18- 2.95(m,11H),2.35-2.17(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.62-1.52(m,1H), 0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 620.3(M+H)。
S1-14-90:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18-7.10(m,4H),6.95(d,J ＝6.0Hz,1H),4.25(s,2H),4.11-4.04(m,1H),4.00(s,1H),3.40-3.34(m, 2H),3.19-2.85(m,11H),2.26-2.12(m,2H),1.57-1.51(m,1H)；MS(ESI) m/z 578.4(M+H)。
S1-14-91:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.6Hz,1H), 4.34(s,2H),4.13(s,1H),3.20-2.89(m,11H),2.31-2.25(m,2H),1.90- 1.73(m,6H),1.60-1.48(m,3H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 558.1(M+H)。
S1-14-92:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(d,J＝5.6Hz,1H), 4.38(s,2H),4.03(s,1H),3.18-2.85(m,13H),2.30-2.15(m,2H),1.90- 1.75(m,6H),1.70-1.518(m,3H),1.20-1.11(m,1H),0.81(t,J＝7.2Hz,3 H),0.78-0.69(m,2H),0.45-0.36(m,2H)；MS(ESI)m/z612.1(M+H)。
S1-14-93:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.6Hz,1H), 4.38-4.34(m,2H),4.03(s,1H),3.36-3.29(m,1H),3.19-2.88(m,12H), 2.36-2.25(m,2H),2.00-1.81(m,8H),1.72-1.50(m,3H),0.91(t,J＝7.2 Hz,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 600.2(M+H)。
S1-14-94:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝5.6Hz,1H), 4.38-4.34(m,2H),4.11(s,1H),3.38-3.30(m,1H),3.25-2.95(m,12H), 2.36-2.25(m,2H),2.05-1.85(m,6H),1.78-1.61(m,3H),1.45(t,J＝7.2 Hz,3H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 586.0(M+H)。
S1-14-95:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(d,J＝5.2Hz,1H), 4.40(d,J＝13.2Hz,1H),4.28(d,J＝13.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.22-2.81 (m,13H),2.31-2.17(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.82-1.43(m,9H),1.31 (t,J＝7.2Hz,3H),1.25-1.14(m,3H)；MS(ESI)m/z600.3(M+H)。
S1-14-96:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,J＝6Hz,1H),4.42- 4.29(m,2H),4.05(s,1H),3.22-2.81(m,13H),2.31-2.17(m,2H),2.06- 1.93(m,2H),1.82-1.43(m,11H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.25-1.14(m,3 H),MS(ESI)m/z 600.3(M+H)。
S1-14-97:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(d,J＝5.2Hz,1H), 4.54(s,2H),4.16(s,1H),3.23-3.01(m,13H),2.42-2.29(m,2H),2.14- 2.05(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.79-1.45(m,9H),1.48-1.21(m,4H), 0.86-0.75(m,2H),0.55-0.47(m,2H)；MS(ESI)m/z 626.2(M+H)。
S1-14-98:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝5.6Hz,1H), 4.29(s,2H),4.13(s,1H),3.21-2.96(m,11H),2.38-2.25(m,2H),2.02- 1.91(m,1H),1.85-1.47(m,11H),1.37-1.26(m,2H)；MS(ESI)m/z 572.2 (M+H)。
S1-14-99:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(d,J＝5.6Hz,1H), 4.31(s,2H),4.00(s,1H),3.57-3.44(m,3H),3.27-3.22(m,2H),3.13-2.85 (m,10H),2.28-2.21(m,1H),2.15-2.08(m,2H),2.04-1.89(m,3H),1.85- 1.77(m,1H),1.70-1.66(m,1H),1.60-1.48(m,1H)；MS(ESI)m/z 599.2 (M+H)。
S1-14-100:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(d,J＝6.0Hz,1H), 4.29(s,2H),4.03(s,1H),3.40-3.29(m,1H),3.23-2.81(m,10H),2.63- 2.56(m,1H),2.32-2.07(m,4H),1.62-1.49(m,2H),1.35-1.25(m,1H), 1.10(d,J＝7.6Hz,3H),0.90(d,J＝7.6Hz,3H),0.89-0.78(m,1H)；MS (ESI)m/z 558.3(M+H)。
S1-14-101:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.6Hz,1H), 4.37(s,2H),4.11(s,1H),3.43-3.37(m,2H),3.23-2.97(m,9H),2.68-2.60 (m,2H),2.42-2.24(m,2H),1.98-1.81(m,3H),1.71-1.58(m,1H),0.99(d, J＝7.6Hz,6H),0.95-0.85(m,1H)；MS(ESI)m/z558.6(M+H)。
S1-14-102:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝6.0Hz,1H), 4.53-4.48(m,2H),4.42-4.38(m,1H),4.10(s,1H),3.92-3.62(m,2H), 3.55-3.50(m,2H),3.25-2.96(m,9H),2.62-2.51(m,1H),2.40-2.21(m,2 H),2.19-2.02(m,2H),1.96(d,J＝7.2Hz,3H),1.71-1.60(m,1H)；MS (ESI)m/z 573.3(M+H)。
S1-14-103:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J＝6.0Hz,1H), 4.57-4.46(m,3H),4.15(s,1H),3.90-3.83(m,1H),3.68-3.51(m,3H), 3.24-2.98(m,9H),2.62-2.55(m,1H),2.39-2.25(m,2H),2.21-2.05(m,2 H),1.98(d,J＝10Hz,3H),1.67-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 572.9 (M+H)。
S1-14-104:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22-7.16(m,4H),7.02(d, J＝6.0Hz,1H),4.52-4.38(m,3H),4.05(s,1H),3.45-3.32(m,4H),3.18- 2.95(m,11H),2.32-2.15(m,2H),1.61-1.52(m,1H),1.15-1.08(m,1H), 0.73-0.67(m,2H),0.39-0.33(m,2H)；MS(ESI)m/z632.0(M+H)。
S1-14-105:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44-7.37(m,5H),6.93(d, J＝5.6Hz,1H),4.23(s,2H),4.21(s,2H),4.03(s,1H),3.25-2.88(m,9 H),2.27-2.15(m,2H),1.59-1.50(m,1H)；MS(ESI)m/z 552.0(M+H)。
S1-14-106:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(d,J＝5.6Hz,1H), 4.34(s,2H),4.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.02(s,1H),3.25-2.88(m,9H), 2.30-2.15(m,2H),1.61-1.51(m,1H)；MS(ESI)m/z 544.1(M+H)。
S1-14-107:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(d,J＝5.2Hz,1H), 4.39(s,2H),4.04(s,1H),3.58-3.49(m,1H),3.48-3.44(m,1H),3.18-2.88 (m,11H),2.32-2.15(m,2H),1.98-1.88(m,1H),1.82-1.73(m,1H),1.62- 1.41(m,5H),0.82(m,J＝7.2Hz,3H),0.78(m,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI) m/z 572.1(M+H)。
S1-14-108:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(t,J＝6.0Hz,1H), 4.29-4.28(m,2H),4.01(s,1H),4.00-3.98(m,1H),3.33-3.29(m,2H), 3.18-2.95(m,11H),2.31-2.27(m,2H),2.17-2.04(m,2H),1.95-1.84(m,2 H),1.57-1.49(m,1H)；MS(ESI)m/z 546.9(M+H)。
S1-14-109:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(t,J＝5.6Hz,1H), 4.30-4.28(m,2H),4.01(s,1H),4.00-3.98(m,1H),3.55-3.48(m,2H), 3.39-3.37(m,1H),3.26(s,3H),3.18-2.95(m,11H),2.32-2.16(m,3H), 2.06-2.02(m,1H),1.85-1.78(m,2H),1.62-1.50(m,1H)；MS(ESI)m/z 560.0(M+H)。
S1-14-110:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(d,J＝6.0Hz,1H), 4.55(d,J＝13.2Hz,1H),4.39(d,J＝13.2Hz,1H),4.10(s,1H),3.51-3.43 (m,1H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),2.89(s,3H),3.25-2.97(m,3H),2.35 (t,J＝14.7Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.38(d,J＝6.9 Hz,3H),1.00(s,9H)；MS(ESI)m/z 560.25(M+H)。
S1-14-111:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝6.5Hz,1H), 4.55(d,J＝12.2Hz,1H),4.44(d,J＝12.2Hz,1H),4.12(s,1H),2.95-3.05 (m,13H),2.22-2.40(m,2H),1.59-1.75(m,3H),1.35-1.45(m,2H),1.12- 1.25(m,1H),0.95(t,J-7.7Hz,3H),0.75-0.85(m,2H),0.40-0.50(m,2H)； MS(ESI)m/z 572.2(M+H)。
S1-14-112:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(d,J＝5.6Hz,1H), 4.35(s,2H),4.00(s,1H),2.70-3.20(m,12H),2.12-2.31(m,2H),1.50- 1.80(m,6H),1.15-1.40(m,2H),0.85-0.95(m,6H)；MS(ESI)m/z 560.1.
S1-14-113:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝6.0Hz,1H), 4.30(s,2H),4.06(s,1H),3.23-3.16(m,1H),3.17-2.95(m,9H),2.39-2.30 (m,2H),2.26-2.19(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.78(t,J＝4.6,1H),1.67- 1.54(m,4H),1.42-1.33(m,1H),1.21(dd,J＝13.7,4.1Hz,1H),1.01(s,3 H),0.93(s,3H),0.89(s,3H)；MS(ESI)m/z 598.33(M+H)。
S1-14-114:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝6.0Hz,1H), 4.37(d,J＝13.3Hz,1H),4.20(d,J＝13.3Hz,1H),4.09(s,1H),3.23-3.16 (m,1H),3.17-2.96(m,9H),2.35(t,J＝14.7Hz,1H),2.28-2.21(m,1H), 2.13-2.06(m,1H),1.92-1.77(m,4H),1.74-1.60(m,2H),1.24-1.17(m,1 H),1.08(s,3H),0.98(s,3H),0.92(s,3H)；MS(ESI)m/z 598.28(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝5.2Hz,1H),4.37(s,2H), 4.07(s,1H)，3.66-3.55(m,3H),3.19-2.92(m,11H),2.84(s,6H),2.40- 1.98(m,6H),1.63-1.53(m,1H)；MS(ESI)m/z 573.1(M+H)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(d,J＝5.6Hz,1H),4.44-4.33(m, 2H),4.19(t,J＝8.4Hz,1H),4.02(s,1H),3.59-3.57(m,1H),3.40-3.30(m, 1H),3.14-3.11(m,2H),3.03-2.88(m,7H),2.56-2.50(m,1H),2.28-2.20 (m,1H),2.17-2.13(m,2H),1.97-1.90(m,2H),1.60-1.51(m,1H)；MS (ESI)m/z 559.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝5.2Hz,1H),4.36(s,2H), 4.13(s,1H),3.56(d,J＝11.6Hz,2H),3.28(s,3H),3.26(d,J＝5.6Hz,2 H),3.22-2.97(m,11H),2.35-2.25(m,2H),1.98-1.90(m,3H),1.67-1.56 (m,3H)；MS(ESI)m/z 574.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.23(m,2H),7.14(d,J＝4.4Hz, 1H),7.01-6.91(m,3H),4.44(s,2H),4.11(s,1H),3.64(d,J＝12Hz,1H), 3.45(s,3H),3.23-3.18(m,1H),3.11-2.96(m,9H),2.36-2.16(m,6H), 1.68-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 622.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.49(s,2H),7.19(d,J＝5.6Hz,1H), 4.46(s,2H),4.13(s,1H),3.72(d,J＝12Hz,2H),3.53-3.49(m,1H), 3.41-3.35(m,2H),3.23-2.98(m,9H),2.39-2.24(m,6H),1.68-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 596.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.11(m,1H),4.49(d,J＝9.2Hz, 2H),4.11(s,1H),3.64-3.60(m,1H),3.49-3.34(m,1H),3.34-3.33(m,1 H),3.22-2.96(m,10H),2.60-2.51(m,1H),2.43-2.20(m,3H),1.78-1.50 (m,7H),1.42-1.40(m,2H)；MS(ESI)m/z 570.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13-7.12(m,1H),4.48(s,2H),4.15(s, 1H),3.74-3.56(m,2H),3.46-3.37(m,3H),3.28-3.17(m,2H),3.11-2.97 (m,8H),2.82(d,J＝12.8Hz,3H),2.33-2.26(m,2H),2.17-1.92(m,5H), 1.75(d,J＝14.4Hz,1H),1.67-1.68(m,1H)；MS(ESI)m/z 613.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(s,1H),4.36(s,2H),4.15(s,1 H),3.53(d,J＝11.2Hz,2H),3.25-2.98(m,11H),2.29(d,J＝13.2Hz,2 H),1.94(d,J＝14Hz,2H),1.75-1.51(m,4H),1.37-1.23(m,4H),091- 0.88(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 572.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(d,J＝5.6Hz,1H),4.42(s,2H), 4.14(s,1H),3.63(d,J＝11.2Hz,2H),3.25-3.12(m,6H),3.07-2.93(m, 13H),2.40-2.30(m,3H),2.11(d,J＝14Hz,2H),1.74-1.65(m,3H)；MS (ESI)m/z 587.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(d,J＝4.8Hz,1H),4.59-4.57(m, 1H),4.41-4.31(m,2H),4.04-3.93(m,3H),3.13-2.88(m,9H),2.50-2.46 (m,1H),2.28-2.16(m,3H),1.61-1.50(m,1H),1.34(d,J＝4.8Hz,3H)； MS(ESI)m/z 516.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(d,J＝5.6Hz,1H),5.04-5.02(m, 0.5H),4.90-4.88(m,0.5H),4.41(s,2H),4.12(s,1H),3.65-3.33(m,4H), 3.25-2.97(m,9H),2.37-2.03(m,6H),1.67-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 548.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝5.6Hz,1H),4.38(s,2H), 4.11(s,1H)，3.45-3.42(m,2H),3.22-2.97(m,11H),2.36-2.24(m,2 H),1.85-1.54(m,11H),1.50-1.45(m,2H)；MS(ESI)m/z 584.3(M+H)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.6Hz,1H),4.38(s,2H), 4.11(s,1H),3.40-3.30(m,2H),3.23-2.97(m,11H),2.36-2.24(m,2H), 1.90-1.87(m,2H),1.64-1.32(m,13H)；MS(ESI)m/z 597.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝5.6Hz,1H),4.41(s,2H), 4.11(s,1H),3.54-3.51(m,2H),3.22-2.97(m,11H),2.37-2.18(m,4H), 1.68-1.62(m,1H),1.22-1.19(m,2H),0.53-0.50(m,4H)；MS(ESI)m/z 556.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(d,J＝5.6Hz,1H),4.47(s,2H), 4.11(s,1H),3.66-3.50(m,2H),3.46-3.32(m,2H),3.22-2.97(m,9H), 2.38-2.24(m,6H),1.68-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 566.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.11和7.10(每个为s,总计1H),4.50 (s,2H),4.13(s,1H),3.73-3.64(m,2H),3.27-2.95(m,9H),2.40-2.25(m, 4H),1.79-1.75(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,6H)；MS (ESI)m/z 544.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(d,J＝5.6Hz,1H),4.30(s,2H), 4.05(s,1H),3.29-3.22(m,4H),3.13-2.89(m,9H),2.27-2.17(m,2H), 1.85-1.80(m,2H),1.72-1.68(m,2H),1.60-1.51(m,1H),1.19(s,3H)； MS(ESI)m/z 560.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),4.61 (dd,J＝26.7,14.2Hz,1H),4.47-4.27(m,2H),4.10(s,1H),4.00-3.82(m, 2H),3.43-3.30(m,2H),3.25-2.94(m,11H),2.42-2.32(m,1H),2.29-2.11 (m,2H),2.03-1.90(m,2H),1.71-1.56(m,2H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H)； MS(ESI)m/z 574.20(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),7.04-7.00(m,2H), 4.33-4.26(m,2H),4.11(s,1H),3.42-3.37(m,2H),3.26-2.95(m,11H), 2.33-2.23(m,2H),1.68-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 605.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(d,J＝5.6Hz,1H),4.24(s,2H), 4.02(s,1H),3.45-3.42(m,2H),3.11-2.87(m,11H),2.26-2.15(m,3H), 1.93-1.89(m,2H),1.60-1.48(m,3H),0.80-0.69(m,1H),0.50-0.40(m,1 H),0.35-0.33(m,2H),0.07-0.02(m,2H)；MS(ESI)m/z570.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(d,J＝5.6Hz,1H),4.41(s,2H), 4.09(s,1H),3.79-3.66(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.46-3.37(m,2H), 3.26-2.93(m,10H),2.43-2.33(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.18-2.05(m,2 H),1.95-1.72(m,2H),1.72-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z548.14(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(d,J＝5.6Hz,1H),4.26(s,2H), 4.00(s,1H),3.47-3.44(m,2H),3.15-2.89(m,11H),2.32-2.25(m,1H), 2.17-2.14(m,1H),1.95-1.92(m,3H),1.76-1.66(m,2H),1.64-1.02(m,10 H)；MS(ESI)m/z 598.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(d,J＝5.9Hz,1H),4.31(s,2H), 4.09(s,1H),3.95-3.85(m,2H),3.75(t,J＝7.3Hz,1H),3.54(dd,J＝8.7, 5.5Hz,1H),3.20-2.90(m,11H),2.70-2.59(m,1H),2.40-2.30(m,1H), 2.28-2.13(m,2H),1.75-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z546.16(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(d,J＝5.9Hz,1H),4.30(s,2H), 4.18-3.94(m,4H),3.90-3.80(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.24-2.85(m,9 H),2.50-2.20(m,3H),2.18-2.00(m,1H),1.70-1.57(m,1H)；MS(ESI) m/z 532.11(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(d,J＝5.9Hz,1H),4.31(d,J＝ 5.0Hz,2H),4.23-4.15(m,1H),4.08(s,1H),3.95-3.88(m,1H),3.85-3.78 (m,1H),3.25-3.16(m,1H),3.15-2.93(m,9H),2.39-2.29(m,1H),2.27- 2.19(m,1H),2.17-2.07(m,1H),2.00-1.91(m,2H),1.70-1.56(m,2H)； MS(ESI)m/z 546.13(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(d,J＝5.5Hz,1H),4.28(s,2H), 4.10(s,1H),3.24-2.83(m,11H),2.54-2.40(m,3H),2.39-2.30(m,1H), 2.28-2.21(m,1H),2.11-1.90(m,5H),1.70-1.50(m,2H),1.23(s,3H), 1.01(s,3H)；MS(ESI)m/z 598.19(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝6.0Hz,1H),4.51(d,J＝1.7Hz,2H),4.09(s,1H),3.78(t,J＝4.8Hz,2H),3.46-3.40(m,5H), 3.24-2.94(m,11H),2.37(t,J＝14.7Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),1.72- 1.60(m,1H),1.09-1.01(m,6H)；MS(ESI)m/z 576.24(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝5.9Hz,1H),4.55(d,J＝ 3.7Hz,2H),4.07(s,1H),3.77(t,J＝4.8Hz,2H),3.66-3.54(m,1H), 3.41(s,3H),3.48-3.37(m,1H),3.25-2.90(m,11H),2.43-2.33(m,1H), 2.28-2.20(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.25-1.15(m,1H),1.85-1.75(m,2 H),0.50-0.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 574.21(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(d,J＝6.0Hz,1H),4.56(br,2H), 4.09(s,1H),3.80(br,2H),3.55-3.46(m,2H),3.42(s,3H),3.44-3.39(m, 1H),3.22-2.92(m,10H),2.42-2.33(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.72-1.60 (m,1H),1.09(s,9H)；MS(ESI)m/z 590.21(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝5.9Hz,1H),4.64-4.52(m, 1H),4.38-4.22(m,1H),4.10(s,1H),3.98-3.82(m,2H),3.76(t,J＝7.3 Hz,1H),3.55-3.45(m,1H),3.27-2.88(m,14H),2.85-2.73(m,1H),2.42- 2.32(m,1H),2.28-2.19(m,2H),1.77-1.59(m,2H)；MS(ESI)m/z 560.21 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝5.9Hz,1H),4.55-4.39(m, 2H),4.08(s,1H),3.98-3.82(m,2H),3.75(t,J＝7.3Hz,1H),3.53-3.40 (m,1H),3.36-2.92(m,13H),2.80-2.71(m,1H),2.43-2.33(m,1H),2.28- 2.18(m,2H),1.73-1.59(m,2H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z 574.28(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝5.9Hz,1H),4.60-4.40(m, 2H),4.09(s,1H),4.02-3.94(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.83-3.73(m,1 H),3.52-3.43(m,1H),3.36-2.92(m,13H),2.83-2.71(m,1H),2.43-2.34 (m,1H),2.33-2.18(m,3H),1.75-1.60(m,2H),1.06(dd,J＝13.7,6.9Hz, 6H)；MS(ESI)m/z 602.30(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝6.0Hz,1H),4.60-4.42(m, 1H),4.36-4.22(m,2H),4.22-4.09(m,2H),4.10(s,1H),3.84(dd,J＝11.4, 6.0Hz,1H),3.78-3.67(m,1H),3.24-3.17(m,1H),3.17-2.92(m,8H), 2.83(s,3H),2.54-2.20(m,4H),1.70-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 546.14 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.48(d,J＝ 13.7Hz,1H),4.43-4.11(m,4H),4.09(s,1H),3.90-3.78(m,1H),3.76- 3.64(m,1H),3.40-3.27(m,2H),3.24-3.18(m,1H),3.17-2.92(m,8H), 2.50-2.20(m,4H),1.71-1.59(m,1H),1.45-1.32(m,3H)；MS(ESI)m/z 560.19(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(dd,J＝11.9,5.9Hz,1H),4.63(t, J＝11.7Hz,1H),4.44-4.25(m,2H),4.09(s,1H),4.00-3.82(m,2H), 3.47-3.39(m,1H),3.25-2.87(m,11H),2.42-2.31(m,1H),2.27-2.10(m,2 H),2.02-1.90(m,2H),1.71-1.56(m,2H)；MS(ESI)m/z560.18(M+H)。
实施例2.通过路线2合成化合物
路线2
下列化合物按照路线2来制备。
将化合物S1-7(0.25g,0.56mmol,1.0当量)溶解在1,2-二氯乙烷(4 mL)中。经注射器加入新戊胺(98mg,0.11mmol,2.0当量)，随后在氮气 氛下加入乙酸(64μL,0.11mmol)。于室温下搅拌1小时后，向反应混合 物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.36g,1.68mmol,3.0当量)。LC/MS表 明起始物质在过夜后耗尽。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和 NaHCO3水溶液(3x 20mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压 浓缩，得到粗产物，通过柱色谱法(Biotage 10g柱，10％-20％EtOAc的 己烷溶液梯度)将其纯化，产生为无色油的纯化合物S2-1-1(0.25g, 86％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.47(m,2H),7.40-7.33(m,6H), 7.25(t,J＝6.9Hz,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),5.10(s,2H),4.04(d,J＝ 2.3Hz,2H),2.35(d,J＝1.8Hz,3H),2.30(s,2H),0.89(s,9H)。
在-78℃的火焰干燥的schenck烧瓶中，在氮气氛下，通过将n- BuLi(0.29mL,1.6M/己烷,0.46mmol,3.0当量)添加到于3mL干THF 中的二异丙胺(65μL,0.46mmol,3.0当量)中制备LDA/THF。使得到的 溶液升温至-20℃并再搅拌15分钟。在LDA溶液冷却到-78℃后，通 过注射器缓慢添加TMEDA(69μL,0.46mmol,3.0当量)。将化合物S2- 1-1(0.10g,0.20mmol,1.3当量)溶解于1mL干THF中，并通过注射器 缓慢添加到LDA溶液中。一开始添加就出现深红色。搅拌10分钟后， 通过注射器缓慢添加于1mL干THF中的烯酮S1-9(74mg,0.15mmol, 1.0当量)。10分钟后，LC/MS表明烯酮耗尽并且存在产物。在1小时 内使反应混合物缓慢升温至-20℃。添加磷酸盐缓冲液(pH 7,10mL)， 然后添加20mL饱和氧化铵水溶液。用二氯甲烷(3x 15mL)萃取得到的 混合物。合并的萃取液用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。得到的橙红 色油通过柱色谱法(Biotage 10g柱,10％至30％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化，得到想要的化合物S2-2-1(90mg,65％)。
在25℃的塑料小瓶中，将HF水溶液(0.3mL,48-50％)添加到7 (20mg)的CH3CN溶液(1.0mL)中。在25℃下搅拌反应18小时。将得 到的混合物倾倒到K2HPO4(2g)的水溶液(10mL)中。用EtOAc(3x 15 mL)萃取该溶液。合并的EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体粗品。
将10％Pd-C(5mg)添加到上述中间体粗品的MeOH溶液(2mL) 中。也添加HCl/MeOH(0.5mL,0.5N)。在25℃和H2(气球)下搅拌反 应混合物2小时，并通过硅藻土(Celite)垫过滤。浓缩滤液得到粗产 物。在Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm,10微米，溶剂A:0.05N HCl，溶剂B:CH3CN,样品在2.0mL(0.05N HCl)中,用0→70％ B梯度洗脱15分钟，质量指导(mass-directed)的分级收集]上通过 HPLC纯化粗产物，得到为黄色固体的想要的产物S2-4-1(8mg,66％,2 步)：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝6.0Hz,1H),4.42(s,2H),4.14(s,1H),3.21(dd,J＝15.5,4.6Hz,1H),3.05(s,3H),2.97(s,3H), 2.92(s,2H),3.17-2.97(m,2H),2.39-2.22(m,2H),1.70-1.58(m,1H), 1.06(s,9H)；MS(ESI)m/z 532.49(M+H)。
下列化合物按照用于S2-4-1的方法制备，用合适的胺代替异丁 胺。
S2-4-2:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.08(d,J＝5.96Hz,1H), 4.27(s,2H),4.16(s,1H),3.51(hept,J＝6.9Hz,1H),3.28-2.94(m,9H), 2.38-2.26(m,2H),1.60(dd,J＝13.3,11.0Hz,1H),1.41(d,J＝6.9Hz,6 H)；MS(ESI)m/z 504.28(M+H)。
S2-4-3:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.09(d,J＝5.92Hz,1H), 4.22(s,2H),4.16(s,1H),3.28-2.94(m,9H),2.38-2.26(m,2H),1.60(dd, J＝14.0,11.0Hz,1H),1.47(s,9H)；MS(ESI)m/z 518.28(M+H)。
S2-4-4:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.07(d,J＝5.96Hz,1H), 4.26(s,2H),4.16(s,1H),3.66(quint,J＝6.9Hz,1H),3.34-2.94(m,11H), 2.36-2.24(m,2H),2.23-2.12(m,2H),1.90-1.54(m,5H)；MS(ESI)m/z 530.23(M+H)。
S2-4-5:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.08(d,J＝5.96Hz,1H), 4.21(s,2H),4.15(s,1H),3.26-2.96(m,9H),2.36-2.24(m,2H),1.82(q,J ＝7.32Hz,2H),1.69-1.55(m,1H),1.42(s,6H),1.02(d,J＝7.32Hz,3H)； MS(ESI)m/z 532.24(M+H)。
S2-4-6:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.11(d,J＝5.96Hz,1H), 4.33(s,2H),4.16(s,1H),3.26-2.94(m,9H),2.36-2.25(m,2H),1.69-1.55 (m,1H),1.33(s,6H),1.29-1.20(m,1H),0.72-0.64(m,2H),0.63-0.56(m, 2H)；MS(ESI)m/z 544.24(M+H)。
S2-4-7:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.11(d,J＝5.48Hz,1H), 4.24(s,2H),4.18(s,1H),3.28-2.96(m,9H),2.37-2.26(m,2H),1.84(s,2 H),1.69-1.54(m,7H),1.10(s,9H)；MS(ESI)m/z 574.28(M+H)。
S2-4-8:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.15(d,J＝5.96Hz,1H), 4.37(s,2H),4.17(s,1H),3.56-3.48(m,2H),3.40-2.94(m,11H),2.38- 2.26(m,2H),1.99-1.78(m,5H),1.70-1.48(m,2H)；MS(ESI)m/z 530.29 (M+H)。
S2-4-9:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.17(d,J＝5.96Hz,1H), 4.45(s,2H),4.16(s,1H),4.08-3.98(m,2H),3.92-3.80(m,2H),3.52-3.42 (m,2H),3.38-2.94(m,11H),2.38-2.25(m,2H),1.70-1.55(m,1H)；MS (ESI)m/z 532.27(M+H)。
S2-4-10:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ4.69(s,2H),4.17(s,1 H),4.10-3.98(m,2H),3.95-3.84(m,2H),3.34-2.94(m,13H),2.38-2.25 (m,2H),1.71-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 610.2,612.19(M+H)。
S2-4-11:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.15(brs,1H),4.76- 4.58(m,2H),4.17(s,1H),3.40-2.92(m,11H),2.60-2.48(m,1H),2.38- 2.15(m,3H),1.99-1.82(m,2H),1.82-1.55(m,2H),1.45-1.36(m,1H), 1.22-1.14(m,1H),1.10-0.99(m,1H),0.99-0.80(m,2H)；MS(ESI)m/z 556.20(M+H)。
S2-4-12:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.12(d,J＝5.96Hz,1 H),4.56(d,J＝3.2Hz,1H),4.17(s,1H),4.10(d,J＝3.2Hz,1H),3.54- 3.45(m,2H),3.26-2.96(m,9H),2.39-2.26(m,2H),2.23-1.95(m,4H), 1.70-1.56(m,4H),1.44(s,3H)；MS(ESI)m/z 544.22(M+H)。
S2-4-13:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.42 (s,2H),4.14(s,1H),3.06(s,3H),2.98(s,3H),2.92(s,6H),3.24-2.97(m, 3H),2.37-2.25(m,2H),1.70-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 490.43(M+H)。
S2-4-14:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.28 (s,2H),4.14(s,1H),3.21(dd,J＝15.5,4.6Hz,1H),3.06(s,3H),2.97(s, 3H),2.94(d,J＝6.9Hz,2H),3.17-2.97(m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.12- 2.02(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.04(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI)m/z 518.47(M+H)。
S2-4-15:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(d,J＝6.0Hz,1H),4.28 (s,2H),4.12(s,1H),3.21(dd,J＝15.1,4.6Hz,1H),3.05(s,3H),2.97(s, 3H),2.94(d,J＝6.9Hz,2H),3.16-2.98(m,4H),2.38-2.22(m,2H),1.72- 1.58(m,4H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 532.50(M+H)。
S2-4-16:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.5Hz,1H),4.37 (s,2H),4.10(s,1H),3.50(m,1H),3.27-2.93(m,5H),3.05(s,3H),2.97 (s,3H),2.85(m,1H),2.36(t,J＝15.1Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),1.99- 1.81(m,2H),1.72-1.53(m,2H),1.49-1.38(m,1H),1.12(s,3H),1.02(s, 3H)；MS(ESI)m/z 558.49(M+H)。
S2-4-17:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(d,J＝6.0Hz,1H),4.17 (s,2H),4.10(s,1H),3.21(dd,J＝15.1,4.6Hz,1H),3.05(s,3H),2.97(s, 3H),2.84(s,3H),3.14-2.98(m,2H),2.21-2.39(m,2H),1.70-1.60(m,1 H)；MS(ESI)m/z 476.31(M+H)。
S2-4-18:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(d,J＝6.0Hz,1H),4.14 (s,2H),4.10(s,1H),3.84(m,1H),3.21(dd,J＝15.5,4.6Hz,1H),3.04(s, 3H),2.96(s,3H),3.14-2.97(m,2H),2.36(t,J＝14.7Hz,1H),2.40-2.30 (m,3H),2.28-2.17(m,3H),1.93(m,2H),1.68-1.58(m,1H)；MS(ESI) m/z 516.34(M+H)。
S2-4-19:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.5Hz,1H),4.35 (s,2H),4.12(s,1H),3.51(m,2H),3.24-2.98(m,5H),3.05(s,3H),2.97 (s,3H),2.34(t,J＝15.1Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),1.96-1.85(m,2H), 1.79-1.56(m,2H),1.54-1.40(m,2H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI) m/z 544.25(M+H)。
S2-4-20:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝5.5Hz,1H),4.39 (s,2H),4.09(s,1H),3.38(m,2H),3.24-2.98(m,5H),3.04(s,3H),2.96 (s,3H),2.35(t,J＝15.1Hz,1H),2.27-2.19(m,1H),1.77-1.58(m,5H), 1.09(s,3H),1.03(s,3H)；MS(ESI)m/z 558.29(M+H)。
将化合物S2-2-1(30mg,0.033mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(2mL)。 在氮气氛下通过注射器添加甲醛溶液(12μL,0.16mmol,5.0当量)和乙酸 (9μL,0.17mmol)。在室温下搅拌1小时后，向反应混合物中添加三乙 酰氧基硼氢化钠(21mg,0.16mmol)。LC/MS表明起始物质在2小时后 耗尽。反应混合物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3(饱和水溶液，3x 20 mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥过滤，并减压浓缩，得到26mg粗品化 合物S2-2-2，其不经进一步纯化使用。
在25℃塑料小瓶中，将HF(0.3mL,48-50％)水溶液添加到S2-2-2 (粗品,26mg)的CH3CN溶液(1.0mL)中。在25℃下搅拌反应18小 时。将得到的混合物倾倒到K2HPO4(2g)的水溶液(10mL)中。溶液用 EtOAc萃取(3x 15mL)。合并的EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体粗品。
将Pd-C(5mg,10重量％)添加到中间体粗品的MeOH溶液(2mL) 中。添加HCl的MeOH溶液(0.5N,0.5mL)。反应在25℃下搅拌2小 时，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，在Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm,10微米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN,样品在2.0mL(0.05N HCl)中，用0→70％B梯度洗脱15分钟，质量指导的 分级收集]上通过HPLC纯化粗产物。收集含有想要的产物的级分，并 冻干，得到为黄色固体的产物S2-4-21 19mg(>95％，3步)：1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J＝5.8Hz,1H),4.58(d,J＝13.3Hz,1H),4.36(d,J＝13.3Hz,1H),4.11(s,1H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),2.95(s, 5H),3.26-3.01(m,3H),2.37(t,J＝14.6Hz,1H),2.29-2.22(m,1H),1.71- 1.61(m,1H),1.08(s,9H)；MS(ESI)m/z 546.37(M+H)。
下列化合物按照以上用于S2-4-21的方法制备，使用甲醛或用合适 的醛代替甲醛。
S2-4-22:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.13(d,J＝5.48Hz,1H), 4.60-4.48(m,1H),4.36-4.26(m,1H),4.17(s,1H),3.40-2.94(m,11H), 2.85(s,3H),2.38-2.26(m,2H),1.78-1.56(m,4H),1.00-0.92(m,6H)； MS(ESI)m/z 546.30(M+H)。
S2-4-23:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.11(d,J＝5.96Hz,1H), 4.63-4.52(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.16(s,1H),3.26-2.94(m,11H), 2.87(s,3H),2.38-2.26(m,3H),1.70-1.56(m,1H),1.10-1.02(m,6H)； MS(ESI)m/z 532.31(M+H)。
S2-4-24:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.13(d,J＝5.92Hz,1H), 4.60-4.50(m,1H),4.24-4.14(m,2H),3.76-3.66(m,1H),3.26-2.94(m,9 H),2.79(s,3H),2.40-2.26(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.50-1.40(m,6H)； MS(ESI)m/z 518.31(M+H)。
S2-4-25:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.10(d,J＝4.1Hz,1H), 4.80-4.72(m,1H),4.15(s,1H),4.04-3.96(m,1H),3.26-2.94(m,9H), 2.78-2.74(m,3H),2.39-2.25(m,2H),1.72-1.53(m,10H)；MS(ESI)m/z 532.30(M+H)。
S2-4-26:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.13(d,J＝5.5Hz,1H), 4.64-4.46(m,2H),4.17(s,1H),3.26-2.94(m,12H),2.39-2.25(m,2H), 1.70-1.56(m,1H),1.14-1.04(m,1H),0.98-0.85(m,4H)；MS(ESI)m/z 516.22(M+H)。
S2-4-27:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.12(d,J＝5.5Hz,1H), 4.62-4.53(m,1H),4.28-4.20(m,1H),4.17(s,1H),3.84-3.74(m,1H), 3.26-2.94(m,9H),2.79(s,3H),2.39-2.25(m,3H),2.23-2.13(m,1H), 1.97-1.81(m,4H),1.80-1.55(m,3H)；MS(ESI)m/z 544.27(M+H)。
S2-4-28:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.10(d,J＝5.96Hz,1H), 4.80-4.71(m,1H),4.18(s,1H),4.06-3.98(m,1H),3.26-2.95(m,9H), 2.76(s,3H),2.37-2.25(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.69-1.54(m,1H), 1.51(s,3H),1.48(s,3H),1.07(t,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 546.27 (M+H)。
S2-4-29:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.11(d,J＝5.0Hz,1H), 4.96-4.88(m,1H),4.16(s,1H),4.10-4.01(m,1H),3.26-2.95(m,9H), 2.82(s,3H),2.39-2.25(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.50-1.28(m,7H), 0.82-0.59(m,4H)；MS(ESI)m/z 558.28(M+H)。
S2-4-30:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.10(d,J＝5.5Hz,1H), 4.82-4.74(m,1H),4.17(s,1H),4.05-3.97(m,1H),3.28-2.95(m,9H), 2.76(s,3H),2.38-2.26(m,2H),2.01-1.80(m,2H),1.76-1.56(m,7H), 1.12(s,9H)；MS(ESI)m/z 588.29(M+H)。
S2-4-31:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.21(d,J＝5.0Hz,1H), 4.70-4.61(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.19(s,1H),3.56-3.45(m,1H), 3.34-2.95(m,10H),2.40-2.26(m,2H),1.72-1.55(m,10H),1.19(t,J＝7.3 Hz,3H)；MS(ESI)m/z 546.26(M+H)。
S2-4-32:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.12(d,J＝4.1Hz,1H), 4.51-4.34(m,2H),4.16(s,1H),3.92-3.82(m,1H),3.34-2.94(m,11H), 2.40-2.08(m,4H),1.98-1.79(m,4H),1.78-1.55(m,3H),1.36(t,J＝7.4 Hz,3H)；MS(ESI)m/z 558.29(M+H)。
S2-4-33:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.19(d,J＝5.5Hz,1H), 4.72-4.63(m,1H),4.34-4.24(m,1H),4.17(s,1H),3.59-3.50(m,1H), 3.26-2.96(m,10H),2.40-2.26(m,2H),2.04-1.93(m,2H),1.70-1.50(m,7 H),1.18(t,J＝7.3Hz,3H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z 560.35 (M+H)。
S2-4-34:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.15(d,J＝5.5Hz,1H), 4.64-4.44(m,2H),4.16(s,1H),3.26-2.94(m,11H),2.93-2.82(m,1H), 2.41-2.25(m,3H),1.70-1.56(m,1H),1.20-1.05(m,7H),1.05-0.84(m,3 H)；MS(ESI)m/z 558.27(M+H)。
S2-4-35:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.20(d,J＝3.2Hz,1H), 4.60-4.49(m,2H),4.16(s,1H),3.45-3.36(m,1H),3.34-2.94(m,12H), 2.40-2.26(m,2H),1.70-1.56(m,1H),1.36-1.26(m,1H),1.07(s,9H), 0.86-0.74(m,2H),0.57-0.49(m,2H)；MS(ESI)m/z 586.33(M+H)。
S2-4-36:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.13(d,J＝5.5Hz,1H), 4.54-4.33(m,2H),4.16(s,1H),3.98-3.86(m,1H),3.26-2.94(m,11H), 2.40-2.24(m,2H),1.70-1.56(m,1H),1.52-1.35(m,6H),1.20-1.08(m,1 H),0.80-0.70(m,2H),0.50-0.40(m,2H)；MS(ESI)m/z558.21(M+H)。
S2-4-37:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.18(d,J＝5.96Hz,1H), 4.52-4.35(m,2H),4.17(s,1H),3.82-3.70(m,1H),3.26-2.94(m,11H), 2.41-2.28(m,2H),2.04-1.93(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.52-1.38(m,6 H),1.08-1.02(d,J＝6.9Hz,3H),1.00-0.94(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI) m/z 560.20(M+H)。
S2-4-38:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.11(d,J＝5.5Hz,1H), 4.54-4.44(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.15(s,1H),3.80-3.72(m,1H), 3.36-2.94(m,11H),2.40-2.26(m,2H),1.88-1.54(m,3H),1.50-1.38(m,6 H),1.03-0.94(m,3H)；MS(ESI)m/z 546.20(M+H)。
S2-4-39:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.17(d,J＝5.5Hz,1H), 4.52-4.33(m,2H),4.17(s,1H),3.84-3.72(m,1H),3.36-2.94(m,11H), 2.40-2.16(m,3H),1.99-1.83(m,2H),1.75-1.53(m,5H),1.52-1.42(m,6 H),1.34-1.15(m,2H)；MS(ESI)m/z 586.26(M+H)。
S2-4-40:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.14(d,J＝5.5Hz,1H), 4.56-4.47(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.17(s,1H),3.84-3.72(m,1H), 3.36-2.94(m,11H),2.40-2.25(m,2H),1.75-1.54(m,4H),1.52-1.40(m,6 H),1.02-0.88(m,6H)；MS(ESI)m/z 574.26(M+H)。
S2-4-41:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.9Hz,1H),4.64 (br,s,1H),4.57(br,s,1H),4.10(s,1H),3.21(dd,J＝15.1,4.6Hz,1H), 3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.15-2.89(m,5H),2.36(m,1H),2.29-2.21(m, 1H),1.70-1.60(m,1H),1.33-1.23(m,1H),1.10-0.85(m,3H),0.85-0.79 (m,2H),0.78-0.67(m,1H),0.53-0.47(m,2H)；MS(ESI)m/z 556.33(M+H)。
S2-4-42:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.5Hz,1H),4.54 (d,J＝6.4Hz,2H),4.12(s,1H),3.21(dd,J＝15.1,4.6Hz,1H),3.17-2.95 (m,4H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),2.92-2.87(m,1H),2.36(t,J＝13.8Hz, 1H),2.29-2.21(m,1H),1.9-1.84(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.03(t,J＝ 7.3Hz,3H),1.10-0.85(m,3H),0.82-0.68(m,1H)；MS(ESI)m/z544.33 (M+H)。
S2-4-43:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝5.5Hz,1H),4.51 (d,J＝13.3Hz,1H),4.39(d,J＝13.3Hz,1H),4.07(s,1H),3.03(s,3H), 2.95(s,3H),3.25-2.96(m,7H),2.42-2.33(m,1H),2.26-2.18(m,1H), 1.70-1.60(m,1H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H),1.06(s,9H)；MS(ESI)m/z 560.50(M+H)。
S2-4-44:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝5.5Hz,1H),4.52 (d,J＝13.3Hz,1H),4.41(d,J＝13.3Hz,1H),4.07(s,1H),3.03(s,3H), 2.96(s,3H),3.25-2.96(m,7H),2.43-2.33(m,1H),2.27-2.19(m,1H), 1.98-1.88(m,1H),1.86-1.74(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.08(s,9H), 1.01(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z 574.52(M+H)。
S2-4-45:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝5.5Hz,1H),4.53 (d,J＝6.8Hz,2H),4.10(s,1H),3.41(q,J＝7.3Hz,2H),3.21(dd,J＝ 15.1,4.6Hz,1H),3.17-2.95(m,2H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),2.93-2.85 (m,1H),2.36(t,J＝13.8Hz,1H),2.29-2.20(m,1H),1.69-1.59(m,1H), 1.46(t,J＝7.3Hz,3H),1.10-0.84(m,3H),0.79-0.69(m,1H)；MS(ESI)m/z 530.38(M+H)。
S2-4-46:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝5.9Hz,1H),4.58 (d,J＝13.3Hz,1H),4.26(d,J＝13.3Hz,1H),4.10(s,1H),3.05(s,3H), 2.97(s,3H),2.87(s,5H),3.27-2.96(m,3H),2.43-2.32(m,2H),2.28-2.20 (m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.78-1.60(m,5H),1.36-1.20(m,2H)；MS (ESI)m/z 558.40(M+H)。
S-2-4-47:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,J＝5.9Hz,1H), 4.56(d,J＝13.3Hz,1H),4.23(d,J＝13.3Hz,1H),4.09(s,1H),3.04(s,3 H),2.97(s,3H),2.86(s,5H),3.27-2.96(m,3H),2.37(t,J＝13.8Hz,1H), 2.28-2.20(m,1H),1.96-1.59(m,7H),1.44-1.30(m,2H),1.29-1.19(m,1 H),1.13-0.95(m,2H)；MS(ESI)m/z 572.41(M+H)。
S2-4-48:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝5.5Hz,1H),4.52 (d,J＝13.3Hz,1H),4.41(d,J＝13.3Hz,1H),4.07(s,1H),3.03(s,3H), 2.96(s,3H),3.25-2.96(m,6H),2.43-2.33(m,1H),2.27-2.19(m,1H), 1.66(m,1H),1.08(s,9H),1.10-0.85(m,3H),0.81-0.71(m,1H)；MS (ESI)m/z 572.43(M+H)。
S2-4-49:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.50 (d,J＝13.7Hz,1H),4.37(d,J＝13.7Hz,1H),4.28(s,2H),4.10(s,1H), 3.21(dd,J＝15.5,4.6Hz,1H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.17-2.98(m,6 H),2.37(t,J＝14.7Hz,1H),2.29-2.12(m,2H),1.93-1.73(m,2H),1.71- 1.61(m,1H),1.09-0.98(m,9H)；MS(ESI)m/z 560.35(M+H)。
S-2-4-50:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝6.0Hz,1H), 4.50(d,J＝13.5Hz,1H),4.34(d,J＝13.5Hz,1H),4.28(s,2H),4.10(s,1 H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.27-2.97(m,7H),2.36(t,J＝14.7Hz,1H), 2.28-2.12(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H),1.05(dd,J ＝15.1,6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 546.39(M+H)。
S2-4-51:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝6.0Hz,1H),4.41 (d,J＝12.4Hz,1H),4.14(d,J＝12.4Hz,1H),4.12(s,1H),3.88(m,1H), 3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.25-2.97(m,3H),2.70(s,3H),2.43-2.22(m,6 H),1.96-1.77(m,2H),1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 530.34(M+H)。
S2-4-52:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝6.0Hz,1H),4.31 (br,s,2H),4.14(s,1H),4.00-3.92(m,1H),3.06(s,3H),2.97(s,3H), 3.26-2.97(m,5H),2.42-2.22(m,6H),1.92-1.77(m,2H),1.69-1.59(m,1 H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 544.35(M+H)。
S2-4-53:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝6.0Hz,1H),4.48 (m,1H),4.37(m,1H),4.13(s,1H),4.04(m,1H),3.05(s,3H),2.97(s,3 H),3.25-2.95(m,5H),2.45-2.13(m,6H),1.89-1.74(m,2H),1.69-1.59(m, 1H),1.19-1.11(m,1H),0.81-0.72(m,2H),0.46-0.36(m,2H)；MS(ESI) m/z 570.39(M+H)。
S2-4-54:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(d,J＝5.0Hz,1H),6.48 (t,J＝53.6Hz,1H),4.55(s,2H),4.11(s,1H),3.83(t,J＝14.2Hz,2H), 3.05(s,3H),3.01(s,3H),2.97(s,3H),3.25-2.98(m,5H),2.37(t,J＝14.7 Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 540.31 (M+H)。
S2-4-55:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(br,s,1H),6.51(t,J＝ 53.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.12(s,1H),3.87(t,J＝14.2Hz,2H),3.05(s, 3H),2.97(s,3H),3.25-2.98(m,7H),2.44-2.22(m,2H),1.70-1.61(m,1 H),1.27-1.19(m,1H),0.88-0.80(m,2H),0.55-0.45(m,2H)；MS(ESI) m/z 580.34(M+H)。
S2-4-56:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝5.0Hz,1H),6.38 (t,J＝53.6Hz,1H),4.40(br,s,2H),4.09(s,1H),3.56(m,2H),3.03(s,3 H),2.96(s,3H),3.22-2.98(m,5H),2.35(t,J＝14.2Hz,1H),2.28-2.08(m, 2H),1.69-1.59(m,1H),1.02(d,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI)m/z 582.34 (M+H)。
S2-4-57:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(t,J＝6.0Hz,1H),4.61 (dd,J＝18.3,13.7Hz,1H),4.18(dd,J＝78.3,13.7Hz,1H),4.10(s,1H), 3.87(t,J＝14.2Hz,1H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),2.84(s,3H),3.25- 2.98(m,3H),2.42-2.20(m,3H),1.70-1.60(m,1H),1.41(dd,J＝30.2,6.9 Hz,3H),1.13(dd,J＝30.2,6.9Hz,3H),1.04(dd,J＝15.6,6.9Hz,3H)； MS(ESI)m/z 546.30(M+H)。
S2-4-58:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(m,1H),4.08(s,1H), 4.61(dd,J＝18.3,13.7Hz,1H),4.18(dd,J＝78.3,13.7Hz,1H),3.47(m, 1H),3.03(s,3H),2.96(s,3H),3.41-2.97(m,5H),2.42-2.20(m,3H), 1.70-1.60(m,1H),1.37(dd,J＝30.2,6.9Hz,3H),1.29(t,J＝6.9Hz,3H), 1.13(dd,J＝30.2,6.9Hz,3H),1.03(dd,J＝15.6,6.9Hz,3H)；MS(ESI) m/z560.33(M+H)。
S2-4-59:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(t,J＝6.0Hz,1H),4.61 (dd,J＝18.3,13.7Hz,1H),4.18(dd,J＝78.3,13.7Hz,1H),4.10(s,1H), 3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.27-2.98(m,4H),2.83(s,3H),2.42-2.20(m,3 H),1.70-1.60(m,1H),1.41(dd,J＝30.2,6.9Hz,3H),1.13(dd,J＝30.2, 6.9Hz,3H),1.04(dd,J＝15.6,6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z 546.32 (M+H)。
S2-4-60:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.9Hz,1H),4.75 (d,J＝13.3Hz,1H),4.60(d,J＝13.3,1H),4.10(s,1H),3.04(s,3H), 3.02(s,3H),2.96(s,3H),3.25-2.96(m,3H),2.41-2-20(m,2H),1.70-1.59 (m,2H),1.19-1.01(m,2H),0.96-0.88(m,1H),0.86-0.70(m,3H),0.43- 0.31(m,2H)；MS(ESI)m/z 556.31(M+H)。
S2-4-61:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝5.9Hz,1H),4.75 (d,J＝13.3Hz,1H),4.60(d,J＝13.3,1H),4.10(s,1H),3.05(s,3H), 2.96(s,3H),3.25-2.96(m,5H),2.41-2-20(m,2H),1.70-1.59(m,2H), 1.35(t,J＝6.8Hz,3H),1.19-1.01(m,2H),0.96-0.88(m,1H),0.86-0.70 (m,3H),0.43-0.31(m,2H)；MS(ESI)m/z 570.32(M+H)。
S2-4-62:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(d,J＝6.0Hz,1H), 4.51-4.33(m,2H),4.17(s,1H),3.27-3.19(m,1H),3.08(s,3H),2.99(s,3 H),3.17-2.97(m,4H),2.38-2.27(m,2H),2.27-2.18(m,1H),1.99-1.83(m, 2H),1.74-1.55(m,5H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H),1.32-1.14(m,2H)；MS (ESI)m/z 572.39(M+H)。
S2-4-63:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11-7.07(m,1H),4.61(dd,J ＝18.3,13.7Hz,1H),4.29,4.09(ABq,J＝13.7Hz,1H),4.11(s,1H), 3.51-3.43(m,1H),3.03(s,3H),2.96(s,3H),3.41-2.97(m,5H),2.34(t,J ＝6.9Hz,1H),2.27-2.20(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.74-1.59(m,2H), 1.44(d,J＝6.1Hz,3H),1.29(t,J＝6.9Hz,3H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z 546.38(M+H)。
S2-4-64:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(d,J＝6.0Hz,1H), 4.80-4.71(m,1H),4.18(s,1H),4.06-3.98(m,1H),3.26-2.95(m,9H), 2.76(s,3H),2.42-2.30(m,2H),2.01-1.89(m,1H),1.69-1.54(m,1H), 1.51(s,3H),1.48(s,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z560.23 (M+H)。
将化合物S1-7(89mg,0.20mmol,1.0当量)和(S)-2-甲基哌啶(60μL, 0.50mmol,2.5当量)溶解在1,2-二氯乙烷(2mL)中。在室温下添加异丙 醇钛(IV)(0.18mL,0.60mmol,3.0当量)。在室温下搅拌过夜后，LC/MS 表明大多数起始物质被消耗，并生成中间体。添加MeOH(1mL)和硼 氢化钠(40mg,1.1mmol,5.5当量,分4等份添加)直到中间体完全转化为 产物。反应混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠饱和水溶液、水(2x 20 mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥过滤，并减压浓缩。通过柱色谱法 (Biotage 10g柱,10％至50％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化粗产物，得到 86mg(82％)为无色油的想要的化合物S2-1-3。
在-78℃冷却的火焰干燥的schenck烧瓶中，在氮气氛下，通过将n-BuLi(0.24mL,1.6M/己烷,0.38mmol,3.0当量)添加到于2mL干THF 中的二异丙胺(53μL,0.38mmol,3.0当量)中制备LDA。使得到的溶液 升温到-20℃，并搅拌15分钟。在LDA溶液冷却至-78℃后，通过注 射器缓慢添加TMEDA(57μL,0.38mmol,3.0当量)，然后逐滴加入于1 mL干THF中的化合物S2-1-3(86mg,0.16mmol,1.3当量)(一开始添加 就出现深红色)。搅拌10分钟后，通过注射器缓慢添加于1mL干THF 中的烯酮S1-9(54mg,0.13mmol,1.0当量)。10分钟后，LC/MS表明烯 酮耗尽并且存在产物。使反应混合物在1小时内缓慢升温至-30℃，添 加磷酸盐缓冲液(pH 7,10mL)和饱和氯化铵水溶液(20mL)，并用二氯 甲烷(3x 15mL)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓 缩。得到的橙红色油在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm,19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O； 溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)； 梯度：20→100％B，15分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯 化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集含有想要的产物的级分并 在室温下浓缩以除去大部分乙腈。得到的大部分水溶液用EtOAc萃 取。将EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到26mg(23％)想要的化 合物S2-2-3：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.00(br,s,1H),7.58-7.54(m, 2H),7.51-7.47(m,2H),7.40-7.31(m,6H),5.35(s,2H),4.98(q,J＝11.0 Hz,2H),4.13-4.07(m,1H),3.93(d,J＝11.0Hz,1H),3.42(d,J＝12.2Hz, 1H),3.24(dd,J＝15.9,4.9Hz,1H),3.03-2.93(m,1H),2.69-2.62(m,1H), 2.58-2.51(m,1H),2.48(s,6H),2.50-2.40(m,3H),2.19-2.10(m,2H), 1.66-1.58(m,2H),1.48-1.26(m,4H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H),0.81(s,9 H),0.26(s,3H),0.12(s,3H)。
在25℃塑料小瓶中，将HF水溶液(0.3mL,48-50％)添加到S2-2-3 (26mg)的CH3CN溶液(1.0mL)中。在25℃下搅拌反应18小时。将得 到的混合物倾倒到K2HPO4(2g)的水溶液(10mL)中。溶液用EtOAc(3x 15mL)萃取。合并的EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体 粗品(18mg)。
将Pd-C(10mg,10重量％)添加到上述中间体粗品的MeOH溶液 (2mL)中。也添加HCl/MeOH(0.5mL,0.5N)。在25℃和H2(气球)下 搅拌反应2小时，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，在Polymerx 10μ RP-γ100R柱[30×21.20mm,10微米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN，样品在2.0mL(0.05N HCl)中，用0→70％B梯度洗脱15分 钟，质量指导的分级收集]上通过HPLC纯化粗产物，得到为黄色固体 的想要的产物S2-4-65(9mg,59％，两步)：1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.07(d,J＝6.0Hz,1H),4.76(d,J＝13.7Hz,1H),4.15(d,J＝13.7Hz,1H),4.10(s,1H),3.40-3.32(m,2H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.27-2.96 (m,4H),2.42-2.32(m,1H),2.27-2.21(m,1H),1.92-1.80(m,2H),1.73- 1.58(m,3H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 544.26(M+H)。
下列化合物按照S2-4-65的方法制备，用合适的胺代替2-甲基哌 啶。
S2-4-66:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(dd,J＝8.2,6.0Hz,1H), 4.40(s,2H),4.09(s,1H),3.68-3.57(m,2H),3.24-2.98(m,3H),3.04(s,3 H),2.96(s,3H),2.40-2.32(m,1H),2.29-2.21(m,1H),2.05-1.58(m,7H), 1.54(d,J＝6.0Hz,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z 558.31 (M+H)。
S2-4-67:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(d,J＝6.0Hz,1H),4.33 (s,2H),4.15(br,s,2H),4.09(s,1H),3.04(s,3H),2.97(s,3H),3.23-2.96 (m,3H),2.38-2.29(m,3H),2.27-2.20(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.86- 1.80(m,2H),1.71-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 542.26(M+H)。
向S2-2-1(17mg,0.019mmol,1.0当量)的二氯甲烷(1mL)溶液中添 加乙酸酐(3.6μL,0.038mmol,2.0当量)。2小时后，减压浓缩反应混合 物。在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm,19×50mm；流速，20 mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％ HCO2H的CH3CN；梯度：90→100％B，15分钟；质量指导的分级收 集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化粗产物。收集 在5.0-6.0分钟时洗脱的含有想要的产物的级分，并减压浓缩，得到 12mg(66％)想要的化合物S2-2-4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.02- 15.88(m,1H),7.58-7.44(m,4H),7.40-7.28(m,6H),5.36(s,2H),5.03- 4.70(m,4H),3.94(br s,1H),3.30-3.14(m,3H),3.04-2.93(m,1H),2.64- 2.32(m,9H),2.16-2.06(m,4H),1.04-0.94(m,9H),0.81(s,9H),0.24(s, 3H),0.12(s,3H)；MS(ESI)m/z 944.61,946.61(M+H)。
化合物S2-2-4(12mg,0.013mmol)的1,4-二氧杂环己烷(0.80mL)溶 液在室温下用HF(0.40mL,48-50％水溶液)处理。搅拌过夜后，将混合 物倾倒到K2HPO4(4.8g)的水(20mL)溶液中。该混合物用EtOAc萃取(3 次)，合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到中间体粗 品。
将上述中间体粗品溶解于MeOH(1mL)/1,4-二氧杂环己烷(1mL) 中。添加HCl/MeOH(0.5mL,0.5N)和10％Pd-C(Degussa,2mg)，并引 入氢气氛。2小时后，反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩。在使用 Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm,10微米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN，使用0→70％B梯度洗脱10分钟；质量指导的 分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化粗产 物。收集在9.8-11.4分钟时洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得 到想要的化合物S2-4-68(5mg,69％)：1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl) δ7.14(d,J＝5.5Hz,1H),4.40(s,2H),4.15(s,1H),3.82-3.56(m,5H), 3.26-2.94(m,9H),2.36-2.24(m,2H),2.24-1.98(br m,9H),1.70-1.55(m, 1H)；MS(ESI)m/z 574.33(M+H)。
使用类似于S15-15-2的程序由S1-7制备化合物S2-1-2。无色油： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝2.3,7.8Hz,2H),7.33-7.38(m, 5H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),5.10(s,2H),3.81 (s,2H),3.43(s,3H),2.93(s,3H),2.34(s,3H),2.07(s,3H),1.45(s,6H)； MS(ESI)m/z 571.2(M+H),对于C29H32BrFN2O4计算的分子量为 571.15。
使用类似于S2-4-1的程序由S2-1-2制备化合物S2-4-69。在使用 PhenomenexPolymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm,10微米；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：MeOH；注射体 积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：10→100％B，20分钟；质量指导 的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过HPLC纯化粗产物。收集在 10.20-10.80分钟时洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到为黄 色固体的想要的产物S2-4-69：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(d,J ＝5.8Hz,1H),4.23(d,J＝12.4Hz,1H),4.15(d,J＝12.4Hz,1H),4.10(s, 1H),2.97-3.16(m,15H),2.71(s,3H),2.35(dd,J＝15.1Hz,1H),2.23- 2.26(m,1H),1.86(s,3H),1.66(s,3H),1.60-1.70(m,1H)；MS(ESI)m/z 589.5(M+H),对于C29H38FN4O8计算的分子量为589.26。
实施例3.通过路线3合成化合物
路线3
下列化合物按照路线3制备。
将化合物S1-7(0.42g,0.94mmol,1.0当量)溶解于MeOH(5mL)。 分批添加硼氢化钠(76mg,2.00mmol,2.1当量)。在添加过程中，观察到 气体析出。在室温下搅拌30分钟后，LC/MS表明起始物质耗尽。反应 混合物用EtOAc稀释，用水(2x 20mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 过滤，并减压浓缩。粗物质通过柱色谱法(Biotage 10g柱,5％-20％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化，得到0.37g(88％)为无色油的想要的化合 物S3-1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.49(dd,J＝7.8,2.3 Hz,2H),7.40-7.33(m,5H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.07-7.02(m,2H), 5.10(s,2H),4.91(dd,J＝6.9,2.3Hz,2H),2.35(d,J＝2.3Hz,3H)。
在-78℃的火焰干燥的schenck烧瓶中，在氮气氛下，通过将n- BuLi(1.6M/己烷,1.59mmol,3.0当量)添加到于10mL干THF中的二异 丙胺(0.22mL,1.59mmol,3.0当量)中来新鲜制备LDA。将苍白的溶液 升温至-20℃，并搅拌15分钟。在LDA溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78 ℃后，通过注射器缓慢添加TMEDA(0.24mL,1.59mmol,3.0当量)。 通过注射器缓慢添加于2mL干THF中的化合物S3-1(0.28g,0.64mmol, 1.2当量)。一开始添加就出现深红色。在-78℃搅拌10分钟后，通过 注射器缓慢添加于2mL干THF中的烯酮S1-9(0.26g,0.53mmol,1.0当 量)。10分钟后，LC/MS表明烯酮耗尽并且存在产物。使反应混合物在 1小时内缓慢升温至-20℃。添加磷酸盐缓冲液(pH 7,10mL)，随后添 加20mL饱和氯化铵水溶液。用二氯甲烷(3x 15mL)萃取得到的混合 物。合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的橙红色 油通过柱色谱法(Biotage 24g柱,10％至30％EtOAc的己烷溶液梯度)纯 化，产生0.22g化合物S3-2(50％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.1 (br,s,1H),7.58-7.54(m,2H),7.51-7.47(m,2H),7.41-7.32(m,6H),5.36 (s,2H),4.95(dd,J＝26.6,9.6Hz,2H),4.89(d,J＝7.8Hz,2H),3.92(d,J ＝10.6Hz,1H),3.25(dd,J＝15.6,4.1Hz,1H),3.04-2.94(m,1H),2.59- 2.53(m,1H),2.49(s,6H),2.40(t,J＝15.6Hz,1H),2.20-2.10(m,2H), 0.81(s,9H),0.26(s,3H),0.12(s,3H)。
在25℃塑料小瓶中，将HF水溶液(0.3mL,48-50％)添加到S3-2(5 mg,0.06mmol)的CH3CN溶液(1.0mL)中。在25℃下搅拌反应18小 时。将反应混合物倾倒到K2HPO4(2g)的水溶液(10mL)中。溶液用 EtOAc(3x 15mL)萃取。合并的EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并浓缩， 得到中间体粗品。
将Pd-C(5mg,10重量％)添加到中间体粗品的MeOH溶液(2mL) 中。添加HCl的MeOH溶液(0.5mL,0.5N)，并且在H2(气球)和25℃ 下搅拌反应2小时。用硅藻土垫过滤掉催化剂。浓缩滤液，得到粗产 物，将其在Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm,10微米，溶剂 A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN，样品在2.0mL(0.05N HCl)中，用 0→70％B梯度洗脱15分钟，质量指导的分级收集]上通过HPLC纯 化，得到2mg为黄色固体的想要的产物S3-5-1(54％，两步):1H NMR (400MHz,CD3OD)δ6.94(d,J＝6.0Hz,1H),4.33(s,2H),4.12(s,1H), 3.03(s,3H),2.96(s,3H),3.18-2.95(m,3H),2.27(t,J＝16.4Hz,1H), 2.24-2.17(m,1H),1.67-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 463.37(M+H)。
将甲磺酸酐(99mg,0.57mmol,3.0当量)添加到S3-2(0.16g,0.19 mmol,1.0当量)的THF(4mL)溶液中。1小时后，添加三乙胺(0.079mL, 0.57mmol,3.0当量)。1小时后，添加额外的甲磺酸酐(0.16g,0.95mmol, 5.0当量)。1小时后，反应混合物不经浓缩用于后续反应中：MS(ESI) m/z 911.45,913.44(M+H)。
将3,3-二甲基丁胺(0.063mL,0.47mmol,10当量)添加到S3-3的 THF溶液(1mL,0.047mmol,1.0当量)中。1小时后，添加额外的3,3-二 甲基丁胺(0.13mL,0.95mmol,20当量)。30分钟后，减压浓缩反应混合 物。粗产物在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm,19×50mm；流速， 20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％ HCO2H的CH3CN；梯度：20→100％B，15分钟；质量指导的分级收 集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在8.2- 9.0分钟洗脱的含有想要的产物的级分，冻干，得到10mg(22％)化合物 S3-4-2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.10-15.79(br s,1H),7.60-7.45 (m,4H),7.43-7.28(m,6H),5.35(s,2H),5.04-4.84(m,2H),3.90(d,J＝ 11.0Hz,1H),3.32-3.19(m,1H),3.06-2.93(m,1H),2.86-2.76(m,1H), 2.60-2.34(m,10H),2.18-2.10(m,1H),1.70-1.58(m,4H),0.99-0.76(m, 18H),0.26(s,3H),0.11(s,3H)；MS(ESI)m/z 916.54,918.49(M+H)。
化合物S3-4-2(10mg,0.011mmol)的1,4-二氧杂环己烷(0.80mL)溶 液用HF(0.40mL,48-50％水溶液)处理。搅拌过夜后，将混合物倾倒到 K2HPO4(4.8g)的水(20mL)溶液中。该混合物用EtOAc萃取(3次)。合 并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到中间体粗品。
上述中间体粗品溶解于MeOH(1mL)、1,4-二氧杂环己烷(1mL)和 0.5N HCl/MeOH(0.4mL)。添加10％Pd-C(Degussa,2mg)，并引入氢 气氛。2小时后，通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩。粗产物在使 用Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm,10微米，溶剂A：0.05 N HCl，溶剂B：CH3CN，用0→70％B梯度洗脱，10分钟；质量指导 的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收 集在8.2-9.6分钟洗脱的含有想要的产物的级分，冻干，得到5mg (69％)化合物S3-5-2：1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.08(d,J＝5.48Hz,1H),4.29(s,2H),4.16(s,1H),3.34-2.96(m,11H),2.36-2.25(m,2 H),1.71-1.58(m,3H),0.97(s,9H)；MS(ESI)m/z 546.32(M+H)。
下列化合物按照S3-5-2的方法制备，用合适的胺代替3,3-二甲基 丁胺：
S3-5-3:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.07(d,J＝5.96Hz,1H), 4.32(s,2H),4.17(s,1H),3.80-3.65(m,3H),3.36-2.96(m,11H),2.38- 2.25(m,2H),1.62(dd,J＝14.0,11.4Hz,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H)； MS(ESI)m/z 548.30(M+H)。
S3-5-4:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ6.55(d,J＝5.60Hz,0.45 H),6.45(d,J＝5.52Hz,0.55H),4.78(s,1.1H),4.67(s,0.9H),4.15(s,1 H),3.40-2.96(m,16H),2.32-2.20(m,4H),2.10(s,2H),1.62(m,1H), 1.02(s,4H)；MS(ESI)m/z 559.33(M+H)。
S3-5-5:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(d,J＝6.0Hz,1H),4.46 (s,2H),4.09(s,1H),3.04(s,3H),2.97(s,3H),3.27-2.97(m,3H),2.37 (m,1H),2.28-2.14(m,3H),2.08-2.00(m,2H),1.72-1.62(m,1H)；MS (ESI)m/z 516.40(M+H)。
S3-5-6:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.22(d,J＝5.96Hz,1H), 4.39(s,2H),4.17(s,1H),3.40(s,2H),3.26-2.90(m,17H),2.40-2.25(m, 2H),1.70-1.57(m,1H),1.32(s,6H)；MS(ESI)m/z 575.37(M+H)。
实施例4.通过路线4合成化合物
路线4
下列化合物按照路线4制备。
化合物S1-7(0.50g,1.14mmol,1.0当量)和叔丁胺(0.60mL, 5.68mmol,5.0当量)在室温下在甲苯(5mL)中搅拌过夜。减压浓缩反应 混合物。1H NMR表明为S4-1:S1-7的4:1混合物。将材料再溶解于甲 苯(5mL)中。添加叔丁胺(0.60mL,5.68mmol,5.0当量)和分子筛 (0.50g)。在室温搅拌过夜后，通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩，得 到粗品S4-1(含有约10％S1-7)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1 H),7.38(d,J＝6.0Hz,2H),7.45-7.32(m,5H),7.31-7.14(m,3H),5.11(s, 2H),2.35(s,3H),1.38(s,9H)。
在-78℃下将S4-1(0.56g,1.13mmol,1.2当量)的THF(5mL)溶液 添加到LHMDS(1.4mL,1.0M/THF,1.40mmol,1.5当量)和TMEDA (1.02mL,6.78mmol,6.0当量)的THF(10mL)溶液中。未观察到颜色变 化。逐滴添加额外的LDA(1.22mL,1.2M/THF,1.47mmol,1.3当量)，立即产生红色溶液。在-78℃搅拌反应5分钟。将烯酮S1--9(0.45g, 0.94mmol,1.0当量)的THF(3mL)溶液逐滴添加到反应混合物中。将反 应从-78℃到-20℃搅拌反应1小时，用饱和NH4Cl水溶液终止，并用 EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到粗产物，将其在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm,19×50mm；流速，20 mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％ HCO2H的CH3CN；梯度：90→100％B，15分钟；质量指导的分级收 集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在5.8- 7.4分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并减压浓缩，得到0.23g(29％) 纯S4-2(亚胺浓缩水解为醛):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ15.79(s,1H), 10.33(s,1H),7.60-7.45(m,4H),7.45-7.30(m,6H),5.28(s,2H),4.98(q, J＝9.2Hz,2H),3.89(d,J＝10.4Hz,1H),3.30-3.22(m,1H),3.08-2.95(m, 1H),2.62-2.57(m,1H),2.52-2.32(m,8H),2.20-2.12(m,1H),0.81(s,9 H),0.26(s,3H),0.12(s,3H)；MS(ESI)m/z 831.56,833.55(M+H)。
将环丙胺(0.030mL,0.42mmol,7.0当量)添加到S4-2(50mg,0.060 mmol,1.0当量)和乙酸(0.024mL,0.42mmol,7.0当量)的二氯甲烷(1mL) 溶液中。30分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(64mg,0.30mmol,5.0当 量)。另外3小时后，用NaHCO3(饱和水溶液)和pH 7磷酸盐缓冲液终 止混合物。混合物用二氯甲烷萃取，并且合并的萃取液用硫酸钠干 燥，过滤，并减压浓缩。粗产物在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm, 19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O； 溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；梯度：20→100％B，15分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC 纯化。收集在8.6-10.4分钟洗脱的含有想要的产物的级分，冻干，得到 8mg化合物S4-3-1(16％，根据1H NMR纯度约为90％)：1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ16.00-15.79(br s,1H),7.60-7.45(m,4H),7.43-7.26(m,6 H),4.97(q,J＝9.4Hz,2H),4.37(br s,2H),3.90(d,J＝10.4Hz,1H), 3.30-3.22(m,1H),3.08-2.95(m,1H),2.62-2.27(m,12H),2.18-2.10(m,1 H),0.88-0.74(m,11H),0.70-0.62(m,2H),0.26(s,3H),0.12(s,3H)；MS (ESI)m/z 872.43,874.41(M+H)。
化合物S4-3-1(8mg,0.0094mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液 用HF(0.40mL,48-50％水溶液)处理。在室温搅拌过夜后，将混合物倾 倒到K2HPO4(4.8g)的水(20mL)溶液中。该混合物用EtOAc萃取(3 次)，并且合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产 物。
将上述粗产物溶解于MeOH(1mL)、1,4-二氧杂环己烷(1mL)和0.5 N HCl/MeOH(0.5mL)中。添加10％Pd-C(Degussa,2mg)，并引入氢气 氛。2小时后通过硅藻土过滤反应混合物并减压浓缩。粗产物在使用 Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm,10微米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN，使用0→70％B梯度洗脱，10分钟；质量指导 的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收 集在6.8-7.6分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并且冻干，得到3mg (56％)化合物S4-5-1：1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.08(d,J＝5.96 Hz,1H),4.38(s,2H),4.18(s,1H),3.34-2.96(m,9H),2.86-2.79(m,1H),2.36-2.25(m,2H),1.62(dd,J＝14.0,11.0Hz,1H),1.02-0.86(m,4H)； MS(ESI)m/z 502.22(M+H)。
下列化合物按照S4-5-1的方法制备，用合适的胺代替环丙胺。
S4-5-2:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.11(d,J＝5.48Hz,1H), 4.51(dd,J＝13.3,6.4Hz,1H),4.31(dd,J＝13.3,6.4Hz,1H),4.16(s,1 H),3.42-3.10(m,4H),3.10-2.97(m,7H),2.85(s,3H),2.39-2.25(m,2H), 1.62(dd,J＝14.0,11.0Hz,1H),1.41(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z 504.22(M+H)。
S4-5-3:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.10(d,J＝5.96Hz,1H), 4.23(s,2H),4.17(s,1H),3.35-2.96(m,13H),2.40-2.25(m,2H),1.63(dd, J＝14.0,11.0Hz,1H),1.39(t,J＝7.1Hz,6H)；MS(ESI)m/z 518.24 (M+H)。
S4-5-4:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.22(d,J＝5.48Hz,1H), 4.60(s,2H),4.16(s,1H),3.98-3.60(br m,8H),3.24-2.94(m,12H),2.40- 2.24(m,2H),1.64(dd,J＝14.0,11.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z 545.26 (M+H)。
按照上述化合物S4-3-1的方法制备，用2-甲氧基乙胺代替环丙 胺：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.00-15.79(br s,1H),7.58-7.45(m,4 H),7.42-7.30(m,6H),5.36(s,2H),5.02-4.88(m,2H),4.35-4.20(m,2H), 3.95-3.88(m,1H),3.75-58(m,2H),3.35(s,3H),3.30-3.19(m,1H),3.08- 2.95(br m,3H),2.62-2.36(m,9H),2.18-2.10(m,1H),0.81(s,9H),0.26 (s,3H),0.12(s,3H)；MS(ESI)m/z 890.55,892.53(M+H)。
将甲醛(37％水溶液,0.0092mL,0.12mmol,5.0当量)添加到化合物 S4-3-2(22mg,0.025mmol)的二氯甲烷(1mL)和HOAc(0.0071mL,0.12 mmol,5.0当量)溶液中。30分钟后，添加Na(OAc)3BH(16mg,0.074 mmol,3.0当量)。2小时后，用NaHCO3(饱和，水溶液)和pH 7磷酸盐 缓冲液终止混合物。该混合物用二氯甲烷萃取，并且合并的萃取液用 硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。
上述中间体粗品在室温下溶解于1,4-二氧杂环己烷(0.80mL)并用 HF(0.40mL,48-50％水溶液)处理。搅拌过夜后，将混合物倾倒到K2HPO4(4.8g)的水(20mL)溶液中，并用EtOAc萃取(3次)。合并的萃 取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。
上述中间体粗品溶解于MeOH(1mL)、1,4-二氧杂环己烷(1mL)和 0.5N HCl/MeOH(0.5mL)中。添加10％Pd-C(Degussa,2mg)，并引入 氢气氛。2小时后，反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩，得到粗产 物，将其在使用Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm,10微米， 溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN，0→70％B梯度洗脱10分钟； 质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC 纯化。收集在6.5-7.6分钟洗脱的含有想要的产物的级分，冻干，得到 11mg化合物S4-5-5(75％,3步):1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.10 (d,J＝5.52Hz,1H),4.59(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),4.34(dd,J＝13.3,7.8 Hz,1H),4.17(s,1H),3.84-3.72(m,2H),3.54-3.35(m,5H),3.34-2.96(m, 9H),2.91(s,3H),2.38-2.25(m,2H),1.70-1.55(m,1H)；MS(ESI)m/z 534.25(M+H)。
按照S4-5-5的方法制备，用环丙烷甲胺代替2-甲氧基乙胺:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.12(d,J＝5.52Hz,1H),4.62(dd,J＝ 13.3,7.8Hz,1H),4.32(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),4.16(s,1H),3.35-2.96 (m,11H),2.90(s,3H),2.40-2.26(m,2H),1.63(dd,J＝14.0,11.4Hz,1 H),1.30-1.17(m,1H),0.86-0.74(m,2H),0.56-0.43(m,2H)；MS(ESI) m/z530.25(M+H)。
实施例5.通过路线5合成化合物
路线5
下列化合物按照路线5制备。
在-78℃下将甲基溴化镁(0.51mL,3.0M/Et2O,1.53mmol,1.0当量) 添加到化合物S1-7(0.67g,1.52mmol,1.0当量)的THF(8mL)溶液中。 30分钟后，用NH4Cl(饱和，水溶液)终止反应混合物，并用EtOAc萃 取。萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将材料 在硅胶上通过柱色谱法(Biotage 10g预装柱，0％至25％EtOAc的己烷 溶液梯度)纯化，得到0.50g(72％)化合物S5-1:Rf 0.35(30％EtOAc/己 烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(m,2H),7.40-7.32(m,5H), 7.28-7.20(m,1H),7.08-7.00(m,2H),5.41(q,J＝6.9Hz,1H),5.09(s,2 H),2.34(s,1H),1.63(d,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z 481.14,483.1(M+Na)。
将二氧化锰(活化的,0.20g,2.07mmol,5.0当量)添加到化合物S5-1 (0.19g,0.41mmol,1.0当量)的二氯甲烷(5mL)溶液中。搅拌过夜后，反 应约30％完成。添加额外的二氧化锰(活化的,0.20g,2.07mmol,5.0当 量)。搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并通过硅藻土过 滤。减压浓缩滤液，得到0.16g(83％)化合物S5-2:Rf 0.24(10％EtOAc/ 己烷)；MS(ESI)m/z 479.10,481.10(M+Na)。
将化合物S5-2(55mg,0.12mmol,1.0当量)、哌啶(0.059mL,0.60 mmol,5.0当量)和异丙醇钛(IV)(0.18mL,0.60mmol,5.0当量)在二氯甲 烷(0.20mL)中搅拌过夜。添加额外的哌啶(0.20mL,2.00mmol,1.7当量) 和异丙醇钛(IV)(0.20mL,0.67mmol,5.6当量)，将反应混合物加热至 50℃过夜。反应混合物用MeOH(2mL)稀释并添加NaBH4(15mg, 0.40mmol,3.3当量)。每30分钟添加额外的NaBH4(10mg份,0.26 mmol,2.2当量)共4小时，导致约75％转化。添加更多的MeOH(10mL) 和NaBH4(0.10g,2.64mmol,22当量)。起泡停止后，减压浓缩反应混 合物。将得到的固体溶解于EtOAc，用NaHCO3(饱和，水溶液，3次) 和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到55mg(87％粗 品)化合物S5-3-1。该材料从甲苯浓缩(2次)，不需进一步纯化使用：Rf 0.35(30％EtOAc/己烷；MS(ESI)m/z 526.18,528.17(M+H)。
在-40℃下将正丁基锂(0.074mL,2.5M/己烷,0.18mmol,2.25当量) 添加到二异丙胺(0.026mL,0.18mmol,2.25当量)的THF(2mL)溶液 中。将反应混合物冷却至-78℃，添加TMEDA(0.072mL,0.48mmol, 6.0当量)。逐滴添加化合物S5-3-1(55mg,0.10mmol,1.25当量)的THF (1mL)溶液。在-78℃搅拌反应5分钟。向反应混合物中逐滴添加烯酮 S1-9(39mg,0.080mmol,1.0当量)的THF(0.5mL)溶液。添加额外的 LDA(20.050mL,2.0M/庚烷/THF/乙苯,0.10mmol,1.25当量)。将反应 从-78℃到-20℃搅拌45分钟，用饱和NH4Cl水溶液终止，并用 EtOAc萃取(2次)。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到 粗产物，将其在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm,19×50mm；流 速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有 0.1％HCO2H的CH3CN；梯度：20→100％B，15分钟；质量指导的分 级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在 7.2-8.6分钟洗脱的含有想要的产物的级分，冻干，得到26mg化合物 S5-4-1(36％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.0-15.9(m,1H),7.58-7.45 (m,4H),7.40-7.28(m,6H),5.35(s,2H),5.03-4.89(m,2H),4.52-4.34(brs,1H),3.92(d,J＝10.4Hz,1H),3.29-3.19(m,1H),3.06-2.93(m,1H), 2.78-2.58(m,1H),2.58-2.34(m,11H),2.22-1.76(br m,2H),1.72-1.36(br m,9H),0.88-0.76(m,9H),0.26(s,3H),0.12(s,3H)；MS(ESI)m/z 914.30,916.32(M+H)。
化合物S5-4-1(26mg,0.028mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液 用HF(0.40mL,48-50％水溶液)处理。搅拌过夜后，将混合物倾倒到 K2HPO4(4.8g)的水(20mL)溶液。该混合物用EtOAc萃取(3次)。合并 的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。
将上述材料溶解于MeOH(2mL)、1,4-二氧杂环己烷(2mL)和0.5N HCl/MeOH(0.5mL)中。添加10％Pd-C(Degussa,5mg)，并引入氢气 氛。2小时后，反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩。粗产物在使用 Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05NHCl，溶剂B：CH3CN，0→70％B梯度洗脱10分钟；质量指导的分级 收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在 6.8-8.2分钟洗脱的含有想要的产物的级分并冻干，得到12mg(68％)化 合物S5-5-1:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ7.17(d,J＝5.0Hz,1H),4.80-4.68(m,1H),4.15(s,1H),3.80-3.72(m,1H),3.42-3.30(m,1H), 3.26-2.78(m,11H),2.40-2.25(m,2H),2.05-1.71(m,8H),1.70-1.40(m,2 H)；MS(ESI)m/z 544.15(M+H)。
实施例6.通过路线6合成化合物
路线6
下列化合物按照路线6制备。
将化合物S3-1(0.36g,0.81mmol,1.0当量)溶解于含有三乙胺(0.57 mL,4.07mmol,5.0当量)的1,2-二氯乙烷(15mL)中。在0℃下一次性添 加甲磺酸酐(0.71g,4.07mmol,5.0当量)。在添加过程中，观察到颜色变 化。在室温下搅拌1小时后，LC/MS表明起始物质耗尽。反应混合物 用二氯甲烷稀释，用pH 7磷酸盐缓冲液终止，用水(2x 20mL)和盐水 洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。中间体粗品不经进一步纯 化使用。
将上述中间体粗品(0.16g,0.30mmol,1.0当量)溶解于含有二异丙基 乙胺(0.13mL,0.72mmol,2.4当量)的1,2-二氯乙烷(2mL)中。2,2-二甲 基哌啶盐酸盐(54mg,0.36mmol,1.2当量)首先用氢氧化钠溶液中和，然 后在室温下一次性添加到反应混合物中。在60℃搅拌4天后，LC/MS 表明大部分起始物质被消耗。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水(2x 20 mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到想要的产物 S6-2-1，其不经进一步纯化而使用。
在-78℃的火焰干燥的schenck烧瓶中，在氮气氛下，通过将n- BuLi(0.31mL,1.6M/己烷,0.50mmol,2.5当量)添加到于2mL干THF 中的二异丙胺(71μL,0.50mmol,2.5当量)中制备LDA溶液。使苍白的 溶液升温到-20℃，搅拌15分钟，并冷却到-78℃。通过注射器缓慢添 加TMEDA(75μL,0.50mmol,2.5当量)，随后逐滴添加化合物S6-2-1 (粗品,0.30mmol,1.5当量)/THF(1mL)。一开始添加就显现深红色。搅 拌10分钟后，通过注射器缓慢添加于1mL干THF中的烯酮S1-9(96 mg,0.20mmol,1.0当量)。10分钟后，LC/MS表明烯酮耗尽，并且存在 产物。使反应混合物在1小时内缓慢升温到-20℃。添加磷酸盐缓冲液 (pH 7,10mL)和饱和氯化铵水溶液(20mL)。得到的混合物用二氯甲烷 (3x 15mL)萃取，并且合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓 缩，得到为红橙色油的粗品S6-3-1(97mg)。
在25℃的塑料小瓶中，将HF水溶液(0.3mL,48-50％)添加到S6- 3-1(97mg)的CH3CN溶液(1.0mL)中。在25℃下搅拌反应18小时。 将反应混合物倾倒到K2HPO4(2g)的水溶液(10mL)中。该溶液用 EtOAc(3x 15mL)萃取。合并的EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体粗品(18mg)。
将Pd-C(5mg,10重量％)添加到上述中间体粗品的MeOH溶液 (2mL)中。添加HCl的MeOH溶液(0.5N,0.5mL)。将反应在25℃和 H2(气球)下搅拌2小时，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液，粗产物在 Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN,样品在2.0mL(0.05N HCl)中，用0→70％B梯 度洗脱15分钟，质量指导的分级收集]上通过HPLC纯化。收集含有想 要的产物的级分并冻干，得到9mg为黄色固体的想要的产物S6-4-1 (5％,5步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(d,J＝5.5Hz,1H),4.75 (dd,J＝13.7,7.3Hz,1H),4.08(s,1H),3.92(dd,J＝13.7,7.3Hz,1H), 3.32(m,2H),3.24-2.98(m,3H),3.03(s,3H),2.96(s,3H),2.37(t,J＝ 15.1Hz,1H),2.27-2.20(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.80-1.63(m,5H), 1.63(s,3H),1.50(s,3H)；MS(ESI)m/z 558.30(M+H)。
下列化合物类似于S6-4-1制备。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.11(s,1H),7.68(m,1H),7.62(m,1 H),6.86(d,J＝5.9Hz,1H),5.54(s,2H),4.07(s,1H),3.22-2.93(m,9H), 2.37-2.27(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.70-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 513.17(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(dd,J＝8.2,6.0Hz,1H),4.39(s, 2H),4.10(s,1H),3.65-3.54(m,2H),3.24-92(m,9H),2.43-2.32(m,1H), 2.28-2.17(m,1H),2.07-1.58(m,7H),1.51(d,J＝6.0Hz,3H),1.39(d,J＝ 6.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z 558.61(M+H)。
实施例7.通过路线7合成化合物
路线7
下列化合物按照路线7制备。
向碳酸氢钠(0.21g,2.48mmol,1.1当量)的水(10mL)溶液中添加O- 苄基羟胺盐酸盐(0.40g,2.48mmol,1.1当量)。加热该溶液直到所有固体 溶解。添加于EtOH(6mL)和1,4-二氧杂环己烷(6mL)中的化合物S1-7 (1.00g,2.26mmol,1.0当量)。加热该溶液直到所有固体溶解，然后在室 温下搅拌2小时。混合物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(20mL x 3)洗 涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，用 己烷/EtOAc(30:1至5:1)洗脱，得到1.10g(89％)的化合物S7-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.48-7.24(comp,13H),7.03-6.96 (comp,2H),5.22(s,2H),5.03(s,2H),2.30(d,J＝2.4Hz,3H)；MS(ESI) m/z 548.16(M+H)。
在-78℃下向LDA(0.38mL,1.0M/THF,0.38mmol,2.9当量)的 THF(1mL)溶液中添加TMEDA(57μL,0.38mmol,2.9当量)。搅拌5分 钟后，向LDA溶液中逐滴添加化合物S7-1(89mg,0.16mmol,1.2当量) 的THF(0.3mL)溶液。完全添加后，在-78℃下搅拌反应混合物10分 钟。逐滴添加烯酮S1-9(60mg,0.13mmol,1.0当量)的THF(0.3mL)溶 液。使混合物在30分钟内缓慢升温至-20℃。用磷酸盐缓冲液(pH 8, 1.5mL)和饱和氯化铵溶液(0.5mL)终止混合物。水层用EtOAc(3mL x 4)萃取。合并所有有机层，干燥(硫酸钠)，并浓缩。粗产物在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm,19×50mm；流速，20mL/min；溶剂 A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN； 注射体积：2.0mL(CH3CN)；梯度：80→100％B，15分钟；质量指导 的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收 集在6.1-8.3分钟洗脱的含有想要的产物的级分，冻干，得到33mg S7- 2(32％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.71(s,1H),7.55-7.24(comp,10 H),5.35(s,2H),4.99(d,J＝9.8Hz,1H),4.95(d,J＝9.8Hz,1H),3.87(d, J＝10.4Hz,1H),3.24(dd,J＝16.5,4.6Hz,1H),3.07-2.97(m,1H),2.49 (s,6H),2.64-2.33(comp,3H),2.20-2.12(m,1H),0.80(s,9H),0.26(s,3 H),0.12(s,3H)；MS(ESI)m/z 828.16(M+H)。
向S7-2(33mg,0.040mmol)的乙腈(1mL)溶液中添加HF(0.3mL, 48-50％水溶液)。混合物在0℃下搅拌63小时并在室温下搅拌3小 时。用磷酸氢二钾溶液(由8g K2HPO4和8mL水制备)终止混合物。水 层用EtOAc(8mL x 5)萃取。合并所有有机层，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到中间体粗品。
向在MeOH/二氧杂环己烷溶液(1:1,1.4mL)中的上述中间体粗品中 添加Pd-C(15mg,10重量％)和HCl/MeOH(0.5N,0.25mL)。反应在25℃下用H2(气球)鼓泡90分钟。混合物通过小硅藻土塞过滤，并用 MeOH闪蒸(flash)。浓缩滤液，得到粗产物，将其在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20 mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积： 4.5mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→50％B 10分钟；质量指导的分级收 集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在6.9- 8.1分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到10mg主要S7-3 (55％，2步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(d,J＝6.1Hz,1H),4.18 (s,2H),4.09(s,1H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.22-2.90(comp,3H), 2.39-2.28(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.70-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z462.12(M+H)。
在0℃下向化合物S7-3(10mg,0.020mmol,1.0当量)和Ac2O(用 二氯甲烷稀释20倍,45μL,0.020mmol,1.0当量)在DMF(1.5mL)中的 溶液中添加Et3N(15μL,0.11mmol,5.5当量)。将混合物搅拌30分钟， 然后在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B： CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→70％B 20分 钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上进行制备型反相 HPLC纯化。收集在9.4-10.6分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到4mg S7-4-1(40％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.73(d,J＝ 5.5Hz,1H),4.38(d,J＝1.8Hz,2H),4.07(s,1H),3.15(dd,J＝15.3,4.3 Hz,1H),3.03(s,3H),2.95(s,3H),3.10-2.92(comp,2H),2.32-2.23(m,1 H),2.22-2.15(m,1H),2.01(s,3H),1.68-1.56(m,1H)；MS(ESI)m/z 504.10(M+H)。
S7-4-2按照制备S7-4-1的程序制备:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.65(d,J＝6.1Hz,1H),4.41(d,J＝16.5Hz,1H),4.35(d,J＝16.5Hz,1 H),4.06(s,1H),3.15(dd,J＝15.3,4.6Hz,1H),3.03(s,3H),2.95(s,3H), 3.10-2.91(comp,2H),2.33-2.22(m,1H),2.22-2.14(m,1H),1.68-1.56(m, 1H),1.22(s,9H)；MS(ESI)m/z 546.27(M+H)。
在0℃下向化合物S7-3(11mg,0.020mmol,1.0当量)和异氰酸甲 酯(1.4mg,0.020mmol,1.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加Et3N (18μL,0.13mmol,6.5当量)。将混合物搅拌10分钟，然后在使用 Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体 积：3.3mL(0.05NHCl/水)；梯度：0→70％B 20分钟；质量指导的分 级收集]的Waters自动纯化系统上进行制备型反相HPLC纯化。收集在 9.3-10.6分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到4mgS7-4-3 (31％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.74(d,J＝6.1Hz,1H),4.37(d,J＝ 17.3Hz,1H),4.32(d,J＝17.3Hz,1H),4.06(s,1H),3.15(dd,J＝15.9, 4.6Hz,1H),3.03(s,3H),2.95(s,3H),3.10-2.92(comp,2H),2.72(s,3 H),2.32-2.22(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.67-1.56(m,1H)；MS(ESI) m/z 519.08(M+H)。
S7-4-4按照制备S7-4-1的程序由S7-3制备:1H NMR(400MHz, CD3OD)δ6.79(d,J＝6.1Hz,1H),4.49(d,J＝5.5Hz,2H),4.07(s,1H), 4.03(s,2H),3.15(dd,J＝15.2,4.3Hz,1H),3.03(s,3H),2.95(s,3H), 2.94(s,6H),3.10-2.92(comp,2H),2.33-2.23(m,1H),2.22-2.17(m,1H), 1.68-1.56(m,1H)；MS(ESI)m/z 547.11(M+H)。
在0℃下向化合物S7-3(11mg,0.020mmol,1.0当量)和甲磺酸酐(5 mg,0.030mmol,1.5当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加Et3N(18μL, 0.13mmol,6.5当量)。将混合物搅拌50分钟，然后在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3mL (0.05N HCl/水)；梯度：0→70％B 20分钟；质量指导的分级收集]的 Waters自动纯化系统上进行制备型反相HPLC纯化。收集在10.3-11.6 分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到3mg S7-4-5(22％): 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(d,J＝6.1Hz,1H),4.29(s,2H),4.06 (s,1H),3.16(dd,J＝15.9,4.6Hz,1H),3.03(s,3H),2.94(s,3H),2.93(s, 3H),3.10-2.92(comp,2H),2.34-2.23(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.68- 1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 540.04(M+H)。
S7-4-6按照制备S7-4-5的程序制备:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.79(d,J＝7.4Hz,2H),7.59-7.48(comp,3H),6.76(d,J＝6.1Hz,1H), 4.12(s,2H),4.06(s,1H),3.03(s,3H),2.95(s,3H),3.15-2.91(comp,3 H),2.24-2.13(comp,2H),1.67-1.54(m,1H)；MS(ESI)m/z602.22 (M+H)。
下列化合物使用类似的酰胺、脲或磺酰胺形成条件由S2-4-17制 备。
在室温下向S2-4-17(8mg,0.020mmol,1.0当量)和Ac2O(用二氯甲 烷稀释20倍,38μL,0.020mmol,1.0当量)在DMF/乙腈(1:1,2mL)中的 溶液中添加Et3N(9μL,0.070mmol,3.5当量)。将混合物搅拌30分钟， 然后在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B： CH3CN；注射体积：1.5mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％B 10分 钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上进行制备型反相 HPLC纯化。收集在8.1-9.0分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到5mg S7-4-7(52％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.62(d,J＝ 6.1Hz,1H),4.67-4.60(m,2H),4.07(s,1H),3.09(s,3H),3.03(s,3H), 2.95(s,3H),3.21-2.90(comp,3H),2.36-2.12(comp,5H),1.68-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 518.12(M+H)。
S7-4-8:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.64-6.56(m,1H),4.63(br s, 2H),4.07(s,1H),3.25(s,3H),3.03(s,3H),2.95(s,3H),3.21-2.92 (comp,3H),2.35-2.16(comp,2H),2.07-1.99(m,1H),1.70-1.57(m,1H), 0.94-0.76(comp,4H)；MS(ESI)m/z 544.25(M+H)。
S7-4-9:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.53(d,J＝6.1Hz,1H),4.63 (d,J＝4.3Hz,2H),4.06(s,1H),3.17(s,3H),3.03(s,3H),2.95(s,3H), 3.20-2.92(comp,3H),2.37-2.16(comp,2H),1.68-1.58(m,1H),1.32(s,9 H)；MS(ESI)m/z 560.30(M+H)。
在0℃下向S2-4-17(15mg,0.030mmol,1.0当量)和异氰酸甲酯(2 mg,0.030mmol,1.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加Et3N(22μL, 0.16mmol,5.3当量)。将混合物搅拌30分钟，然后在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积： 2.6mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％B 20分钟；质量指导的分级收 集]的Waters自动纯化系统上进行制备型反相HPLC纯化。收集在8.4- 10.2分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到14mg S7-4-10(83％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.59(d,J＝6.1Hz,1H),4.55(s,2 H),4.07(s,1H),3.03(s,3H),2.95(s,3H),2.91(s,3H),3.19-2.89(comp, 3H),2.75(s,3H),2.32-2.16(comp,2H),1.68-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 533.11(M+H)。
在0℃下向S2-4-17(15mg,0.030mmol,1.0当量)和甲磺酸酐(6mg, 0.030mmol,1.0当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加Et3N(22μL,0.16 mmol,5.3当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌20分 钟。混合物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm， 150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B： CH3CN；注射体积：3mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％B 20分 钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上进行制备型反相 HPLC纯化。收集在9.8-11.6分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻 干，得到7mg S7-4-11(38％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.90(d,J＝ 5.5Hz,1H),4.38(s,2H),4.07(s,1H),3.03(s,3H),2.95(s,3H),2.94(s, 3H),3.19-2.93(comp,3H),2.83(s,3H),2.34-2.16(comp,2H),1.69-1.58 (m,1H)；MS(ESI)m/z 554.06(M+H)。
S7-4-12按照制备S7-4-11的程序制备:1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.85(dd,J＝7.4,1.8Hz,2H),7.72-7.60(comp,3H),6.87(d,J＝6.1Hz, 1H),4.25(d,J＝1.8Hz,2H),4.06(s,1H),3.03(s,3H),2.95(s,3H), 3.15-2.92(comp,3H),2.71(s,3H),2.32-2.16(comp,2H),1.68-1.57(m,1 H)；MS(ESI)m/z 616.20(M+H)。
实施例8.通过路线8合成化合物
路线8
下列化合物按照路线8制备。
将(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(0.46g,1.35mmol,2.0当量)添加到叔 丁醇钾(0.15g,1.35mmol,2.0当量)在THF(3mL)中的悬浮液中，得到 红色混合物。15分钟后，添加化合物S1-7(0.30g,0.68mmol,1.0当量) 的THF(2mL)溶液，得到黄橙色混合物。1小时后，用水(15mL)终止 反应混合物，并用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干 燥，过滤，并减压浓缩。将材料在硅胶(Biotage 10g预装柱，0％至6％ EtOAc的己烷溶液梯度)上通过柱色谱法纯化。两种区域异构体化合物 大部分共洗脱并且合并，得到0.23g(73％)化合物S8-1(1H NMR表明为 顺式和反式异构体的2:1混合物):Rf0.40,0.34(10％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(m,2H),7.40-7.32(m,5.66H),7.28- 7.20(m,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),6.31(d,J＝6.8Hz,0.34H),5.93(d, J＝12.8Hz,0.66H),5.22(d,J＝6.8Hz,0.34H),5.08(s,2H),3.77(s,2H), 3.73(s,1H),2.36-2.31(m,3H)；MS(ESI)m/z493.26,495.26(M+Na)。
将S8-1(0.35g,0.74mmol)在6N HCl水溶液(2mL)和THF(6mL) 中的溶液加热至70℃。4小时后，将反应混合物冷却至室温并用 EtOAc(25mL)稀释。分离层，EtOAc层用硫酸钠干燥，过滤，并减压 浓缩，得到0.32g(95％)醛中间体粗品：MS(ESI)m/z 479.19,481.15 (M+Na)。
将醛中间体(0.10g,0.13mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙烷(2 mL)，并添加HOAc(0.054mL,0.94mmol,7.2当量)和叔丁胺(0.099mL, 0.94mmol,7.2当量)。15分钟后，添加Na(OAc)3BH(0.14g,0.67mmol, 5.2当量)。搅拌过夜后，用NaHCO3(饱和，水溶液)终止反应混合物， 用二氯甲烷(20mL)稀释，用NaHCO3(饱和，水溶液，10mL)洗涤，用 硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将材料在硅胶(Biotage 5g预装柱， 0％至60％EtOAc的己烷溶液梯度)上通过柱色谱法纯化，得到20mg (28％)化合物S8-2-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(m,2H),7.40-7.32(m,5H),7.28-7.20(m,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),5.10(s,2 H),3.25-2.98(m,2H),2.90-2.70(m,2H),2.35(s,3H),1.17(br s,9H)； MS(ESI)m/z 514.31,516.3(M+H)。
在-78℃下将S8-2-1(20mg,0.038mmol,1.2当量)的THF(1mL)溶 液添加到LDA(1.2M/THF/庚烷/乙苯,0.058mL,0.070mmol,2.2当量) 和TMEDA(0.028mL,0.19mmol,6.0当量)在THF(2mL)中的溶液中， 得到红色溶液。在-78℃下搅拌反应5分钟。向反应混合物中逐滴加入 烯酮S1-9(15mg,0.032mmol,1.0当量)的THF(0.5mL)溶液。将反应 从-78℃到-20℃搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液终止，并用EtOAc 萃取(2次)。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到粗产 物。粗产物在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有 0.1％HCO2H的CH3CN；梯度：20→100％B，15分钟；质量指导的分 级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在 7.0-8.0分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到18mg纯化 合物S8-3-1(62％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.45(m,4H),7.40- 7.28(m,6H),5.35(s,2H),5.00-4.87(m,2H),3.91(d,J＝10.4Hz,1H), 3.54-3.15(m,3H),3.02-2.88(m,3H),2.58-2.32(m,9H),2.17-2.08(m,1 H),1.48-1.20(br s,9H),0.80(s,9H),0.26(s,3H),0.11(s,3H)；MS(ESI) m/z 902.48,904.45(M+H)。
化合物S8-3-1(18mg,0.020mmol)的1,4-二氧杂环己烷(0.80mL)溶 液用HF(0.40mL,48-50％水溶液)处理。搅拌过夜后，将混合物倾倒到 K2HPO4(4.8g)的水(20mL)溶液中。该混合物用EtOAc萃取(3次)，并 且合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。
将上述材料溶解于MeOH(1mL)、1,4-二氧杂环己烷(1mL)和0.5N HCl/MeOH(0.4mL)中。添加10％Pd-C(Degussa,2mg)，并引入氢气 氛。2小时后，反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩。粗产物在使用 Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05NHCl，溶剂B：CH3CN，0→70％B梯度洗脱10分钟；质量指导的分级 收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在 7.0-8.4分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到8mg化合物 S8-4-1(64％):1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ6.86(d,J＝5.5Hz,1H),4.14(s,1H),3.34-2.94(m,13H),2.33-2.21(m,2H),1.70-1.55(m,1H), 1.49(s,9H)；MS(ESI)m/z 532.31(M+H)。
实施例9.通过路线9合成化合物
路线9
下列化合物按照路线9制备。
将化合物S1-7(0.25g,0.56mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙烷(4 mL)。在氮气氛下添加二甲胺(0.56mL,2.0M/THF,1.12mmol,2.0当量) 和乙酸(64μL,1.12mmol,2.0当量)。在室温下搅拌1小时后，向反应混 合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.36g,1.68mmol,3.0当量)。过夜后， LC/MS表明起始物质耗尽。反应混合物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3 (饱和水溶液，3x 10mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓 缩。粗产物通过快速柱色谱法(Biotage 10g柱，10％至30％EtOAc的己 烷溶液梯度)纯化，得到0.21g(78％)为无色油的纯化合物S9-1-1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.47(m,2H),7.40-7.33(m,5H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.07-7.03(m,2H),5.11(s,2H),3.66(d,J＝2.3Hz,2H), 2.37(d,J＝2.3Hz,3H),2.35(s,6H)。
将化合物S9-1-1(0.10g,0.21mmol)、甲基硼酸(38mg,0.64 mmol)、二氯双(三环己基膦)钯(II)(4mg,0.011mmol)和K3PO4(0.14g, 0.64mmol)在甲苯(2mL)和水(5滴)中加热到80℃。5小时后，添加额 外的K3PO4(0.14g,0.64mmol)和甲基硼酸(38mg,0.64mmol)。将反应混合物加热到100℃。1小时后，将反应混合物冷却至室温，静置3 天。添加额外的二氯双(三环己基膦)钯(II)(5mg,0.015mmol)和甲基硼 酸(38mg,0.64mmol)，随后添加足量的K3PO4，得到饱和水层。将其加 热到110℃。2小时后，反应完全。在冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，用水(2次)和盐水(1次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减 压浓缩。将材料在硅胶(Biotage 5g预装柱，0％至6％MeOH的二氯甲 烷溶液梯度)上通过柱色谱法纯化，得到81mg(93％)化合物S9-2-1。该 化合物的纯度约为80-90％，并且掺杂有膦配体：Rf0.49(10％MeOH/ 二氯甲烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.30(m,7H),7.30-7.20(m, 1H),7.12-7.04(m,2H),4.96(s,2H),2.80-2.20(m,9H),1.56(s,3H)；MS (ESI)m/z 408.34(M+H)。
将正丁基锂(2.5M/己烷,0.14mL,0.35mmol,2.3当量)添加到-40℃ 的二异丙胺(0.050mL,0.35mmol,2.3当量)的THF(5mL)溶液中。将反 应混合物冷却至-78℃，并添加TMEDA(0.14mL,0.92mmol,6.1当 量)。逐滴添加S9-2-1(81mg,0.20mmol,1.3当量)的THF(2mL)溶液。 向反应混合物中逐滴添加烯酮S1-9(74mg,0.15mmol,1.0当量)的THF (1mL)溶液。将反应从-78℃到-20℃搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶 液终止，并用EtOAc萃取(2次)。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠) 并浓缩，得到粗产物。粗产物在使用Sunfire Prep C18OBD柱[5μm， 19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O； 溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；梯度：50→100％B，15分钟； 质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC 纯化。收集在2.5-3.6分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到34mg化合物S9-3-1(28％，掺杂有膦配体):MS(ESI)m/z 796.53 (M+H)。
化合物S9-3-1(34mg,0.043mmol)的1,4-二氧杂环己烷(0.9mL)溶 液用HF(0.40mL,48-50％水溶液)处理。搅拌过夜后，将混合物倾倒到K2HPO4(4.8g)的水(20mL)溶液中。该混合物用EtOAc萃取(3次)，并 且合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。
将上述粗材料溶解于MeOH(2mL)、1,4-二氧杂环己烷(2mL)和0.5 N HCl/MeOH(0.5mL)。添加10％Pd-C(Degussa,10mg)，并引入氢气 氛。完成后，反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩。粗产物在使用 Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN，0→70％B梯度洗脱10分钟；质量指导的分级 收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在 6.6-7.6分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到10mg化合 物S9-4-1(41％):1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ4.52(s,2H),4.15(s, 1H),3.24-2.92(m,15H),2.36(s,3H),2.34-2.24(m,2H),1.70-1.56(m,1 H)；MS(ESI)m/z 504(M+H)。
实施例10.通过路线10合成化合物
路线10
下列化合物按照路线10制备。
向250mL圆底烧瓶中加入化合物S1-4(14.47g,56.30mmol,1.0当 量,粗品)、四丁基溴化铵(0.90g,2.80mmol,0.05当量)、1,2-二氯乙烷 (60mL)和水(60mL)。澄清的双层在20℃水浴中冷却。添加硝酸(7.2 mL,70重量％,112.60mmol,2.0当量)。添加后，反应温度缓慢升至26 ℃。在室温下搅拌反应过夜(19小时)。TLC(庚烷/EtOAc＝9.5/0.5)显示 反应完全。分离有机层，用水(60mL x 2)和盐水洗涤，并用无水硫酸钠 干燥。除去溶剂，得到为褐色油的化合物S10-1，将其静置固化(17.71 g，定量)。粗产物直接用于下一步。
向250mL圆底烧瓶中加入化合物S10-1(17.7g,56.30mmol，1.0 当量)、丙酮(177mL)、无水碳酸钾(15.6g,113.00mmol,2.0当量)和碘 化钾(0.47g,2.80mmol,0.05当量)。向室温下搅拌的悬浮液中添加苄基 溴(7.03mL,59.10mmol,1.05当量)。然后将悬浮液加热至56℃4小 时。TLC(庚烷/EtOAc＝9/1)显示反应完全。过滤除去固体，并用丙酮(30mL)洗涤。浓缩滤液得到糊状物。该糊状物在甲基叔丁基醚(MTBE, 120mL)和水(80mL)之间分配。有机层用水(80mL)和盐水洗涤，用无 水硫酸钠干燥，并浓缩得到为褐色油的化合物S10-2(21.09g,98％)。粗 产物直接用于下一步。
向1L圆底烧瓶中加入化合物S10-2(21.08g,55.40mmol,1.0当量) 和THF(230mL)。将溶液在冷水浴中冷却到10℃。在搅拌下向另一含 有水(230mL)的500mL圆底烧瓶中缓慢加入连二亚硫酸钠(sodium hydrosulfite)(Na2S2O4,56.7g,276.80mmol,5.0当量)。将连二亚硫酸钠 水溶液添加到化合物S10-2的THF溶液中。添加后将温度从10℃快速 升高到20.4℃。在冷水浴缓慢升高至室温过夜的同时搅拌黄色悬浮 液，得到橙色混浊溶液。这期间的反应温度为15℃至19℃。TLC(庚 烷/EtOAc＝9/1)显示反应完全。橙色混浊溶液用EtOAc(460mL)稀释。 有机层用水(150mL x 2)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓 缩，得到为褐色油的粗产物。粗产物通过快速硅胶柱纯化，用庚烷 /EtOAc 9/1洗脱，得到想要的产物S10-3(15.83g,80％,3步)。
将二碳酸二叔丁酯(10.56g,48.40mmol,2.5当量)和DMAP(0.12g, 0.97mmol,0.05当量)添加到S10-3(6.80g,19.40mmol,1.0当量)的无水 DMF(39mL)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物20小时，并用 EtOAc稀释。溶液用H2O(三次)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并 浓缩。通过快速色谱法(硅胶，95:5己烷/EtOAc)进一步纯化残余物得到 为白色固体的化合物S10-4(8.70g,81％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.39(s,18H),2.36(d,J＝1.8Hz,3H),4.92(s,2H),6.96-7.02(m,3H), 7.22-7.38(m,8H)；MS(ESI)m/z 574.3(M+Na),对于C31H34FNO3Na计算 的分子量为574.2。
在2分钟的时间内，向-78℃的化合物S10-4(4.80g,8.70mmol, 1.0当量)的无水THF(50mL)中逐滴添加LDA(7.25mL,1.8M/庚烷/乙 苯/THF,13.05mmol,1.5当量)。得到的深红褐色溶液在-78℃下搅拌30 分钟。添加无水DMF(1.35mL,17.44mmol,2.0当量)。得到的浅褐色 溶液在-78℃下搅拌30分钟。反应在-78℃下用HOAc(0.90mL)终 止，升温至室温，用EtOAc(200mL)稀释，用水(500mL x 1)、饱和碳 酸氢钠水溶液(100mL x 1)和盐水(100mL x1)洗涤。EtOAc溶液用硫酸 钠干燥并减压浓缩。在硅胶上使用0％-15％EtOAc/己烷的快速柱色谱 法得到为橙色固体的想要的产物S10-5(2.55g,61％):Rf 0.50(20％ EtOAc/己烷):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H),7.39(br s,1H), 7.30-7.42(m,7H),7.23-7.30(m,1H),7.07(d,J＝7.3Hz,2H),4.96(s,2 H),2.36(d,J＝2.4Hz,3H),1.44(s,9H)；MS(ESI)m/z 480.1(M+H),对 于C27H26FNO6计算的分子量为479.2。
向S10-5(0.40g,0.83mmol,1.0当量)的1,2-二氯乙烷(8.4mL)溶液 中添加二甲胺(33％在EtOH中,0.57mL,4.18mmol,5.0当量)和乙酸 (0.14mL,2.50mmol,3.0当量)。在室温下搅拌混合物2小时。添加 Na(OAc)3BH(0.53g,2.50mmol,3.0当量)，并搅拌反应15小时。混合 物用EtOAc(15mL)稀释。有机层用磷酸氢二钾溶液(用2g K2HPO4和5 mL水制备)洗涤两次，干燥(硫酸钠)，并浓缩。
向在DMF(8mL)中的上述残余物中添加Boc2O(0.24g,1.08mmol, 1.3当量)、DMAP(10mg,0.080mmol,0.1当量)和Et3N(0.58mL,4.20 mmol,5.1当量)。将反应在室温下搅拌2小时。添加氢化钠(在矿物油中 的60％分散液,0.18g,4.40mmol,5.3当量)，搅拌混合物2小时。混合 物用盐水(2mL)终止并用EtOAc(100mL)稀释。有机层用盐水(30mL x 5)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化， 用己烷/EtOAc(5:1)洗脱，得到0.52g化合物60(定量产率):1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.40-7.18(comp,8H),7.02-6.96(comp,2H),4.96(s, 2H),3.37(s,2H),2.37(d,J＝2.4Hz,3H),2.22(s,6H),1.36(s,18H)；MS(ESI)m/z 609.33(M+H)。
在-78℃下向i-Pr2NH(0.27mL,1.93mmol,3.0当量)的THF(7mL) 溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(0.89mL,2.17M/己烷,1.93mmol,3.0当 量)。使反应升温至0℃，在0℃搅拌25分钟，然后冷却至-78℃。添 加TMEDA(0.29mL,1.93mmol,3.0当量)，在-78℃搅拌混合物5分钟。在5分钟内向LDA溶液中逐滴添加化合物S10-6(0.51g,0.83 mmol,1.3当量)的THF(0.5mL)溶液。一旦添加结束，在-78℃搅拌反 应混合物30分钟。在2分钟内逐滴添加烯酮S1-9(0.31g,0.64mmol, 1.0当量)的THF(0.5mL)溶液。混合物在40分钟内缓慢升温到-20℃， 并用磷酸盐缓冲液(pH 7,10mL)终止。水层用EtOAc(20mL x 3)萃取。 合并所有有机层，干燥(硫酸钠)，并浓缩。残余物在硅胶上通过快速色 谱法纯化，用己烷/EtOAc(20:1至3:1)洗脱，得到0.56g化合物S10-7 (87％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.96(s,1H),7.50-7.24(comp,10H), 5.35(s,2H),4.93(d,J＝9.8Hz,1H),4.83(d,J＝9.8Hz,1H),3.94(d,J＝12.2Hz,1H),3.35(s,2H),3.31-3.23(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.49(s, 6H),2.59-2.36(comp,3H),2.21(s,6H),2.20-2.10(m,1H),1.37(s,9H), 1.32(s,9H),0.81(s,9H),0.27(s,3H),0.12(s,3H)；MS(ESI)m/z 997.42 (M+H)。
向化合物S10-7的1,4-二氧杂环己烷(4mL)溶液中添加HCl的1,4- 二氧杂环己烷溶液(4N,4mL)。搅拌混合物3小时，然后减压浓缩。添 加磷酸氢二钾溶液(由2g K2HPO4和5mL水制备)。混合物用EtOAc (10mL x 3)萃取。合并所有有机层，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到0.45 g(定量产率)化合物S10-8:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.15(s,1H), 7.57-7.24(comp,10H),5.35(s,2H),4.90(d,J＝11.9Hz,1H),4.82(d,J＝ 11.9Hz,1H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.50(s,2H),3.17-3.09(m,1H), 3.03-2.93(m,1H),2.48(s,6H),2.18(s,6H),2.57-2.08(comp,4H),0.82 (s,9H),0.27(s,3H),0.13(s,3H)；MS(ESI)m/z 797.36(M+H)。
向化合物S10-8(14mg,0.020mmol,1.0当量)和Et3N(37μL,0.26 mmol,13当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加AcCl(2.2μL,0.030 mmol,1.5当量)的二氯甲烷(0.4mL)溶液。在室温下搅拌反应1小时， 用MeOH(0.3mL)终止，然后减压浓缩。粗产物在使用SunfirePrep C18 OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有 0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体 积：2.0mL(CH3CN)；梯度：30→70％B 10分钟；质量指导的分级收 集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在6.2- 7.0分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到14mg S10-9-1 (96％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.98(s,1H),7.54-7.24(comp,10H), 5.35(s,2H),4.96-4.83(m,2H),3.94(d,J＝9.8Hz,1H),3.47(s,2H), 3.26-3.18(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.49(s,6H),2.23(s,6H),2.60-2.10(comp,4H),2.00(s,3H),0.82(s,9H),0.27(s,3H),0.13(s,3H)；MS (ESI)m/z 839.34(M+H)。
向S10-9-1(14mg,0.020mmol)的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中添 加HF溶液(0.3mL 48-50％水溶液)。搅拌混合物4小时，然后用磷酸氢 二钾溶液(由2g K2HPO4和5mL水制备)终止。混合物用EtOAc(5mL x 3)萃取。合并所有有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩。
向MeOH/二氧杂环己烷溶液(1:1,4mL)中的上述残余物中添加Pd- C(10mg,10重量％)和于MeOH中的HCl(0.5N,0.3mL)。反应用H2 (气球)在25℃下鼓泡30分钟。混合物通过小硅藻土塞过滤。浓缩滤液 得到粗产物。粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-100A柱 [10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水； 溶剂B：CH3CN；注射体积：2.1mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％ B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型 反相HPLC纯化。收集在5.1-5.3分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到1mg S10-10-1(11％，2步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.36(s,2H),4.10(s,1H),3.05(s,3H),2.96(s,3H),2.94(s,6H),3.22- 2.88(comp,3H),2.45-2.34(m,1H),2.28(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.73- 1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 547.22(M+H)。
S10-10-2按照制备S10-10-1的程序制备:1H NMR(400MHz, CD3OD)δ4.30(s,2H),4.09(s,1H),3.05(s,3H),2.96(s,3H),2.94(s,6 H),3.22-2.90(comp,3H),2.46-2.36(m,1H),2.29-2.20(comp,1H),1.74- 1.62(m,1H),1.39(s,9H)；MS(ESI)m/z 589.18(M+H)。
S10-10-3按照制备S10-10-1的程序制备:1H NMR(400MHz, CD3OD)δ4.49(s,2H),4.47(s,2H),4.11(s,1H),3.86-3.76(m,2H), 3.38-3.32(m,2H),3.04(s,3H),2.99(s,3H),2.96(s,6H),3.24-2.90 (comp,3H),2.45-2.36(m,1H),2.30-2.00(comp,5H),1.72-1.60(m,1H)； MS(ESI)m/z 616.25(M+H)。
向化合物S10-8(59mg,0.070mmol,1.0当量)和Et3N(0.15mL,1.11 mmol,16当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加甲磺酸酐(28mg,0.30 mmol,4.3当量)。在室温下搅拌反应1小时。混合物在硅胶上通过快速 色谱法纯化，用己烷/EtOAc(20:1 to 2:1)洗脱，得到10mg化合物S10- 9-2(15％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.01(s,1H),7.54-7.24(comp,10H),5.35(s,2H),4.96(s,2H),3.93(d,J＝10.4Hz,1H),3.68(d,J＝13.7Hz,1H),3.62(d,J＝13.7Hz,1H),3.24-3.17(m,1H),3.00(s,3H), 3.06-2.98(m,1H),2.48(s,6H),2.27(s,6H),2.59-2.11(comp,4H),0.83 (s,9H),0.27(s,3H),0.14(s,3H)；MS(ESI)m/z 875.38(M+H)。
S10-10-4按照制备S10-10-1的程序由S10-9-2制备:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ4.67(d,J＝13.4Hz,1H),4.63(d,J＝13.4Hz,1H),4.10 (s,1H),3.11(s,3H),3.04(s,3H),2.99(s,3H),2.96(s,6H),3.24-2.90 (comp,3H),2.46-2.35(m,1H),2.29-2.22(comp,1H),1.72-1.61(m,1H)； MS(ESI)m/z 583.10(M+H)。
向化合物S10-8(27mg,0.030mmol,1.0当量)和乙酸(6μL,0.10 mmol,3.3当量)在1,2-二氯乙烷(1mL)中的溶液中添加异丁醛(16μL, 0.17mmol,5.6当量)。在室温下搅拌混合物2小时。添加Na(OAc)3BH (22mg,0.10mmol,3.3当量)，搅拌反应3小时。添加另一份 Na(OAc)3BH(22mg,0.10mmol,3.3当量)，再搅拌反应3小时。混合物 用EtOAc(10mL)稀释。有机层用磷酸氢二钾溶液(由0.5g K2HPO4和1 mL水制备)洗涤四次，干燥(硫酸钠)，并浓缩。残余物在硅胶上通过快 速色谱法纯化，用己烷/EtOAc(20:1 to 10:1)洗脱，得到23mg化合物S10-9-3(80％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.27(s,1H),7.55-7.24 (comp,10H),5.83-5.56(br,1H),5.35(s,2H),4.89(d,J＝10.4Hz,1H), 4.81(d,J＝10.4Hz,1H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.48(s,2H),3.22-3.07 (comp,3H),2.97-2.87(m,1H),2.48(s,6H),2.55-2.30(comp,3H),2.23 (s,6H),2.14-2.06(m,1H),1.78-1.66(m,1H),0.89(d,J＝1.8Hz,3H), 0.87(d,J＝1.8Hz,3H),0.82(s,9H),0.26(s,3H),0.13(s,3H)；MS(ESI) m/z 853.39(M+H)。
S10-10-5按照制备S10-10-1的程序由S10-9-3制备:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ4.51(s,2H),4.08(s,1H),3.03(s,3H),2.96(s,3H),2.90 (s,6H),3.21-2.82(comp,5H),2.36-2.25(m,1H),2.25-2.17(m,1H), 1.93-1.81(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.04(d,J＝2.4Hz,3H),1.02(d,J＝ 2.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 561.18(M+H)。
S10-10-6按照制备S10-10-1的程序由S10-8通过HF处理及随后的 氢化而制备:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.42(s,2H),4.08(s,1H), 3.14(dd,J＝21.4,4.9Hz,1H),3.03(s,3H),2.96(s,3H),2.92(s,6H), 3.09-2.88(comp,2H),2.26-2.17(comp,2H),1.66-1.54(m,1H)；MS(ESI) m/z 505.12(M+H)。
实施例11.通过路线11合成化合物
路线11
下列化合物按照路线11制备。
将化合物S1-7(0.44g,1.00mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙烷(5 mL)，并在氮气氛下通过注射器添加吡咯烷(0.25mL,3.00mmol,3.0当 量)，随后添加乙酸(0.17mL,3.00mmol,3.0当量)。在室温下搅拌1小 时后，向反应混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.32g,1.50mmol,1.5 当量)。在室温下搅拌反应过夜。添加另一份1.0当量的试剂。LC/MS表明在搅拌另外2小时后起始物质耗尽。反应混合物用二氯甲烷稀释， 用NaHCO3(饱和水溶液，3x 20mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过 滤，并减压浓缩，得到粗品化合物S11-1-1(0.53g)，其不经进一步纯化 使用:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.53-7.49(m,2H), 7.40-7.33(m,5H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.09-7.05(m,2H),5.13(s,2 H),3.94(d,J＝2.7Hz,2H),2.66(br,s,2H),2.35(d,J＝2.3Hz,3H), 1.82-1.76(m,2H)。
在氮气氛和-78℃下将异丙基氯化镁/氯化锂(0.30mL,1.2M/THF, 0.36mmol,1.8当量)添加到化合物S11-1-1(0.10g,0.20mmol,1.0当量) 的THF(2mL)溶液中。使得到的溶液升温至室温并再搅拌45分钟。在 溶液冷却至-78℃后，通过注射器缓慢添加TsN3(91mg,0.50mmol,2.5 当量)的THF(1mL)溶液。使反应升温至-40℃并再搅拌45分钟。 LC/MS表明起始物质耗尽并且存在产物。使反应混合物缓慢升温到-20 ℃。添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)。得到的混合物用二氯甲烷(3x 15mL)萃取，并且合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得 到为浅黄色油的粗品S11-2-1(0.15g)。
在-78℃的火焰干燥的schenck烧瓶中，在氮气氛下，将化合物 S11-2-1(粗品,0.15g,0.20mmol,1.5当量)和烯酮S1-9(64mg,0.13 mmol,1.0当量)溶解在2mL干THF中。通过注射器缓慢添加LHMDS (0.40mL,1.0M/THF,0.40mmol,3.1当量)。显现红橙色。使反应升温至 -30℃并再搅拌15分钟。添加磷酸盐缓冲液(pH 7,10mL)，随后添加 20mL饱和氯化铵水溶液。得到的混合物用二氯甲烷(3x 15mL)萃取， 并且合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。红橙色油在使 用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶 剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的 CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：0→50％B，15分钟；质 量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯 化。收集含有想要的产物的级分，并在室温下浓缩以除去大部分乙 腈。得到的大部分水溶液用EtOAc萃取。将EtOAc萃取液干燥(硫酸钠) 并浓缩，得到20mg化合物S11-3-1(12％，3步)。
在25℃塑料小瓶中，将HF水溶液(0.3mL,48-50％)添加到S11-3- 1(20mg)的CH3CN溶液(1.0mL)中。在25℃搅拌反应18小时。将反 应溶液倾倒到K2HPO4(2g)的水溶液(10mL)中。混合物用EtOAc(3x 15mL)萃取。合并的EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体粗品(18mg)。
将Pd-C(5mg,10重量％)添加到上述中间体粗品的MeOH溶液 (2mL)。添加HCl的MeOH溶液(0.5N,0.5mL)。将反应在H2(气球)和 25℃下搅拌45分钟，并通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液得到粗产物，将 其在Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN，样品在2.0mL(0.05N HCl)中，用 0→70％B梯度洗脱15分钟，质量指导的分级收集]上通过反相HPLC 纯化。收集含有想要的产物的级分并冻干，得到8mg为黄色固体的想 要的产物S11-4-1(65％，两步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.64(s,2 H),4.12(s,1H),3.68(m,2H),3.32(m,2H),3.05(s,3H),2.96(s,3H), 3.27-2.97(m,3H),2.45(m,1H),2.30-2.13(m,3H),2.13-2.00(m,2H), 1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 541.27(M+H)。
实施例12.通过路线12合成化合物
路线12
下列化合物按照路线12制备。
在0℃下将iPrMgCl·LiCl(4.00mL,1.2M/THF,4.80mmol,2.0当 量)添加到S1-6(1.00g,2.40mmol)的THF溶液(12mL)中。在0℃下搅 拌反应30分钟。向反应混合物中添加(PhSO2)2NF(1.50g,4.80mmol, 2.0当量)。在0℃下搅拌反应30分钟，并使之在1小时内升温到 25℃，用饱和NH4Cl水溶液终止，并且用EtOAc萃取。将EtOAc萃取 液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到粗产物。在硅胶上进行快速色谱法(30:1己 烷/EtOAc)得到0.50g化合物S12-1(59％)。
在0℃下将n-BuLi(6.50mL,1.6M/己烷,10.40mmol,1.5当量)添 加到二异丙胺(1.50mL,10.40mmol,1.5当量)的THF溶液(15mL)中。在 0℃下搅拌反应30分钟并冷却至-78℃。向混合物中添加S12-1(2.29g, 6.47mmol,1.0当量)的THF溶液(15mL)。在-78℃下搅拌反应20分 钟，并添加DMF(1.50mL,19.40mmol,3.0当量)。使反应在1小时内升 温至25℃，用饱和NH4Cl水溶液终止。得到的混合物用EtOAc萃取。 EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上进行快速色谱法(10:1己 烷/EtOAc)得到1.70g化合物S12-2(69％)。
将吡咯烷(65μL,0.79mmol,5.0当量)、Na(OAc)3BH(68mg, 0.32mmol,2.0当量)和HOAc(47μL)添加到S12-2(60mg,0.16mmol, 1.0当量)的二氯甲烷溶液(3mL)中。在25℃下搅拌反应1小时并用 H2O终止。得到的混合物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取液干燥(硫 酸钠)并浓缩，得到粗品S12-3-1。
将粗品S12-3-1(0.14mmol,1.7当量)的THF溶液(1mL)添加到 LDA(0.17mL,1.8M/THF/庚烷/乙苯,0.31mmol,3.7当量)和TMEDA (84μL,0.56mmol,6.7当量)的THF溶液(1mL)中。在-78℃下搅拌反应 10分钟。向-78℃的反应中添加烯酮S1-9(40mg,0.084mmol,1.0当量) 的THF溶液(1mL)。在-78℃下搅拌反应30分钟，并使之在1小时内 升温至25℃，用饱和NH4Cl水溶液终止，并用EtOAc萃取。将EtOAc 萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩。粗产物在使用Sunfire Prep C18 OBD柱 [5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的 H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL (CH3CN)；梯度：50→100％B，15分钟；质量指导的分级收集]的 Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集含有想要的产物的级分并在25℃下浓缩以除去大部分乙腈。得到的水溶液用 EtOAc萃取，并将EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到 16mg S12- 4-1(23％)。
在25℃聚丙烯试管中，将HF水溶液(0.5mL,48-50％)添加到S12- 4-1(16mg,0.019mmol)的CH3CN溶液(2mL)中。在25℃下搅拌反应 18小时。将得到的混合物倾倒到K2HPO4水溶液(4g,溶于30mL水) 中。混合物用EtOAc萃取，将EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得 到中间体粗品。
将Pd-C(8mg,10重量％)添加到上述粗产物的HCl/MeOH溶液 (0.5N,2mL)中。将反应用氢吹扫并在H2(气球)和25℃下搅拌4小 时。反应混合物通过小硅藻土塞过滤。浓缩滤液得到粗产物，将其在 使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm， 150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B： CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：0→70％B 7分 钟，70→100％3分钟，和100％5分钟；质量指导的分级收集]的 Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集含有想要的 产物的级分并冻干，得到2mg化合物S12-5-1:1H NMR(400MHz, CD3OD)δ4.58(s,2H),4.10(s,1H),3.71-3.67(m,2H),3.30-2.92(m,5 H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),2.41-2.32(m,1H),2.29-2.15(m,3H),2.10- 1.98(m,2H),1.72-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 534.23(M+H)。
下列化合物类似于S12-5-1制备。
S12-5-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.43(s,2H),4.08(s,1H), 3.29-2.92(m,3H),3.04(s,3H),3.00(s,2H),2.96(s,3H),2.39-2.28(m,1 H),2.26-2.19(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.06(s,9H)；MS(ESI)m/z 550.16(M+H)。
S12-5-3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.32(s,2H),4.10(s,1H), 3.24-2.93(m,3H),3.04(s,3H),2.95(s,3H),2.39-2.20(m,2H),1.70-1.58 (m,1H),1.48(s,9H)；MS(ESI)m/z536.24(M+H)。
S12-5-4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.19(s,2H),4.11(s,1H), 3.25-2.95(m,3H),3.06(s,3H),2.96(s,3H),2.80(s,3H),2.42-2.21(m,2 H),1.71-1.58(m,1H),1.58(s,9H)；MS(ESI)m/z 550.26(M+H)。
实施例13.通过路线13合成化合物
路线13
下列化合物按照路线13制备。
在-78℃下通过导管在30分钟内将苯甲酸S13-1(5.00g,26.60 mmol,1.0当量)的THF(40mL)溶液逐滴添加到s-BuLi(41.76mL,1.4M/ 环己烷,58.50mmol,2.2当量)和TMEDA(8.77mL,58.50mmol,2.2当量) 在THF(40mL)中的溶液中。将得到的红橙色浓反应混合物在-78℃下 搅拌2小时，缓慢变为黄褐色悬浮液。在-78℃下缓慢添加碘甲烷(8.30 mL,133.00mmol,5.0当量)。然后在室温下搅拌得到的黄色悬浮液30分 钟。加水(50mL)，并浓缩得到的混合物以除去大部分THF。添加NaOH水溶液(40mL,6N)，得到的混合物用甲基叔丁醚(2x 60mL)萃 取。合并的有机相用NaOH水溶液(40mL,3N)萃取。合并的水层用6 N HCl(约65mL)酸化至pH 1，并用EtOAc(120mL，然后80mL)萃 取。将合并的EtOAc萃取液用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到为橙 色固体的粗品S13-2(S13-2:区域异构体:S13-1＝～1.2:0.8:1，根据1H NMR)。
将上述粗产物溶解于干二氯甲烷(100mL)中。添加草酰氯(2.78mL, 31.89mmol,1.2当量)，随后添加几滴DMF。在室温下搅拌反应混合物 1小时，浓缩，在高真空下进一步干燥。将残余物再溶解于干二氯甲烷 (100mL)中。添加苯酚(2.75g,29.26mmol,1.1当量)、三乙胺(7.40mL, 53.20mmol,2.0当量)和DMAP(0.10g,0.82mmol,0.03当量)。在室温下 搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂，并将残余物溶解于EtOAc(200 mL)。有机层用1N HCl(60mL)、1N NaOH(70mL)、水(50mL)和盐 水(60mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残余物通过快速 柱色谱法(1-4％EtOAc/己烷)纯化，得到为白色固体的想要的产物S13-3 (1.39g,19％，两步):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.43(m,2H), 7.31-7.29(m,1H),7.26-7.24(m,2H),6.67(dd,J＝6.0,11.4Hz,1H),3.84 (s,3H),2.41(s,3H)；MS(ESI)m/z 277.22(M-H)。
在-78℃下将BBr3的二氯甲烷溶液(6.00mL,1.0M,6.00mmol,1.2 当量)缓慢添加到化合物S13-3(1.39g,5.00mmol,1.0当量)的二氯甲烷 (25mL)溶液中。得到的橙色溶液在30分钟内升温到0℃，并保持在该 温度下10分钟[通过LC-MS或TLC监测(产物具有略高的极性)]。添加 饱和NaHCO3水溶液。在室温下搅拌混合物5分钟，并蒸发二氯甲烷。 残余物用EtOAc(60mL，然后20mL)萃取。合并有机萃取液，用无水 硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得到为蜡样固体的中间体粗品(1.27g):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.07(s,1H),7.47-7.44(m,2H),7.34-7.30(m, 1H),7.19-7.17(m,2H),6.69(dd,J＝6.7,11.0Hz,1H),2.63(d,J＝3.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z 263.20(M-H)。
将苄基溴(0.24mL,2.04mmol,1.2当量)、K2CO3粉末(0.47g,3.41 mmol,2.0当量)和KI(14mg,0.085mmol,0.05当量)添加到于丙酮(3.4 mL)中的上述中间体粗品(0.45g,1.70mmol,1.0当量)中。回流下加热混 合物4.5小时，冷却至室温，并用EtOAc(50mL)和水(30mL)稀释。分 离有机相，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过快速柱 色谱法(1-4％EtOAc/己烷)纯化，得到为结晶白色固体的想要的产物 S13-4(0.50g,79％，2步):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.31(m,7 H),7.28-7.24(m,1H),7.10-7.08(m,2H),6.71(dd,J＝6.1,11.6Hz,1H), 5.10(s,2H),2.41(d,J＝1.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 353.21(M-H)。
通过导管在-78℃下将化合物S13-4(0.38g,1.08mmol,1.0当量)的 THF(4mL)溶液逐滴添加到LDA(1.01mL,1.62mmol,1.5当量)和 TMEDA(0.24mL,1.62mmol,1.5当量)在THF(6mL)中的溶液中。将得 到的红橙色溶液在-78℃下搅拌5分钟。添加DMF(0.17mL,2.16mmol,2.0当量)。在-78℃下搅拌反应1小时。向-78℃的反应混 合物中逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)。得到的混合物然后升温至 室温，并用EtOAc(60mL，然后20mL)萃取。将合并的EtOAc萃取液 干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(1-20％EtOAc/己 烷)纯化，得到为无色油的想要的产物S13-5(0.26g,62％):1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,7H),7.29-7.25(m,1H),7.06-7.04(m,2H), 5.10(s,2H),2.48(d,J＝2.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 381.24(M-H)。
将t-BuNH2(96μL,0.91mmol,5.0当量)添加到醛S13-5(69mg,0.18 mmol,1.0当量)和硫酸钠在甲苯(1mL)中的混合物中。得到的浅绿色反 应混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去固体。减压浓缩滤液，得到粗 亚胺，其直接用于下一步。
-78℃下，将上述亚胺(0.18mmol,1.0当量)的THF(1.5mL)溶液通 过导管逐滴添加到LDA(0.16mL,0.26mmol,1.4当量)和TMEDA(38 μL,0.26mmol,1.4当量)在THF(4mL)中的溶液中。得到的紫红色反应 混合物然后在-78℃下搅拌5分钟。通过导管添加烯酮S1-9(70mg,0.15mmol,0.8当量)的THF(1.5mL)溶液。得到的深紫色溶液在-78℃ 下搅拌8分钟，并添加LHMDS溶液(0.18mL,1.0M/THF,0.18mmol, 1.0当量)。使反应混合物在1小时25分钟内升温至-10℃，用饱和 NH4Cl水溶液(20mL)终止，并用EtOAc(50mL，然后20mL)萃取。将 合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物在使用 Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂 A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：80→100％A中的B，10分钟；质 量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯 化。收集含有想要的产物的级分并在室温下浓缩，得到想要的产物 S13-7(23mg,20％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.85(br s,1H),10.10 (s,1H),7.70-7.68(m,1H),7.52-7.49(m,3H),7.40-7.31(m,6H),5.36(s, 2H),5.06,4.98(ABq,J＝10.4Hz,2H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),3.34(dd, J＝4.3,15.9Hz,1H),3.07-3.00(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.54-2.34(m, 2H),2.50(s,6H),2.20-2.16(m,1H),0.82(s,9H),0.28(s,3H),0.14(s,3 H)；MS(ESI)m/z 771.53(M+H)。
在23℃下将新戊胺(17μL,0.15mmol,5.0当量)、乙酸(8μL,0.15 mmol,5.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(12mg,0.058mmol,2.0当量)顺 序添加到醛S13-7(23mg,0.029mmol,1.0当量)的1,2-二氯乙烷(1mL) 溶液中。搅拌1小时后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液和pH7磷酸盐 缓冲液(1:1,15mL)终止反应混合物，并用二氯甲烷(50mL)萃取。有机 相用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗品S13-8-1，其直接用于 下一步。
在23℃的聚丙烯反应管中，将HF水溶液(48-50％,0.3mL)添加到 化合物S13-8-1的乙腈溶液(0.7mL)中。在23℃下剧烈搅拌反应过 夜，并倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g溶于20mL水)中。混合物用EtOAc (2x 25mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓 缩。残余物无需进一步纯化直接用于下一步。
在23℃下将Pd-C(10重量％,7mg)添加到上述粗产物在 HCl/MeOH(0.5N,0.12mL,2.0当量)和MeOH(2mL)的混合物中的溶液 中。密封反应容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气(1atm)冲洗来用氢 吹扫。在23℃下搅拌反应30分钟。然后使反应混合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液。残余物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP- 100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水)；梯度： 5→40％B，15分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上 通过制备型反相HPLC纯化。收集在12.6-13.1分钟洗脱的含有想要的 产物的级分，并冻干，得到化合物S13-9-1(4mg,23％,3步):1H NMR (400MHz,CD3OD)δ4.38(s,2H),4.10(s,1H),3.11-2.96(m,11H),2.39 (t,J＝15.1Hz,1H),2.26-2.23(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.07(s,9H)；MS(ESI)m/z 550.40(M+H)。
S13-9-2类似地制备:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.31(s,2H), 4.11(s,1H),3.57-2.50(hept,J＝6.4Hz,1H),3.04-2.96(m,9H),2.39(t,J ＝15.1Hz,1H),2.27-2.24(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.43(t,J＝6.4Hz,6 H)；MS(ESI)m/z 522.41(M+H)。
实施例14.通过路线14合成化合物
路线14
下列化合物按照路线14制备。
在室温下向硫酸(10mL)和三氟乙酸(20mL)中的化合物S1-1(5.00 g,29.38mmol,1.0当量)中添加NBS(5.75g,32.30mmol,1.1当量)。在 室温下搅拌苍白溶液3小时。将得到的苍白悬浮液小心倾倒到500g碎 冰上。混合物用EtOAc(200mL x 1,100mL x 3)萃取。合并EtOAc萃取 液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将浅黄色残余物悬浮在最少量的二 氯甲烷中。收集固体，用冷二氯甲烷(5mL x 3)洗涤，并真空干燥过 夜，得到为白色结晶固体的想要的产物S14-1(5.49g,75％):Rf 0.55 (0.5％HOAc/EtOAc)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.77(m,1H), 7.24-7.55(m,1H),4.01(s,3H)；MS(ESI)m/z 247.1(M-H),对于 C8H6BrFO3计算的分子量为248.0。
在-78℃下向无水THF(5mL)中的化合物S14-1(0.25g,1.00mmol, 1.0当量)中逐滴添加TMEDA(0.75mL,5.00mmol,5.0当量)和LTMP (4.00mmol，新鲜制备的，在4mL THF中)。将混浊的深红色溶液在- 78℃下搅拌30分钟。在-78℃下逐滴添加碘甲烷(0.31mL,5.00mmol,5.0当量)。使得到的苍白悬浮液升温至室温，并搅拌过夜。向反应中添 加HCl水溶液(1N)直到pH 1-2。混合物用EtOAc(100mL x 1,20mL x 3)萃取。合并EtOAc萃取液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到为橙 色固体的粗品S14-2(0.30g)。
将化合物S14-2溶解于干二氯甲烷(10mL)中。在室温下逐滴添加 无水DMF(2滴)和草酰氯(0.43mL,5.00mmol,5.0当量)。将黄色溶液 在室温下搅拌30分钟，并减压浓缩。残余物再溶解于干二氯甲烷(10 mL)中。添加苯酚(0.14g,1.50mmol,1.5当量)、DIEA(0.70mL,4.00 mmol,4.0当量)和DMAP(12mg,0.10mmol,0.1当量)。在室温下搅拌反 应过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL x 3) 萃取。合并二氯甲烷萃取液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0％至 5％EtOAc/己烷在硅胶上进行快速柱色谱法得到为苍白油的想要的产物 S14-3(0.13g,37％,2步):Rf0.70(10％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.50(m,2H),7.16-7.23(m,3H),3.94(s,3H),2.38(s,3H), 2.32(s,3H)；MS(ESI)m/z 351.1(M-H),对于C16H14BrFO3计算的分子量 为352.0。
将化合物S14-3(0.13g,0.37mmol,1.0当量)溶解于无水二氯甲烷(4 mL)中，并将溶液冷却至-78℃。逐滴添加BBr3(0.93mL,1.0M/二氯甲 烷,0.93mmol,2.5当量)。橙褐色溶液在2小时期间在搅拌下升温至-10 ℃。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)终止，用EtOAc(20mL x 3)萃 取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到为苍白固体的粗 品S14-4(0.13g)。
将苯酚S14-4溶解于二氯甲烷中。添加二碳酸二叔丁酯(0.12g,0.56 mmol,1.5当量)、DIEA(0.13mL,0.74mmol,2.0当量)和DMAP(5mg, 0.040mmol,0.1当量)。在室温下搅拌反应过夜并减压浓缩。使用0％至 2％EtOAc/己烷在硅胶上进行快速柱色谱法得到为白色固体的想要的化 合物S14-5(0.14g,88％,2steps):Rf0.25(3％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ77.40-7.49(m,2H),7.18-7.32(m,3H),2.42(d,J＝3.0Hz, 3H),2.38(d,J＝2.5Hz,3H),1.45(s,9H)；MS(ESI)m/z 437.1(M-H),对 于C20H20BrFO3计算的分子量为438.0。
向-78℃的二异丙胺(0.090mL,0.64mmol,5.0当量)的无水THF溶 液中添加n-BuLi(0.40mL,1.6M/己烷,0.64mmol,5.0当量)。无色溶液 在0℃下搅拌10分钟并冷却至-78℃。添加TMEDA(0.29mL,1.92 mmol,15当量)，随后在5分钟内逐滴添加化合物S14-5(0.14g,0.32 mmol,2.5当量,在3mL THF中)。深红色溶液在-78℃下搅拌15分 钟。添加烯酮S1-9(62mg,0.13mmol,1.0当量,在3mL THF中)。反应 在搅拌下在30分钟内从-78℃升温至-10℃，用HOAc(0.12mL)和饱和 氯化铵水溶液(50mL)终止，并用EtOAc(100mL x 1,50mL x 2)萃取。 合并EtOAc萃取液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。反相HPLC纯化产 生为浅黄色固体的想要的产物S14-6(36mg,34％):Rf0.45(20％EtOAc/ 己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.69(br s,1H),7.45-7.50(m,2H), 7.30-7.40(m,3H),5.34(s,2H),3.97(br s,1H),3.20-3.30(br m,1H), 2.98-3.07(br m,1H),2.1-2.7(m,11H),1.5-1.6(m,11H),0.80(s,9H), 0.23(s,3H),0.11(s,3H)；MS(ESI)m/z 827.3(M+H),对于 C40H48BrFN3O9Si计算的分子量为826.2。
将化合物S14-6(36mg,0.044mmol)溶解于乙腈(1.5mL)中。添加 HF水溶液(0.75mL,48-50％)。黄色溶液在室温下搅拌过夜，用K2HPO4水溶液(3.2g在16mL水中)稀释，并用二氯甲烷(20mL x 3)萃取。合并 二氯甲烷萃取液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到为浅黄色固体的 粗品S14-7(31mg):MS(ESI)m/z 613.2(M+H)，对于C29H26BrFN2O7计 算的分子量为612.1。
将上述粗产物S14-7溶解于MeOH(4mL)和二氧杂环己烷(2mL) 中。添加10％Pd-C(19mg,0.0090mmol,0.2当量)。将混合物用氢吹 扫，并在室温和1atm氢气氛下搅拌1小时。用小硅藻土垫过滤掉催化 剂，并用MeOH(5mL x 3)洗涤。减压浓缩黄色滤液，得到为黄色固体 的粗品S14-8(27mg)。10％的粗产物使用类似于S2-4-1的条件通过反 相HPLC纯化，得到为黄色固体的化合物S14-8(2mg,71％,2步,HCl 盐):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.69(d,J＝6.1Hz,1H),4.06(s,1H), 2.80-3.50(m,3H),3.03(s,3H),2.95(s,3H),2.10-2.40(m,2H),2.27(s,3 H),1.56-1.68(m,1H)；MS(ESI)m/z 447.1(M+H),对于C22H23FN2O7计算 的分子量为446.2。
将化合物S14-8(来自以上的90％粗品，0.40mmol)溶解于冷硫酸(2 mL,0℃)中。添加硝酸(0.12mL,0.5M在硫酸中,0.060mmol,1.5当 量)。深褐色溶液在0℃下搅拌1小时。在搅拌下将得到的深红色溶液 逐滴加入醚(100mL)中。将黄色固体收集到小硅藻土垫上，用醚(5mL x 4，弃去)洗涤，并用MeOH(5mL x 3)洗脱。收集黄色MeOH溶液， 并减压浓缩，得到为黄色固体的想要的化合物S14-9(27mg):MS(ESI) m/z 492.3(M+H)，对于C22H22FN3O9计算的分子量为491.1。
将化合物S14-9(25mg,0.036mmol)溶解于MeOH(4mL)中。添加 10％Pd-C(15mg,0.0070mmol,0.2当量)。将混合物用氢吹扫，并在室 温和1atm氢气氛下搅拌4小时。用小硅藻土垫过滤掉催化剂，并用 MeOH(5mL x 3)洗涤。减压浓缩黄色滤液。使用类似于S2-4-1的条件 的HPLC纯化得到为深红色固体的想要的产物S14-10(6mg,31％,3步, 二HCl盐):1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.09(s,1H),2.80-3.50(m,3H), 3.03(s,3H),2.95(s,3H),2.30-2.40(m,1H),2.34(s,3H),2.19-2.27(m,1 H),1.60-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z 462.1(M+H),对于C22H24FN3O7计算 的分子量为461.2。
将化合物S14-10(4mg,0.0075mmol,1.0当量)溶解于乙腈/DMPU (0.1mL,1:1v/v)中。添加叔丁氨基乙酰氯(2mg,HCl盐,0.011mmol,1.5 当量，通过用过量的亚硫酰氯处理叔丁氨基乙酸随后减压浓缩而制 备)。将深红色溶液在室温下搅拌3小时，并用HCl水溶液(2mL,0.1N) 终止。使用类似于S2-4-1的条件的HPLC纯化得到为黄色固体的想要 的产物S14-11(2mg,41％,二HCl盐):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 4.08(br s,3H),2.78-3.50(m 3H),3.04(s,3H),2.95(s,3H),2.18-2.37(m, 2H),2.21(s,3H),1.60-1.62(m,1H),1.42(s,9H)；MS(ESI)m/z 575.4 (M+H),对于C28H35FN4O8计算的分子量为574.2。
实施例15.通过路线15合成化合物
路线15
下列化合物按照路线15制备。
通过另一个漏斗向冰冷的2-甲氧基-6-甲基苯胺(S15-1,25.12g, 183.10mmol,1当量)在MeOH(79mL)和HOAc(25mL)中的溶液中逐滴 添加溴(9.41mL,183.10mmol)的HOAc(79mL)溶液。在完全添加后使 反应混合物升温至室温并搅拌2小时。添加EtOAc(150mL)，过滤收 集固体，并用更多EtOAc洗涤，得到37.20g为灰白色固体的化合物 S15-2(HBr盐)。
将4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺(S15-2,HBr盐,20.00g,92.70mmol, 1.0当量)悬浮在冰浴中冷却的浓HCl(22mL)和碎冰(76g)中。逐滴添加 NaNO2(6.52g,94.60mmol,1.02当量)的H2O(22mL)溶液。在0℃下搅 拌得到的混合物 30分钟，并用Na2CO3水溶液中和。CuCN(10.4g, 115.90mmol,1.25当量)在H2O(44mL)中的悬浮液与NaCN(14.4g, 294.80mmol,3.18当量)在22mL H2O中的溶液混合，并在冰浴中冷 却。然后在剧烈搅拌下将初始重氮盐混合物添加到CuCN和NaCN混 合物中，同时保持温度为0℃(在添加过程中也分批添加甲苯(180 mL))。在0℃下搅拌反应混合物1小时，在室温下搅拌2小时，并且 在50℃下再搅拌1小时。冷却至室温后分层。水层用甲苯萃取。合并 的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。残余物通过硅胶塞， 用甲苯洗涤，并浓缩，得到14.50g为浅黄色固体的化合物S15-3。
在-78℃下向S15-3(11.34g,50.20mmol,1.0当量)的THF(100mL) 溶液中缓慢添加于甲苯(40.10mL,60.20mmol,1.2当量)中的1.5M DIBAL-H。使反应逐渐升温至室温并搅拌过夜。再冷却至0℃后，用 1N HCl小心终止反应。得到的混合物在室温下搅拌1小时，并用EtOAc萃取3次。合并的EtOAc层用H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐 水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到为黄色固体的化合物S15-4，其直 接用于下一步。
通过另一个漏斗向S15-4(50.20mmol,1.0当量)在t-BuOH(200mL) 中的悬浮液中添加NaClO2(11.34g,100.30mmol,2.0当量)和NaH2PO4 (34.6g,250.80mmol,5.0当量)的H2O(100mL)溶液。完全添加后，添 加2-甲基-2-丁烯(42.40mL,0.40mol,8当量)。将得到的均质溶液在室 温下搅拌30分钟，并除去挥发物。将残余物悬浮在150mL H2O中。 用1N HCl将溶液酸化至pH约为1，并用叔丁基甲醚萃取三次。合并 的有机溶液用1N NaOH萃取三次。合并的水溶液用6N HCl酸化，并 用EtOAc萃取三次。合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干 燥，并浓缩，得到8.64g为灰白色固体的苯甲酸中间体(15-4-a)，其直 接用于下一步。
向上述苯甲酸(8.64g,35.20mmol,1.0当量)的二氯甲烷(70mL)溶液 中添加草酰氯(3.76mL,42.30mmol,1.2当量)，随后添加几滴DMF(小 心：析出气体)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并减压蒸发挥发物。 残余物在高真空下进一步干燥，得到粗苯甲酰氯。将粗苯甲酰氯再溶 解于二氯甲烷(70mL)中。添加三乙胺(12.3mL,88.10mmol,2.5当量)、 苯酚(3.98g,42.30mmol,1.2当量)和DMAP(0.43g,3.52mmol,0.1当 量)。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂。将残余物悬浮在 EtOAc中，过滤掉沉淀物。有机溶液然后用1N HCl(三次)、H2O、饱 和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快 速色谱法纯化残余物得到为灰白色固体的化合物S15-5(10.05g,89％): 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.45(m,2H),7.22-7.27(m,3H),7.04 (d,J＝0.9Hz,1H),6.97(d,J＝0.9Hz,1H),3.87(s,3H),2.42(s,3H),； MS(ESI)m/z 319.0(M-H),对于C15H12BrO3计算的分子量为319.0。
向化合物S15-5(2.52g,7.87mmol,1.0当量)的乙腈(16mL)溶液中 一次性添加NCS(1.10g,8.27mmol,1.05当量)。在60℃油浴中加热得 到的混合物45小时。蒸发溶剂。将残余物再溶解于Et2O(400mL)中， 用1N NaOH、H2O和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到2.76g作为白色固体的化合物S15-6。该材料不经进一步纯化直接用于下一步: 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(dd,J＝7.8,7.8Hz,2H),7.22-7.28(m, 3H),7.13(s,1H),3.87(s,3H),2.51(s,3H)；MS(ESI)m/z 353.0(M-H), 对于C15H11BrClO3计算的分子量为352.97。
将化合物S15-6(2.76g,7.76mmol,1.0当量)溶解于无水二氯甲烷 (78mL)并冷却至-78℃。在-78℃下逐滴添加三溴化硼溶液(1.0M，在 二氯甲烷中,7.76mL,7.76mmol,1.0当量)。得到的黄色溶液在-78℃下 搅拌15分钟，在0℃下搅拌30分钟。添加饱和NaHCO3水溶液。将 混合物在室温下搅拌10分钟，并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用 盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到2.69g为灰白色固体的苯酚中 间体。该材料不经进一步纯化直接用于下一步:1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.46(dd,J＝7.8,7.8Hz,2H),7.32(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.27 (s,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),2.83(s,3H)；MS(ESI)m/z 339.0(M-H), 对于C14H9BrClO3计算的分子量为338.95。
上述苯酚(2.65g,7.76mmol,1.0当量)溶解于丙酮(40mL)中，并在 室温下添加K2CO3(2.14g,15.5mmol,2.0当量)和苄基溴(0.97mL,8.15 mmol,1.05当量)。在室温下搅拌过夜后，将溶液通过硅藻土床过滤。 固体滤饼进一步用三份EtOAc洗涤。浓缩合并的有机溶液。残余物通 过快速色谱法纯化，得到2.97g(89％)为白色固体的化合物S15-7:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.43(m,7H),7.19-7.26(m,2H),7.05(d,J ＝7.8Hz,2H),5.11(s,2H),2.51(s,3H)；MS(ESI)m/z 429.0(M-H),对于 C21H15BrClO3计算的分子量为429.00。
在-78℃和N2气氛下向化合物S15-7(1.98g,4.59mmol,1.0当量) 的无水THF(23mL)溶液中逐滴添加i-PrMgCl.LiCl(7.65mL,1.2M/THF, 9.18mmol,2.0当量)。10分钟后，升高温度至0℃并在0℃下搅拌反 应1小时。然后添加DMF(1.80mL,22.90mmol,5.0当量)。使反应升温 至室温，在室温下搅拌30分钟，用饱和NH4Cl水溶液终止。分层，并 用EtOAc进一步萃取水层两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠 干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物得到为白色固体的 化合物S15-8(1.45g,83％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H), 7.33-7.44(m,8H),7.25-7.27(m,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),5.19(s,2 H),2.51(s,3H)；MS(ESI)m/z 379.1(M-H),对于C22H16ClO4计算的分子 量为379.08。
向醛S15-8(1.66g,4.37mmol,1.0当量)的MeOH(22mL)溶液中添 加原甲酸三甲酯(2.40mL,21.90mmol,5.0当量)和TsOH(83mg,0.44 mmol,0.1当量)。将反应加热至65℃4小时。蒸发溶剂。将残余物再 溶解于EtOAc(200mL)中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物得到为白色固体的化 合物S15-9(1.75g,94％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.8Hz, 2H),7.34-7.37(m,5H),7.20-7.25(m,2H),7.07(d,J＝7.8Hz,2H),5.62 (s,1H),5.19(s,2H),3.36(s,6H),2.48(s,3H)；MS(ESI)m/z 425.10(M- H),对于C24H22ClO5计算的分子量为425.12。
在N2气氛下将n-BuLi的己烷(2.37mL,2.2M,5.23mmol,1.2当量) 溶液逐滴添加到-78℃的i-Pr2NH(0.77mL,5.45mmol,1.25当量)的 THF(27mL)溶液中。得到的溶液在-78℃下搅拌20分钟并且在0℃下 搅拌5分钟，然后再冷却至-78℃。添加N,N,N’,N’-四甲基乙二胺 (TMEDA,0.85mL,5.67mmol,1.30当量)，随后通过导管逐滴添加S15- 9(2.05g,4.80mmol,1.1当量)的THF(30mL)溶液。完全添加后，在-78 ℃下搅拌得到的深红色混合物另外1小时，然后冷却至-100℃。通过 导管逐滴添加烯酮S1-9(2.10g,4.36mmol,1.0当量)的THF(30mL)溶 液。使得到的红色混合物缓慢升温至-78℃。然后添加LHMDS(4.36 mL,1.0M/THF,4.36mmol,1.0当量)，并使反应缓慢升温至-5℃。添加 饱和NH4Cl水溶液。得到的混合物用EtOAc萃取三次。合并的EtOAc 萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余 物得到为浅黄色泡沫的化合物S15-10(3.20g,90％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.16(s,3H),7.22-7.52(m,11H),5.55(s,1H),5.38(s,2H),5.29 (d,J＝11.4Hz,1H),5.24(d,J＝11.4Hz,1H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H), 3.46(dd,J＝4.9,15.9Hz,1H),3.38(s,3H),3.29(s,3H),2.96-3.04(m,1 H),2.45-2.58(m,9H),2.15(d,J＝14.6Hz,1H),0.84(s,9H),0.28(s,3H)； MS(ESI)m/z 815.30(M+H),对于C44H52ClN2O9Si计算的分子量为815.31。
在0℃下向化合物S15-10(1.48g,1.82mmol,1.0当量)的THF(15 mL)溶液中添加3NHCl(3mL)。得到的混合物在室温下搅拌4小时， 用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物得到为浅黄色泡沫的醛S15-11(1.05g,75％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.8(s,1H),10.5(s,1H), 7.28-7.50(m,11H),5.36(s,2H),5.28(d,J＝11.4Hz,1H),5.23(d,J＝ 11.4Hz,1H),3.94(d,J＝10.4Hz,1H),3.48(dd,J＝4.9,15.9Hz,1H), 2.96-3.06(m,1H),2.44-2.60(m,9H),2.16(d,J＝14.6Hz,1H),0.82(s,9 H),0.26(s,3H),0.14(s,3H)；MS(ESI)m/z 769.30(M+H),对于C42H46ClN2O8Si计算的分子量为769.26。
将化合物S15-11(30mg,0.039mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙烷 (1.0mL)中。添加异丁胺(14μL,0.12mmol,3.0当量)和乙酸(7μL,0.12 mmol,3.0当量)。室温下搅拌1小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(17 mg,0.078mmol,2.0当量)。继续搅拌过夜。将反应混合物倾倒到饱和 NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用盐水 洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体粗品，其不经进一步纯化直 接用于下一步。
在塑料小瓶中，将上述胺中间体溶解于CH3CN(1mL)中。添加HF 水溶液(48-50％,0.25mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾 倒到K2HPO4(1.75g)的水溶液(12.5mL)中，并用二氯甲烷萃取三次。 合并的有机相用盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到中间体粗品。
将上述中间体粗品溶解于EtOAc(2.0mL)中。添加Pd-C(10重量％, 8mg,30％w/w)。将反应烧瓶暂时抽空，并再填充氢。在室温下搅拌反 应混合物并通过LC-MS监测。反应完全后，添加MeOH(5mL)和0.5 N HCl/MeOH(0.5mL)。搅拌混合物30分钟，并通过小硅藻土垫过滤。 浓缩滤液得到粗产物，其在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R 柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度： 20→100％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上 通过HPLC纯化。收集在7.85-8.95分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-1:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),7.16(s,1H),4.38(s,2H),4.12(s,1H), 3.40(dd,J＝4.6,16.0Hz,1H),2.96-3.11(m,10H),2.41(dd,J＝14.0,14.0 Hz,1H),2.24-2.28(m,1H),2.08-2.13(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.06(d, J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 534.2(M+H),对于C26H33ClN3O7计算的分 子量为534.19。
下列化合物类似于S15-13-1制备。
粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：20→100％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上 通过HPLC纯化。收集在8.00-9.50分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-2:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.33(s,2H),4.13(s,1H),3.41(dd,J＝ 4.6,16.0Hz,1H),2.96-3.10(m,8H),2.40(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H), 2.25-2.28(m,1H),1.84(q,J＝7.3Hz,2H),1.60-1.70(m,1H),1.44(s,6 H),1.04(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z 548.3(M+H),对于 C27H35ClN3O7计算的分子量为548.21。
粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：20→100％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上 通过HPLC纯化。收集在8.35-9.80分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-3:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.44(s,2H),4.13(s,1H),3.41(dd,J＝ 4.6,16.0Hz,1H),2.96-3.10(m,8H),2.41(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H), 2.23-2.28(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.34(s,6H),1.21-1.26(m,1H), 0.69-0.72(m,2H),0.60-0.63(m,2H)；MS(ESI)m/z 560.3(M+H),对于 C28H35ClN3O7计算的分子量为560.21。
粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：20→100％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上 通过HPLC纯化。收集在7.15-8.50分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-4:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.72(t,J＝13.2Hz,1H),4.10-4.15(m, 2H),3.38-3.55(m,2H),2.95-3.10(m,8H),2.41(dd,J＝15.0,15.0Hz,1 H),1.96-2.28(m,5H),1.96-2.28(m,5H),1.66(s,3H),1.63-1.66(m,1H), 1.45(s,3H)；MS(ESI)m/z560.3(M+H),对于C28H35ClN3O7计算的分子 量为560.21。
粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：20→100％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上 通过HPLC纯化。收集在7.65-8.50min分钟洗脱的含有想要的产物的 级分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-5:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.24(s,2H),4.13(s,1H),3.41(dd,J＝ 4.6,16.0Hz,1H),2.94-3.14(m,10H),2.41(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H), 2.24-2.30(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.08(s,9H)；MS(ESI)m/z 548.3 (M+H),对于C27H35ClN3O7计算的分子量为548.21。
粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％B 20分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通 过HPLC纯化。收集在13.80-14.90分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-6:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),4.40(s,2H),4.13(s,1H),3.40(dd,J＝ 4.6,16.0Hz,1H),2.94-3.14(m,10H),2.40(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H), 2.25-2.28(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.16-1.21(m,1H),0.72-0.77(m,2 H),0.43-0.47(m,2H)；MS(ESI)m/z 532.2(M+H),对于C26H31ClN3O7计 算的分子量为532.18。
粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％B 20分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通 过HPLC纯化。收集在15.55-16.00分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-7:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),4.37(s,2H),4.12(s,1H),3.40(dd,J＝ 4.6,16.0Hz,1H),2.94-3.14(m,10H),2.40(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H), 2.24-2.28(m,1H),1.60-1.88(m,7H),1.21-1.35(m,3H),1.01-1.09(m,2 H)；MS(ESI)m/z 574.3(M+H),对于C29H37ClN3O7计算的分子量为574.22。
粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％B 20分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通 过HPLC纯化。收集在13.85-14.90分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-8:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),4.40(s,2H),4.13(s,1H),3.41(dd,J＝ 4.6,16.0Hz,1H),3.32-3.36(m,1H),2.94-3.11(m,8H),2.40(dd,J＝15.0, 15.0Hz,1H),2.20-2.28(m,2H),1.60-1.70(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3 H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 548.2 (M+H),对于C27H35ClN3O7计算的分子量为548.21。
粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：20→100％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上 通过HPLC纯化。收集在9.60-10.85分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-9:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.41(s,2H),4.15(s,1H),3.40(dd,J＝ 4.6,16.0Hz,1H),2.83-3.15(m,10H),2.39(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H), 2.26-2.32(m,1H),2.03(br.s,3H),1.59-1.81(m,13H)；MS(ESI)m/z 626.3(M+H),对于C33H41ClN3O7计算的分子量为626.26。
粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：10→100％B 20分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上 通过HPLC纯化。收集在15.15-16.45分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-10:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),4.34(s,2H),4.13(s,1H),3.41(dd,J＝ 4.6,16.0Hz,1H),2.94-3.15(m,8H),2.40(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H), 2.24-2.28(m,1H),1.83(s,2H),1.60-1.70(m,1H),1.58(s,6H),1.11(s,9 H)；MS(ESI)m/z 590.3(M+H),对于C30H41ClN3O7计算的分子量为 590.26。
在室温下向化合物S15-13-5(12mg,0.022mmol,1.0当量)的DMF (0.5mL)溶液中顺序添加三乙胺(6μL,0.045mmol,2.0当量)、HCHO(37 重量％在H2O中,5μL,0.067mmol,3.0当量)和InCl3(0.5mg,0.0022 mmol,0.1当量)。搅拌5分钟后，添加Na(OAc)3BH(10mg,0.045mmol, 2.0当量)。继续搅拌另外1小时。添加HCl/MeOH(0.20mL,0.5N)。将 得到的混合物逐滴添加到剧烈搅拌的二乙醚(100mL)中。将沉淀物收集 到小硅藻土垫上，用更多的二乙醚洗涤三次。然后用MeOH洗脱硅藻 土垫数次。收集MeOH溶液，并浓缩，得到粗产物，将其在使用 Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：MeOH；注射体 积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％B 20分钟；质量指导的分 级收集]的Waters自动纯化系统上通过HPLC纯化。收集在13.90-15.40分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固 体的想要的产物S15-13-11:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H), 4.71-4.78(m,1H),4.43-4.48(m,1H),4.13(s,1H),3.41(dd,J＝4.6,16.0 Hz,1H),2.94-3.15(m,13H),2.44(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H),2.24-2.28 (m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.09(s,9H)；MS(ESI)m/z 562.2(M+H),C28H37ClN3O7计算的分子量为562.22。
化合物S15-13-12与S15-13-8类似地制备。粗产物在使用 Phenomenex Polymerx10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：MeOH；注射体 积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％B 20分钟；质量指导的分 级收集]的Waters自动纯化系统上通过HPLC纯化。收集在14.15- 15.25分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固 体的想要的产物S15-13-12:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H), 4.26-4.76(m,2H),4.12(s,1H),3.34-3.44(m,2H),2.82-3.11(m,11H),2.18-2.47(m,3H),1.60-1.70(m,1H),1.39-1.46(m,3H),1.03-1.08(m,6 H)；MS(ESI)m/z562.2(M+H),C28H37ClN3O7计算的分子量为562.22。
化合物S15-13-13与S15-13-9类似地制备。粗产物在使用 Phenomenex Polymerx10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：MeOH；注射体 积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：20→100％B 20分钟；质量指导的 分级收集]的Waters自动纯化系统上通过HPLC纯化。收集在17.00- 18.85分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固 体的想要的产物S15-13-13:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H), 4.68-4.74(m,1H),4.43-4.47(m,1H),4.12(s,1H),3.42(dd,J＝4.6,16.0 Hz,1H),2.94-3.12(m,13H),2.45(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H),2.24-2.29 (m,1H),2.02(br.s,3H),1.57-1.81(m,13H)；MS(ESI)m/z 640.2(M+H), 对于C34H43ClN3O7计算的分子量为640.27。
化合物S15-13-14与S15-13-10类似地制备。粗产物在使用 Phenomenex Polymerx10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：MeOH；注射体 积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：10→100％B 20分钟；质量指导的 分级收集]的Waters自动纯化系统上通过HPLC纯化。收集在16.35- 17.65分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冷冻干燥，得到为黄色固 体的想要的产物S15-13-14:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H), 4.12-4.18(m,1H),4.11(s,1H),3.40-3.50(m,2H),2.94-3.15(m,8H), 2.75(s,3H),2.39-2.48(m,1H),2.24-2.28(m,1H),1.83-2.00(m,2H), 1.73(s,3H),1.60-1.70(m,1H),1.63(s,3H),1.14(s,9H)；MS(ESI)m/z 604.3(M+H),对于C31H43ClN3O7计算的分子量为604.27。
向化合物S15-8(0.39g,1.02mmol,1.0当量)的1,2-二氯乙烷(10mL) 溶液中添加叔丁胺(0.13mL,1.22mmol,1.2当量)和乙酸(0.18mL,3.05 mmol,3.0当量)。在室温下搅拌2.5小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠 (0.43g,2.03mmol,2.0当量)。继续搅拌过夜。将反应混合物倾倒到饱和 NaHCO3水溶液中并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到为灰白色油的中间体粗品。将中间体 粗品再溶解于1,2-二氯乙烷(10mL)中。添加甲醛(37重量％在H2O中, 0.76mL,10.20mmol,10当量)和乙酸(0.18mL,3.05mmol,3.0当量)。在 室温下搅拌1小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.43g,2.03mmol,2.0 当量)。继续搅拌另外1小时。将反应混合物倾倒到饱和NaHCO3水溶 液中并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸 钠干燥，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物得到为白色固体的化合 物S15-15-1(0.35g):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.8Hz,2 H),7.20-7.40(m,7H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),5.18(s,2H),3.59(s,2H),2.44(s,3H),2.09(s,3H),1.10(s,9H)；MS(ESI)m/z 452.3(M+H),对于 C27H31ClNO3计算的分子量为452.19。
化合物S15-12-1按照S15-10的程序使用化合物S15-15-1制备:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.0(s,1H),7.22-7.52(m,11H),5.36(s,2H), 5.27(s,2H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.55(s,2H),3.42(dd,J＝4.9,15.9 Hz,1H),2.93-3.04(m,1H),2.43-2.53(m,9H),2.13(d,J＝14.6Hz,1H), 2.01(s,3H),1.07(s,9H),0.84(s,9H),0.28(s,3H),0.13(s,3H)；MS (ESI)m/z 840.4(M+H),对于C47H59ClN3O7Si计算的分子量为840.37。
在塑料小瓶中，将化合物S15-12-1(85mg,0.10mmol)溶解于 CH3CN(2mL)中。添加HF水溶液(48-50％,0.5mL)。在室温下搅拌7 小时后，将反应混合物倾倒到K2HPO4(3.5g)的水溶液(25mL)中。得到 的混合物用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥，并减压浓缩，得到脱甲硅烷基的粗产物。
将上述中间体粗品溶解于EtOAc(6mL)中。添加Pd-C(10重量％, 22mg)。将反应烧瓶暂时抽空，并重新充满氢。在室温下搅拌反应混合 物，并通过LC-MS监测。在反应完全后，添加MeOH(5mL)和0.5N HCl/MeOH(0.5mL)。将混合物搅拌30分钟，并通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液得到粗产物，将其在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100 R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度： 20→100％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上 通过HPLC纯化。收集在6.30-8.85分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-15:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.80-4.87(m,1H),4.12-4.20(m,1H), 4.12(s,1H),3.38-3.40(m,1H),2.96-3.11(m,8H),2.75(s,3H),2.38-2.40 (m,1H),2.24-2.28(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z 548.2(M+H),对于C27H35ClN3O7计算的分子量为548.21。
或者，将S15-12-1的脱甲硅烷基的粗产物(13mg)溶解于0.5N HCl/MeOH(0.07mL)中。蒸发挥发物。将残余物再溶解于MeOH(2mL) 中，并添加Pd-C(10重量％,7mg)。将反应烧瓶暂时抽空并再充满氢。 在室温下搅拌反应混合物并通过LC-MS监测。在全部反应完全后，反 应混合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液得到粗产物，将其在使用 PhenomenexPolymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体 积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：10→50％B，15分钟；质量指导的 分级收集]的Waters自动纯化系统上通过HPLC纯化。收集在6.08-8.75 分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冷冻干燥，得到以下两种产 物。
S15-14-1,黄色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),6.93 (s,1H),4.65(d,J＝12.8Hz,1H),4.08(s,1H),3.90(d,J＝12.8Hz,1H), 2.96-3.11(m,9H),2.70(s,3H),2.58-2.68(m,1H),2.19-2.22(m,1H), 1.60-1.70(m,1H),1.53(s,9H)；MS(ESI)m/z 514.3(M+H),对于 C27H36N3O7计算的分子量为514.25。
S15-14-2,黄色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.62(s,1H),6.59 (s,1H),4.06(s,1H),2.77-3.11(m,9H),2.51(dd,J＝14.2,14.2Hz,1H), 2.30(s,3H),2.14-2.17(m,1H),1.52-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z 429.3 (M+H),对于C22H25N2O7计算的分子量为429.16。
以下化合物使用类似于S15-13-1、S15-13-11、S15-13-15或S15- 14-1的程序制备。
S15-13-16,黄色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H), 4.53(s,2H),4.13(s,1H),3.30-3.45(m,5H),2.96-3.15(m,8H),2.40(dd, J＝15.9,15.9Hz,1H),2.25-2.29(m,1H),1.61-1.79(m,5H),1.09(s,3H), 1.03(s,3H)；MS(ESI)m/z 574.3(M+H),对于C29H37ClN3O7计算的分子 量为574.22。
S15-14-3,黄色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),6.95 (s,1H),4.28(s,2H),4.09(s,1H),2.96-3.15(m,13H),2.61(dd,J＝15.9, 15.9Hz,1H),2.18-2.22(m,1H),1.59-1.75(m,5H),1.09(s,3H),1.04(s, 3H)；MS(ESI)m/z 540.3(M+H),对于C29H38N3O7计算的分子量为 540.26。
S15-14-4,黄色固体:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),6.90 (s,1H),4.18(s,2H),4.09(s,1H),2.94-3.14(m,11H),2.60(dd,J＝15.0, 15.0Hz,1H),2.19-2.22(m,1H),1.59-1.65(m,1H),1.10-1.15(m,1H), 0.71-0.74(m,2H),0.40-0.43(m,2H)；MS(ESI)m/z497.2(M+H),对于 C26H32N3O7计算的分子量为497.22。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(s,1H),4.56(dd,J＝19.2Hz, 13.6Hz,2H),4.15(s,1H),4.08-3.98(m,2H),3.90-3.79(m,2H),3.53- 3.33(m,5H),3.20-2.90(m,8H),2.45-2.36(m,1H),2.32-2.25(m,1H), 1.71-160(m,1H)；MS(ESI)m/z 548.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.40(s,2H),4.14(s,1 H),3.50-3.36(m,1H),3.32-3.21(m,1H),3.18-2.90(m,8H),2.48-2.36(m, 1H),2.31-2.20(m,3H),1.98-1.88(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.50-1.35 (m,4H),1.34-1.20(m,1H)；MS(ESI)m/z 560.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(s,1H),4.26(s,2H),4.13(s,1 H),3.95-3.86(m,1H),3.45-3.37(m,1H),3.18-2.95(m,8H),2.45-2.33(m, 3H),2.32-2.20(m,3H),2.02-1.90(m,2H),1.72-1.60(m,1H)；MS(ESI) m/z 532.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.38(s,2H),4.13(s,1 H),3.79-3.65(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3.17-2.95(m,8H),2.48-2.38(m, 1H),2.30-2.15(m,3H),1.91-1.78(m,2H),1.80-1.67(m,5H)；MS(ESI) m/z 546.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.72-4.56(m,2H),4.50- 4.32(m,1H),4.14(s,1H),3.97-3.78(m,1H),3.75-3.50(m,2H),3.46- 3.38(m,1H),3.20-2.90(m,9H),2.70-2.52(m,1H),2.50-2.38(m,1H), 2.32-2.24(m,1H),2.20-2.05(m,1H),1.97(s,3H),1.73-1.61(m,1H)； MS(ESI)m/z 589.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.72-4.56(m,2H),4.48- 4.33(m,1H),4.14(s,1H),3.98-3.79(m,1H),3.75-3.50(m,2H),3.45- 3.38(m,1H),3.18-2.90(m,9H),2.70-2.51(m,1H),2.50-2.38(m,1H), 2.32-2.24(m,1H),2.20-2.05(m,1H),1.97(s,3H),1.73-1.61(m,1H)； MS(ESI)m/z 589.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.42-4.32(m,2H),4.16 (s,1H),3.71-3.60(m,1H),3.46-3.41(m,1H),3.20-2.95(m,8H),2.71(br s,1H),2.46-2.25(m,4H),2.20-2.18(m,1H),1.75-1.52(m,4H),1.60- 1.50(m,2H),1.50-1.41(m,1H),1.24-1.16(m,1H)；MS(ESI)m/z 572.2 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.64(s,2H),4.14(s,1 H),3.48-3.39(m,1H),3.10-2.95(m,8H),2.48-2.38(m,1H),2.32-2.25(m, 1H),1.68-1.59(m,1H),1.50-1.39(m,1H),1.05-0.97(m,2H),0.88-0.82 (m,2H),0.78-0.73(m,2H),0.45-0.38(m,2H)；MS(ESI)m/z 558.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.51(s,2H),4.15(s,1 H),3.62-3.53(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.24-2.90(m,10H),2.49-2.37 (m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.70-1.58(m,2H),1.57- 1.24(m,6H),1.00-0.89(m,3H)；MS(ESI)m/z 588.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.49(s,2H),4.13(s,1 H),3.65-3.58(m,2H),3.49-3.38(m,1H),3.20-2.95(m,10H),2.49-2.38 (m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.71-1.55(m,3H),1.48- 1.38(m,1H),0.91(s,9H)；MS(ESI)m/z 602.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.51(s,2H),4.15(s,1 H),3.65-3.56(m,2H),3.48-3.38(m,1H),3.23-2.95(m,10H),2.48-3.38 (m,1H),2.32-2.26(m,1H),2.02-1.93(m,2H),1.72-1.38(m,5H),0.95(d, J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 588.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47-7.20(m,6H),4.58(s,2H),4.14 (s,1H),3.75-3.65(m,1H),3.57-3.35(m,2H),3.20-2.85(m,9H),2.61- 2.40(m,2H),2.31-2.19(m,1H),2.18-2.00(m,4H),1.73-1.60(m,1H)； MS(ESI)m/z 622.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.51(s,2H),4.14(s,1 H),3.64-3.57(m,2H),3.46-3.37(m,1H),3.32(s,3H),3.30-2.25(m,2H), 3.25-2.95(m,10H),2.48-2.38(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.02-1.98(m,3 H),1.71-1.52(m,3H)；MS(ESI)m/z 590.0(M+H)。
MS(ESI)m/z 588.1.4(M+H),对于C30H39ClN3O9计算的分子量为 588.24。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),4.53(dd,J＝18.4Hz, 13.6Hz,2H),4.15(s,1H),3.48-3.38(m,3H),3.20-2.95(m,8H),2.80- 2.70(m,2H),2.48-2.38(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.10-1.95(m,2H), 1.91-1.82(m,1H),1.72-1.61(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI) m/z 574.5(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(s,1H),4.60-4.32(m,2H),4.15 (s,1H),3.50-3.38(m,2H),3.20-2.94(m,9H),2.83-2.70(m,1H),2.48- 2.38(m,1H),2.35-2.10(m,3H),2.08-1.95(m,1H),1.72-1.53(m,2H), 1.50-1.40(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)；MS (ESI)m/z 574.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.56-4.48(m,2H),4.13 (s,1H),2.43-3.39(m,1H),3.20-2.95(m,12H),2.45-2.38(m,1H),2.29- 2.26(m,1H),1.80-1.59(m,8H),1.42-1.12(m,7H),1.08-0.93(m,2H)； MS(ESI)m/z 616.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),4.30(s,2H),4.02(s,1 H),3.35-3.28(m,1H),3.08-2.85(m,10H),2.38-2.28(m,1H),2.21-2.10 (m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.68-1.49(m,5H),1.28-1.12(m,2H)；MS (ESI)m/z 560.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),4.38(s,2H),4.13(s,1 H),3.44-3.30(m,2H),3.18-2.88(m,8H),2.45-2.35(m,1H),2.31-2.24(m, 1H),2.03-1.90(m,1H),1.70-1.58(m,2H),1.43(d,J＝7.0Hz,3H),1.05 (t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 534.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.40(s,2H),4.11(s,1 H),3.92-3.86(m,2H),3.80-3.70(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.42-3.34(m, 1H),3.22-3.19(m,1H),3.15-2.85(m,8H),2.72-2.60(m,1H),2.43-2.35 (m,1H),2.28-2.13(m,2H),1.76-1.58(m,2H)；MS(ESI)m/z 562.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.57(s,2H),4.10(s,1 H),3.97(dd,J＝12.0Hz和8.0Hz,1H),3.86(dd,J＝12.0Hz和7.6Hz,1 H),3.41(dd,J＝16.4Hz和4.8Hz,1H),3.13-2.94(m,9H),2.44-2.37(m, 1H),2.28-2.20(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.08(s,9H)；MS(ESI)m/z 578.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.44(s,2H),4.14(s,1 H),3.42(dd,J＝12.0Hz和4.8Hz,1H),3.22-2.87(m,10H),2.48-2.38(m, 1H),2.31-2.25(m,1H),2.00-1.80(m,6H),1.70-1.58(m,3H),0.89(t,J＝ 7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z 574.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75-7.65(m,2H),7.60-7.48(m,3H), 6.97(s,1H),4.12(s,1H),4.00(s,2H),3.37-3.32(m,1H),3.10-2.95(m,8 H),2.41-2.32(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.89(s,6H),1.70-1.59(m,1H)； MS(ESI)m/z 596.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),4.38(s,2H),4.14(s,1 H),3.42(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.23-2.96(m,10H),2.47-2.38(m, 1H),2.32-2.25(m,1H),1.81-1.60(m,8H),1.45-1.17(m,4H),1.08-0.96 (m,2H)；MS(ESI)m/z 588.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.50(s,2H),4.14(s,1 H),3.90-3.65(m,6H),3.43(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.20-2.90(m, 10H),2.46-2.35(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.20-2.00(m,4H),1.71-1.60 (m,1H)；MS(ESI)m/z 575.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),4.35(s,2H),4.11(s,1 H),3.41(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.15-2.95(m,8H),2.46-2.38(m, 1H),2.28-2.22(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.83-1.62(m,6H),1.61-1.49 (m,6H)；MS(ESI)m/z 574.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.22(s,2H),4.14(s,1 H),3.41(dd,J＝16.4Hz和4.4Hz,1H),3.18-2.32(m,8H),2.55-2.35(m, 3H),2.31-2.22(m,1H),2.18-2.08(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.66(s,3 H)；MS(ESI)m/z 546.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.55-4.47(m,2H),4.13 (s,1H),3.86(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.50-3.35(m,3H),3.30-2.94(m, 9H),2.45-2.35(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.18-1.98(m,2H),1.95-1.87 (m,1H),1.85-1.70(m,1H),1.70-1.56(m,1H)；MS(ESI)m/z 562.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.23(m,5H),2.48-2.38(m,2H), 4.13(s,1H),3.65-3.38(m,6H),3.20-2.95(m,8H),2.84(s,3H),2.50-2.38 (m,1H),2.32-2.25(m,1H),1.72-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 608.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.35(m,5H),4.65-4.40(m,3H), 4.14(s,1H),3.60-3.38(m,6H),3.20-2.95(m,9H),2.50-2.39(m,1H), 2.33-2.26(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.43(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI) m/z 622.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.74(t,J＝13.6Hz,1H), 4.32(t,J＝11.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.43(dd,J＝16.0Hz和3.6Hz,1 H),3.26-2.85(m,13H),2.47-2.40(m,1H),2.32-2.90(m,1H),2.20-2.08 (m,1H),1.95-1.50(m,11H),1.40-1.25(m,2H)；MS(ESI)m/z 602.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.64(t,J＝13.6Hz,1H), 4.49(t,J＝11.6Hz,1H),4.15(s,1H),3.44(dd,J＝16.0Hz和3.6Hz,1 H),3.22-2.98(m,12H),2.50-2.40(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.10-2.00 (m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.80-1.50(m,9H),1.44(t,J＝7.6Hz,3H), 1.40-1.23(m,3H)；MS(ESI)m/z 616.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.79(d,J＝13.6Hz,1H), 4.35(d,J＝13.2Hz,1H),4.13(s,1H),3.60-3.37(m,4H),3.16-2.94(m,8 H),2.48-2.34(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.20-2.08(m,2H),2.08-1.98 (m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.70-1.57(m,2H),1.06(t,J＝7.6Hz,3H)； MS(ESI)m/z 560.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.68(t,J＝13.6Hz,1H), 4.39(t,J＝14.0Hz,1H),4.15(s,1H),3.43-3.36(m,1H),3.18-2.72(m,13 H),2.46-2.38(m,1H),2.30-2.25(m,1H),1.80-1.60(m,4H),0.99(d,J＝7.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z 562.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.54(s,2H),4.23(s,1 H),3.42(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.26-2.97(m,12H),2.48-2.38(m, 1H),2.30-2.23(m,1H),1.75-1.60(m,4H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H),0.96 (t,J＝7.2Hz,6H)；MS(ESI)m/z 576.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.68(t,J＝13.6Hz,1H), 4.39(t,J＝14.0Hz,1H),4.13(s,1H),3.40(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1 H),3.19-2.83(m,13H),2.49-2.39(m,1H),2.31-2.25(m,1H),1.88-1.78 (m,2H),1.71-1.60(m,1H),1.50-1.39(m,2H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H)； MS(ESI)m/z 548.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),4.46(s,2H),4.06(s,1 H),3.38-3.28(m,1H),3.20-2.88(m,12H),2.60-2.28(m,3H),2.25-2.17 (m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.90-1.78(m,3H),1.64- 1.50(m,1H),1.40-1.28(m,2H),1.28-1.12(m,3H),1.03-0.93(m,3H), 0.71(s,3H)；MS(ESI)m/z 642.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.48(d,J＝13.6Hz,1H), 4.29(d,J＝13.6Hz,1H),4.15(s,1H),3.42(dd,J＝16.4Hz和4.4Hz,1 H),3.18-2.87(m,9H),2.47-2.35(m,1H),2.32-2.16(m,2H),1.99-1.60(m, 5H),1.32-1.20(m,2H),1.13(s,3H),1.02(s,3H),0.94(s,3H)；MS(ESI) m/z 614.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.14(s,1H),3.62-3.50 (m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.20-2.78(m,12H),2.60-2.49(m,1H),2.48- 2.35(m,1H),2.32-2.18(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.98-1.80(m,3H), 1.80-1.59(m,2H),1.28(s,3H),1.05(s,3H),0.95(s,3H)；MS(ESI)m/z 628.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.55(d,J＝13.6Hz,1H), 4.29(d,J＝13.6Hz,1H),4.14(s,1H),3.71-3.52(m,2H),3.50-3.38(m,2 H),3.25-2.94(m,9H),2.58-2.37(m,2H),2.38-2.24(m,2H),2.09-1.82(m, 4H),1.80-1.62(m,2H),1.42(s,3H),1.28(s,3H),1.07(s,3H),0.96(t,J ＝8.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z 642.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.38(s,2H),4.13(s,1 H),3.41(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.15-2.97(m,10H),2.44-2.37(m, 1H),2.30-2.22(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.78-1.48 (m,9H),1.39-1.27(m,2H)；MS(ESI)m/z 588.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.68(t,J＝13.2Hz,1H), 4.29(t,J＝13.2Hz,1H),4.16(s,1H),3.80(m,1H),3.44(m,1H),3.20- 2.90(m,8H),2.81(s,3H),2.50-2.38(m,1H),2.34-2.26(m,1H),1.73- 1.60(m,1H),1.52(d,J＝5.6Hz,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,1H)；MS(ESI) m/z 534.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.65(t,J＝13.2Hz,1H), 4.39(t,J＝13.2Hz,1H),4.16(s,1H),3.91-3.82(m,1H),3.45(m,1H), 3.28-2.90(m,10H),2.51-2.40(m,1H),2.34-2.26(m,1H),1.75-1.62(m,1 H),1.61(d,J＝7.6Hz,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 547.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.74(t,J＝13.6Hz,1H), 4.29(t,J＝13.2Hz,1H),4.16(s,1H),3.50-3.39(m,2H),3.20-2.97(m,8 H),2.82(s,3H),2.49-2.38(m,1H),2.34-2.26(m,1H),2.20(m,2H),2.00 (m,2H),1.80-1.55(m,4H),1.52-1.38(m,2H),1.35-1.25(m,1H)；MS (ESI)m/z 574.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.64(t,J＝13.2Hz,1H), 4.51(t,J＝13.2Hz,1H),4.16(s,1H),3.45(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1 H),3.22-2.90(m,12H),2.51-2.42(m,1H),2.35-2.26(m,1H),1.96-1.64 (m,7H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.40-1.20(m,3H),1.15-0.95(m,2H)； MS(ESI)m/z 601.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.26(m,6H),4.72-4.58(m,2H), 4.16(s,1H),3.52-2.39(m,5H),3.21-2.88(m,10H),2.50-2.39(m,1H), 2.35-2.26(m,1H),1.74-1.62(m,1H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI) m/z 610.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(d,J＝7.8Hz,2H),7.41(t,J＝ 7.8Hz,2H),7.30(brs,1H),7.05(s,1H),4.41(t,J＝12.4Hz,1H),4.23(t, J＝12.4Hz,1H),3.75(dd,J＝31.2Hz和13.6Hz,2H),3.40-3.30(m,1H), 3.20-2.88(m,8H),2.75(s,3H),2.45-2.36(m,1H),2.32-2.25(m,1H), 1.72-1.60(m,1H),1.58(s,3H),1.49(s,3H)；MS(ESI)m/z 624.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38(m,2H),7.31-7.28(m,4H),4.81 (t,J＝14.0Hz,1H),4.68(t,J＝14.0Hz,1H),4.16(s,1H),3.60-3.49(m,2 H),3.43(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.36-3.30(m,2H),3.26-2.97(m, 10H),2.49-2.39(m,1H),2.34-2.26(m,1H),1.73-1.62(m,1H),1.33-1.24 (m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.54-0.51(m,2H)；MS(ESI)m/z 636.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48-7.42(m,2H),7.42-7.33(m,2H), 7.33-7.25(m,1H),7.12-7.08(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.44-4.34(m,1 H),4.16(s,1H),3.91-3.82(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.36-3.28(m,1H), 3.24-2.97(m,10H),2.46-2.32(m,1H),2.32-2.25(m,1H),1.73-1.60(m,1 H),1.55(s,3H),1.44和1.42(每个s,总计3H),1.30-1.18(m,1H),0.83- 0.73(m,2H),0.40-0.31(m,2H)；MS(ESI)m/z 664.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),4.74-4.62(m,2H),4.16 (s,1H),3.45(dd,J＝12.4Hz和4.4Hz,1H),3.39-3.31(m,1H),3.28-3.22 (m,2H),3.20-2.98(m,9H),2.53-2.43(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.12- 2.02(m,1H),1.92-1.82(m,1H),1.80-1.45(m,10H),1.40-1.18(m,3H), 0.90-0.82(m,2H),0.55-0.48(m,2H)；MS(ESI)m/z 642.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26和7.24(每个s,总计1H),4.68- 4.59(m,1H),4.58-4.46(m,1H),4.15(s,1H),3.75-3.63(m,1H),3.48- 3.37(m,1H),3.25-2.98(m,11H),2.50-2.40(m,1H),2.33-2.26(m,1H), 2.12-1.92(m,1H),1.85-1.60(m,2H),1.54和1.44(每个d,J＝6.8Hz,总 计3H),1.18-1.02(m,4H),0.82-0.73(m,2H),0.50-0.38(m,2H)；MS (ESI)m/z588.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31和7.24(每个s,总计1H),4.75- 4.64(m,1H),4.39-4.30(m,1H),4.16(s,1H),3.85-3.76(m,1H),3.48- 3.39(m,1H),3.26-2.98(m,10H),2.50-2.12(m,3H),1.73-1.62(m,1H), 1.44(d,J＝6.4Hz,3H),1.30-1.00(m,7H),0.88-0.68(m,2H),0.60-0.38 (m,2H)；MS(ESI)m/z 602.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),4.70-4.50(m,2H),4.14 (s,1H),3.48-3.35(m,3H),3.18-2.86(m,10H),2.48-2.37(m,1H),2.31- 2.22(m,1H),1.71-1.58(m,1)，1.47(t,J＝6.4Hz,3H),1.06(s,9H)；MS (ESI)m/z 576.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(s,1H),4.77-4.66(m,2H),4.14 (s,1H),3.49-3.38(m,2H),3.32-3.18(m,1H),3.18-2.94(m,10H),2.50- 2.37(m,1H),2.30-2.22(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.38-1.28(m,1H), 1.03(s,9H),0.90-0.74(m,2H),0.55-0.44(m,2H)；MS(ESI)m/z 602.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.50和4.38(每个d,J＝ 13.6Hz,总计1H),4.16(s,1H),3.52-3.35(m,4H),3.20-2.98(m,9H), 2.50-2.40(m,1H),2.34-2.26(m,1H),1.75-1.62(m,1H),1.58和1.53(每 个d,J＝6.4Hz,总计3H),1.38和1.29(每个t,J＝7.2Hz,总计3H), 0.96-0.78(m,2H),0.72-0.40(m,2)；MS(ESI)m/z 574.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28和7.25(每个s,总计1H),4.76- 4.72(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.14(s,1H),3.57-3.35(m,3H),3.20- 2.98(m,10H),2.50-2.40(m,1H),2.33-2.26(m,1H),1.74-1.62(m,1H), 1.51(t,J＝7.2Hz,3H),1.45-1.22(m,1H),1.22-1.16和1.05-0.95(每个m, 总计1H),0.90-0.60(m,5H),0.60-0.34(m,3H)；MS(ESI)m/z 600.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),6.36(tt,J＝53.6Hz和 3.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.12(s,1H),3.71(dt,J＝15.2Hz和3.2Hz,2 H),3.41(dd,J＝16.0Hz和4.8Hz,1H),3.15-2.95(m,8H),2.46-2.38(m, 1H),2.30-2.22(m,1H),1.72-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z542.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),6.50(tt,J＝53.6Hz和 3.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.12(s,1H),3.90-3.80(m,2H),3.44-3.38(m,1 H),3.16-2.95(m,11H),2.47-2.40(m,1H),2.30-2.23(m,1H),1.71-1.61 (m,1H)；MS(ESI)m/z 556.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),6.51(br t,J＝55.2Hz,1 H),4.68(dd,J＝16.8Hz和14.8Hz,2H),4.13(s,1H),3.86-3.76(m,2H), 3.48-3.39(m,3H),3.18-2.95(m,8H),2.47-2.39(m,1H),2.30-2.24(m,1 H),1.71-1.60(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 570.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56-7.48(m,5H),7.10(s,1H),4.37 (br s,4H),4.12(s,1H),3.38(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.14-2.95(m, 8H),2.43-2.35(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.70-1.69(m,1H)；MS(ESI) m/z 568.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.89-4.83(m,1H),4.17- 4.10(m,2H),3.47-3.37(m,1H),3.18-2.95(m,8H),2.76-2.72(m,3H), 2.48-2.22(m,3H),2.04-1.95(m,1H),1.91-1.70(m,5H),1,70-1.50(m,6 H),1.33-1.20(m,1H)；MS(ESI)m/z 588.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.58-4.48(m,2H),4.13 (s,1H),3.42(dd,J＝16.0Hz和4.0Hz,1H),3.23-2.95(m,12H),2.46- 2.39(m,1H),2.30-2.27(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.70-1.60(m,1H), 1.47-1.36(m,5H),0.98(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z562.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.44-4.15(m,5H),3.90- 3.76(m,2H),3.16-2.88(m,10H),3.00(s,3H),2.51-2.28(m,4H),1.75- 1.65(m,1H)；MS(ESI)m/z 562.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.65-4.15(m,7H),3.86 (s,1H),3.78-3.71(m,1H),3.16-3.00(m,10H),2.52-2.28(m,4H),1.75- 1.65(m,1H),1.44(s,3H)；MS(ESI)m/z 576.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),4.37(s,2H),4.13(s,1 H),3.40(dd,J＝16.0Hz和4.0Hz,1H),3.17-2.97(m,10H),2.45-2.35(m, 1H),2.30-2.23(m,1H),1.77-1.64(m,3H),1.48-1.43(m,2H),1.00(t,J＝ 7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 534.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(s,1H),4.34(s,2H),4.13(s,1 H),3.40(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.19-2.97(m,10H),2.46-2.36 (m,1H),2.28-2.18(m,3H),2.05-1.94(m,1H),1.92-1.86(m,4H),1.74- 1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 546.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.15(m,5H),7.07(s,1H),4.35 (s,2H),4.04(s,1H),3.35-3.25(m,3H),3.08-2.88(m,10H),2.40-2.30(m, 1H),2.24-2.14(m,1H),1.65-1.54(m,1H)；MS(ESI)m/z 582.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.42(s,2H),4.14(s,1 H),3.47-3.40(m,1H),3.18-2.97(m,9H),2.49-2.39(m,1H),2.32-2.20(m, 2H),1.74-1.63(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H), 1.04(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 547.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27和7.24(每个s,总计1H),4.76- 4.70(m,1H),4.46-4.41和4.27-4.15(每个m,总计1H),4.15(s,1H), 3.47-3.33(m,2H),3.20-2.97(m,8H),2.85(s,3H),2.49-2.41(m,1H), 2.38-2.26(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.47和1.42(每 个d,J＝6.8Hz,总计3H),1.20和1.06(每个d,J＝6.4Hz,总计3H), 1.13-1.09(m,3H)；MS(ESI)m/z 562.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26和7.23(每个s,总计1H),4.72- 4.67(m,1H),4.55和4.31(每个d,J＝14.0Hz,总计1H),4.15(s,1H), 3.46-3.30(m,3H),3.20-2.97(m,9H),2.48-2.40(m,1H),2.38-2.26(m,2 H),1.72-1.62(m,1H),1.44-1.31(m,6H),1.19-1.13(m,3H),1.09-1.05(m, 3H)；MS(ESI)m/z 576.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(s,1H),4.60-4.42(m,2H),4.13 (s,1H),3.60-3.51(m,1H),3.46-3.38(m,1H),3.25-2.86(m,11H),2.48- 2.38(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.06-1.94(m,1H),1.90-1.80(m,1H), 1.70-1.53(m,2H),1.53-1.43(m,1H),1.13(s,3H),1.03(s,3H)；MS(ESI) m/z 574.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.69(t,J＝13.2Hz,1H), 4.35(t,J＝13.2Hz,1H),4.13(s,1H),3.47-3.36(m,2H),3.20-2.95(m,10 H),2.46-2.39(m,1H),2.29-2.26(m,1H),2.20-2.10(m,2H),2.01-1.92(m, 2H),1.82-1.58(m,4H),1.50-1.37(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.34- 1.25(m,1H)；MS(ESI)m/z 588.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.70(t,J＝13.2Hz,1H), 4.39(t,J＝13.2Hz,1H),4.15(s,1H),3.47-3.30(m,2H),3.20-2.95(m,9 H),2.88(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.31-2.26(m,1H),1.77(t,J＝8.4Hz, 2H),1.73-1.61(m,1H),1.01(s,9H)；MS(ESI)m/z 576.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.60-4.55(m,2H),4.14 (s,1H),3.47-3.42(m,1H),3.20-2.96(m,12H),2.52-2.43(m,1H),2.33- 2.26(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.42(t,J＝6.8Hz,3H),1.00(s,9H)； MS(ESI)m/z 590.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33(s,1H),4.60-4.50(m,2H),4.11 (s,1H),3.80-3.64(m,4H),3.45-3.36(m,1H),3.15-2.88(m,9H),2.65(s, 6H),2.48-2.38(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.12(br s,4H),1.71-1.60(m, 1H)；MS(ESI)m/z 589.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(s,1H),4.60-4.52(m,1H),4.14 (s,1H),3.82-3.60(m,4H),3.46-3.38(m,1H),3.20-2.96(m,9H),2.68(s, 6H),2.52-2.40(m,1H),2.30-2.24(m,1H),2.20-2.09(m,4H),1.48-1.40 (m,3H)；MS(ESI)m/z 603.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.58-4.48(m,2H),4.13 (s,1H),3.42(dd,J＝16.4Hz和4.4Hz,2H),3.20-2.96(m,11H),2.48- 2.38(m,1H),2.31-2.23(m,1H),1.90-1.77(m,2H),1.72-1.60(m,1H), 1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 548.3 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),4.58-4.50(m,1H),4.43- 4.36(m,1H),4.13(s,1H),3.42(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.20-2.93 (m,9H),2.85-2.77(m,1H),2.46-2.36(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.70- 1.60(m,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H),1.13-1.04(m,1H),0.88-0.70(m,2 H),0.68-0.59(m,1H),0.43-0.36(m,1H)；MS(ESI)m/z 546.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.36-4.24(m,2H),4.10 (s,1H),3.42-3.35(m,1H),3.12-2.77(m,12H),2.47-2.38(m,1H),2.27- 2.23(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.57-1.49(br s,3H),1.33-1.25和1.20- 1.10(每个m,总计1H),0.88-0.73(m,2H),0.72-0.66和0.60-0.52(每个 m,总计1H),0.48-0.35(m,1H)；MS(ESI)m/z 560.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(s,1H),4.49(s,2H),4.13(s,1 H),3.41(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.16-2.84(m,9H),2.44-2.37(m, 1H),2.28-2.25(m,1H),1.70-1.60(m,1H),0.97-0.93(m,4H)；MS(ESI) m/z 518.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17和7.24(每个s,总计1H),4.74, 4,67,4,53和4.35(每个d,J＝13.6Hz,总计2H),4.15(s,1H),3.49-3.36 (m,3H),3.20-2.90(m,9H),2.50-2.40(m,1H),2.40-2.28(m,2H),1.73- 1.64(m,1H),1.47-1.30(m,6H),1.20-1.12(m,3H),1.10-1.05(m,3H)； MS(ESI)m/z 576.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.51- 4.44(m,1H),4.12(s,1H),3.54-3.38(m,2H),3.18-2.85(m,9H),2.48- 2.38(m,1H),2.27-2.24(m,1H),2.02-1.90(m,2H),1.70-1.60(m,1H), 1.54(s,3H),1.53(s,3H),1.13-1.05(m,6H)；MS(ESI)m/z576.2 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80-7.76(m,2H),7.58-7.48(m,3H), 6.97-6.96(m,1H),4.41-4.35(m,1H),4.09-4.03(m,2H),3.15-2.90(m,9 H),2.90-2.80(m,3H),2.36-2.28(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.98(s,3H), 1.95(s,3H),1.65-1.55(m,1H)；MS(ESI)m/z 610.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(s,1H),4.85-4.58(m,2H),4.13 (s,1H),3.87-3.60(m,7H),3.42(dd,J＝16.0Hz和4.0Hz,1H),3.20-3.10 (m,3H),3.09-2.95(m,8H),2.47-2.39(m,1H),2.28-2.24(m,1H),2.20- 2.00(m,4H),1.71-1.60(m,1H),1.35-1.23(m,1H),0.87-0.80(m,2H), 0.57-0.49(m,2H)；MS(ESI)m/z 629.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.73-4.64(m,1H),4.57- 4.48(m,1H),4.12(s,1H),3.44-3.34(m,2H),3.25-2.95(m,11H),2.50- 2.38(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.71-1.60(m,1H),1.42-1.36(m,3H), 1.25-1.15(m,1H),0.84-0.77(m,2H),0.50-0.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 560.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29和7.22(每个s,总计1H),4.73- 4.68(m,2H),4.11(s,1H),3.45-3.35(m,1H),3.20-2.90(m,12H),2.49- 2.40(m,1H),2.30-2.21(m,1H),1.71-1.60(m,1H),0.82-0.77(m,4H), 0.50-0.39(m,4H)；MS(ESI)m/z 586.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.51-4.44(m,1H),4.20- 4.13(m,2H),3.46-3.39(m,1H),3.18-2.95(m,8H),2.71-2.58(m,4H), 2.58-2.37(m,2H),2.30-2.22(m,2H),2.10-2.02(m,1H),2.00-1.87(m,2 H),1.70-1.59(m,4H)；MS(ESI)m/z 560.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(s,1H),4.78-4.71(m,1H),4.51- 4.44(m,1H),4.14(s,1H),3.62-3.50(m,1H),3.48-3.37(m,1H),3.30- 2.95(m,9H),2.49-2.36(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.99-1.90(m,2H), 1.77-1.58(m,7H),1.17-1.07(m,12H)；MS(ESI)m/z 618.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.54-4.47(m,2H),4.08 (s,1H),3.55-3.47(m,2H),3.37(dd,J＝16.4Hz和4.8Hz,1H),3.11-2.89 (m,10H),2.41-2.34(m,1H),2.20-2.13(m,3H),1.65-1.54(m,1H),1.20- 1.16(m,2H),0.50-0.41(m,4H)；MS(ESI)m/z 572.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(s,1H),4.46(s,2H),4.15-4.07 (m,2H),3.35(dd,J＝16.4Hz和4.8Hz,1H),3.10-2.89(m,9H),2.40- 2.32(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.65-1.55(m,1H)；MS(ESI)m/z 560.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(s,1H),4.10(s,3H),3.62-3.55 (m,2H),3.40(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.10-2.95(m,8H),2.62(s, 3H),2.41-2.32(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI) m/z 574.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,1H),4.09(s,2H),4.05(s,1 H),3.58-3.50(m,2H),3.33(dd,J＝16.4Hz和4.8Hz,1H),3.05-2.85(m, 10H),2.33-2.25(m,1H),2.20-2.14(m,1H),1.63-1.53(m,1H),1.13(t,J ＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 588.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.78-4.69(m,2H),4.15 (s,1H),4.07-4.01(m,2H),3.85-3.81(m,2H),3.41(dd,J＝16.0Hz和4.4 Hz,1H),3.17-2.95(m,8H),2.76-2.66(m,2H),2.43-2.36(m,1H),2.31- 2.27(m,1H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 568.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.51(m,5H),7.15和7.07(每个 s,总计1H),4.71-4.58(m,1H),4.18-4.00(m,2H),3.12-2.70(m,13H), 2.40-2.18(m,2H),1.86(br s,3H),1.66-1.52(m,1H)；MS(ESI)m/z 596.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61-7.50(m,5H),7.03,6.99和6.97 (每个s,总计1H),5.02-4.96(m,1H),4.78-4.70(m,1H),4.45-4.35(m,1 H),4.34-4.20(m,1H),4.10(s,1H),3.49-3.38(m,1H),3.20-2.91(m,8H), 2.37-2.30(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.81(d,J＝6.0Hz,3H),1.65-1.52 (m,1H),1.48-1.35(m,3H)；MS(ESI)m/z 610.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(s,1H),4.45(s,2H),4.09(s,1 H),3.42-3.35(m,1H),3.12-2.93(m,8H),2.43-2.36(m,1H),2.25-2.22(m, 1H),1.68-1.55(m,4H),1.15-1.12(m,2H),0.90-0.87(m,2H)；MS(ESI) m/z 532.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.73-4.64(m,2H),4.12 (s,1H),3.54-3.38(m,2H),3.18-2.85(m,9H),2.49-2.38(m,1H),2.28- 2.24(m,1H),1.70-1.57(m,4H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.05-0.89(m,4 H)；MS(ESI)m/z 560.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.54-4.47(m,2H),4.12 (s,1H),3.39(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.15-2.85(m,14H),2.44- 2.37(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.70-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 506.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25-7.20(m,1H),4.55-4.40(m,1H), 4.29-4.25(m,1H),4.13(s,1H),3.50-3.42(m,2H),3.20-2.88(m,10H), 2.48-2.40(m,1H),2.30-2.24(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.91-1.62(m,6 H),1.59和1.52(每个d,J＝6.4Hz,总计3H)；MS(ESI)m/z560.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.18(m,5H),4.45(s,2H),4.26 (m,1H),4.12(s,1H),3.50(dd,J＝16.4Hz和7.6Hz,2H),3.23(dd,J＝ 16.8Hz和6.4Hz,2H),3.05-2.97(m,9H),2.45-2.25(m,2H),1.70-1.60 (m,1H)；MS(ESI)m/z 594.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.63(d,J＝11.2Hz,2H), 4.13(s,1H),3.68-3.64(m,1H),3.52-3.51(m,1H),3.43-3.42(m,2H), 3.12-2.89(m,9H),2.59(s,1H),2.43-2.-2.37(m,2H),2.28-2.26(m.1 H)1.76-1.43(m,9H)；MS(ESI)m/z 586.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.43(s,2H),4.14(s,1 H),3.11-2.97(m,11H),2.44-2.41(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.70-1.64 (m,1H),1.51-1.41(m,10H),1.08(s,3H)；MS(ESI)m/z 558.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),4.39(s,2H),4.12(s,1 H),3.21-2.97(m,11H),2.45-2.41(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.69-1.66 (m,3H),0.99(s,9H)；MS(ESI)m/z562.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),4.36(s,2H),4.11(s,1 H),3.54-3.51(m,1H)3.12-2.97(m,9H),2.45-2.38(m,1H),2.28-2.25(m, 1H),1.67-1.64(m,1H),1.43(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 519.9 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.57-4.47(m,2H),4.14 (s,1H),3.43-3.39(m,2H),3.21-2.95(m,11H),2.46-2.38(m,1H),2.29- 2.26(m,1H),2.05-1.85(m,6H),1.82-1.72(m,2H),1.70-1.60(m,1H), 1.46(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 602.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24和7.12(每个s,总计1H),4.75- 4.70,4.54-4.44和4.34-4.27(每个m,总计2H),4.03(s,1H),3.55-3.46(m, 1H),3.40-3.26(m,1H),3.18-2.85(m,10H),2.40-2.30(m,1H),2.20-2.14 (m,1H),1.61-1.52(m,1H),1.49和1.25(每个t,J＝6.8Hz,总计3H), 1.40和1.35(每个d,J＝7.2Hz,总计3H),1.16(s,3H),0.99(s,3H),0.85(s,3H)；MS(ESI)m/z 590.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),4.52(brs,2H),4.03(s,1 H),3.55(s,1H),3.35-3.30(m,3H),3.03-2.88(m,9H),2.38-2.30(m,1H), 2.19-2.15(m,1H),1.93-1.77(m,2H)，1.54-1.47(m,5H),0.83-0.79(m,6 H)；MS(ESI)m/z 588.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(s,4H),7.12(s,1H),4.74-4.72 (m,6H),4.03(s,1H),3.39-3.31(m,1H),3.05-2.90(m,8H),2.19-2.16(m, 1H),1.61-1.53(m,1H)；MS(ESI)m/z 580.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),4.35(s,2H),4.04(s,1 H),3.69-3.61(m,3H),3.36-3.24(m,3H),3.03-2.81(m,8H),2.38-2.30(m, 1H),2.17-2.16(m,1H),1.63-1.53(m,1H),1.14-1.12(m,6H)；MS(ESI) m/z 564.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46-7.42(m,5H),6.97(s,1H),4.49- 4.47(m,1H),4.16-3.97(m,2H),2.99-2.88(m,10H),2.32-2.25(m,2H), 1.95-1.94(m,1H),1.69-1.67(m,3H),1.57-1.52(m,1H)；MS(ESI)m/z 582.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(s,1H),4.31(s,2H),4.05(s,1 H),3.36-3.31(m,2H),3.12-2.91(m,9H),2.47-2.36(m,3H),2.33-2.29(m, 1H),2.08-1.86(m,5H),1.60-1.53(m,2H),1.25-1.14(s,3H),1.05-0.91(s, 3H)；MS(ESI)m/z 614.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.16(m,6H),4.70-4.63(m,1H), 4.41-4.34(m,1H),4.06(s,1H),3.48-3.41(m,2H),3.33-3.29(m,1H), 3.12-2.80(m,13H),2.35-2.28(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.61-1.51(m,1 H)；MS(ESI)m/z 596.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.74(m,1H),4.42(m,1 H),4.15(s,1H),3.97-3.89(m,2H),3.80-3.77(m,1H),3.53(m,1H), 3.39(s,3H),3.13-2.88(m,12H),2.46-2.38(m,1H),2.29-2.26(m,2H), 1.71-1.64(m,2H)；MS(ESI)m/z 576.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.64-4.53(m,2H),4.13 (s,1H),3.96-3.87(m,2H),3.77-3.75(m,1H),3.52-3.34(m,5H),3.22- 2.79(m,10H),2.48-2.40(m,1H),2.28-2.26(m,2H),1.71-1.65(m,2H), 1.44-1.41(m,3H)；MS(ESI)m/z 590.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15和7.14(每个s,总计1H),4.59- 4.54(m,1H),4.24-4.15(m,1H),4.05(s,1H),3.39-3.30(m,2H),3.03- 2.88(m,8H),2.70(s,3H),2.37-2.29(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.95- 1.88(m,1H),1.70-1.52(m,2H),1.40-1.34(m,3H),.01-0.95(m,3H)；MS (ESI)m/z 548.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12和7.10(每个s,总计1H),4.53 (m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.03(s,1H),3.41-3.35(m,3H),3.03-2.87(m, 9H),2.39-2.31(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.91(m,1H),1.71-1.52(m,2H), 1.43-1.23(m,6H)；0.99-0.95(m,3H)；MS(ESI)m/z562.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(s,1H),4.33(s,2H),4.04(s,1 H),3.40-3.30(m,2H),3.12-2.88(m,9H),2.32-2.18(m,2H),1.77-1.71(m, 2H),1.53-1.50(m,2H),1.33-1.20(m,3H),0.95(s,3H),0.84(d,J＝9.6 Hz,6H)；MS(ESI)m/z 614.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),4.80-4.61(m,2H),4.04 (s,1H),3.37-3.27(m,1H),3.09-2.85(m,11H),2.38-2.27(m,1H),2.22- 2.15(m,1H),1.66-1.50(m,2H),1.22-1.04(m,4H),0.92-0.81(m,1H), 0.78-0.65(m,3H)；MS(ESI)m/z 572.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.80-4.62(m,2H),4.05 (s,1H),3.73-3.60(m,1H),3.42-3.28(m,2H),3.10-2.85(m,8H),2.40- 2.27(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.62-1.50(m,2H),1.35-1.15(m,4H), 0.97-0.78(m,2H),0.78-0.60(m,3H),0.35-0.27(m,2H)；MS(ESI)m/z 586.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),4.93(br s,2H),4.74-4.39 (m,2H),3.65(brd,J＝27.2Hz,2H),3.36(dd,J＝16.4Hz和4.4Hz,1H), 3.10-2.89(m,11H),2.43-2.35(m,1H),2.25-2.17(m,1H),1.66-1.55(m,1 H)；MS(ESI)m/z 537.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.74-4.68(m,1H),4.59- 4.54(m,1H),4.13(s,1H),4.08-4.04(m,1H),3.42(dd,J＝16.4Hz和4.4 Hz,1H),3.18-2.94(m,10H),2.47-2.40(m,1H),2.31-2.08(m,3H),2.05- 1.92(m,1H),1.90-1.79(m,3H),1.78-1.60(m,3H),1.20-1.09(m,1H), 0.82-0.70(m,2H),0.45-0.36(m,2H)；MS(ESI)m/z 600.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.18(m,5H),4.70-4.48(m,3H), 4.12(s,1H),3.55-3.35(m,5H),3.18-2.93(m,10H),2.45-2.37(m,1H), 2.30-2.20(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.23-1.10(m,1H),0.82-0.70(m,2 H),0.43-0.36(m,2H)；MS(ESI)m/z 648.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29和7.26(每个s,总计1H),4.85- 4.73(m,1H),4.14(s,1H),3.80-3.73(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.48- 3.38(m,1H),3.25-2.86(m,9H),2.50-2.36(m,1H),2.30-2.22(m,1H), 1.78-1.60(m,2H),1.55-1.36(m,1H),1.27-1.13(m,1H),1.05-0.68(m,8 H),0.52-0.28(m,4H)；MS(ESI)m/z 612.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),4.70-4.57(m,2H),4.13 (s,1H),3.58-3.55(m,1H),3.44-3.39(m,1H),3.26-2.95(m,11H),2.48- 2.37(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.15-1.72(m,7H),1.71-1.59(m,1H), 1.35-1.24(m,3H),0.90-0.79(m,4H),0.55-0.44(m,2H)；MS(ESI)m/z 627.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29和7.24(每个s,总计1H),4.20- 4.08(m,3H),3.93-3.57(m,3H),3.48-3.38(m,2H),3.21-2.89(m,9H), 2.50-2.40(m,1H),2.32-2.26(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.68-1.58和 1.44-1.36(每个m,总计3H),1.31和1.01(每个s,总计9H)；MS(ESI) m/z 606.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,1H),4.64(s,2H),4.57-4.09 (m,6H),3.39(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.35(s,3H),3.15-2.95(m, 8H),2.47-2.37(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.70-1.57(m,1H)；MS(ESI) m/z 548.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.72(t,J＝12.8Hz,1H), 4.33(t,J＝12.4Hz,1H),4.13(s,1H),3.88-3.79(m,1H),3.45-3.37(m,1 H),3.18-2.73(m,11H),2.48-2.36(m,1H),2.36-2.14(m,3H),1.98-1.82 (m,4H),1.78-1.60(m,3H)；MS(ESI)m/z 560.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.62-4.46(m,2H),4.23 (s,1H),4.42-4.35(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.25-2.95(m,10H),2.45- 2.37(m,1H),2.31-2.14(m,3H),2.00-1.80(m,4H),1.79-1.60(m,3H), 1.36(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 574.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43-7.28(m,5H),7.00(s,1H),7.28 (s,2H),7.11(s,1H),3.41(s,2H),3.15-2.95(m,9H),2.41-2.33(m,1H), 2.26-2.23(m,1H),1.60-1.59(m,1H),1.46(s,6H)；MS(ESI)m/z 610.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.27(m,5H),6.96和6.94(每个 s,总计1H),4.30-4.18(m,2H),4.12(s,1H),3.75-3.69(m,1H),3.63-3.56 (m,1H),3.34(s,2H),3.24-2.86(m,9H),2.42-2.30(m,1H),2.27-2.23(m, 1H),1.69-1.59(m,1H),1.54(s,3H),1.45(s,3H),1.38-1.32(m,3H)；MS (ESI)m/z 638.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(s,1H),4.37(s,2H),4.11(s,1 H),3.41(dd,J＝16.4Hz和4.4Hz,1H),3.15-2.95(m,10H),2.45-2.37(m, 1H),2.29-2.24(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.05(t,J＝ 6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 519.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.66(t,J＝13.6Hz,1H), 4.38(t,J＝12.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.41(dd,J＝16.0Hz和4.0Hz,1 H),3.30-2.95(m,10H),2.86(s,3H),2.45-2.38(m,1H),2.30-2.24(m,1 H),1.91-1.80(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)；MS (ESI)m/z 534.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.55(t,J＝14.4Hz,1H), 4.38(t,J＝14.4Hz,1H),4.14(s,1H),3.99-3.93(m,1H),3.43-3.38(m,1 H),3.17-2.87(m,8H),2.74(s,3H),2.46-2.23(m,6H),1.93-1.75(m,2H), 1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 546.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.49-4.37(m,2H),4.13 (s,1H),4.08-3.98(m,1H),3.41(dd,J＝16.0Hz和4.0Hz,1H),3.25-2.95 (m,10H),2.47-2.12(m,6H),1.90-1.75(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.38 (t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 560.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.68-4.61(M,1H),4.44- 4.39(m,1H),4.14(s,1H),3.44-3.35(m,2H),3.18-2.88(m,11H),2.46- 2.39(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.15-1.60(m,8H),0.89(t,J＝6.8Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 588.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.64(t,J＝13.6Hz,1H), 4.38(t,J＝12.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.45-3.36(m,2H),3.18-2.95(m,9 H),2.86(s,3H),2.46-2.38(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.70-1.60(m,1H), 1.45(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 520.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.55-4.48(m,2H),4.13 (s,1H),3.44-3.39(m,1H),3.18-2.86(m,12H),2.46-2.39(m,1H),2.28- 2.25(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.44-1.37(m,6H)；MS(ESI)m/z 534.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.81-4.74(m,1H),4.44- 4.39(m,1H),4.13(s,1H),3.84(br s,2H),3.76-3.68(m,1H),3.49(br s,2 H),3.41(dd,J＝16.4Hz和4.4Hz,1H),3.18-2.85(m,11H),2.46-2.39(m, 1H),2.29-2.26(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.22-1.18(m,6H)；MS(ESI) m/z 578.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.72-4.66(m,1H),4.57- 4.52(m,1H),4.11(s,1H),3.83-3.81(m,2H),3.72-3.66(m,1H),3.53- 3.47(m,1H),3.45-3.34(m,4H),3.17-2.95(m,9H),2.47-2.39(m,1H), 2.28-2.24(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.50(t,J＝6.8Hz,3H),1.21-1.13 (m,6)；MS(ESI)m/z 592.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.80-4.70(m,2H),4.13 (s,1H),3.41(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.18-2.96(m,12H),2.46- 2.39(m,1H),2.29-2.25(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.10-0.82(m,4H)； MS(ESI)m/z 532.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.76-4.60(m,2H),4.13 (s,1H),3.49-3.39(m,3H),3.18-2.95(m,9H),2.47-2.39(m,1H),2.28- 2.25(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.49(t,J＝7.6Hz,3H),1.10-0.80(m,3 H),0.75-0.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 546.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.82-4.76(m,1H),4.33- 4.27(m,1H),4.13(s,1H),3.75-3.65(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.18- 2.75(m,11H),2.51-2.39(m,1H),2.29-2.25(m,1H),2.20-1.76(m,4H), 1.70-1.40(m,4H),1.30(s,3H),0.99-0.96(m,6H)；MS(ESI)m/z 628.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25和7.24(每个s,总计1H),4.82- 4.73(m,1H),4.53-4.44(m,1H),4.13(s,1H),3.88-3.71(m,1H),3.48- 3.32(m,3H),3.18-2.95(m,8H),2.54-2.36(m,2H),2.29-2.25(m,1H), 1.98-1.85(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.59-1.40(m,3 H),1.38-1.27(m,6H),1.00-0.93(m,6H)；MS(ESI)m/z 642.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(s,1H),4.97-4.94(m,1H),4.68- 4.65(m,1H),4.17-4.06(m,3H),3.45-3.40(m,2H),3.18-2.95(m,11H), 2.45-2.38(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.05(s,9H)； MS(ESI)m/z 592.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.75-4.67(m,2H),4.12 (s,1H),3.88-3.76(m,2H),3.75-3.56(m,2H),3.55-3.37(m,2H),3.28- 2.95(m,10H),2.46-2.39(m,1H),2.29-2.25(m,1H),1.71-1.61(m,1H), 1.30-1.10(m,7H),0.85-0.74(m,2H),0.51-0.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 618.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.70-4.59(m,2H),4.12 (s,1H),3.42(dd,J＝16.4Hz和4.4Hz,1H),3.25-2.95(m,12H),2.47- 2.40(m,1H),2.29-2.25(m,1H),1.92-1.60(m,7H),1.40-1.12(m,4H), 1.10-0.90(m,2H),0.89-0.78(m,2H),0.52-0.45(m,2H)；MS(ESI)m/z 628.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.75-4.60(m,2H),4.13 (s,1H),3.97-3.70(m,2H),3.69-3.61(m,1H),3.55-3.38(m,3H),3.28- 2.95(m,11H),2.86-2.76(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.31-2.19(m,2H), 1.76-1.57(m,2H),1.30-1.20(m,1H),0.84-0.82(m,2H),0.50-0.49(m,2 H)；MS(ESI)m/z 616.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.72-4.66(m,1H),4.58- 4.55(m,1H),4.13(s,1H),3.42(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.28-2.95 (m,12H),2.48-2.40(m,1H),2.30-2.25(m,1H),1.78-1.60(m,4H),1.25- 1.16(m,1H),0.98-0.95(m,6H),0.83-0.79(m,2H),0.48-0.46(m,2H)； MS(ESI)m/z 602.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.75-4.66(m,1H),4.60- 4.52(m,1H),4.12(s,1H),3.47-3.38(m,1H),3.25-2.95(m,12H),2.48- 2.40(m,1H),2.30-2.25(m,1H),1.78-1.61(m,3H),1.25-1.16(m,1H), 0.94(s,9H),0.83-0.80(m,2H),0.49-0.47(m,2H)；MS(ESI)m/z 616.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.74-4.61(m,2H),4.13 (s,1H),3.44-3.40(m,2H),3.28-2.95(m,11H),2.47-2.35(m,2H),2.29- 2.26(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.75-1.59(m,5H),1.38-1.16(m,3H), 0.85-0.78(m,2H),0.51-0.46(m,2H)；MS(ESI)m/z614.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.73(br s,1H),4.48(dd, J＝27.6Hz和16.0Hz,2H),4.10(br s,1H),3.69-3.46(m,2H),3.40-3.29 (m,1H),3.10-2.88(m,7H),2.38-2.20(m,2H),1.98-1.72(m,5H),1.71- 1.50(m,2H),1.40-1.18(m,6H)；MS(ESI)m/z574.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(s,1H),4.38(s,2H),4.11(s,1 H),3.41(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.22-2.87(m,10H),2.45-2.37(m, 1H),2.28-2.25(m,1H),1.73-1.64(m,4H),1.01-0.97(m,6H)；MS(ESI) m/z 548.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.62(dd,J＝18.4Hz和 13.6Hz,2H),4.11(s,1H),3.86-3.81(m,2H),3.42(dd,J＝16.0Hz和4.8 Hz,1H),3.18-2.95(m,8H),2.49-2.41(m,1H),2.37-2.24(m,3H),1.83- 1.76(m,2H),1.72-1.62(m,1H),1.37-1.33(m,6H)；MS(ESI)m/z 560.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.61(t,J＝12.8Hz,1H), 4.33(t,J＝12.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.41(dd,J＝16.4Hz和4.4Hz,1 H),3.36-3.30(m,1H),3.18-2.80(m,12H),2.46-2.38(m,1H),2.29-1.18 (m,3H),2.10-2.00(m,1),2.00-1.85(m,4H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI) m/z 560.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.52-4.42(m,2H),4.12 (s,1H),3.45-3.38(m,1H),3.28-2.80(m,12H),2.49-2.40(m,1H),2.30- 2.13(m,3H),2.08-1.97(m,1H),1.96-1.80(m,4H),1.70-1.60(m,1H), 1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 574.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23和7.20(每个s,总计1H),4.68- 4.42(m,2H),4.13(s,1H),3.85-3.75(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.18- 2.85(m,10H),2.46-2.01(m,3H),1.73-1.49(m,10H)；MS(ESI)m/z 600.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.70(d,J＝13.2Hz,1H), 4.42(d,J＝13.2Hz,1H),4.06(s,1H),3.40(dd,J＝16.4Hz和4.8Hz,1 H),3.12-2.80(m,12H),2.44-2.36(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.67-1.57 (m,1H),0.97(s,9H)；MS(ESI)m/z 576.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.40(s,2H),4.12-4.05 (m,4H),3.90-3.84(m,1H),3.78-3.71(m,1H),3.44-3.37(m,1H),3.15- 2.95(m,8H),2.50-2.40(m,2H),2.28-2.23(m,1H),2.20-2.09(m,1H), 1.71-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 548.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.32(t,J＝15.6Hz,1H), 4.17(t,J＝15.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.90-3.80(m,1H),3.40(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),3.10-2.95(m,8H),2.83-2.74 (m,1H),2.41-2.20(m,3H),2.12-1.90(m,3H),1.70-1.60(m,1H)；MS (ESI)m/z 599.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.66(t,J＝12.8Hz,1H), 4.37(t,J＝12.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.43-3.39(m,1H),3.20-2.95(m,9 H),2.86(s,3H),2.46-2.39(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.80-1.60(m,8H), 1.44-1.12(m,4H),1.08-0.96(m,2H)；MS(ESI)m/z 602.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.53(s,2H),4.11(s,1 H),3.71-3.62(m,2H),3.40(dd,J＝16.4Hz和4.8Hz,1H),3.16-2.95(m, 10H),2.70-2.60(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.17-2.14 (m,2H),1.96-1.83(m,2H),1.70-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 614.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.82-4.77(m,1H),4.39- 4.36(m,1H),4.10(s,1H),3.92-3.85(m,1H),3.76-3.72(m,1H),3.68- 3.60(m,1H),3.51-3.32(m,5H),3.17-2.95(m,9H),2.45-2.37(m,1), 2.24-2.31(m,2H),2.20-2.10(m,1H),2.05-1.87(m,2H),1.70-1.59(m,1 H)；MS(ESI)m/z 576.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,1H),4.36(s,2H),4.11(s,1 H),3.40(dd,J＝16.0Hz和4.4Hz,1H),3.16-2.95(m,8H),2.81(s,3H), 2.45-2.37(m,1H),2.27-2.24(m,1H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 492.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.50(d,J＝13.7Hz,1H), 4.43(d,J＝13.7Hz,1H),4.12(s,1H),3.48-3.38(m,1H),3.05(s,3H), 2.97(s,3H),3.16-2.94(comp,3H),2.49-2.39(m,1H),2.30-2.23(m,1H), 1.72-1.61(m,1H),1.40(d,J＝7.3Hz,3H),1.05(s,9H)；MS(ESI)m/z 562.22(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.52(d,J＝13.4Hz,1H), 4.39(d,J＝13.4Hz,1H),4.11(s,1H),3.49-3.36(m,1H),3.05(s,3H), 2.96(s,3H),3.14-2.94(comp,3H),2.48-2.38(m,1H),2.29-2.22(m,1H), 1.73-1.62(m,1H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),1.12-1.03(m,1H),0.87-0.73 (m,2H),0.67-0.59(m,1H),0.44-0.36(m,1H)；MS(ESI)m/z546.16 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.49(s,2H),4.11(s,1 H),3.60-3.37(comp,4H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.23-2.94(comp,3 H),2.48-2.39(m,1H),2.28-2.21(m,1H),1.97-1.88(m,2H),1.80-1.61(m, 2H),1.53-1.38(m,2H),1.01(d,J＝6.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z 560.19 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(s,1H),4.71(d,J＝13.4Hz,1H), 4.47(d,J＝13.4Hz,1H),4.11(s,1H),3.48-3.38(m,1H),3.04(s,3H), 2.96(s,3H),2.90(s,3H),3.16-2.86(comp,3H),2.50-2.40(m,1H),2.29- 2.22(m,1H),1.72-1.60(m,1H),1.43(d,J＝6.7Hz,3H),1.02(s,9H)； MS(ESI)m/z 576.20(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.57(s,2H),4.11(s,1 H),3.85-3.76(m,2H),3.57-3.38(m,1H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.15- 2.81(comp,4H),2.49-2.39(m,1H),2.29-2.21(m,1H),1.95-1.47(comp, 9H)；MS(ESI)m/z 572.14(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21-7.18(m,1H),4.54-4.24(m,2H), 4.10(s,1H),3.49-3.35(comp,3H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.14-2.93 (comp,3H),2.49-2.38(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.07-2.00(m,1H), 1.91-1.49(comp,9H)；MS(ESI)m/z 560.15(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.50(d,J＝13.7Hz,1H), 4.46(d,J＝13.7Hz,1H),4.12(s,1H),3.57-3.36(comp,3H),3.05(s,3H), 2.96(s,3H),3.20-2.94(comp,4H),2.47-2.37(m,1H),2.30-2.21(m,1H), 1.99-1.47(comp,7H)；MS(ESI)m/z546.10(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.58(s,2H),4.11(s,1 H),3.69-3.56(m,2H),3.48-3.36(m,2H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.16- 2.93(comp,3H),2.46-2.37(m,1H),2.29-1.98(comp,5H),1.71-1.59(m, 1H)；MS(ESI)m/z 532.09(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.53(s,2H),4.11(s,1 H),3.54-3.33(comp,5H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.14-2.93(comp,2 H),2.47-2.38(m,1H),2.28-2.21(m,1H),2.06-1.60(comp,9H)；MS(ESI) m/z 560.15(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25-7.23(m,1H),4.53-4.47(m,2H), 4.12(s,1H),3.63-3.34(comp,8H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.14-2.94 (comp,3H),2.47-2.37(m,1H),2.31-1.60(comp,6H)；MS(ESI)m/z 576.15(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.24(comp,4H),7.21-7.17(m,1 H),4.69(s,2H),4.54(s,2H),4.11(s,1H),3.90-3.53(m,2H),3.47-3.39 (m,2H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.28-2.94(comp,3H),2.50-2.40(m,1 H),2.29-2.22(m,1H),1.72-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 594.15(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.26(m,2H),6.99-6.94(m,2H), 4.93-4.64(comp,6H),4.13(s,1H),3.81(s,3H),3.46-3.33(m,1H),3.05 (s,3H),2.97(s,3H),3.18-2.95(comp,2H),2.50-2.39(m,1H),2.30-2.23 (m,1H),1.73-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 610.15(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.44(s,2H),4.10(s,1 H),3.71(s,4H),3.47(s,4H),3.44-3.33(m,1H),3.04(s,3H),2.95(s,3 H),3.15-2.93(comp,2H),2.45-2.36(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.71-1.59 (m,1H)；MS(ESI)m/z 596.08(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.55(d,J＝13.7Hz,1H), 4.51(d,J＝13.7Hz,1H),4.12(s,1H),3.56-3.31(comp,5H),3.05(s,3H), 2.96(s,3H),3.16-2.94(comp,2H),2.48-2.36(m,1H),2.30-2.22(m,1H), 2.14-1.59(comp,11H)；MS(ESI)m/z574.18(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.81(d,J＝13.4Hz,1H), 4.31(d,J＝13.4Hz,1H),4.12(s,1H),3.75-3.33(comp,4H),3.06(s,3H), 2.97(s,3H),3.18-2.94(comp,2H),2.50-1.61(comp,7H),1.53(d,J＝6.1 Hz,3H)；MS(ESI)m/z 546.20(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.77(d,J＝13.4Hz,1H), 4.33(d,J＝13.4Hz,1H),4.13(s,1H),3.75-3.32(comp,4H),3.05(s,3H), 2.96(s,3H),3.17-2.94(comp,2H),2.46-1.97(comp,5H),1.84-1.60 (comp,2H),1.53(d,J＝6.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z 546.16(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,1H),4.59(s,2H),4.35-4.20 (m,4H),4.11(s,1H),3.43-3.37(m,1H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.15- 2.95(comp,2H),2.67-2.20(comp,4H),1.72-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 518.11(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),5.58-5.39(m,1H),4.68 (s,2H),4.12(s,1H),4.03-3.38(comp,5H),3.05(s,3H),2.97(s,3H), 3.17-2.95(comp,2H),2.83-2.20(comp,4H),1.73-1.61(m,1H)；MS(ESI) m/z 550.16(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.21(m,1H),4.66-4.51(m,2H), 4.11(s,1H),3.84-3.31(comp,5H),3.05(s,3H),2.97(s,3H),3.16-2.95 (comp,2H),2.87-2.61(m,2H),2.50-2.40(m,1H),2.33-1.83(comp,5H), 1.73-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 574.18(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(s,1H),4.62(d,J＝14.0Hz,1H), 4.57(d,J＝14.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.75-3.66(m,2H),3.48-3.32(comp, 3H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.17-2.94(comp,2H),2.48-2.37(m,1H), 2.29-2.22(m,1H),2.22-2.13(br,2H),1.98-1.60(comp,9H)；MS(ESI) m/z 586.24(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26-7.22(m,1H),4.60-4.48(m,2H), 4.12(s,1H),4.12-4.01(m,1H),3.73-3.33(comp,4H),3.05(s,3H),2.97 (s,3H),3.29-2.95(comp,3H),2.49-2.39(m,1H),2.30-1.61(comp,8H)； MS(ESI)m/z 576.22(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(s,1H),7.23(s,4H),4.62(d,J＝ 14.3Hz,1H),4.58(d,J＝14.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.85-3.75(m,2H), 3.06(s,3H),2.97(s,3H),3.63-2.94(comp,9H),2.50-2.41(m,1H),2.30- 2.23(m,1H),1.73-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z 608.21(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23-7.15(m,1H),4.74-4.61(m,1H), 4.55-4.33(m,1H),4.11(s,1H),3.98-3.37(comp,3H),3.04(s,3H),2.96 (s,3H),3.16-2.94(comp,3H),2.50-2.37(m,1H),2.30-2.21(m,1H), 2.10-1.50(comp,12H)；MS(ESI)m/z 574.32(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.64(d,J＝13.2Hz,1H), 4.58(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.88-3.78(m,2H),3.49-3.38(m,1 H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.16-2.93(comp,2H),2.49-2.21(comp,4 H),1.84-1.61(m,3H),1.38-1.32(m,6H)；MS(ESI)m/z 560.27(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.50(d,J＝13.7Hz,1H), 4.46(d,J＝13.7Hz,1H),4.14(s,1H),3.48-3.36(m,1H),3.06(s,3H), 2.97(s,3H),3.16-2.95(comp,3H),2.48-2.37(m,1H),2.32-2.23(m,1H), 1.72-1.60(m,1H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H),1.05(s,9H)；MS(ESI)m/z 562.23(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.42(s,2H),4.14(s,1 H),3.31(br s,1H),3.39-3.45(m,1H),2.97-3.14(m,8H),2.26-2.44(m,3 H),1.61-2.06(m,14H)；MS(ESI)m/z612.3(M+H),对于C32H39ClN3O7计 算的分子量为612.24。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.71-4.87(m,2H),4.14 (s,1H),3.37-3.46(m,2H),2.94-3.28(m,10H),2.42(dd,J＝14.0,14.0Hz, 1H),2.24-2.32(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.27-1.36(m,1H),0.51-1.14 (m,8H)；MS(ESI)m/z 572.3(M+H),对于C29H35ClN3O7计算的分子量为 572.21。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.60-5.00(m,4H),4.14 (s,1H),3.64-3.82(m,2H),3.20-3.46(m,3H),2.94-3.20(m,8H),2.41(dd, J＝14.0,14.0Hz,1H),2.25-2.29(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.24-1.28(m, 1H),0.78-0.86(m,2H),0.46-0.52(m,2H)；MS(ESI)m/z 578.3(M+H),对 于C28H34ClFN3O7计算的分子量为578.20。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.63-5.00(m,4H),4.13 (s,1H),3.61-3.72(m,2H),3.20-3.43(m,3H),2.94-3.20(m,8H),2.42(dd, J＝14.0,14.0Hz,1H),2.25-2.29(m,1H),1.85-1.88(m,2H),1.60-1.70(m, 1H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z 566.3(M+H),对于 C27H34ClFN3O7计算的分子量为566.20。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.72(dd,J＝13.7,13.7 Hz,1H),4.34(dd,J＝10.2,10.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.38-3.44(m,1H), 2.87-3.21(m,13H),2.42(dd,J＝14.0,14.0Hz,1H),2.23-2.31(m,2H), 1.60-1.70(m,1H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H)；MS (ESI)m/z 548.3(M+H),对于C27H35ClFN3O7计算的分子量为548.21。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.63(dd,J＝13.7,13.7 Hz,1H),4.47(dd,J＝10.2,10.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.29-3.44(m,3H), 2.94-3.21(m,10H),2.43(dd,J＝14.0,14.0Hz,1H),2.18-2.29(m,2H), 1.60-1.70(m,1H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H),1.09(d,J＝6.5Hz,3H),1.03 (d,J＝6.5Hz,3H)；MS(ESI)m/z 562.3(M+H),对于C28H37ClN3O7计算的分子量为562.22。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.75-4.80(m,1H),4.33- 4.37(m,1H),4.11(s,1H),2.88-3.49(m,16H),2.43(dd,J＝15.0,15.0Hz, 1H),2.23-2.26(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.19-1.28(m,1H),0.80-0.82 (m,2H),0.46-0.50(m,2H)；MS(ESI)m/z 546.2(M+H),对于 C27H33ClN3O7计算的分子量为546.19。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.72(dd,J＝12.8,12.8 Hz,1H),4.32(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.40(dd,J＝4.6, 16.0Hz,1H),2.87-3.14(m,13H),2.43(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H),2.24- 2.28(m,1H),1.60-1.98(m,7H),1.21-1.42(m,3H),1.01-1.12(m,2H)； MS(ESI)m/z 588.3(M+H),对于C30H39ClN3O7计算的分子量为588.24。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.83-4.95(m,1H),4.14- 4.19(m,1H),4.10(s,1H),2.74-3.50(m,12H),2.42(dd,J＝15.0,15.0Hz, 1H),2.22-2.28(m,1H),1.90-2.20(m,2H),1.60-1.70(m,1H),1.53(s,3 H),1.50(s,3H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z562.3(M+H),对于 C28H37ClN3O7计算的分子量为562.22。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.91-4.99(m,1H),4.18- 4.22(m,1H),4.12(s,1H),3.41(dd,J＝4.6,16.0Hz,1H),2.96-3.10(m, 11H),2.45(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H),2.24-2.30(m,1H),1.61-1.71(m,1 H),1.42(s,6H),1.28-1.36(m,1H),0.76-0.81(m,2H),0.64-0.72(m,2H)； MS(ESI)m/z 574.2(M+H),对于C29H37ClN3O7计算的分子量为574.22。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.46-4.63(m,2H),4.14 (s,1H),3.95-4.02(m,1H),3.40(dd,J＝4.6,16.0Hz,1H),2.96-3.21(m, 10H),2.41(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H),2.26-2.29(m,1H),1.60-1.70(m,1 H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H),1.06-1.17(m,1H), 0.72-0.78(m,2H),0.42-0.44(m,2H)；MS(ESI)m/z 574.2(M+H),对于C29H37ClN3O7计算的分子量为574.22。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),4.50-4.60(m,2H),4.14 (s,1H),3.78-3.84(m,1H),3.42(dd,J＝4.6,16.0Hz,1H),2.94-3.21(m, 10H),2.42(dd,J＝15.0,15.0Hz,1H),2.26-2.30(m,1H),1.96-2.02(m,1 H),1.60-1.70(m,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(d,J＝6.4Hz,3H), 1.03(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 576.3 (M+H),对于C29H39ClN3O7计算的分子量为576.24。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.63(dd,J＝14.2,14.2 Hz,1H),4.40(dd,J＝14.2,14.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.78-3.84(m,1H), 3.42(dd,J＝4.6,16.0Hz,1H),2.96-3.28(m,10H),2.42(dd,J＝15.0,15.0 Hz,1H),2.26-2.29(m,1H),1.54-1.70(m,4H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H), 1.43(d,J＝6.4Hz,3H),0.89-0.94(m,6H)；MS(ESI)m/z 590.3(M+H),对于C30H41ClN3O7计算的分子量为590.26。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.74(dd,J＝14.2,14.2 Hz,1H),4.34(dd,J＝8.7,14.2Hz,1H),4.13(s,1H),3.41(dd,J＝4.6, 16.0Hz,1H),2.88-3.34(m,13H),2.39-2.46(m,2H),2.26-2.28(m,1H), 1.96-2.01(m,2H),1.61-1.74(m,5H),1.23-1.35(m,2H)；MS(ESI)m/z 574.2(M+H),对于C29H37ClN3O7计算的分子量为574.22。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.62(dd,J＝14.2,14.2 Hz,1H),4.48(dd,J＝8.7,14.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.41(dd,J＝4.6, 16.0Hz,1H),2.96-3.34(m,12H),2.26-2.41(m,3H),1.96-2.01(m,2H), 1.61-1.74(m,5H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H),1.22-1.32(m,2H)；MS(ESI) m/z 588.3(M+H),对于C30H39ClN3O7计算的分子量为588.24。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.75(dd,J＝9.6,12.8Hz, 1H),4.28(dd,J＝9.6,12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.92(d,J＝12.1Hz,1H), 3.71(d,J＝12.1Hz,1H),3.38-3.47(m,1H),2.97-3.16(m,8H),2.72(s,3 H),2.38-2.47(m,1H),2.25-2.28(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.51(s,3H), 1.46(s,3H)；MS(ESI)m/z 564.3(M+H),对于C27H35ClN3O8计算的分子 量为564.20。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21-7.16(m,1H),4.78-4.49(m,2H), 4.12(s,1H),3.71-3.32(comp,3H),3.16-2.95(comp,2H),3.04(s,3H), 2.96(s,3H),2.46-2.36(m,1H),2.30-2.22(m,1H),2.14-1.58(comp,7H), 1.45-1.26(comp,6H)；MS(ESI)m/z 574.18(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.44(s,2H),4.23(s,2 H),4.10(s,1H),3.48-3.36(comp,1H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.14- 2.94(comp,2H),2.49-2.02(comp,6H),1.98-1.81(m,4H),1.72-1.61(m, 1H)；MS(ESI)m/z 558.21(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.68-4.48(m,2H),4.13 (s,1H),4.12-4.02(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.05(s, 3H),2.97(s,3H),3.17-2.95(comp,2H),2.52-2.23(comp,4H),1.98-1.60 (comp,3H),1.48-1.34(m,6H)；MS(ESI)m/z 560.28(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.52(s,2H),4.11(s,1 H),4.10-4.00(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.46-3.37(m,1H),3.05(s,3H), 2.96(s,3H),3.16-2.90(comp,2H),2.52-2.12(m,4H),1.98-1.58(m,3H), 1.48-1.33(comp,6H)；MS(ESI)m/z 560.27(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.68(d,J＝14.4Hz,1H), 4.51(d,J＝14.4Hz,1H),4.11(s,1H),3.88-3.66(m,2H),3.45-3.37(m,1 H),3.04(s,3H),2.96(s,3H),3.15-2.94(comp,2H),2.49-2.38(m,1H), 2.29-2.21(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.95-1.59(comp,6H),1.48(d,J＝ 6.7Hz,3H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H)；MS(ESI)m/z 574.30(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),5.58-5.38(m,1H),4.67 (s,2H),4.11(s,1H),4.03-3.30(comp,5H),3.04(s,3H),2.96(s,3H), 3.22-2.94(comp,2H),2.76-2.10(comp,4H),1.72-1.59(m,1H)；MS(ESI) m/z 550.18(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),6.94(s,1H),4.14(s,2 H),4.11(s,1H),3.16-2.90(m,9H),2.62-2.55(m,1H),2.25-2.20(m,1H), 1.65-1.56(m,1H),1.46(s,9H)；MS(ESI)m/z 500.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.92(s,1H),6.86(s,1H),4.18(dd,J ＝43.6Hz和13.2Hz,2H),4.04(s,1H),2.97-2.83(m,10H),2.56-2.46(m, 1H),2.18-1.14(m,1H),1.57-1.47(m,1H),1.39-1.38(m,3H),0.99-0.97 (m,1H),0.72-0.64(m,2H),0.51-0.49(m,1H),0.28-0.26(m,1H)；MS (ESI)m/z 512.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),6.91(s,1H),4.15(s,2 H),4.10(s,1H),3.15-2.87(m,11H),2.67-2.52(m,2H),2.24-2.16(m,1 H),1.98-1.88(m,2H),1.81-1.43(m,9H),1.34-1.20(m,2H)；MS(ESI) m/z 554.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),6.94(s,1H),4.33(s,2 H),4.09(s,1H),3.57-3.47(m,2H),3.03(s,3H),2.96(s,3H),3.23-2.87 (comp,5H),2.64-2.55(m,1H),2.24-1.94(comp,5H),1.66-1.54(comp,1 H)；MS(ESI)m/z 498.19(M+H)。
向α-(Boc-氨基)异丁酸(3.0g,14.8mmol,1.0当量)在4:1二氯甲烷– 二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮液中添加羟基苯并三唑(2.19g,16.2mmol, 1.1当量)和二环己基碳二亚胺(3.26g,15.8mmol,1.07当量)。在室温下 搅拌30分钟后，添加二甲胺的THF溶液(2.0M,11mL,22.1mmol,1.5 当量)。将反应混合物在室温下搅拌另外16小时，然后用二氯甲烷(100mL)稀释。依次用饱和NaHCO3(2x 30mL)、H2O(30mL)、柠檬酸 (10％w/v,2x 30mL)和盐水(30mL)洗涤反应溶液。有机溶液用硫酸钠 干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过Biotage纯化，得到为白色固体的 想要的二甲酰胺。
将以上制备的二甲基酰胺溶解于HCl的二氧杂环己烷溶液(4.0M, 25mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物后，白色固体 残余物用二乙醚洗涤，进一步在高真空下干燥。生成的胺盐酸盐直接 用于下一步。
向化合物S15-8(0.10g,0.26mmol,1.0当量)的1,2-二氯乙烷(10mL) 溶液中添加胺盐酸盐(0.131mg,0.79mmol,3.0当量)和三乙胺(0.11mL, 0.79mmol,3.0当量)。在室温下搅拌30分钟后，添加乙酸(0.045mL, 0.79mmol,3.0当量)。再24小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.111g, 0.53mmol,2.0当量)。继续搅拌36小时。将反应混合物倾倒到饱和 NaHCO3水溶液中并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗 涤，用硫酸钠干燥，并浓缩得到为灰白色油的中间体粗品。将该中间 体粗品再溶解于1,2-二氯乙烷(2mL)中。添加甲醛(37重量％在H2O中, 0.044mL,0.59mmol)和乙酸(0.034mL,0.059mmol)。在室温下搅拌1小 时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.083g,0.39mmol)。继续搅拌另外1 小时。将反应混合物倾倒到饱和NaHCO3水溶液中并用二氯甲烷萃取三 次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通过 Biotage纯化残余物得到为无色油的化合物S15-15-2:1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.20-7.44(m,8H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),6.98(s,1H),5.14(s, 2H),3.61(s,2H),3.41(s,3H),2.89(s,3H),2.46(s,3H),2.04(s,3H), 1.38(s,6H)；MS(ESI)m/z509.2(M+H),对于C29H34ClN2O4计算的分子 量为509.21。
化合物S15-13-227使用类似于S15-13-15的程序由S15-15-2制 备。粗产物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱 [30×21.20mm，10微米；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/ 水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度： 10→100％B 20分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上 通过HPLC纯化。收集在11.30-14.05分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冷冻干燥，得到为黄色固体的想要的产物S15-13-227:1H NMR (400MHz,CD3OD)δ7.61和7.59(s,1H),4.36(br s,2H),4.13(s,1H), 3.42(dd,J＝4.6,16.0Hz,1H),2.97-3.16(m,14H),2.71(s,3H),2.43(dd, J＝15.1Hz,1H),2.25-2.28(m,1H),1.89(s,3H),1.69(s,3H),1.60-1.70 (m,1H)；MS(ESI)m/z 605.4(M+H),对于C29H38ClN4O8计算的分子量为 605.23。
化合物S15-13-228使用类似于S15-13-227的程序制备，黄色固体: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(s,1H),4.31-4.45(m,2H),4.13(s,1 H),3.42(dd,J＝4.6,16.0Hz,1H),2.97-3.16(m,11H),2.73(s,3H),2.43 (dd,J＝15.1Hz,1H),2.25-2.28(m,1H),1.75(s,3H),1.63(s,3H),1.60- 1.70(m,1H)；MS(ESI)m/z 591.5(M+H),对于C28H36ClN4O8计算的分子 量为591.21。
化合物S15-13-229使用类似于S15-13-227的程序制备，黄色固体: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(s,1H),4.35-4.38(m,2H),4.12(s,1 H),3.42(dd,J＝4.6,16.0Hz,1H),2.97-3.16(m,8H),2.73(s,3H),2.43 (dd,J＝15.1Hz,1H),2.25-2.28(m,1H),1.78(s,3H),1.66(s,3H),1.60- 1.70(m,1H)；MS(ESI)m/z 577.5(M+H),对于C27H34ClN4O8计算的分子 量为577.20。
化合物S15-13-230使用类似于S15-13-227的程序制备，黄色固体: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(s,1H),4.39(dd,J＝9.6,12.8Hz,1 H),4.23(dd,J＝9.6,12.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.41(dd,J＝4.6,16.0Hz, 1H),2.97-3.16(m,8H),2.71(s,3H),2.40(dd,J＝15.1Hz,1H),2.25- 2.28(m,1H),1.78(s,3H),1.62(s,3H),1.60-1.70(m,1H),1.44(s,9H)； MS(ESI)m/z 633.6(M+H),对于C31H42ClN4O8计算的分子量为633.26。
化合物S15-13-231使用类似于S15-13-227的程序制备，黄色固体: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.38 (t,J＝7.8Hz,2H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),4.46(s,2H),4.13(s,1H), 3.42(dd,J＝4.6,16.0Hz,1H),2.97-3.16(m,8H),2.80(s,3H),2.42(dd, J＝15.1Hz,1H),2.25-2.28(m,1H),1.94(s,3H),1.78(s,3H),1.60-1.70 (m,1H)；MS(ESI)m/z 653.5(M+H),对于C33H38ClN4O8计算的分子量为 653.23。
实施例16.通过路线16合成化合物
路线16
下列化合物按照路线16制备。
在0℃下将HNO3(68-70％,0.56mL,8.57mmol,1.05当量)的浓 H2SO4(2mL)溶液逐滴添加到化合物S15-4-a(2.00g,8.16mmol,1.0当量) 的浓H2SO4(20mL)溶液中。在0℃下搅拌反应混合物10分钟，并倾 倒到冰(约200mL)上。混合物用EtOAc(150mL)萃取。分离有机相，用盐水(2x 50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到为橙色固 体的粗品S16-1:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.5(br s,1H),7.06(s,1 H),3.90(s,3H),2.32(s,3H)；MS(ESI)m/z288.01,289.99(M-H)。
将化合物S16-1溶解于二氯甲烷(16mL)中。添加草酰氯(0.85mL, 9.79mmol,1.2当量)，随后添加几滴DMF。反应混合物在室温下搅拌 30分钟，浓缩，进一步在高真空下干燥。将残余物再溶解于二氯甲烷 (16mL)中。添加苯酚(0.92g,9.79mmol,1.2当量)、三乙胺(2.84mL, 20.40mmol,2.5当量)和DMAP(100mg,0.82mmol,0.1当量)。在室温下 搅拌反应1小时并减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc(150mL)，用1N HCl水溶液(50mL)、盐水(50mL)、1NNaOH水溶液(50mL)，然后用 盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到为浅黄色 固体的想要的产物S16-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.41(m,2 H),7.30-7.26(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.09(s,1H),3.94(s,3H),2.38 (s,3H)；MS(ESI)m/z 364.05,366.06(M-H)。
在-78℃下将BBr3的二氯甲烷(1.0M,8.16mL,8.16mmol,1.0当量) 溶液缓慢添加到化合物S16-2在二氯甲烷(32mL)的溶液中。在-78℃ 下搅拌反应15分钟，然后使之在50分钟内升温到0℃，并保持该温度 10分钟。将反应混合物倾倒到饱和NaHCO3水溶液(50mL)中并在室温 下搅拌10分钟。蒸发二氯甲烷。将残余物用EtOAc(100mL，然后30 mL)萃取。合并有机萃取液并用无水硫酸镁干燥。过滤干燥的溶液，浓 缩滤液，得到粗品S16-3(2.20g):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.2(br s, 1H),7.48-7.44(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.25(s,1H),7.18-7.16(m,2 H),2.63(s,3H)；MS(ESI)m/z 350.01,352.03(M-H)。
将苄基溴(0.78mL,6.56mmol,1.05当量)和K2CO3粉末(1.73g, 12.50mmol,2.0当量)添加到化合物S16-3(2.20g,6.25mmol,1.0当量)的 丙酮(12mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物过夜。滤除固体，进一步 用EtOAc(30mL)洗涤。浓缩滤液。通过快速柱色谱法(2-20％EtOAc/己 烷)纯化残余物，得到为白色固体的想要的产物S16-4(1.68g,47％,4步):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.32(m,8H),7.15(s,1H),7.03-7.01 (m,2H),5.18(s,2H),2.39(s,3H)；MS(ESI)m/z 440.09,442.06(M-H)。
将Zn粉(2.33g,35.70mmol,10.0当量)分批添加到化合物S16-4 (1.58g,3.57mmol,1.0当量)在THF(5mL)和HOAc(1mL)的混合物中 的溶液中(小心：放热！)。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，用 EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤饼用EtOAc充分洗涤。滤液 用饱和NaHCO3水溶液(60mL)洗涤。水层用EtOAc(40mL)萃取。合并 的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗品苯胺中间体S16- 4a，其直接用于下一步。
将HCHO(1.59mL,37％水溶液,21.42mmol,6.0当量)、HOAc(0.62 mL,10.71mmol,3.0当量)和Na(OAc)3BH(2.27g,10.71mmol,3.0当量) 添加到上述粗产物S16-4a的乙腈(30mL)溶液中。然后在室温下搅拌反 应混合物2小时。然后添加Na(OAc)3BH(0.38g,1.78mmol,0.5当量)。 在室温下搅拌反应混合物过夜。缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(70mL)。然后在室温下搅拌得到的混合物5分钟，并用EtOAc(100mL， 然后50mL)萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过 快速柱色谱法(2-5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为白色固体的想要 的产物S16-5(1.43g,91％,2步):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.35(m,7H),7.26-7.22(m,1H),7.09-7.07(m,3H),5.10(s,2H),2.83(s,6H), 2.42(s,3H)；MS(ESI)m/z 440.12,442.13(M+H)。
在-78℃下将n-BuLi(1.46mL,2.17M/己烷,3.16mmol,1.10当量) 逐滴添加到二异丙胺(0.45mL,3.16mmol,1.10当量)的THF(6mL)溶液 中。将反应溶液升温至-20℃，然后再冷却至-78℃。添加TMEDA (0.47mL,3.16mmol,1.10当量)，并在-78℃下搅拌反应混合物15分 钟。通过导管添加酯S16-5(1.27g,2.88mmol,1.05当量)的THF(3mL) 溶液。将得到的深红色溶液在-78℃下搅拌55分钟，然后冷却 至-100℃。通过导管向反应混合物中添加烯酮S1-9(1.33g,2.75mmol, 1.0当量)的THF(3mL)溶液。使反应混合物在30分钟内升温 至-70℃。添加LHMDS(3.02mL,1.0M/THF,3.02mmol,1.1当量)。将 反应混合物在1小时20分钟内缓慢加温至-5℃，用饱和NH4Cl水溶液 和pH 7磷酸盐缓冲液的混合物(100mL,1:1,v/v)终止，并用EtOAc(75 mL，然后25mL)萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)，过滤， 并浓缩。残余物在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm,19×50mm；流 速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有 0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：于A中 的80→100％的B，10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化 系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在7.6-11分钟洗脱的含有想 要的产物的级分，并在室温下浓缩以除去大部分乙腈。将得到的大部 分水溶液冷冻干燥，以得到想要的产物S16-6(1.71g,75％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.00(br s,1H),7.50-7.46(m,4H),7.39-7.27(m,6 H),7.10(s,1H),5.36(s,2H),5.18,5.12(ABq,J＝12.8Hz,2H),4.10(d,J ＝10.4Hz,1H),3.37(dd,J＝4.3,15.9Hz,1H),2.88-2.74(m,7H),2.55- 2.40(m,9H),2.12(d,J＝14.0Hz,1H),0.84(s,9H),0.28(s,3H),0.14(s, 3H)；MS(ESI)m/z 828.27,830.30(M+H)。
在-78℃下将苯基锂的二叔丁醚溶液(0.10mL,1.8M,0.18mmol, 1.5当量)逐滴添加到化合物S16-6(0.10g,0.12mmol,1.0当量)的THF(3 mL)溶液中，生成橙色溶液。5分钟后，在-78℃下逐滴添加正丁基锂 的己烷溶液(68μL,2.2M,0.15mmol,1.2当量)，2分钟后添加N,N-二甲 基甲酰胺(47μL,0.61mmol,5.0当量)。在-78℃下搅拌得到的深红色反 应混合物 65分钟。在-78℃下逐滴添加饱和氯化铵水溶液(10mL)。使 反应混合物升温至23℃，用饱和氯化铵水溶液(约20mL)稀释，并用 EtOAc(2x 15mL)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤， 并浓缩，得到为橙色油的化合物S16-7，其直接用于下一反应:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.85(s,1H),10.32(s,1H),7.50-7.46(m,4H), 7.39-7.26(m,7H),5.36(s,2H),5.25,5.18(ABq,J＝12.8Hz,2H),4.02(d, J＝11.0Hz,1H),3.13(dd,J＝4.9,15.9Hz,1H),2.98-2.90(m,7H),2.58- 2.46(m,9H),2.15(d,J＝14.0Hz,1H),0.83(s,9H),0.27(s,3H),0.15(s, 3H)；MS(ESI)m/z 778.34(M+H)。
在23℃下将叔丁胺(19μL,0.18mmol,3.0当量)、乙酸(10μL,0.18 mmol,3.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(26mg,0.12mmol,2.0当量)依次 添加到化合物S16-7(一半上述粗产物,0.061mmol,1.0当量)的1,2-二氯 乙烷(2mL)溶液中。搅拌1小时45分钟后，通过添加饱和碳酸氢钠水 溶液和盐水(1:1,15mL)终止反应混合物，并用二氯甲烷(2x 15mL)萃 取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物在 使用Sunfire Prep C18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min； 溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的 CH3CN；注射体积：3.0mL(CH3CN)；梯度：于A中的20→100％的 B，10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备 型反相HPLC纯化。收集在5.6-6.5分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冻干，得到化合物S16-8-1(19mg,37％,2步):1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.50-7.48(m,4H),7.39-7.26(m,6H),7.06(s,1H),5.35(s,2H), 5.23,5.17(ABq,J＝12.8Hz,2H),4.04(d,J＝10.4Hz,1H),3.81,3.63 (ABq,J＝13.4Hz,2H),3.09(dd,J＝4.3,15.3Hz,1H),2.88-2.76(m,7H), 2.53-2.46(m,9H),2.11(d,J＝13.4Hz,1H),1.14(s,9H),0.83(s,9H), 0.27(s,3H),0.14(s,3H)；MS(ESI)m/z 835.48(M+H)。
在23℃聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％,0.2mL)添加到 化合物S16-9-1(19mg,0.024mmol,1.0当量)的乙腈(0.6mL)溶液中。 将混合物在23℃下剧烈搅拌过夜并倾倒到K2HPO4水溶液(2.5g溶于 20mL水)中。混合物用EtOAc(2x 25mL)萃取。合并的有机萃取液用 无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，残余物不经进一步纯化直接用于下 一步。
在23℃下将Pd-C(10重量％,9mg)一次性添加到上述粗产物在 HCl/MeOH(0.5N,0.14mL,3.0当量)和MeOH(2mL)的混合物中的黄色 溶液中。密封反应容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气(1atm)冲洗来 用氢吹扫。将得到的混合物在23℃下搅拌30分钟。然后通过小硅藻 土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。残余物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂 A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05N HCl/ 水)；梯度：15→60％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在5.8-8.0分钟洗脱的含 有想要的产物的级分，并冻干，得到化合物S16-10-1(11mg,67％,2步): 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.36(d,J＝12.8Hz,1H), 4.14(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.11-2.83(m,15H),2.45(t,J＝ 14.2Hz,1H),2.29-2.26(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.47(s,9H)；MS (ESI)m/z543.31(M+H)。
下列化合物与S16-8-1或S16-10-1类似地制备。
S16-8-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.41(m,4H),7.33-7.23 (m,6H),7.11(s,1H),5.29(s,2H),5.23,5.15(ABq,J＝12.8Hz,2H), 4.07(d,J＝14.0Hz,1H),3.96(d,J＝10.4Hz,1H),3.80(d,J＝14.0Hz,1 H),2.96(dd,J＝4.3,15.9Hz,1H),2.83-2.71(m,8H),2.51-2.36(m,11H), 2.05(d,J＝14.6Hz,1H),0.77(s,9H),0.21(s,3H),0.08(s,3H)；MS(ESI) m/z 793.35(M+H)。
S16-8-3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.47(m,4H),7.39-7.28 (m,6H),7.15(s,1H),5.35(s,2H),5.28,5.21(ABq,J＝12.8Hz,2H), 4.11(d,J＝14.0Hz,1H),4.02(d,J＝10.4Hz,1H),3.84(d,J＝14.0Hz,1 H),3.02(dd,J＝4.9,15.9Hz,1H),2.88-2.76(m,8H),2.66(q,J＝7.3Hz, 2H),2.56-2.44(m,8H),2.11(d,J＝14.0Hz,1H),1.19(t,J＝7.3Hz,3H), 0.83(s,9H),0.27(s,3H),0.14(s,3H)；MS(ESI)m/z 807.37(M+H)。
S16-8-4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.47(m,4H),7.39-7.31 (m,5H),7.28-7.24(m,1H),7.00(s,1H),5.35(s,2H),5.23,5.18(ABq,J ＝12.2Hz,2H),4.05(d,J＝10.4Hz,1H),3.88,3.65(ABq,J＝14.6Hz,2 H),3.10(dd,J＝4.3,15.9Hz,1H),2.93-2.74(m,7H),2.54-2.44(m,9H), 2.33(d,J＝6.7Hz,2H),2.12(d,J＝14.0Hz,1H),1.76-1.69(m,1H),0.88 (d,J＝6.7Hz,6H),0.84(s,9H),0.28(s,3H),0.15(s,3H)；MS(ESI)m/z 835.50(M+H)。
S16-8-5:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.47(m,4H),7.39-7.24 (m,6H),7.21(s,1H),5.35(s,2H),5.24,5.19(ABq,J＝12.8Hz,2H), 4.06-3.99(m,2H),3.76-3.73(m,1H),3.08(dd,J＝4.3,15.3Hz,1H), 2.89-2.71(m,8H),2.55-2.46(m,8H),2.31-2.26(m,2H),2.11(d,J＝13.4 Hz,1H),0.92(s,9H),0.83(s,9H),0.27(s,3H),0.14(s,3H)；MS(ESI) m/z849.40(M+H)。
S16-8-6:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.48(m,4H),7.39-7.31 (m,5H),7.28-7.24(m,1H),7.08(s,1H),5.35(s,2H),5.23,5.19(ABq,J ＝12.8Hz,2H),4.05(d,J＝10.4Hz,1H),3.73,3.57(ABq,J＝13.4Hz,2 H),3.10(dd,J＝4.3,15.3Hz,1H),2.92-2.76(m,7H),2.53-2.45(m,9H), 2.11(d,J＝13.4Hz,1H),1.44(q,J＝7.3Hz,2H),1.06(s,6H),0.86(t,J ＝7.3Hz,3H),0.84(s,9H),0.28(s,3H),0.14(s,3H)；MS(ESI)m/z 849.43(M+H)。
S16-8-7:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.48(m,4H),7.39-7.31 (m,5H),7.28-7.26(m,1H),7.08(s,1H),5.35(s,2H),5.24,5.18(ABq,J ＝12.8Hz,2H),4.05(d,J＝10.4Hz,1H),3.90,3.71(ABq,J＝13.4Hz,2 H),3.11(dd,J＝4.3,15.9Hz,1H),2.92-2.76(m,7H),2.54-2.43(m,9H), 2.11(d,J＝14.0Hz,1H),0.98(d,J＝2.4Hz,6H),0.83(s,9H),0.39-0.34 (m,2H),0.27(s,3H),0.25-0.22(m,2H),0.14(s,3H)；MS(ESI)m/z 861.39(M+H)。
S16-8-8:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.11(brs,1H),7.51-7.48(m, 4H),7.39-7.30(m,6H),7.26(s,1H),5.35(s,2H),5.28,5.21(ABq,J＝ 12.8Hz,2H),4.04(d,J＝10.4Hz,1H),3.57(brs,2H),3.12(dd,J＝3.7, 15.3Hz,1H),2.92-2.72(m,7H),2.54-2.43(m,9H),2.26(s,6H),2.11(d, J＝1.34Hz,1H),0.83(s,9H),0.27(s,3H),0.14(s,3H)；MS(ESI)m/z807.32(M+H)。
S16-8-9:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.12(brs,1H),7.50-7.46(m, 4H),7.39-7.28(m,6H),7.23(s,1H),5.35(s,2H),5.26(s,2H),4.05(d,J ＝10.4Hz,1H),3.58(brs,2H),3.15-3.12(m,1H),2.92-2.85(m,1H), 2.77-2.70(m,7H),2.53-2.43(m,9H),2.31-2.27(m,2H),2.12-2.04(m,3 H),0.88(s,9H),0.84(s,9H),0.28(s,3H),0.15(s,3H)；MS(ESI)m/z863.44(M+H)。
S16-8-10:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.04(brs,1H),7.40-7.38 (m,2H),7.34-7.32(m,2H),7.29-7.19(m,5H),7.15-7.14(m,1H),7.11(s, 1H),5.26(s,2H),5.12(s,2H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.76(d,J＝15.9 Hz,1H),3.58(d,J＝15.9Hz,1H),3.04(dd,J＝4.3,15.9Hz,1H),2.84- 2.78(m,1H),2.69(s,3H),2.62(s,3H),2.43-2.28(m,11H),2.02(d,J＝14.0Hz,1H),1.76-1.75(m,1H),0.75(s,9H),0.73(s,9H),0.18(s,3H), 0.06(s,3H),0.03-0.09(m,4H)；MS(ESI)m/z 899.48(M+H)。
S16-8-11:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.14(brs,1H),7.50-7.45 (m,4H),7.39-7.31(m,5H),7.25-7.21(m,2H),5.36(s,2H),5.22(s,2H), 4.05(d,J＝10.4Hz,1H),3.53,3.46(ABq,J＝15.3Hz,2H),3.18(dd,J＝ 3.7,15.3Hz,1H),2.92-2.86(m,1H),2.81-2.71(m,6H),2.53-2.31(m,11 H),2.11(d,J＝13.4Hz,1H),1.64(brs,4H),1.62(s,3H),0.98(s,3H), 0.84(s,9H),0.28(s,3H),0.15(s,3H)；MS(ESI)m/z 861.49(M+H)。
S16-10-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89(s,1H),4.37(d,J＝ 13.7Hz,1H),4.12(d,J＝13.7Hz,1H),4.10(s,1H),3.10-2.78(m,18H), 2.43(t,J＝14.6Hz,1H),2.27-2.24(m,1H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI) m/z 501.29(M+H)。
S16-10-3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.38(d,J＝ 13.7Hz,1H),4.15(d,J＝14.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.16(q,J＝7.3Hz,2 H),3.12-2.81(m,15H),2.44(t,J＝14.2Hz,1H),2.28-2.25(m,1H),1.69- 1.60(m,1H),1.37(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z515.30(M+H)。
S16-10-4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),4.50(d,J＝ 13.3Hz,1H),4.26(d,J＝13.7Hz,1H),4.15(s,1H),3.18-2.89(m,17H), 2.52(t,J＝12.8Hz,1H),2.34-2.31(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.70-1.61 (m,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 543.32(M+H)。
S16-10-5:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.42(d,J＝ 13.7Hz,1H),4.17(d,J＝13.7Hz,1H),4.10(s,1H),3.04-2.83(m,17H), 2.47(t,J＝14.6Hz,1H),2.28-2.24(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.08(s,9 H)；MS(ESI)m/z 557.31(M+H)。
S16-10-6:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(s,1H),4.38(d,J＝ 12.8Hz,1H),4.16(d,J＝12.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.13-2.87(m,15H), 2.47(t,J＝14.6Hz,1H),2.31-2.28(m,1H),1.82(q,J＝7.3Hz,2H),1.70- 1.61(m,1H),1.44(s,6H),1.05(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z 557.32 (M+H)。
S16-10-7:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),4.50(d,J＝ 13.3Hz,1H),4.26(d,J＝13.3Hz,1H),4.14(s,1H),3.12-2.86(m,15H), 2.46(t,J＝14.2Hz,1H),2.31-2.27(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.34(s,6 H),1.25-1.19(m,1H),0.72-0.59(m,4H)；MS(ESI)m/z569.30(M+H)。
S16-10-8:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.55(d,J＝ 13.3Hz,1H),4.23(d,J＝13.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.09-2.82(m,21H), 2.47(t,J＝15.1Hz,1H),2.28-2.25(m,1H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI) m/z 515.28(M+H)。
S16-10-9:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.74(d,J＝ 12.8Hz,0.7H),4.54(brd,J＝12.8Hz,0.3H),4.38(brd,J＝12.8Hz,0.3 H),4.17(d,J＝12.8Hz,0.3H),4.11(s,1H),3.20-2.80(m,20H),2.55-2.48 (m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.10(s,9H)；MS(ESI)m/z 571.38(M+H)。
S16-10-10:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(s,1H),4.72(d,J＝ 12.8Hz,1H),4.42(d,J＝12.8Hz,1H),4.10(s,1H),3.09-2.85(m,18H), 2.51(t,J＝15.6Hz,1H),2.28-2.24(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.13(s,9 H),1.08-1.06(m,4H)；MS(ESI)m/z 597.38(M+H)。
S16-10-11:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,0.4H),6.97(s,0.6 H),4.68(d,J＝12.8Hz,0.6H),4.43(d,J＝12.8Hz,0.4H),4.19(d,J＝ 12.8Hz,0.4H),4.10(s,1H),3.93(d,J＝12.8Hz,0.6H),3.08-2.80(m,17 H),2.48(t,J＝16.0Hz,1H),2.28-2.24(m,1H),2.16-2.14(m,2H),2.04- 1.99(m,2H),1.71-1.61(m,1H),1.61(s,3H),1.44(s,3H)；MS(ESI)m/z 569.32(M+H)。
S16-10-12:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.81(dt,J＝ 47.2,4.1Hz,2H),4.49(d,J＝14.2Hz,1H),4.26(d,J＝14.2Hz,1H), 4.13(s,1H),3.49(dt,J＝26.6,3.7Hz,2H),3.12-2.85(m,15H),2.46(t,J ＝14.2Hz,1H),2.30-2.27(m,1H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 533.31(M+H)。
S16-10-13:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),6.37(tt,J＝ 2.8,53.6Hz,1H),4.52(d,J＝14.2Hz,1H),4.29(d,J＝14.2Hz,1H), 4.13(s,1H),3.64(t,J＝15.6Hz,2H),3.12-2.85(m,15H),2.47(t,J＝14.2 Hz,1H),2.31-2.27(m,1H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 551.27 (M+H)。
S16-10-14:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),4.42(d,J＝ 14.2Hz,1H),4.19(d,J＝14.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.07-2.97(m,17H), 2.44(t,J＝14.2Hz,1H),2.28-2.25(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.21-1.14 (m,1H),0.77-0.73(m,2H),0.46-0.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 541.29 (M+H)。
S16-10-15:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.39(d,J＝ 13.7Hz,1H),4.14(d,J＝13.7Hz,1H),4.10(s,1H),3.10-2.81(m,17H), 2.45(t,J＝14.6Hz,1H),2.28-2.24(m,1H),1.84-1.64(m,6H),1.39-1.21 (m,4H),1.10-1.04(m,2H)；MS(ESI)m/z 583.34(M+H)。
S16-10-16:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.40(d,J＝13.7Hz,1H),4.16(d,J＝13.7Hz,1H),4.12(s,1H),3.10-2.77(m,17H), 2.47(t,J＝14.6Hz,1H),2.29-2.26(m,1H),2.04(brs,3H),1.82-1.70(m, 7H),1.66-1.64(m,6H)；MS(ESI)m/z 635.34(M+H)。
S16-10-17:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.49(d,J＝ 13.7Hz,1H),4.27(d,J＝13.7Hz,1H),4.10(s,1H),3.10-2.81(m,16H), 2.43(t,J＝14.2Hz,1H),2.27-2.24(m,1H),1.69-1.60(m,1H),0.95-0.94 (m,4H)；MS(ESI)m/z 527.35(M+H)。
S16-10-18:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.44(d,J＝ 13.3Hz,1H),4.16(d,J＝13.7Hz,1H),4.12(s,1H),3.45(s,1H),3.08- 2.85(m,15H),2.48(t,J＝14.6Hz,1H),2.30-2.23(m,3H),2.06-1.94(m, 6H),1.85-1.79(m,6H),1.73-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 621.35(M+H)。
S16-10-19:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.64(d,J＝ 13.3Hz,0.5H),4.48(d,J＝13.3Hz,0.5H),4.32(d,J＝13.3Hz,0.5H), 4.12(s,1H),4.11(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.22-2.82(m,20H),2.47(t,J＝ 14.6Hz,1H),2.29-2.25(m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.44-1.37(m,3H)； MS(ESI)m/z 529.30(M+H)。
S16-10-20:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,0.4H),6.96(s,0.6 H),4.86(brs,0.4H),4.72(d,J＝13.3Hz,0.6H),4.43(brs,0.6H),4.13- 4.60(m,1.4H),3.25-2.87(m,20H),2.51-2.47(m,1H),2.27(brs,2H), 1.66(brs,1H),1.08(d,J＝4.1Hz,6H)；MS(ESI)m/z 557.32(M+H)。
S16-10-21:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,0.4H),6.94(s,0.6 H),4.72(d,J＝13.3Hz,0.4H),4.42(s,0.6H),4.09(s,1H),4.09(d,J＝ 13.3Hz,0.4H),3.08-2.81(m,20H),2.50-2.38(m,1H),2.27-2.24(m,1H), 1.71-1.57(m,5H),1.38-1.28(m,4H)；MS(ESI)m/z 583.38(M+H)。
S16-10-22:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,0.4H),6.69(s,0.6 H),4.81(d,J＝13.3Hz,0.6H),4.54(d,J＝12.8Hz,0.4H),4.24(d,J＝ 12.8Hz,0.4H),4.12(s,1H),3.96(d,J＝13.3Hz,0.6H),3.05-2.72(m,18 H),2.54-2.47(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.55(s,9H)； MS(ESI)m/z 557.31(M+H)。
S16-10-23:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,0.35H),6.95(s, 0.75H),4.92(d,J＝13.3Hz,0.75H),4.56(d,J＝12.8Hz,0.35H),4.24(d, J＝12.8Hz,0.35H),4.13(s,1H),4.00(d,J＝13.3Hz,0.75H),3.12-2.73 (m,18H),2.55-2.46(m,1H),2.31-2.28(m,1H),2.02-1.82(m,2H),1.71- 1.61(m,1H),1.53-1.49(m,6H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z 571.31(M+H)。
S16-10-24:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,0.4H),6.96(s,0.6 H),4.68(d,J＝12.8Hz,0.4H),4.32(d,J＝12.8Hz,0.4H),4.13(s,1H), 4.05(d,J＝13.3Hz,0.6H),3.25-2.80(m,18H),2.55-2.43(m,1H),2.32- 2.28(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.42-1.38(m,6H),1.31-1.28(m,1H), 0.80-0.78(m,2H),0.68-0.64(m,2H)；MS(ESI)m/z 583.32(M+H)。
S16-10-25:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.71(d,J＝ 13.3Hz,1H),4.42(d,J＝13.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.14-2.82(m,18H), 2.49(t,J＝15.6Hz,1H),2.40-2.33(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.70-1.61 (m,1H),1.07-0.99(m,10H)；MS(ESI)m/z 583.36(M+H)。
S16-10-26:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),5.46(brd,J＝ 52.2Hz,1H),4.72(d,J＝13.3Hz,1H),4.39(brs,1H),4.12(s,1H),3.85 (brs,2H),3.55-3.46(m,2H),3.12-2.84(m,15H),2.51-2.43(m,3H), 2.30-2.26(m,1H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z559.26(M+H)。
S16-10-27:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),4.56(d,J＝ 12.8Hz,1H),4.30(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.36-2.83(m,19H), 2.47(t,J＝14.2Hz,1H),2.29-2.26(m,1H),1.77-1.61(m,5H),1.11(s,3 H),1.05(s,3H)；MS(ESI)m/z 583.36(M+H)。
S16-10-28:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.58(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.24(d,J＝13.2Hz,1H),4.13(s,1H),3.28-3.24(m,4H), 3.09-2.80(m,15H),2.60-2.48(m,1H),2.32-2.28(m,1H),1.68-1.63(m,1 H),0.93-0.85(m,6H)；MS(ESI)m/z 543.1(M+H)。
S16-10-29:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),5.00-4.95(m, 1H),4.85-4.800(m,1H),4.78-4.58(m,1H),4.48-4.24(m,1H),4.14(s,1 H),3.68-3.49(m,2H),3.12-2.87(m,18H),2.61-2.49(m,1H),2.32-2.29 (m,1H),1.69-1.63(m,1H)；MS(ESI)m/z 547.0(M+H)。
S16-10-30:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),5.08-5.02(m, 1H),4.90-4.85(m,1H),4.76-4.72(m,1H),4.39-4.36(m,1H),4.15(s,1 H),3.67-3.60(m,2H),3.16-2.91(m,17H),2.62-2.48(m,1H),2.34-2.31 (m,1H),1.72-1.69(m,1H),1.49-1.38(m,3H)；MS(ESI)m/z 561.1 (M+H)。
S16-10-31:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.92(s,1H),6.40(t,J＝ 54.0Hz,1H),4.56(d,J＝13.2Hz,1H),4.21(d,J＝13.6Hz,1H),4.12(s, 1H),3.40-3.57(m,3H),3.21-2.90(m,16H),2.70-2.62(m,1H),2.39-2.27 (m,1H),1.76-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 565.1(M+H)。
S16-10-32:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),6.42(t,J＝ 54.0Hz,1H),4.60(d,J＝15.2Hz,1H),4.30(d,J＝15.2Hz,1H),4.16(s, 1H),3.63-3.52(m,2H),3.24-3.00(m,17H),2.66-2.52(m,1H),2.39-2.36 (m,1H),1.71-1.65(m,1H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 579.1 (M+H)。
S16-10-33:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.90(s,1H),4.45(d,J＝ 15.2Hz,1H),4.26(d,J＝15.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.81(m,2H),3.20- 2.96(m,15H),2.64-2.52(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.69-1.55(m,1H)；MS (ESI)m/z 569.2(M+H)。
S16-10-34:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89(s,1H),4.43(d,J＝ 15.2Hz,1H),4.14(s,1H),4.07(d,J＝15.2Hz,1H),3.64-3.54(m,2H), 3.42(s,3H),3.31(s,3H),3.19-2.94(m,9H),2.63(t,J＝28.8,14.4Hz,1 H),2.60(s,3H),2.41-2.37(m,1H),1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 583.1(M+H)。
S16-10-35:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),4.43(d,J＝ 15.6Hz,1H),4.18(d,J＝15.6Hz,1H),4.16(s,1H),3.66-3.53(m,2H), 3.47(s,3H),3.35(s,3H),3.19-2.82(m,11H),2.68-2.55(m,1H),2.42- 2.39(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 597.1(M+H)。
S16-10-36:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.90(s,1H),4.35(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.12(d,J＝14.0Hz,1H),4.08(s,1H),3.08-2.75(m,17H), 2.48-2.38(m,1H),2.28-2.23(m,1H),1.78-1.73(m,2H),1.63-1.58(m,1 H),1.03-0.98(m,3H)；MS(ESI)m/z 529.3(M+H)。
S16-10-37:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89,6.88(s,1H总计), 4.58,4.39(d,J＝13.6Hz,1H,总计),4.26,4.03(d,J＝13.6Hz,1H,总计), 4.03(s,1H),3.12-2.72(m,20H),2.43-2.34(m,1H),2.21-2.18(m,1 H),1.78-1.75(m,2H),1.61-1.51(m,1H),0.97-0.90(m,3H)；MS(ESI) m/z 543(M+H)。
S16-10-38:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.85(s,1H),4.52-4.47(m, 1H),4.18-4.15(m,1H),4.07(s,1H),3.16-2.75(m,19H),2.41-2.34(m,1 H),2.28-2.25(m,1H),1.74-1.73(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.30-1.25(m, 3H),0.96-0.92(m,3H)；MS(ESI)m/z 557.1(M+H)。
S16-10-39:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.91(s,1H),4.46(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.13(d,J＝14.4Hz,1H),4.08(s,1H),3.08-2.63(m,17H), 2.47-2.38(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.75-1.68(m,2H),1.67-1.62(m,1 H),1.44-1.42(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 543.0(M+H)。
S16-10-40:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96,6.95(s,1H总计), 4.66,4.46(d,J＝13.6Hz,1H总计),4.34,4.11(d,J＝13.6Hz,1H总计), 4.11(s,1H),3.20-2.79(m,20H),2.50-2.41(m,1H),2.28-2.24(m,1H), 1.81-1.75(m,2H),1.68-1.59(m,1H),1.45-1.38(m,2H),0.97(m,3H)； MS(ESI)m/z 557.3(M+H)。
S16-10-41:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99,6.98(s,1H,总计), 4.82,4.67(d,J＝13.6Hz,1H,总计),4.43,4.30(d,J＝13.6Hz,1H,总计), 4.15(s,1H),3.22-2.88(m,19H),2.58-2.51(m,1H),2.35-2.30(m,1H), 1.87-1.79(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.49-1.38(m,2H),1.35-1.145(m, 2H),1.03-0.95(m,3H),0.88-0.81(m,2H),0.51-0.40(m,2H)；MS(ESI)m/z 597.1(M+H)。
S16-10-42:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.42(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.18(d,J＝14.4Hz,1H),4.13(s,1H),3.14-2.84(m,17H), 2.51-2.39(m,1H),2.31-2.25(m,1H),1.68-1.64(m,4H),0.99-0.96(m,6 H)；MS(ESI)m/z 557.3(M+H)。
S16-10-43:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99,6.97(s,1H,总计), 4.69,4.50(d,J＝13.2Hz,1H,总计),4.37,4.14(d,J＝13.2Hz,1H,总计), 4.12(s,1H),3.09,2.82(m,20H),2.54-2.45(m,1H),2.30-2.26(m,1H), 1.76-1.62(m,4H),1.01-0.97(m,6H)；MS(ESI)m/z571.3(M+H)。
S16-10-44:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97,6.96(s,1H,总计), 4.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.24(d,J＝13.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.23-3.15 (m,4H),3.13-2.84(m,15H),2.56-2.41(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.68- 1.64(m,4H),1.39-1.34(m,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 585.1(M+H)。
S16-10-45:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.62-4.56(m, 1H),4.25-4.22(m,1H),4.12-4.11(m,1H),3.26-2.83(m,19H),2.55-2.41 (m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.76-1.63(m,4H),1.45-1.37(m,7H),1.00- 0.95(m,4H)；MS(ESI)m/z 611.1(M+H)。
S16-10-46:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.85(s,1H),4.28(d,J＝ 14.8Hz,1H),4.05(d,J＝14.4Hz,1H),4.03(s,1H),3.05-2.72(m,17H), 2.38-2.31(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.67-1.53(m,8H),1.31-1.06(m,4H), 0.95-0.85(m,2H)；MS(ESI)m/z 597.1(M+H)。
S16-10-47:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.85,6.85(s,1H,总计), 4.48(d,J＝13.6Hz,1H),4.12(d,J＝13.6Hz,1H),4.01(s,1H),3.25-2.70 (m,19H),2.44-2.30(m,1H),2.18-2.13(m,1H),1.68-1.52(m,6H),1.79- 1.11(m,8H),0.93-0.85(m,3H)；MS(ESI)m/z 625.1(M+H)。
S16-10-48:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.27(m,5H),6.91(s, 1H),4.40(d,J＝14.8Hz,1H),4.18(d,J＝14.6Hz,1H),4.11(s,1H), 3.42-3.38(m,2H),3.15-2.97(m,9H),2.88-2.58(m,6H),2.44-2.36(m,1 H),2.27-2.24(m,1H),1.64-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z591.1(M+H)。
S16-10-49:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.83(s,1H),4.30(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.07(d,J＝14.4Hz,1H),3.99(s,1H),3.05-2.77(m,17H), 2.45-2.31m,1H),2.17-2.18(m,1H),1.59-1.54(m,3H),0.89(s,9H)；MS (ESI)m/z 571.1(M+H)。
S16-10-50:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02,6.99(s,1H,总计), 4.71,4.54(d,J＝13.2Hz,1H,总计),4.40,4.17(d,J＝13.2Hz,1H,总计), 4.14(s,1H),3.11-2.84(m,20H),2.60-2.48(m,1H),2.32-2.29(m,1H), 1.77-1.63(m,3H),1.02,0.99(s,9H,总计)；MS(ESI)m/z 585.1(M+H)。
S16-10-51:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96,6.95(s,1H,总计), 4.62-4.56(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.10(s,1H),3.25-2.81(m,19H), 2.53-2.40(m,1H),2.28-2.23(m,1H),1.69-1.62(m,3H),1.40-1.35(m,3 H),0.99,0.97(s,9H总计)；MS(ESI)m/z 599.1(M+H)。
S16-10-52:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.81(s,1H),4.32(d,J＝14.0Hz,1H),4.08(d,J＝14.0Hz,1H),4.03(s,1H),3.68-3.60(m,3H), 3.05-2.73(m,17H),2.45-2.33(m,1H),2.21-2.15(m,1H),1.58-1.50(m,1 H),1.15-1.10(m,6H)；MS(ESI)m/z 573.1(M+H)。
S16-10-53:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93,6.91(s,1H总计), 4.66-4.63(m,1H),4.31-4.25(m,1H),4.11(s,1H),3.82-3.70(m,3H), 3.55-3.51(m,1H),3.42-3.37(m,2H),3.18-2.84(m,16H),2.50-2.46(m,1 H),2.30-2.27(m,1H),1.66-1.63(m,1H),1.43-1.12(m,9H)；MS(ESI) m/z 601.1(M+H)。
S16-10-54:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.91,6.89(s,1H总计), 4.72-4.69(m,1H),4.48-4.39(m,1H),4.11(s,1H),3.89-3.70(m,3H), 3.56-3.39(m,4H),3.05-2.83(m,16H),2.53-2.45(m,1H),2.29-2.26(m,1 H),1.66-1.63(m,1H),1.27-1.20(m,6H)；MS(ESI)m/z586.9(M+H)。
S16-10-55:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.50-4.46(m, 1H),4.29-4.25(m,1H),4.09(s,1H),3.83-3.59(m,6H),3.21-2.79(m, 17H),2.46-2.26(m,1H),2.36-2.31(m,1H),2.39-2.06(m,4H),1.68-1.62 (m,1H)；MS(ESI)m/z 584.3(M+H)。
S16-10-56:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),4.66-4.62(m, 1H),4.36-4.34(m,1H),4.13(s,1H),3.81-3.60(m,6H),3.07-2.87(m,20 H),2.56-2.41(m,1H),2.32-2.29(m,1H),2.25-2.08(m,4H),1.73-1.58(m, 1H)；MS(ESI)m/z 598.1(M+H)。
S16-10-57:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,1H),4.67-4.64(m, 1H),4.35-4.32(m,1H),4.13(s,1H),3.82-3.60(m,6H),3.14-2.89(m,19 H),2.556-2.42(m,1H),2.31-2.29(m,1H),2.22-2.02(m,4H),1.61-1.72 (m,1H),1.45-1.38(m,3H)；MS(ESI)m/z 612.3(M+H)。
S16-10-58:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.67,4.54(d, J＝13.6Hz,1H,总计),4.53,4.23(d,J＝13.6Hz,1H,总计),4.10(s,1H), 3.19-2.83(m,19H),2.55-2.42(m,1H),2.29-2.26(m,1H),2.20-2.16(m,1 H),1.66-1.64(m,1H),1.41-1.28(m,3H),1.11-1.01(m,6H)；MS(ESI) m/z 571.1(M+H)。
S16-10-59:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01,6.98(s,1H,总计), 4.81(s,1H),4.48(s,1H),4.14(s,1H),3.25-2.85(m,20H),2.55-2.43(m, 1H),2.32-2.29(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.30-1.20(m,1H),0.89-0.81 (m,2H),0.54-0.48(m,2H)；MS(ESI)m/z 555.0(M+H)。
S16-10-60:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93,6.92(s,1H,总计), 4.76,4.57(d,J＝13.6Hz,1H,总计),4.36,4.21(d,J＝13.6Hz,1H,总 计),4.08(s,1H),3.20-2.81(m,19H),2.50-2.45(m,1H),2.26-2.23(m,1 H),1.64-1.61(m,1H),1.37,1.31(t,J＝6.8Hz,3H,总计),1.29-1.22(m,1 H),0.79-0.74(m,2H),0.48-0.38(m,2H)；MS(ESI)m/z 569.1(M+H)。
S16-10-61:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.90(s,1H),4.33(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.09(d,J＝14.0Hz,1H),4.08(s,1H),3.12-2.94(m,11H), 2.87-2.75(m,6H),2.78-2.63(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.25-2.15(m,3H), 2.03-1.82(m,4H),1.69-1.53(m,1H),；MS(ESI)m/z 555.2(M+H)。
S16-10-62:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96,6.94(s,1H,总计), 4.60,4.41(d,J＝13.2Hz,总计),4.35,4.08(d,J＝13.2Hz,1H,总计), 4.11(s,1H),3.09-2.80(m,20H),2.52-2.45(m,1H),2.30-2.20(m,3H), 2.08-2.02(m,1H),1.98-1.85(m,4H),1.68-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z 569.1(M+H)。
S16-10-63:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.57-4.55(m, 1H),4.25-4.23(m,1H),4.12(s,1H),3.25-2.82(m,19H),2.57-2.42(m,1 H),2.27-2.23(m,3H),2.10-2.05(m,1H),2.00-1.91(m,4H),1.72-1.68(m, 1H),1.39-1.35(m,3H)；MS(ESI)m/z 583.1(M+H)。
S16-10-64:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.46(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.24(d,J＝13.6Hz,1H),4.15(s,1H),3.27-2.87(m,17H), 2.56-2.46(m,1H),2.32-2.29(m,1H),1.96-1.94(m,6H),1.70-1.65(m,3 H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z 583.1(M+H)。
S16-10-65:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98,6.96(s,1H,总计), 4.68,4.45(d,J＝13.2Hz,1H,总计),4.34,4.11(d,J＝13.2Hz,1H,总计), 4.11(s,1H),3.08-2.78(m,20H),2.55-2.42(m,1H),2.29-2.25(m,1H), 2.16-2.12(m,1H),2.01-1.92(m,5H),1.92-1.81(m,1H),1.71-1.60(m,2 H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z 597.1(M+H)。
S16-10-66:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.60,4.47(d, J＝13.2Hz,1H,总计),4.35,4.24(d,J＝13.2Hz,1H,总计),4.13(s,1H), 3.47-3.41(m,1H),3.20-2.84(m,18H),2.60-2.50(m,1H),2.31-2.29(m,1 H),2.11-1.96(m,6H),1.85-1.61(m,3H),1.45-1.36(m,3H),1.03-0.95(m, 3H)；MS(ESI)m/z 611.1(M+H)。
S16-10-67:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.43(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.19(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.01-2.85(m,17H), 2.50-2.43(m,1H),2.32-2.25(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.74-1.66(m,5 H),1.33-1.30(m,2H)；MS(ESI)m/z 569.3(M+H)。
S-16-10-68:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.61,4.58, 4.50,4.47(s,1H,总计),4.26,4.23,4.20,4.17(s,1H,总计),4.11(s,1H), 3.55-3.45(m,2H),3.10-2.85(m,17H),2.51-2.48(m,1H),2.31-2.28(m,1 H),2.05-1.75(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.46-1.30(m,6H),1.12-1.01(m, 3H)；MS(ESI)m/z 597.0(M+H)。
S16-10-69:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.71(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.38(s,1H),4.11(s,1H),3.09-2.79(m,20H),2.52-2.42(m, 1H),2.27-2.25(m,1H),1.95-1.92(m,1H),1.81-1.62(m,6H),1.37-1.25 (m,3H),1.08-1.03(m,2H)；MS(ESI)m/z 597.1(M+H)。
S16-10-70:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.71,4.57(d, J＝13.6Hz,1H,总计),4.37,4.24(d,J＝13.6Hz,1H,总计),4.14(s,1H), 3.22-2.86(m,19H),2.58-2.52(m,1H),2.32-2.29(m,1H),1.98-1.62(m,7 H),1.45-1.33(m,5H),1.33-1.25(m,1H),1.20-1.05(m,2H)；MS(ESI) m/z 611.1(M+H)。
S16-10-71:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.42-4.39(m, 1H),4.19-4.16(m,1H),4.11(s,1H),3.10-2.82(m,17H),2.49-2.42(m, 1H),2.28-2.20(m,1H),1.68-1.25(m,11H),1.09(s,3H)；MS(ESI)m/z 597.3(M+H)。
S16-10-72:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.73,4.72, 4.58,4.55(m,1H,总计),4.39,4.36,4.19,4.16(m,1H,总计),4.10(s,1H), 3.28(s,2H),3.13-2.78(m,18H),2.52-2.40(m,1H),2.29-2.26(m,1H), 1.70-1.60(m,1H),1.67-1.35(m,10H),1.10(s,3H)；MS(ESI)m/z 611.4 (M+H)。
S16-10-73:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.93,4.90, 4.62,4.59(s,1H,总计),4.49,4.46,4.32,4.29(s,1H,总计),4.15(s,1H), 3.17-2.85(m,19H),2.55(m,1H),2.36-2.30(m,1H),1.73-1.65(m,1H), 1.55-1.35(m,13H),1.17-1.15(m,3H)；MS(ESI)m/z625.1(M+H)。
S16-10-74:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.40(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.17(d,J＝14.0Hz,1H),4.14(s,1H),3.06-2.84(m,17H), 2.55-2.42(m,1H),2.31-2.20(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.83-1.57(m,11 H),1.38-1.28(m,2H),；MS(ESI)m/z 597.1(M+H)。
S16-10-75:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.71,4.68, 4.43,4.40(m,1H,总计),4.37,4.68,4.06,4.03,(m,1H,总计),4.11(s,1 H),3.11-2.78(m,20H),2.51-2.40(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.10(s,1 H),1.77-1.54(m,11H),1.31-1.26(m,2H)；MS(ESI)m/z611.1(M+H)。
S16-10-76:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.68,4.65, 4.51,4.47(s,1H,总计),4.33,4.30,4.17,4.13(s,1H,总计),4.10(s,1H), 3.16-2.82(m,19H),2.53-2.41(m,1H),2.38-2.33(m,1H),2.13-2.10(m,1 H),1.77-1.58(m,11H),1.39-1.30(m,2H),1.28-1.21(m,3H)；MS(ESI) m/z 625.3(M+H)。
S16-10-77:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97,6.93(s,1H,总计), 4.65,4.62,4.36,4.33(s,1H,总计),4.39(s,1H),4.10(s,1H),3.28-3.31 (m,4H),3.13-2.80(m,15H),2.53-2.41(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.64- 1.62(m,1H),1.41-1.34(m,3H),2.24(t,J＝6.8Hz,2H),1.09-1.04(m,6 H)；MS(ESI)m/z 585.1(M+H)。
S16-10-78:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.79,4.76, 4.65,4.62(s,1H,总计),4.47,4.43,4.41,4.37(s,1H,总计),4.13(s,1H), 3.53-3.51(m,1H),3.19-2.89(m,18H),2.53-2.41(m,1H),2.32-2.29(m,1 H),1.68-1.63(m,1H),1.31-1.25(m,1H),1.15(s,9H),0.86-0.80(m,2H), 0.50-0.39(m,2H)；MS(ESI)m/z 611.1(M+H)。
S16-10-79:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.45-4.42(m, 1H),4.31-4.27(m,1H),4.12(s,1H),3.12-2.82(m,16H),2.49-2.42(m,1 H),2.31-2.28(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.40(d,J＝7.2Hz,3H),1.08(s, 9H)；MS(ESI)m/z 571.3(M+H)。
S16-10-80:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07,6.97(s,1H,总计), 4.66(d,J＝11.6Hz,1H),4.33(d,J＝13.2Hz,1H),4.15(s,1H),3.53-3.50 (m,1H),3.23-2.82(m,18H),2.55-2.46(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.71- 1.62(m,1H),1.52,1.43(s,3H,总计),1.24(s,3H),1.10(s,6H)；MS (ESI)m/z 585.1(M+H)。
S16-10-81:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01,6.94(s,1H,总计), 4.60(d,J＝13.6Hz,1H),4.19(d,J＝13.6Hz,1H),,4.11(s,1H),3.61- 3.59(m,1H),3.19-2.89(m,17H),2.55-3.42(m,1H),2.29-2.26(m,1H), 1.64-1.59(m,1H),1.49-1.41(m,4H),1.30(t,J＝6.8Hz,2H),1.28,0.95 (s,9H,总计)；MS(ESI)m/z 599.2(M+H)。
S16-10-82:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01,6.94(s,1H,总计), 4.63,4.60,4.17,4.14(s,1H,总计),4.12(s,1H),3.88-3.86(m,1H),3.19- 2.90(m,18H),2.55-2.42(m,1H),2.31-2.28(m,1H),1.68-1.63(m,1H), 1.55-1.52(m,2H),1.45-1.41(m,1H),1.22(s,6H),1.06-1.02(m,1H), 0.96(s,3H),0.82-0.75(m,1H),0.71-0.63(m,1H),0.42-0.36(m,1H),0.25-0.20(m,1H)；MS(ESI)m/z 625.3(M+H)。
S16-10-83:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.84(s,1H),4.46(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.14(d,J＝14.0Hz,1H),4.05(s,1H),3.96-3.92(m,1H), 3.82-3.77(m,1H),3.06-2.84(m,16H),2.43-2.37(m,1H),2.24-2.20(m,1 H),1.62-1.53(m,1H),1.06(s,9H)；MS(ESI)m/z587.1(M+H)
S16-10-84 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.79-4.76(m, 1H),4.58-4.52(m,1H),4.13(s,1H),4.08-4.05(m,1H),3.99-3.94(m,1 H),3.49-3.47(m,1H),3.12-2.80(m,18H),2.52-2.48(m,1H),2.30-2.28 (m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.28-1.10(m,9H)；MS(ESI)m/z 601.1(M+H)。
S16-10-85:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01,6.92(s,1H总计), 4.56-4.54(m,1H),4.13(s,3H),3.60-3.48(m,2H),3.21-2.91(m,17H), 2.58-2.51(m,1H),2.31-2.28(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.29,1.25(s,9H 总计),1.09-1.07(m,3H)；MS(ESI)m/z 615.4(M+H)
S16-10-86:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.32(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.11(d,J＝14.0Hz,1H),4.07(s,1H),3.44-3.41(m,1 H),3.02-2.77(m,15H),2.48-2.37(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.66-1.56(m, 1H),1.38-1.36(m,6H)；MS(ESI)m/z 529.0(M+H)。
S16-10-87:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),4.62-4.56(m, 1H),4.28-4.25(m,1H),4.10(s,1H),3.08-2.82(m,18H),2.53-2.49(m,1 H),2.28-2.23(m,1H),1.68-1.62(m,1H),1.48-1.43(m,2H),1.42-1.31(m, 7H)；MS(ESI)m/z 557.1(M+H)。
S16-10-88:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89(s,1H),4.33-4.29(m, 1H),4.12-4.07(m,1H),4.04(s,1H),3.05-2.74(m,16H),2.42-2.31(m,1 H),2.21-2.18(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.59-1.53(m,2H),1.32(d,J＝ 6.4Hz,3H),0.97(t,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z543.1(M+H)。
S16-10-89:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97,6.96(s,1H,总计), 4.68-4.63(m,1H),4.42-4.38(m,1H),4.11(s,1H),3.48-3.43(m,1H), 3.10-2.80(m,18H),2.51-2.45(m,1H),2.31-2.28(m,1H),1.91-1.85(m,1 H),1.71-1.60(m,2H),1.43-1.43(m,3H),1.09-1.01(m,3H)；MS(ESI) m/z 557.1(M+H)。
S16-10-90:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.68,4.64, 4.54,4.51(s,1H,总计),4.34,4.31,4.23,4.20(s,1H,总计),4.10(s,1H), 3.18-2.83(m,18H),2.55-2.42(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.29-2.26(m,1 H),2.02-1.95(m,2H),1.67(s,3H),1.39-1.28(m,6H)；MS(ESI)m/z 571.1(M+H)。
S16-10-91:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.44(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.20(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.21-2.88(m,16H), 2.54-2.42(m,1H),2.33-2.29(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.68-1.63(m,1 H),1.39-1.31(m,3H),1.10-1.03(m,6H)；MS(ESI)m/z 557.1(M+H)。
S16-10-92:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01,6.99(s,1H,总计), 4.70,4.67,4.56,4.53(s,1H,总计),4.44,4.41,4.02,3.99(s,1H,总计), 4.17(s,1H),3.19-2.86(m,19H),2.53-2.48(m,1H),2.35-2.27(m,1H), 2.16-2.12(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.47,1.45,1.41,1.40(s,3H,总计), 1.22-1.06(m,6H)；MS(ESI)m/z 571.3(M+H)。
S16-10-93:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00,6.98(s,1H,总计), 4.69(t,J＝28.8,14.0Hz,1H),4.34,4.30,4.14,4.10(s,1H,总计),4.16(s, 1H),3.52-3.43(m,1H),3.23-2.92(m,17H),2.60-2.50(m,1H),2.34-2.31 (m,1H),2.28-2.13(m,1H),1.75-1.62(m,1H),1.51,1.33(t,J＝7.2Hz,3 H,总计),1.43-1.38(m,3H),1.20,1.14,1.05(d,J＝6.4Hz,6H,总计)； MS(ESI)m/z 585.1(M+H)。
S16-10-94:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03,7.01(s,1H,总计), 5.49,5.45,4.74,4.70(s,1H,总计),4.34,4.31,4.17,4.13(s,1H,总计), 4.17(s,1H),3.21-2.93(m,18H),2.60-2.49(m,1H),2.37-2.33(m,1H), 2.28-2.16(m,1H,总计),1.73-1.68(m,1H),1.49,1.44(d,J＝6.8Hz,3H, 总计),1.28,1.22(d,J＝6.4Hz,3H,总计),1.09-1.05(m,3H),0.98-0.92(m, 1H),0.88-0.83(m,1H),0.77-0.54(m,1H),0.55-0.48(m,1H),0.28-0.23 (m,1H)；MS(ESI)m/z 611.3(M+H)。
S16-10-95:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.43(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.23(d,J＝13.6Hz,1H),4.15(s,1H),3.14-2.87(m,16H), 2.48-2.40(m,1H),2.34-2.29(m,1H),2.18-2.16(m,1H),1.73-1.53(m,1 H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz, 3H)；MS(ESI)m/z 557.3(M+H)。
S16-10-96:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.88(s,1H),4.60-4.57(m, 1H),4.20-4.16(m,1H),4.02(s,1H),2.97-2.58(m,19H),2.52-2.36(m, 1H),2.20-2.18(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.60-1.48(m,1H),1.33(d,J＝ 6.4Hz,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,3H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI) m/z 571.1(M+H)
S16-10-97:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.70,4.67, 4.28,4.25(s,1H,总计),4.85,4.46(s,1H,总计),4.13(s,1H),3.16-2.83 (m,18H),2.54-2.45(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.67- 1.64(m,1H),1.45-1.33(m,3H),1.28-1.26(m,1H),1.18-1.13(m,9H)； MS(ESI)m/z 585.3(M+H)。
S16-10-98:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99,6.93(s,1H,总计), 4.63,4.61,4.59,4.58(s,1H,总计),4.50,4.47,4.43,4.40(s,1H,总计), 4.11(s,1H),3.14-2.85(m,18H),2.56-2.45(m,1H),2.32-2.25(m,1H), 2.15-2.08(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.41,1.34(d,J＝8.0Hz,3H,总计), 1.15(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝7.2Hz,3H),0.83-0.79(m,2H),0.65- 0.58(m,1H),0.48-0.43(m,1H),0.38-0.21(m,1H)；MS(ESI)m/z 611.2 (M+H)。
S16-10-99:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05,7.03(s,1H,总计), 4.73(s,1H),4.45(s,1H),4.14(s,1H),3.10-2.85(m,19H),2.50-2.40(m, 1H),2.31-2.28(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.00-0.95(m,4H)；MS(ESI) m/z 541.1(M+H)。
S16-10-100:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(s,1H),4.81,4.77(s, 1H,总计),4.52,4.48(s,1H,总计),4.18(s,1H),3.16-2.90(m,18H), 2.57-2.43(m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.76-1.73(m,1H),1.53(t,J＝7.2 Hz,3H),1.20-1.03(m,3H),0.95-0.82(m,1H)；MS(ESI)m/z 555.1 (M+H)。
S16-10-101:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),4.48(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.25(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.08-2.80(m,15H), 2.48-2.38(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.58(s,3H), 1.15(s,2H),0.88(s,2H)；MS(ESI)m/z 541.1(M+H)。
S16-10-102:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),4.46(d,J＝ 14Hz,1H),4.14(s,1H),4.11(d,J＝14Hz,1H),3.88-3.84(m,1H), 3.07-2.45(m,15H),2.45-2.27(m,6H),1.99-1.92(m,2H),1.71-1.62(m,1 H)；MS(ESI)m/z 541.1(M+H)。
S16-10-103:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08,7.04(s,1H,总计), 4.52,4.48,4.32,4.29(s,1H,总计),4.11(s,1H),4.24,4.21,4.02,3.99(s,1 H,总计),3.90-3.86(m,1H),3.10-2.81(m,15H),2.65(s,3H),2.48-2.37 (m,1H),2.35-2.24(m,5H),1.89-1.81(m,2H),1.68-1.62(m,1H)；MS (ESI)m/z 555.1(M+H)。
S16-10-104:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01,6.97(s,1H,总计), 4.52,4.49,4.45,4.41(s,1H,总计),4.12(s,1H),4.20,4.17,4.12,4.09(s,1 H,总计),4.00-3.97(m,1H),3.18-2.84(m,17H),2.49-2.38(m,1H),2.39- 2.20(m,5H),1.88-1.82(m,2H),1.68-1.62(m,1H),1.35-1.28(m,3H)； MS(ESI)m/z 569.1(M+H)。
S16-10-105:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01,6.99(s,1H,总计), 4.68,4.65,4.52,4.49(s,1H,总计),4.35,4.31,4.11,4.08(s,1H,总计), 4.11(s,1H),4.19-4.16(m,1H),3.10-2.85(m,17H),2.50-2.40(m,1H), 2.38-2.33(m,2H),2.30-2.15(m,3H),1.90-1.78(m,2H),1.68-1.62(m,1 H),1.15-1.08(m,1H),0.76-0.74(m,2H),0.48-0.42(m,2H)；MS(ESI) m/z 595.1(M+H)。
S16-10-106:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.22,4.20(s, 1H,总计),4.13(s,1H),4.06,4.04(s,1H,总计),3.03-2.83(m,15H), 2.50-2.40(m,3H),2.23-2.29(m,1H),2.16-2.14(m,2H),2.04-1.99(m,2 H),1.72-1.65(m,1H),1.65(s,3H)；MS(ESI)m/z555.1(M+H)。
S16-10-107:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01,6.97(s,1H,总计), 4.43,4.40,4.22,4.19(s,1H,总计),4.17,4.14,3.95,3.92(s,1H,总计), 4.12(s,1H),3.08-2.79(m,15H),2.67,2.59(s,3H,总计),2.47-2.41(m,3 H),2.28-2.20(m,2H),2.11-2.04(m,1H),1.92-1.88(m,2H),1.64-1.60(m, 1H),1.60(s,3H)；MS(ESI)m/z 569.3(M+H)。
S16-10-108:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05,7.04,7.01,7.00(s,1 H,总计),4.49-4.38(m,1H),4.17-4.12(m,2H),3.22-2.85(m,17H),2.65- 2.21(m,4H),2.20-2.05(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.68-1.61(m,4H), 1.23-1.15(m,3H)；MS(ESI)m/z 583.2(M+H)。
S16-10-109:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07,7.05(s,1H,总计), 4.57,4.54,4.48,4.45(s,1H,总计),4.23,4.20,4.18,4.15(s,1H,总计), 4.13(s,1H),3.14-2.93(m,17H),2.54-2.51(m,2H),2.45-2.41(m,1H), 2.35-2.18(m,3H),1.99-1.89(m,3H),1.68-1.65(m,4H),0.95-0.60(m, 2H),0.40-0.20(m,2H)；MS(ESI)m/z 609.1(M+H)。
S16-10-110:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.38(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.17(d,J＝13.6Hz,1H),4.12(s,1H),3.69-3.62(m,1H), 3.06-2.82(m,15H),2.49-2.38(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.18-2.04(m,2 H),1.85-1.82(m,2H),1.78-1.61(m,5H)；MS(ESI)m/z 555.3(M+H)。
S16-10-111:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(d,J＝6.8Hz,1H), 4.68(d,J＝13.2Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.16(s,1H),3.84-3.78(m,1 H),3.09-2.86(m,19H),2.55-2.48(m,1H),2.34-2.30(m,2H),1.91(s,5 H),1.77-1.68(m,3H)；MS(ESI)m/z 569.1(M+H)。
S16-10-112:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(m,J＝7.6Hz,1H), 4.71-4.59(m,1H),4.34-4.
25(m,1H),4.15(s,1H),3.27-2.87(m,18H),2.56-2.48(m,1H), 2.34-2.20(m,2H),1.89(s,5H),1.75-1.67(m,3H),1.43-1.37(m,3H)； MS(ESI)m/z 583.1(M+H)。
S16-10-113:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.40(d,J＝ 14Hz,1H),4.19(d,J＝13.6Hz,1H),4.11-4.05(m,3H),4.01-3.98(m,1 H),3.75-3.71(m,1H),3.09-2.80(m,16H),2.49-2.41(m,2H),2.29-2.26(m, 1H),2.15-2.09(m,1H),1.68-1.63(m,1H)；MS(ESI)m/z 557.1(M+H)。
S16-10-114:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(s,1H),4.65-4.62, 4.49-4.46(m,1H,总计),4.33-4.28(m,2H),4.18-4.10(m,3H),3.75-3.68 (m,1H),3.09-2.82(m,19H),2.50-2.41(m,2H),2.35-2.25(m,2H),1.68- 1.63(m,1H)；MS(ESI)m/z 571.1(M+H)。
S16-10-115:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.71-4.55(m, 1H),4.28-4.23(m,2H),
4.19-4.13(m,2H),4.11(s,1H),3.68-3.63(m,1H),3.09-2.81(m,18 H),2.53-2.14(m,4H),1.68-1.59(m,1H),1.41-1.33(m,3H)；MS(ESI) m/z 585.1(M+H)。
S16-10-116:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.45,4.42(s, 1H,总计),4.22,4.18(s,1H,总计),4.13(s,1H),3.93-3.88(m,2H),3.80- 3.73(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.17-2.83(m,17H),2.69-2.66(m,1H), 2.51-2.40(m,1H),2.30-2.17(m,2H),1.75-1.60(m,2H)；MS(ESI)m/z 571.1(M+H)。
S16-10-117:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25-7.16(m,,4H),6.90 (s,1H),4.37(d,J＝14Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),4.04(s,1H),3.61-3.39 (m,3H),3.17-2.58(m,16H),2.39-2.31(m,1H),2.21-2.18(m,1H),1.61- 1.52(m,1H)；MS(ESI)m/z 603.0(M+H)。
S16-10-118:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25-7.18(m,4H), 6.95,6.93(s,1H,总计),4.58,4.54,4.45,4.42(s,1H,总计),4.36,4.33,4.06, 4.03(s,1H,总计),4.28-4.23(m,2H),4.04(s,1H),3.52-3.27(m,6H), 2.98-2.71(m,15H),2.45-2.38(m,1H),2.21-2.18(m,1H),1.63-1.54(m,1 H)；MS(ESI)m/z 617.1(M+H)
S16-10-119:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89(s,1H),4.22(d,J＝ 14.2Hz,1H),4.03(d,J＝14.4Hz,1H),4.01(s,1H),2.93-2.70(m,15H), 2.48-2.38(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.85-1.69(m,8H),1.56-1.47(m,1 H),1.38(s,3H)；MS(ESI)m/z 569.0(M+H)。
S16-10-120:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.43-4.39(m, 1H),4.22-4.19(m,1H),4.14(s,1H),3.23-2.91(m,9H),2.96-2.83(m,6 H),2.52-2.42(m,1H),2.31-2.28(m,1H),2.25-2.15(m,2H),1.93-1.87(m, 2H),1.75-1.61(m,2H),1.49-1.25(m,6H)；MS(ESI)m/z 569.3(M+H)。
S16-10-121:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97,6.96(s,1H总计), 4.69,4.66,4.41,4.39(s,1H总计),4.38,4.37,4.04,4.01(s,1H总计),4.11 (s,1H),3.21-2.73(m,19H),2.54-2.47(m,1H),2.30-2.26(m,1H),2.13- 2.10(m,2H),2.00-1.92(m,1H),1.76-1.57(m,4H),1.44-1.20(m,4H)； MS(ESI)m/z 583.4(M+H)。
S16-10-122:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.74,4.71, 4.57,4.54(s,1H,总计),4.40,4.37,4.19,4.15(s,1H,总计),4.15(s,1H), 3.50-3.47(m,1H),3.26-2.86(m,17H),2.54-2.45(m,1H),2.37-2.32(m,1 H),2.18-1.95(m,4H),1.85-1.61(m,4H),1.51-1.28(m,6H)；MS(ESI) m/z 597.1(M+H)。
S16-10-123:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.37,4.34(s, 1H,总计),4.14,4.11(s,1H,总计),4.11(s,1H),3.09-2.82(m,15H), 2.48-2.38(m,1H),2.30-2.25(m,1H),1.96-1.84(m,3H),1.75-1.54(m,8 H),1.47(s,3H)；MS(ESI)m/z 583.1(M+H)。
S16-10-124:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08,7.04(s,1H,总计), 4.79,4.76,4.54,4.51(s,1H,总计),4.48,4.45,4.24,4.21(s,1H,总计), 4.60,4.16(s,1H,总计),3.27-2.86(m,17H),2.54-2.47(m,1H),2.33-2.30 (m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.60-1.58(m,9H),1.22-1.20(m,3H)；MS (ESI)m/z 571.1(M+H)。
S16-10-125:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10,7.08(s,1H,总计), 4.85,4.81,4.26,4.23(s,1H,总计),4.54(s,1H),4.18(s,1H),3.59-3.54 (m,1H),3.29-3.27(m,1H),3.18-2.89(m,15H),2.54-2.42(m,1H),2.36- 2.34(m,1H),2.08-2.04(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.70-1.61(m,1H), 1.58-1.56(m,6H),1.24-1.19(m,6H)；MS(ESI)m/z 585.4(M+H)。
S16-10-126:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.36(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.15-4.11(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.06-2.84(m, 16H),2.49-4.41(m,1H),2.35-2.27(m,1H),1.82(d,J＝7.2Hz,2H), 1.68-1.63(m,1H),1.57(s,6H),1.12(s,9H)；MS(ESI)m/z599.6(M+H)。
S16-10-127:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00,6.98(s,1H,总计), 4.87,4.83,4.62,4.59(s,1H,总计),4.16(s,1H),4.24,4.21,3.99,3.96(s,1 H,总计),3.14-2.71(m,18H),2.52-2.41(m,1H),2.33-2.30(m,1H),2.01 (s,1H),1.90-1.81(m,1H),1.70(s,3H),1.68-1.66(m,1H),1.65(s,3H), 1.17(s,9H)；MS(ESI)m/z 613.1(M+H)。
S16-10-128:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04,7.01(s,1H,总计), 4.78,4.74(s,1H,总计),4.45(s,1H),4.15,4.10(s,1H,总计),3.58-3.51 (m,1H),3.19-2.87(m,16H),2.53-2.46(m,1H),2.28-2.21(m,1H),1.94- 1.90(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.69-1.63(m,7H),1.12(s,12H)；MS (ESI)m/z 627.1(M+H)。
S16-10-129:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.43,4.39(s, 1H,总计),4.34,4.31(s,1H,总计),4.14(s,1H),3.13-2.77(m,16H), 2.49-2.40(m,1H),2.31-2.28(m,1H),1.67-1.65(m,1H),1.51,1.49(s,3H, 总计),1.13-1.05(m,1H),0.82-0.76(m,2H),0.61-0.55(m,1H),0.41-0.37 (m,1H)；MS(ESI)m/z 555.0(M+H)。
S16-10-130:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.87,6.85(s,1H,总计), 4.70,4.67,4.41,4.37(s,1H,总计),4.27,4.23,3.97,3.94(s,1H,总计), 4.01(s,1H),2.94-2.67(m,19H),2.41-2.32(m,1H),2.19-2.13(m,1H), 1.58-1.53(m,1H),1.42-1.37(m,3H),1.21-1.09(m,1H),0.75-0.68(m,2 H),0.63-0.60(m,1H),0.38-0.33(m,1H)；MS(ESI)m/z 569.3(M+H)。
S16-10-131:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.87,6.84(s,1H,总计), 4.75,4.71,4.48,4.44(s,1H,总计),4.31,4.28,4.04,4.01(s,1H,总计), 4.02(s,1H),2.94-2.75(m,18H),2.48-2.38(m,1H),2.20-2.15(m,1H), 1.58-1.53(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.35-1.27(m,1H),1.13(t,J＝ 6.4Hz,3H),0.79-0.70(m,2H),0.51-0.40(m,2H)；MS(ESI)m/z583.2(M+H)。
S16-10-132:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.64(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.37(d,J＝13.2Hz,1H),4.09(s,1H),3.12-2.81(m,15H), 2.46-2.42(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.67-1.55(m,2H),1.05-1.04(m,2 H),0.84-0.82(m,2H),0.75-0.73(m,2H),0.42-0.39(m,2H)；MS(ESI) m/z 567.0(M+H)。
S16-10-133:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.74,4.71(s, 1H,总计)4.54,4.51(s,1H,总计),4.10(s,1H),3.09-2.83(m,18H),2.55- 2.46(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.67-1.64(m,2H),1.15-1.00(m,2H), 0.97-0.83(m,2H),0.79-0.77(m,2H),0.42-10.37(m,2H)；MS(ESI)m/z 581.1(M+H)。
S16-10-134:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07,7.04(s,1H,总计), 4.94,4.91,4.87,4.84(s,1H,总计),4.67,4.64,4.55,4.52(s,1H,总计), 4.16(s,1H),3.05-2.88(m,17H),2.60-2.52(m,1H),2.35-2.31(m,1H), 1.72-1.65(m,2H),1.44(t,J＝14.4,7.2Hz,3H),1.11-0.75(m,6H),0.51- 0.33(m,2H)；MS(ESI)m/z 595.2(M+H)。
S16-10-135:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(d,J＝7.6Hz,1H), 4.36-4.32(m,1H),4.17-4.12(m,2H),3.11-2.82(m,16H),2.67-2.63(m,1 H),2.48-2.26(m,3H),2.18-2.11(m,1H),1.87-1.42(m,7H),1.21-1.13(m, 1H)；MS(ESI)m/z 581.4(M+H)。
S16-10-136:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.44,4.41(s, 1H,总计),4.25,4.21(s,1H,总计),4.13(s,1H),3.47-3.41(m,1H),3.12- 2.83(m,15H),2.50-2.47(m,2H),2.32-2.25(m,1H),1.95-1.81(m,2H), 1.66-1.60(m,3H),1.45-1.41(m,1H),1.32-1.29(m,1H),1.04(s,3H), 0.95,0.92(s,6H,总计)；MS(ESI)m/z 623.1(M+H)。
S16-10-137:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.84(s,1H),4.74,4.71, 4.54,4.50(s,1H,总计),4.13,4.09,3.97,3.94(s,1H,总计),4.00(s,1H), 3.55-3.52(m,1H),3.01-2.55(m,18H),2.55-2.41(m,2H),2.18-2.13(m,1 H),1.92-1.85(m,1H),1.75-1.68(m,2H),1.61-1.50(m,2H),1.39-1.25(m, 2H),1.17,0.95(s,3H,总计),0.88(d,J＝5.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z 637.3(M+H)。
S16-10-138:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.36(d,J＝ 12.8Hz,1H),4.13-4.10(m,2H),3.06-2.82(m,15H),2.50-2.38(m,1H), 2.29-2.26(m,4H),2.02-1.94(m,6H),1.86-1.72(m,6H),1.68-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 621.2(M+H)。
S16-10-139:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.86(s,1H),4.32-4.29(m, 1H),4.09-4.05(m,2H)，3.02-2.73(m,17H),2.39-2.32(m,1H),2.21- 2.18(m,1H),1.69-1.52(m,3H)，1.33-1.32(m,4H),0.89-0.86(m,3H)；MS (ESI)m/z 557.1(M+H)
S16-10-140:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.41,4.38(s, 1H,总计),4.18,4.15(s,1H,总计),4.12(s,1H),3.11-2.81(m,17H),2.51 -2.44(m,2H),2.30-2.23(m,1H),2.12-1.95(m,5H),1.70-1.55(m,2H), 1.33(d,J＝6.8Hz,1H),1.25(s,3H),1.05(s,1H),1.02(s,3H)；MS(ESI) m/z 623.2(M+H)。
S16-10-141:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.70,4.67(s, 1H,总计),4.41,4.14,4.11(s,1H,总计),4.11(s,1H),3.19-2.81(m,20H), 2.50-2.45(m,2H),2.29-2.25(m,1H),2.19-2.11(m,1H),2.01-1.92(m, 5H),1.70-1.51(m,2H),1.26-1.18(m,3H),1.09-1.02(m,2H),0.91(s, 1H),0.80(s,1H)；MS(ESI)m/z 637.1(M+H)。
S16-10-142:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98,6.96(s,1H,总计), 4.64,4.60,4.55,4.51(s,1H,总计),4.29,4.46,4.35,4.22(s,1H,总计), 4.11(s,1H),3.25-2.82(m,19H),2.59-2.53(m,1H),2.52-2.43(m,2H), 2.30-2.23(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.08-1.92(m,5H),1.69-1.50(m, 2H),1.29-1.18(m,4H),1.09-1.01(m,3H),0.91(s,1H),0.85(s,1H)；MS(ESI)m/z 651.2(M+H)。
S16-10-143:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95-6.85(m,1H),4.65- 4.15(m,4H),4.10(s,1H),4.04-3.96(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.05- 2.81(m,15H),2.47-2.39(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.69-1.63(m,1H), 1.35-1.34(m,2H),1.28-1.26(m,2H),1.21-1.18(m,1H)；MS(ESI)m/z 541.5(M+H)。
S16-10-144:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.86(d,J＝14.4Hz,1H), 4.69-4.53(m,2H),4.40-4.24(m,4H),4.12(s,1H),4.04-3.98(m,2H), 3.36(s,3H),3.09-2.82(m,15H),2.48-2.25(m,2H),1.64(ddd,J＝13.6, 11.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z 557.0(M+H)。
S16-10-145:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),4.62-4.59(m, 1H),4.36-4.31(m,1H),4.14(s,1H),3.68-3.63(m,2H),3.23-3.17(m,2 H),3.14-2.99(m,9H),2.89-2.83(m,6H),2.54-2.44(m,1H),2.37-2.28(m, 1H),2.23-2.18(m,2H),2.13-2.07(m,2H),1.71-1.62(m,1H)；MS(ESI) m/z 541.3(M+H)。
S16-10-146:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.38-4.35(m, 2H),4.03(s,1H),3.59-3.52(m,1H),3.47-3.40(m,2H),3.05-2.74(m,16 H),2.45-2.32(m,1H),2.34-2.28(m,1H),2.21-2.17(m,1H),2.09-2.05 (m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.60-1.57(m,1H), 1.43,1.42(s,3H,总计)；MS(ESI)m/z 555.0(M+H)。
S16-10-147:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.74,4.71, 4.12,4.09(s,1H,总计),4.10(s,1H),3.65-3.53(m,2H),3.08-2.81(m,17 H),2.52-2.40(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.18-2.10 (m,1H),2.08-2.03(m,1H),1.74-1.68(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.49(d, J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 555.1(M+H)。
S16-10-148:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.72,4.68 (s,1H,总计),4.21(s,1H),4.12,4.09(s,1H,总计),3.87-3.80(m,1H), 3.45-3.41(m,7H),3.16-3.01(m,10H),2.75-2.69(m,2H),2.49-2.44(m,1 H),2.40-2.38(m,1H),2.18-2.07(m,2H),1.73-1.65(m,1H)；MS(ESI) m/z 609.0(M+H)。
S16-10-149:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.86(s,1H),4.48(d,J＝ 12.8Hz,1H),4.28(d,J＝13.2Hz,1H),4.02(s,1H),3.77-3.42(m,5H), 3.36(s,3H),3.13-2.70(m,15H),2.39-2.32(m,1H)，2.24-2.19(m,2H), 2.16-2.07(m,1H),2.05-1.87(m,2H),1.61-1.49(m,1H)；MS(ESI)m/z 585.0(M+H)。
S16-10-150:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.83(s,1H),4.03(s,2H), 3.83-3.64(m,2H),3.63-3.53(m,2H),3.51-3.46(m,1H),3.43(s,3H), 3.41-3.35(m,1H),3.12-2.63(m,15H),2.50-2.35(m,1H),2.34-2.14(m,2 H),2.13-1.83(m,3H),1.68-1.43(m,1H)；MS(ESI)m/z 585.0(M+H)。
S16-10-151:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),5.46,5.33 (s,1H,总计),4.58(d,J＝14.2Hz,1H),4.34(d,J＝14.2Hz,1H),4.04(s, 1H),3.85-3.61(m,2H),3.40-3.39(m,1H),3.01-2.75(m,16H),2.43-2.18 (m,4H),1.59-1.56(m,1H)；MS(ESI)m/z 559.3(M+H)。
S16-10-152:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),5.55,5.40(s, 1H,总计),4.63,4.60(s,1H,总计),4.39-4.31(m,1H),4.10(s,1H),3.89- 3.76(m,2H),3.08-2.82(m,17H),2.51-2.35(m,3H),2.32-2.23(m,1H), 1.69-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 559.2(M+H)
S16-10-153:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.64,4.61(s, 1H,总计),4.29,4.26(s,1H,总计),4.13(s,1H),3.7(t,J＝23.2,11.6Hz, 2H),3.59-3.51(m,2H),3.15-2.96(m,15H),2.69-2.60(m,2H),2.55-2.42 (m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.66-1.63(m,1H)；MS(ESI)m/z 577.0 (M+H)。
S16-10-154:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03,7.02(s,1H,总计), 4.63-4.55(m,1H),4.33(t,J＝28.8,14.4Hz,1H),4.12(s,1H),3.69-3.66 (m,1H),3.42-3.39(m,1H),3.05-2.83(m,17H),2.51-2.40(m,1H),2.29- 2.26(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.66-1.56(m,5H), 0.92-0.86(m,6H)；MS(ESI)m/z 597.1(M+H)。
S16-10-155:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.63,4.60(s, 1H,总计),4.32,4.29(s,1H,总计),4.11(s,1H),3.74-3.71(m,2H),3.06- 2.86(m,15H),2.49-3.38(m,1H),2.32-2.26(m,3H),1.83-1.81(m,2H), 1.69-1.60(m,1H),1.39,1.38(s,3H,总计),1.31,1.30(s,3H,总计)；MS (ESI)m/z 569.1(M+H)。
S16-10-156:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.48-4.22(m, 2H),4.11(s,1H),3.92-3.81(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.22-2.68(m,17 H),2.63-2.51(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.21-2.10(m, 1H),1.94(s,3H),1.64-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 598.2(M+H)。
S16-10-157:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.91(s,1H),4.73-4.69(m, 1H),4.22(s,1H),4.10(s,1H),3.79-3.74(m,1H),3.50-3.40(m,1H), 3.20-2.88(m,17H),2.61-2.41(m,2H),2.31-2.22(m,1H),2.19-2.08(m,1 H),1.95(s,3H),1.66-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z598.2(M+H)。
S16-10-158:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02,7.00(s,1H,总计), 4.55(t,J＝22.8,13.2Hz,1H),4.32,4.29,4.24,4.21(s,1H,总计),4.12(s, 1H),3.45-3.41(m,1H),3.20-3.15(m,1H),3.10-2.75(m,19H),2.49-2.41 (m,1H),2.28-2.23(m,1H),1.85-1.53(m,7H)；MS(ESI)m/z 581.1 (M+H)。
S16-10-159:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),4.58-4.53(m, 1H),4.32-4.29(m,1H),4.03(s,1H),3.58-3.39(m,3H),3.12-2.75(m,16 H),2.57-2.33(m,3H),2.20-2.17(m,1H),1.65-1.33(m,9H)；MS(ESI)m/z 595.2(M+H)。
S16-10-160:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(s,4H),6.98(s,1H), 4.76-4.43(m,6H),4.05(s,1H),3.01-2.73(m,15H),2.44-2.36(m,1H), 2.21-2.18(m,1H),1.62-1.53(m,1H)；MS(ESI)m/z 589.0(M+H)。
S16-10-161:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),4.54-4.47(m, 1H),4.29-4.26(m,1H),4.14(s,1H),3.51-3.44(m,2H),3.10-2.98(m,11 H),2.89-2.83(m,6H),2.51-2.43(m,1H),2.31-2.27(m,1H),1.97-1.92(m, 2H),1.88-1.81(m,3H),1.69-1.52(m,2H)；MS(ESI)m/z 555.2(M+H)。
S16-10-162:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04,7.03(s,1H,总计), 4.50(d,J＝13.2Hz,1H),4.25(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.51-3.42 (m,2H),3.20-2.81(m,17H),2.49-2.41(m,1H),2.29-2.25(m,1H),1.93- 1.90(m,2H),1.73-1.62(m,2H),1.60-1.42(m,2H),1.01(d,J＝6.4Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 569.0(M+H)
S16-10-163:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94,6.93(s,1H,总计), 4.40(d,J＝12.8Hz,1H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),3.98(s,1H),3.52-3.49 (m,1H),3.42-3.39(m,1H),3.07-2.67(m,18H),2.36-2.28(m,1H),2.15- 2.12(m,1H),2.02(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.55-1.49(m,1H)；MS (ESI)m/z 623.0(M+H)。
S16-10-164:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),4.49(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.24(d,J＝13.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.54-3.47(m,2H), 3.05-2.80(m,17H),2.43-2.38(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.01-1.96(m,2 H),1.67-1.64(m,1H),1.55-1.41(m,4H),0.99(d,J＝6.8Hz,6H)；MS (ESI)m/z 597.3(M+H)。
S16-10-165:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),4.52,4.49(s, 1H,总计),4.28,4.24(s,1H,总计),4.13(s,1H),3.59-3.49(m,2H),3.41- 3.35(m,1H),3.07-2.82(m,16H),2.50-2.41(m,1H),2.30-2.27(m,1H), 2.02-1.98(m,2H),1.68-1.60(m,3H),1.46-1.40(m,1H),0.98(s,9H)； MS(ESI)m/z 611.1(M+H)。
S16-10-166:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),4.42(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.19(d,J＝14.0Hz,1H),4.03(s,1H),3.45-3.35(m,2H), 3.05-2.70(m,17H),2.40-2.29(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.93-1.85(m,2 H),1.59-1.50(m,2H),1.39-1.18(m,6H),0.88-0.79(m,3H)；MS(ESI) m/z 597.1(M+H)。
S16-10-167:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93,6.89(s,1H,总计), 4.52,4.48,4.46,4.41(s,1H,总计),4.27,4.24,4.18,4.14(s,1H,总计), 4.01(s,1H),2.98-2.70(m,18H),2.43-2.38(m,1H),2.18-2.13(m,1H), 1.95-1.93(m,1H),1.80-1.74(m,2H),1.65-1.58(m,4H),1.45(d,J＝6.4 Hz,2H),1.39(d,J＝6.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z 569.1(M+H)。
S16-10-168:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23-7.17(m,5H),7.02 (s,1H),4.51-4.47(m,1H),4.26-4.22(m,1H),4.03(s,1H),3.58-3.47(m, 2H),3.15-2.75(m,17H),2.59-2.55(m,1H),2.42-2.35(m,1H),2.21-2.18 (m,1H),2.01-1.94(m,3H),1.62-1.52(m,1H),1.20-1.18(m,1H)；MS (ESI)m/z 631.1(M+H)。
S16-10-169:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05,7.04(s,1H,总计), 4.56-4.55(m,1H),4.30-4.23(m,1H),4.10(s,1H),4.07,3.87(m,1H,总 计),3.57-3.45(m,1H),3.38-3.33(m,2H),3.19-2.81(m,15H),2.52-2.40 (m,1H),2.29-2.23(m,1H),2.19-2.13(m,1H),2.07-2.85(m,2H),1.79- 1.57(m,2H)；MS(ESI)m/z 571.0(M+H)。
S16-10-170:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05,7.03(s,1H总计), 4.53(d,J＝13.2Hz,1H),4.28(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.40- 3.37(m,2H),3.16-2.81(m,17H),2.51-2.43(m,1H),2.28-2.25(m,1H), 1.90-1.79(m,4H),1.71-1.61(m,1H),1.29(s,3H)；MS(ESI)m/z 585.1 (M+H)。
S16-10-171:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(s,1H),4.55-4.51(m, 1H),4.36-4.28(m,1H),4.14(s,1H),3.64(s,1H),3.58-3.51(m,1H), 3.38(s,3H),3.18-2.84(m,15H),2.51-2.42(m,1H),2.31-2.28(m,2H), 2.18-2.13(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.78-1.62(m,2H)；MS(ESI)m/z 585.1(M+H)。
S16-10-172:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),4.44-4.40(m, 1H),4.19-4.15(m,1H),4.03(s,1H),3.47-3.34(m,2H),3.23(s,3H), 3.01-2.71(m,19H),2.41-2.33(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.92-1.81(m,3 H),1.61-1.44(m,3H)；MS(ESI)m/z 599.3(M+H)。
S16-10-180:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.60(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.22(d,J＝13.6Hz,1H),4.09(s,1H),3.24-2.86(m,19H), 2.52-2.42(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.71-1.55(m,4H),1.41-1.31(m,3 H),1.03-0.99(m,6H)；MS(ESI)m/z 571.2(M+H)。
S16-10-174:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(s,1H),4.51(d,J＝13.2Hz,1H),4.25(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.40-3.37(m,2H), 3.05-2.80(m,17H),2.68-2.57(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.28-2.25(m,1 H),1.89-1.85(m,2H),1.71-1.61(m,1H),0.99(d,J＝3.6Hz,3H),0.98(d, J＝3.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z 583.3(M+H)。
S16-10-175:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),4.87(d,J＝ 20.0Hz,1H),4.17(d,J＝13.6Hz,1H),4.13-4.11(m,2H),4.09(s,1H), 3.09-2.80(m,15H),2.51-2.40(m,1H),2.31-2.23(m,3H),2.18-2.10(m,2 H),1.92-1.85(m,4H),1.58-1.53(m,1H)；MS(ESI)m/z 567.1(M+H)。
S16-10-176:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,1H),4.56(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.30(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),4.05-4.00(m,2H), 3.90-3.76(m,2H),3.42-3.30(m,2H),3.24-3.16(m,2H),3.07-2.84(m,15 H),2.52-2.41(m,1H),2.29-2.25(m,1H),1.68-1.58(m,1H)；MS(ESI) m/z 557.1(M+H)。
S16-10-177:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(s,1H),4.61,4.58(s, 1H,总计),4.33,4.30(s,1H,总计),4.13(s,1H),3.53-3.49(m,2H),3.29- 3.26(m,2H),3.09-2.85(m,15H),2.49-2.41(m,1H),2.32-2.27(m,1H), 2.09-1.95(m,2H),1.95-1.83(m,2H)，1.68-1.65(m,4H),1.65-1.60(m, 1H)；MS(ESI)m/z 569(M+H)。
S16-10-178:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.73-4.70 (m,2H),4.10(s,1H),3.52-3.43(m,2H),3.09-2.72(m,16H),2.47-2.33 (m,2H),2.29-2.21(m,1H),2.17-1.98(m,3H),1.86-1.75(m,1H),1.63- 1.49(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z569.1(M+H)。
S16-10-179:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.51,4.49(s, 1H,总计),4.44,4.41(s,1H,总计),4.13(s,1H),3.55-3.49(m,2H),3.06- 2.81(m,16H),2.46-2.41(m,2H),2.30-2.25(m,1H),2.19-2.01(m,3H), 1.85-1.79(m,1H),1.70-1.6(m,1H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 569.1(M+H)。
实施例17.通过路线17合成化合物
路线17
下列化合物按照路线17制备。
在-100℃下将n-BuLi(5.0mL,1.62M/己烷,8.12mmol,1.3当量) 逐滴添加到S15-5(2.0g,6.24mmol,1.0当量)的THF溶液(30mL)中。 在-100℃下搅拌反应1分钟。添加DMF(2.0mL,25.00mmol,4.0当 量)。使反应升温至-78℃，并在-78℃下搅拌1小时。进一步使反应混 合物升温至0℃，用饱和NH4Cl水溶液终止。用EtOAc萃取得到的混 合物。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到粗品S17-1。
在0℃，将NaBH4(0.28g,7.40mmol,1.2当量)添加到粗品S17-1 (6.24mmol,1.0当量)的MeOH(15mL)溶液中。在0℃下搅拌反应30 分钟，并用H2O终止。用EtOAc萃取得到的混合物。将合并的EtOAc 萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到粗品S17-2。
将N-溴琥珀酰亚胺(1.32g,7.44mmol,1.2当量)添加到粗品S17-2 (6.24mmol,1.0当量)的二氯甲烷(20mL)溶液中。在25℃下搅拌反应2 小时。向反应中添加饱和Na2SO3水溶液。用二氯甲烷萃取得到的混合 物。将合并的二氯甲烷萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到粗品S17-3。
在-78℃，将BBr3(13.4mL,1.0M/二氯甲烷,13.40mmol,2.0当量) 添加到S17-3二氯甲烷溶液(20mL)中。将反应从-78℃至25℃搅拌 1.5小时，用饱和NaHCO3水溶液终止，并减压浓缩以除去大部分二氯 甲烷。向残余物添加EtOAc和H2O。用EtOAc萃取水层。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到粗酚。
在25℃下将碳酸钾(1.7g,12.40mmol,2.0当量)和苄基溴(1.5mL, 12.40mmol,2.0当量)添加到上述粗酚的丙酮溶液中。在25℃下搅拌反 应12小时。浓缩反应混合物，并将残余物再溶解在H2O和EtOAc中。 用EtOAc萃取水层。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，得到粗品 S17-4。在硅胶上进行快速色谱法(10:1至3:1己烷/EtOAc)得到1.97g化 合物S-17-4(72％,5步)。
在25℃，将戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane)(0.18g, 0.42mmol,1.2当量)添加到S17-4(0.15g,0.35mmol,1.0当量)的二氯甲 烷(2mL)溶液中。在25℃下搅拌反应30分钟，并用H2O稀释。用二 氯甲烷萃取得到的混合物。将合并的二氯甲烷萃取液干燥(硫酸钠)并浓 缩，得到粗品S17-5。
在25℃下将4,4-二甲基哌啶盐酸盐(0.11g,0.70mmol,2.0当量)和 Et3N(96μL,0.70mmol,2.0当量)添加到粗品S17-5(0.35mmol,1.0当量) 的二氯甲烷溶液中。在25℃下搅拌反应15分钟。向反应中添加 Na(OAc)3BH(0.22g,1.05mmol,3.0当量)和HOAc(0.1mL)。在25℃ 下搅拌反应1小时并用H2O终止。用二氯甲烷萃取得到的混合物。将 合并的二氯甲烷萃取液干燥(硫酸钠)并减压浓缩。在硅胶上进行快速色 谱法(10:1至4:1己烷/EtOAc)得到95mg化合物S17-6-1(52％,2步)。
在-100℃下将n-BuLi(0.55mL,1.6M/己烷,0.88mmol,1.4当量)逐 滴添加到S17-6-1(0.33g,0.63mmol,1.0当量)的THF(2mL)溶液中。 在-100℃下搅拌反应1分钟。向反应混合物中添加TsCN(0.36g, 1.89mmol,3.0当量)。使反应升温至-78℃，并在-78℃下搅拌1小时。进一步使反应混合物升温至0℃，并用饱和NH4Cl水溶液终止。 用EtOAc萃取得到的混合物。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并 减压浓缩。在硅胶上进行快速色谱法(4:1己烷/EtOAc)得到28mg化合 物S17-7-1(10％)。
在-78℃下将LHMDS(0.24mL,1.0M/THF,0.24mmol,4.0当量)添 加到S17-7-1(28mg,0.060mmol,1.2当量)、TMEDA(54μL,0.36mmol, 7.2当量)和烯酮S1-9(23mg,0.050mmol,1.0当量)在THF(1mL)中的溶 液中。在-78℃下搅拌反应30分钟，使之在1小时内升温到25℃，用 饱和NH4Cl溶液终止，并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥 (硫酸钠)并减压浓缩。粗产物在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm， 19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O； 溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：4.0mL(CH3CN)；梯度：50→100％B，15分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯 化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集含有想要的产物的级分并 在25℃浓缩以除去大部分乙腈。用EtOAc萃取得到的水溶液。将合 并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到8mg S17-8-1(16％)。
在25℃聚丙烯试管中，将HF水溶液(0.3mL,48-50％)添加到S17- 8-1(8mg,0.0093mmol)的乙腈(2mL)溶液中。在25℃下搅拌反应18 小时。将得到的混合物倾倒到K2HPO4水溶液(2g，溶解于15mL水)中 并用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到 粗品脱甲硅烷基的中间体。
将Pd-C(8mg,10重量％)添加到上述粗产物在HCl/MeOH(2mL, 0.5N)中的溶液中。将反应用氢吹扫并在H2(气球)和25℃下搅拌4小 时。通过小硅藻土塞过滤反应混合物。浓缩滤液得到粗产物，将其在 使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm， 150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B： CH3CN；注射体积：4.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：0→70％B 7分 钟，70→100％3分钟，和100％5分钟；质量指导的分级收集]的 Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集含有想要的 产物的级分并冻干，得到1mg化合物S17-9-1:1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.28(s,1H),4.52(s,2H),4.12(s,1H),3.52-3.40(m,2H), 3.20-2.93(m,5H),3.04(s,3H),2.95(s,3H),2.78-2.67(m,1H),2.30-2.23 (m,1H),1.80-1.58(m,5H),1.11(s,3H),1.04(s,3H)；MS(ESI)m/z 565.23(M+H)。
下列化合物类似于S17-9-1制备。
S17-9-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.16(s,1H), 4.13(s,1H),3.24-2.90(m,3H),3.05(s,3H),2.96(m,3H),2.78(m,3H), 2.83-2.66(m,1H),2.32-2.24(m,1H),1.74-1.60(m,1H),1.58(s,9H)； MS(ESI)m/z 539.25(M+H)。
实施例18.通过路线18合成化合物.
路线18
下列化合物按照路线18制备。
在-78℃下通过导管，在1小时30分钟内将苯甲酸S18-1(17.51g, 102.90mmol,1.0当量)的THF(150mL)溶液逐滴添加到s-BuLi(161.70 mL,1.4M/环己烷,226.40mmol,2.2当量)和TMEDA(34.00mL,226.40 mmol,2.2当量)在THF(150mL)中的溶液中。将得到的橙色反应混合物 在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下在手动摇动反应混合物的同时添加 碘甲烷(8.38mL,134.30mmol,5.0当量)。除去干冰/丙酮浴，然后将得 到的白色悬浮液在室温下搅拌30分钟。加水(150mL)。浓缩得到的紫 色混合物以除去大部分THF和其它有机挥发物。添加NaOH水溶液(6 M,100mL)。用甲基叔丁醚(2x 200mL)萃取混合物。将水层用HCl水 溶液(170mL,6N)酸化至pH 1，并用EtOAc(150mL，然后2x 80mL) 萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到为橙色固 体的粗产物(15.03g，如1H NMR分析所示，含有比率为1.7:3:0.9的想 要的产物S18-2、区域异构体(即2-甲氧基-3-甲基-4-氟苯甲酸)和起始物质S18-1)。
将上述粗产物溶解于二氯甲烷(50mL)中。在室温下添加草酰氯 (2.66mL,30.44mmol,1.1当量)，随后添加几滴DMF。在室温下搅拌混 合物1小时，并蒸发溶剂。残余物在高真空下干燥。将得到的橙色油再 溶解于二氯甲烷(50mL)中。添加苯酚(2.86g,30.44mmol,1.1当量)、三 乙胺(7.70mL,55.35mmol,2.0当量)和DMAP(催化量)。在室温下搅拌 反应混合物1小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于EtOAc(150mL)和水 (50mL)中。将有机层用HCl水溶液(50mL,1N)、1N NaOH水溶液(2x 30mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过 快速柱色谱法(1-4％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为黄色固体的想要的产物S18-3(2.73g,41％,5步):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.41 (m,2H),7.29-7.22(m,3H),6.59-6.53(m,2H),3.87(s,3H),2.43(s,3H)； MS(ESI)m/z 259.15(M+H)。
在-78℃下将BBr3的二氯甲烷溶液(10.49mL,1.0M,10.49mmol, 1.0当量)缓慢添加到上述化合物S18-3(2.73g,10.49mmol,1.0当量)在 二氯甲烷(50mL)的溶液中。将得到的橙色溶液在-78℃下搅拌10分 钟，然后在0℃下搅拌15分钟。缓慢添加饱和NaHCO3水溶液(30 mL)。在室温下搅拌得到的混合物5分钟，并蒸发二氯甲烷。用EtOAc (80mL，然后30mL)萃取残余物。合并有机萃取液，用无水硫酸镁干 燥，过滤，并浓缩，得到橙色固体，其直接用于下一反应。
将二碳酸二叔丁酯(2.40g,11.01mmol,1.05当量)和N,N-二甲基氨 基吡啶(催化量)添加到上述产物的二氯甲烷(50mL)溶液中。在室温下 搅拌反应40分钟(通过LC-MS和TLC监测(产物具有略高的极性))，并 浓缩。通过快速柱色谱法(1-5％EtOAc/含有10％二氯甲烷的己烷)纯化 残余物，得到为白色固体的产物S18-4(3.45g,两步95％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.42(m,2H),7.31-7.24(m,3H),6.94-6.88(m,2H), 2.54(s,3H),1.45(s,9H)；MS(ESI)m/z 345.25(M+H)。
通过导管将酯S18-4(0.50g,1.45mmol,1.0当量)的THF(2.5mL)溶 液添加到LDA(1.87mL,1.55M/THF/庚烷/乙苯,2.90mmol,2.0当量)和 TMEDA(0.44mL,2.90mmol,2.0当量)在THF(20mL)中的溶液中。 在-78℃下搅拌反应混合物15分钟。通过导管将烯酮S1-9(0.49g, 1.01mmol,0.7当量)的THF(2.5mL)溶液添加到反应混合物中。然后使 反应混合物在1小时内升温至0℃，用饱和NH4Cl水溶液终止，并用 EtOAc(70mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)，过滤，并浓 缩。通过快速柱色谱法(5-10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到想要的产 物S18-5(0.28g,37％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.97(br s,1H), 7.49-7.47(m,2H),7.39-7.32(m,3H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),5.35(s,2 H),3.86(d,J＝10.4Hz,1H),3.08-3.00(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.81- 2.73(m,1H),2.46-2.41(m,9H),1.56(s,9H),0.83(s,9H),0.27(s,3H), 0.12(s,3H)；MS(ESI)m/z 735.41(M+H)。也回收了一些未反应的烯酮 S1-9(0.17g)。
在23℃的聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％,0.4mL)添加 到化合物S18-5(0.28g,0.37mmol)的乙腈(1.2mL)溶液中。在23℃下 剧烈搅拌得到的混合物过夜，并倾倒到K2HPO4水溶液(4.8g溶于30 mL水)中。用EtOAc中的5％MeOH(4x 60mL)萃取混合物。合并的有 机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含 有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射 体积：3.0mL(CH3CN)；梯度：在A中的0→100％的B，10分钟；质 量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯 化，得到S18-6-1和S18-6-2。
S18-6-1(54mg,23％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ14.49(br s,1 H),12.45(br s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.30(m,3H),6.37(d,J＝ 9.2Hz,1H),5.34(s,2H),3.78(brs,1H),2.96-2.93(m,2H),2.72-2.67(m, 1H),2.61-2.46(m,7H),2.05-2.02(m,1H),1.56(s,9H)；MS(ESI)m/z 621.19(M+H)。
S18-6-2(0.16g,77％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.38(m,2 H),7.32-7.26(m,3H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),5.32,5.28(Abq,J＝11.9 Hz,2H),3.35-3.31(m,1H),3.25-2.98(m,9H),2.76-2.71(m,1H),2.44(t, J＝14.6Hz,1H),2.06-2.02(m,1H)；MS(ESI)m/z565.18(M+H)。
在23℃下将Pd-C(10重量％,15mg)一次性添加到化合物S18-6-1 (54mg,0.087mmol)在MeOH(3mL)和二氧杂环己烷(0.5mL)的混合物 中的溶液中。密封反应容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气(1atm)冲 洗来用氢吹扫。将得到的混合物在23℃下搅拌50分钟。然后通过小 硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。残余物在使用PhenomenexPolymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20 mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积： 3.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：20→80％B 10分钟；质量指导的分级收 集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在6.7- 7.6分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到化合物S18-7-1 (29mg,59％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.62(d,J＝9.6Hz,1H), 4.09(s,1H),3.07-2.94(m,8H),2.90-2.85(m,1H),2.57(t,J＝14.6Hz,1 H),2.21-2.16(m,1H),1.61-1.57(m,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI)m/z 533.25(M+H)。
化合物S18-7-2类似地制备。
S18-7-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.65(d,J＝10.1Hz,1H), 4.09(s,1H),3.10-2.94(m,8H),2.89(dd,J＝4.1,15.6Hz,1H),2.58(t,J＝ 14.6Hz,1H),2.22-2.17(m,1H),1.63-1.54(m,1H)；MS(ESI)m/z 477.16 (M+H)。
将化合物S18-6-2(27mg,0.048mmol,1.0当量)、EDC(18mg, 0.095mmol,2.0当量)和HOBt(3mg,0.024mmol,0.5当量)的混合物溶解 在DMF(0.5mL)中。添加新戊胺(11μL,0.095mmol,2.0当量)。在室温 下搅拌反应混合物过夜，并通过棉塞过滤。棉塞用乙腈(1mL)洗涤。滤 液在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20 mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％ HCO2H的CH3CN；注射体积：3.0mL(CH3CN)；梯度：0→60％A中 的B，10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制 备型反相HPLC纯化。收集在7.8-8.7分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冻干，得到化合物S18-8-1(14mg,46％):1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.50-7.47(m,2H),7.42-7.36(m,3H),6.62(d,J＝9.6Hz,1H), 5.42,5.38(Abq,J＝11.9Hz,2H),4.82(d,J＝1.4Hz,1H),3.41-3.38(m,1 H),3.20-3.16(m,2H),3.16(s,3H),3.09-3.01(m,1H),2.83(dd,J＝4.1, 15.6Hz,1H),2.54(t,J＝14.6Hz,1H),2.13-2.08(m,1H),1.42-1.32(m,1 H),0.98(s,9H)；MS(ESI)m/z 634.26(M+H)。
在23℃下将Pd-C(10重量％,5mg)一次性添加到化合物S18-8-1 (14mg,0.022mmol)在MeOH(3mL)的溶液中。密封反应容器，并通过 短暂抽空烧瓶随后用氢气(1atm)冲洗来用氢吹扫。将反应混合物在 23℃下搅拌30分钟。然后通过小硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤 液。残余物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm， 150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→70％B 10分 钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相 HPLC纯化。收集在7.1-8.8分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻 干，得到化合物S18-9-1(8mg,64％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.64 (d,J＝9.2Hz,1H),4.08(s,1H),3.18(s,2H),3.10-2.95(m,8H),2.91- 2.86(m,1H),2.57(t,J＝14.6Hz,1H),2.20-2.17(m,1H),1.63-1.54(m,1 H),0.98(s,9H)；MS(ESI)m/z 546.23(M+H)。
下列化合物类似于S18-8-1或S18-9-1制备。
S18-8-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(m,2H),7.42-7.36 (m,3H),6.66(d,J＝9.6Hz,1H),5.42,5.38(Abq,J＝11.9Hz,2H),4.81 (d,J＝1.4Hz,1H),3.60(t,J＝6.9Hz,2H),3.41-3.32(m,3H),3.16(s,6 H),3.11-3.02(m,1H),2.83(dd,J＝4.1,15.6Hz,1H),2.56(t,J＝15.1Hz, 1H),2.11-2.07(m,1H),2.03-1.90(m,4H),1.43-1.33(m,1H)；MS(ESI)m/z 618.26(M+H)。
S18-9-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.69(d,J＝9.2Hz,1H),4.10 (s,1H),3.60(t,J＝6.6Hz,2H),3.47-3.30(m,2H),3.12-2.89(m,9H), 2.58(t,J＝14.6Hz,1H),2.22-2.18(m,1H),2.02-1.93(m,4H),1.63-1.54 (m,1H)；MS(ESI)m/z 530.20(M+H)。
S18-8-3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.44(m,2H),7.38-7.32 (m,3H),6.43(d,J＝9.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.20(brs,1H),3.81-3.80 (m,2H),3.30-3.29(m,2H),3.09-3.06(m,2H),2.85-2.82(m,16H),2.71- 2.68(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.34-1.28(m,1H)； MS(ESI)m/z 635.27(M+H)。
S18-9-3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.68(d,J＝9.6Hz,1H),4.10 (s,1H),3.77(t,J＝6.0Hz,2H),3.40(t,J＝6.0Hz,2H),3.10-2.88(m,19 H),2.58(t,J＝14.2Hz,1H),2.21-2.18(m,1H),1.63-1.54(m,1H)；MS (ESI)m/z 547.23(M+H)。
S18-8-4:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(m,2H),7.41-7.35 (m,3H),6.61(d,J＝9.6Hz,1H),5.41,5.37(Abq,J＝11.9Hz,2H),4.80 (d,J＝0.92Hz,1H),3.55-3.52(m,4H),3.40-3.36(m,1H),3.36(s,3H), 3.15(s,6H),3.08-2.99(m,1H),2.81(dd,J＝4.6,15.6Hz,1H),2.53(t,J＝ 14.6Hz,1H),2.12-2.09(m,1H),1.41-1.32(m,1H)；MS(ESI)m/z622.27 (M+H)。
S18-9-4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.63(d,J＝9.6Hz,1H),4.07 (s,1H),3.56-3.52(m,4H),3.37(s,3H),3.10-2.93(m,8H),2.90-2.86(m, 1H),2.57(t,J＝14.2Hz,1H),2.19-2.16(m,1H),1.63-1.54(m,1H)；MS (ESI)m/z 534.19(M+H)。
实施例19.通过路线19合成化合物
路线19
下列化合物按照路线19制备。
在室温下将NBS(0.79g,4.44mmol,1.2当量)和AIBN(61mg,0.37 mmol,0.10当量)添加到化合物S18-4(1.28g,3.70mmol,1.0当量)在四氯 化碳(37mL)的悬浮液中。将得到的混合物在80℃下搅拌16小时，冷 却至室温，并用二氯甲烷(40mL)稀释。将得到的混合物用饱和 NaHCO3水溶液和盐水(1:1,40mL)洗涤。水层进一步用二氯甲烷(2x 15 mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残余物通 过快速柱色谱法(0-5％EtOAc/己烷)纯化，得到为白色固体的想要的产 物S19-1(1.04g,66％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.41(m,2H), 7.30-7.27(m,3H),7.10(dd,J＝2.8,8.7Hz,1H),7.01(dd,J＝2.8,8.7Hz,1H),4.70(s,2H),1.44(s,9H)；MS(ESI)m/z 423.16,425.13(M-H)。
在-100℃下通过注射器将苯基锂的二正丁醚溶液(1.22mL,1.8M, 2.20mmol,3.0当量)逐滴添加到S19-1(0.94g,2.20mmol,3.0当量)和烯 酮S1-9(0.35g,0.73mmol,1.0当量)在THF(37mL)中的溶液中。使橙 色反应混合物在10分钟内升温至-78℃。然后在-78℃下逐滴添加 LHMDS的己烷溶液(0.73mL,1.0M/THF,0.73mmol,1.0当量)。使反应 混合物在50分钟内缓慢升温至-10℃，然后在磷酸钾缓冲液溶液(pH 7, 0.2M,50mL)和EtOAc(120mL)之间分配。分离各相，有机相用无水硫 酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物在使用Sunfire PrepC18 OBD柱 [5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的 H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：3.0mL (CH3CN)；梯度：80→A中的100％的B，10分钟；质量指导的分级收 集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在4.3- 6.8分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并浓缩，得到化合物S19-2 (0.49g,90％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.69(s,1H),7.49-7.47(m,2 H),7.38-7.32(m,3H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H), 5.34(s,2H),3.92(d,J＝10.4Hz,1H),3.10-3.03(m,1H),2.94-2.78(m,2 H),2.52-2.40(m,8H),2.07(d,J＝14.6Hz,1H),1.98(s,9H),1.53(s,9H), 0.26(s,3H),0.11(s,3H)；MS(ESI)m/z 735.35(M+H)。
在23℃的聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％,0.5mL)添加 到化合物S19-2(0.49g,0.66mmol)的乙腈(1.0mL)溶液中。在23℃下 剧烈搅拌混合物过夜，倾倒到K2HPO4水溶液(6g溶于40mL水)中，并 用EtOAc(100mL，然后2x 20mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫 酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物直接用于下一步。
在23℃下将Pd-C(10重量％,10mg)一次性添加到上述产物在 MeOH(2mL)和二氧杂环己烷(0.5mL)的混合物中的溶液中。密封反应 容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气(1atm)冲洗来用氢吹扫。在 23℃下搅拌反应30分钟。然后通过小硅藻土垫过滤反应混合物。浓缩 滤液。残余物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm， 150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B： CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→60％B 10分 钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相 HPLC纯化。收集含有想要的产物的级分并冻干，得到化合物S19-3 (0.22g,66％,2步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.65-6.52(m,2H),4.08 (s,1H),3.06-2.93(m,8H),2.86(dd,J＝4.1,15.1Hz,1H),2.54(t,J＝14.6 Hz,1H),2.21-2.16(m,1H),1.62-1.53(m,1H)；MS(ESI)m/z 433.19 (M+H)。
在0℃下将化合物S19-3(0.15g,0.31mmol,1.0当量)溶解于浓硫 酸(1mL)中，形成红色溶液。然后在0℃下一次性添加NaNO3(39mg, 0.46mmol,1.5当量)。将得到的橙色反应混合物在0℃下搅拌30分 钟，然后逐滴添加到剧烈搅拌的二乙醚(100mL)中。将沉淀物收集到小 硅藻土垫上，用更多醚洗涤，并用MeOH(20mL)洗脱。浓缩MeOH溶 液。残余物直接用于下一步。
在23℃下将Pd-C(10重量％,50mg)一次性添加到上述产物的 MeOH(5mL)溶液中。密封反应容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气 (1atm)冲洗来用氢吹扫。在23℃下搅拌混合物1小时。然后通过小硅 藻土垫过滤反应混合物。浓缩滤液。残余物在使用PhenomenexPolymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20 mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积： 3.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：5→30％B 24分钟；质量指导的分级收 集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化，得到化合物 S19-4和S19-5。
化合物S19-4(18mg):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.88(d,J＝ 11.9Hz,1H),4.15(s,1H),3.20-2.95(m,9H),2.45(t,J＝15.6Hz,1H), 2.34-2.29(m,1H),1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 448.18(M+H)。
化合物S19-5(68mg,72％,2步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.87 (d,J＝9.2Hz,1H),4.16(s,1H),3.16-2.94(m,9H),2.60(t,J＝14.6Hz,1 H),2.28-2.24(m,1H),1.64-1.55(m,1H)；MS(ESI)m/z 448.18(M+H)。
在室温下将2-叔丁基氨基乙酰氯盐酸盐(4mg,0.020mmol,2.0当量) 添加到化合物S19-4(5mg,0.010mmol,1.0当量)的DMF(0.3mL)溶液 中。将得到的橙色反应混合物在室温下搅拌15分钟，并用HCl水溶液 (0.5N,2mL)终止。得到的混合物在使用PhenomenexPolymerx 10μ RP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A： 0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05N HCl/水)； 梯度：0→30％B 20分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系 统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在12.4-13.6分钟洗脱的含有想 要的产物的级分，并冻干，得到化合物S19-7-1(4mg,56％):1H NMR (400MHz,CD3OD)δ6.71(d,J＝11.4Hz,1H),4.11(s,1H),4.06(s,2H), 3.12-3.08(m,1H),3.07-2.96(m,8H),2.31-2.24(m,2H),1.62-1.52(m,1 H),1.41(s,9H)；MS(ESI)m/z 561.39(M+H)。
化合物S19-6-1使用相同的程序由S19-5制备:1H NMR(400MHz, CD3OD)δ6.70(d,J＝9.6Hz,1H),4.10(s,1H),4.05(s,2H),3.09-2.93 (m,8H),2.92-2.87(m,1H),2.57(t,J＝14.2Hz,1H),2.29-2.19(m,1H), 1.64-1.54(m,1H),1.41(s,9H)；MS(ESI)m/z 561.30(M+H)。
在23℃下将Pd-C(10重量％,6mg)和甲醛的水溶液(37％,9μL, 0.12mmol,5.0当量)添加到化合物S19-4(12mg,0.024mmol,1.0当量)的 MeOH(1mL)溶液中。密封反应容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气 (1atm)冲洗来用氢吹扫。在23℃下搅拌得到的混合物4小时。然后使 反应混合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液。残余物在使用 PhenomenexPolymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体 积：3.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：15→60％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在 4.9-6.1分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到化合物S19- 7-2(9mg,68％):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.86(d,J＝14.2Hz,1H), 4.16(s,1H),3.49(dd,J＝4.1,15.6Hz,1H),3.24(br s,6H),3.12-3.02(m, 2H),3.06(s,3H),2.97(s,3H),2.48(t,J＝14.6Hz,1H),2.33-2.30(m,1 H),1.70-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 476.24(M+H)。
在室温下将N-(羟甲基)氨基甲酸苄酯(10mg,0.057mmol,1.1当量) 添加到化合物S19-3(24mg,0.052mmol,1.0当量)在TFA(0.2mL)和甲 磺酸(0.1mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌14小 时。添加更多的N-(羟甲基)氨基甲酸苄酯(5mg,0.026mmol,0.5当量)。 将反应混合物在室温下再搅拌1小时，用0.05N HCl/水(1mL)终止，通过棉塞过滤，并且用 0.05N HCl/水洗涤棉塞。滤液在使用 Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体 积：3.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→20％B 22分钟；质量指导的分 级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在 12.2-15.2分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到为区域异 构体混合物的氨甲基化中间体(约3:2,10mg,36％):1H NMR(400MHz, CD3OD)δ6.73-6.71(m,1H),4.19(s,1H),4.15(s,0.4H),4.11(s,0.6H),3.27-3.22(m,0.4H),3.14-2.90(m,9.6H),2.58(t,J＝14.6Hz,0.6H),2.45 (t,J＝14.2Hz,0.4H),2.34-2.31(m,0.4H),2.24-2.20(m,0.6H),1.64-1.54 (m,1H)；MS(ESI)m/z 462.22(M+H)。
将新戊醛(2μL,0.021mmol,1.1当量)的DMF(0.2mL)溶液添加到 上述氨甲基化中间体。添加三乙胺(5μL,0.038mmol,2.0当量)。将反应 混合物在室温下搅拌50分钟。添加Na(OAc)3BH(8mg,0.038mmol,2.0 当量)。35分钟后，添加更多新戊醛(0.5μL,0.0050mmol,0.25当量)。 将反应混合物在室温下再搅拌40分钟，用0.05N HCl/水稀释，并在使 用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm； 流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体 积：3.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→20％B 20分钟，然后保持在 20％B 5分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制 备型反相HPLC纯化。收集在21.0-21.5分钟洗脱的含有想要的产物的 级分，并冻干，得到产物S19-8-1(1mg,10％):1H NMR(400MHz, CD3OD)δ6.77(d,J＝10.1Hz,1H),4.34(s,2H),4.09(s,1H),3.04(s,2 H),2.98-2.92(m,9H),2.62(t,J＝14.6Hz,1H),2.23-2.17(m,1H),1.66-1.56(m,1H),1.09(s,9H)；MS(ESI)m/z 532.36(M+H)。
实施例20.通过路线20合成化合物
路线20
下列化合物按照路线20制备。
将粗品S18-2(9.4g,～51mmol,1.0当量)溶解于TFA(50mL)中并冷 却至0℃。一次性添加NBS(9.54g,53.60mmol,1.05当量)。在0℃下 搅拌反应混合物1小时。蒸发挥发物，将混合物倾倒到冰水(300mL) 上。用EtOAc(300mL)萃取得到的混合物。将合并的有机相用盐水(100 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并进一步在高真空下干 燥，得到粗品S20-1，其不经进一步纯化用于下一反应中。
将上述粗产物S20-1溶解于二氯甲烷(100mL)中。在室温下(剧烈鼓 泡)添加草酰氯(5.78mL,66.30mmol,1.3当量)。添加额外量的草酰氯[3 x(5.78mL,66.30mmol,1.3当量)]，随后添加几滴DMF。在室温下搅拌 混合物1小时。蒸发挥发物，然后进一步在高真空下干燥残余物，得到 粗品酰基氯。将粗品酰基氯再溶解于二氯甲烷(100mL)中。添加苯酚(5.76g,61.20mmol,1.2当量)、三乙胺(21.30mL,153.00mmol,3.0当量) 和DMAP(催化量)。在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发挥发物。将 残余物再溶解于EtOAc(300mL)和水(100mL)。分离有机层，并用1N HCl水溶液(70mL)、盐水(50mL)、1N NaOH水溶液(70mL)和盐水(50 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。如下通过副产物的水解 纯化残余物。
将上述粗产物溶解于2-甲基四氢呋喃(25mL)。加水(25mL)，然后 添加50重量％NaOH水溶液(约19N,2.70mL)。在75℃下剧烈搅拌反 应混合物3小时(通过LC-MS监测)。将反应混合物冷却至室温，用 EtOAc(200mL)稀释。将有机相用2N NaOH水溶液(2x 45mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到想要的产物 S20-2(10.00g):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.42(m,2H),7.31- 7.29(m,1H),7.26-7.22(m,2H),6.67(d,J＝10.4Hz,1H),3.88(s,3H), 2.52(s,3H)；MS(ESI)m/z 337.15,339.12(M-H)。
在-78℃下将BBr3的二氯甲烷溶液(29.48mL,1.0M,29.48mmol, 1.0当量)缓慢添加到上述化合物S20-2的二氯甲烷(100mL)溶液中。使 得到的红色溶液在25分钟内升温至0℃，并在该温度保持10分钟(通 过LC-MS或TLC监测(产物极性略低))。将反应混合物倾倒到饱和 NaHCO3溶液(100mL)中，在室温下搅拌5分钟，并减压浓缩。用 EtOAc(180mL，然后30mL)萃取残余物。合并有机萃取液并用无水硫 酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到粗酚，其直接用于下一反应:1H NMR (400MHz,CDCl3)δ11.01(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.44(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.19-7.17(m,2H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H),2.85(s,3H)； MS(ESI)m/z 323,325(M-H)。
将苄基溴(3.67mL,30.95mmol,1.05当量)和Cs2CO3粉末(11.50g, 35.38mmol,1.2当量)添加到上述粗酚(10.00g,29.48mmol,1.0当量)的 丙酮(60mL)溶液中。在室温下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂，并将残 余物溶解于EtOAc(250mL)、水和盐水(1:1,150mL)的混合物中。分离 有机层，用EtOAc(50mL)萃取水层。合并的有机相用无水硫酸镁干 燥，过滤，并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(1％EtOAc/己烷)纯化， 然后从EtOAc/己烷再结晶，得到为白色固体的想要的产物S20-3(6.30 g,24％,5步):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.33(m,7H),7.26-7.22 (m,1H),7.08-7.05(m,2H),6.70(d,J＝9.8Hz,1H),5.12(s,2H),2.51(s,3H)；MS(ESI)m/z 413.27,415.22(M-H)。
在-78℃下向S20-3(1.33g,3.19mmol,1.0当量)和TMEDA(0.96 mL,6.39mmol,2.0当量)在THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LDA溶液 (5.32mL,1.2M/THF/庚烷/乙苯,6.39mmol,2.0当量)。将得到的红色溶 液在该温度下搅拌15分钟，并添加DMF(0.74mL,9.58mmol,3.0当 量)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时(通过LC-MS和TLC监测)。在- 78℃下逐滴添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。将得到的混合物加温到 室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(200mL)萃取。有机相用无水硫 酸镁干燥，过滤，并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(3-6％EtOAc/己烷) 纯化，得到为灰白色固体的想要的化合物S20-4(0.53g):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27(s,1H),7.45-7.42(m,2H),7.38-7.34(m,5H),7.27- 7.24(m,1H),7.03-7.01(m,2H),5.12(s,2H),2.60(s,3H)；MS(ESI)m/z 441.20,443.25(M-H)。
在室温下向S20-4(0.53g,1.20mmol,1.0当量)在EtOH(3mL)和二 氯甲烷(2mL)中的溶液中一次性添加NaBH4(45mg,1.20mmol,1.0当量) (放热)。1分钟后，TLC显示反应完全。然后将反应混合物冷却至 0℃，并逐滴添加1N HCl水溶液(1mL)(气体析出)。加入饱和NaHCO3水溶液以将水层中和至pH 7。得到的混合物用二氯甲烷(50mL) 萃取。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残余物通过快速柱 色谱法(10％EtOAc/己烷)纯化，得到为白色固体的想要的化合物S20-5 (0.62g,两步43％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.35(m,7H),7.28- 7.24(m,1H),7.09-7.08(m,2H),5.14(s,2H),4.73(dd,J＝1.8,6.7Hz,2 H),2.55(s,3H),1.92(t,J＝6.7Hz,1H)；MS(ESI)m/z 443.10,445.09(M- H)。
在-78℃下将正丁基锂的己烷溶液(1.36mL,1.6M,2.18mmol,2.2 当量)添加到二异丙胺(0.31mL,2.18mmol,2.2当量)和TMEDA(0.33mL, 2.18mmol,2.2当量)在THF(20mL)中的溶液中。在-78℃下搅拌30分 钟后，通过导管逐滴添加化合物S20-5(0.44g,0.99mmol,1.0当量)的 THF(4mL)溶液。然后在-78℃下搅拌得到的红色反应混合物10分 钟，并冷却至-100℃。通过导管向反应混合物中添加烯酮S1-9(0.38g, 0.79mmol,0.8当量)的THF(4mL)溶液。使得到的反应混合物在1.5小 时内升温至-30℃，用饱和NH4Cl水溶液(40mL)终止，并用EtOAc (100mL)萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物在使用 SunfirePrep C18 OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂 A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN； 注射体积：3.0mL(CH3CN)；梯度：在A中的80→100％的B，10分 钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相 HPLC纯化。收集含有想要的产物的级分并浓缩，得到化合物S20-6 (0.36g,54％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.79(br s,1H),7.51-7.48 (m,2H),7.40-7.33(m,8H),5.36(s,2H),5.13(d,J＝11.0Hz,1H),4.18 (d,J＝10.4Hz,1H),4.64(dd,J＝1.2,12.2Hz,1H),4.53(dd,J＝1.2,12.2 Hz,1H),3.93(d,J＝10.4Hz,1H),3.40(dd,J＝10.7,16.5Hz,1H),3.06- 2.99(m,1H),2.61-2.57(m,1H),2.54-2.47(m,2H),2.50(s,6H),2.19(d, J＝14.6Hz,1H),1.86(br s,1H),0.83(s,9H),0.29(s,3H),0.14(s,3H)； MS(ESI)m/z 833.41,835.38(M+H)。
在-20℃下将三氟醋酐(0.17mL,1.34mmol,2.5当量)逐滴添加到化 合物S20-6(0.45g,0.54mmol,1.0当量)和DMSO(0.19mL,2.68mmol, 5.0当量)在THF(25mL)中的溶液中。在-20℃下搅拌得到的橙色反应 混合物 25分钟。添加三乙胺(0.37mL,2.68mmol,5.0当量)。搅拌25分 钟后，在-20℃下添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)。得到的混合物用 EtOAc(80mL)萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。残余物在 使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min； 溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的 CH3CN；注射体积：3.0mL(CH3CN)；梯度：在A中的80→100％的 B，10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备 型反相HPLC纯化。收集含有想要的产物的级分并浓缩，得到化合物 S20-7(0.30g,67％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.69(s,1H),10.12(d, J＝1.2Hz,1H),7.51-7.49(m,2H),7.40-7.32(m,8H),5.37(s,2H),5.14 (d,J＝11.0Hz,1H),4.93(d,J＝10.4Hz,1H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H), 3.48-3.44(m,1H),3.07-3.02(m,1H),3.61-3.46(m,3H),2.51(s,6H), 2.20(d,J＝14.7Hz,1H),1.86(br s,1H),0.83(s,9H),0.29(s,3H),0.15 (s,3H)；MS(ESI)m/z 831.53,833.54(M+H)。
在23℃下将新戊胺(46μL,0.42mmol,2.0当量)、乙酸(36μL,0.63 mmol,3.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(67mg,0.32mmol,1.5当量)依次 添加到化合物S20-7(0.18g,0.21mmol,1.0当量)的1,2-二氯乙烷(5mL) 溶液中。搅拌1小时后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液和pH 7磷酸盐 缓冲液(1:1,30mL)终止反应混合物，并用二氯甲烷(50mL，然后10mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物 直接用于下一反应:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.48(m,2H), 7.39-7.31(m,8H),5.36(s,2H),5.08(d,J＝10.4Hz,1H),4.84(d,J＝10.4 Hz,1H),3.94(d,J＝11.0Hz,1H),3.83,3.77(ABq,J＝12.2Hz,2H), 3.43-3.38(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.60-2.44(m,3H),2.50(s,6H), 2.29-2.16(m,3H),0.82(s,9H),0.28(s,3H),0.14(s,3H)；MS(ESI)m/z 902.51,904.51(M+H)。
在23℃的聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％,0.6mL)添加 到上述粗产物S20-8-1的乙腈(1.2mL)溶液中。在23℃下剧烈搅拌得 到的混合物过夜，并倾倒到K2HPO4水溶液(7.2g溶解于30mL水)中。 用EtOAc(50mL，然后20mL)萃取得到的混合物。合并的有机萃取液 用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶解于含有HCl/MeOH 的MeOH(0.5N,84μL,0.42mmol,2.0当量)中，浓缩，在高真空下干 燥。残余物不经进一步纯化直接用于下一步。
将上述粗产物溶解于MeOH(5mL)。在23℃下一次性添加Pd-C (10重量％,58mg)。密封反应容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气(1 atm)冲洗来用氢吹扫。在23℃下搅拌4.5小时后，加入更多的Pd-C (10重量％,10mg)。将得到的混合物搅拌1小时20分钟，并通过小硅 藻土垫过滤。浓缩滤液。残余物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ 100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05N HCl/水)；梯度： 20→80％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通 过制备型反相HPLC纯化。收集在6.4-7.2分钟洗脱的含有想要的产物 的级分，并冻干，得到化合物S19-8-1(59mg,46％,3步)。
下列化合物类似于S19-8-1和S20-8-1制备。
S20-8-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.48(m,2H),7.39-7.32 (m,8H),5.36(s,2H),5.11(d,J＝10.4Hz,1H),4.77(d,J＝11.0Hz,1H), 3.93(d,J＝11.0Hz,1H),3.79,3.68(ABq,J＝12.8Hz,2H),3.39(dd,J＝ 10.7,16.5Hz,1H),3.04-2.98(m,1H),2.70-2.67(m,1H),2.60-2.56(m,1 H),2.53-2.44(m,2H),2.50(s,6H),2.18(d,J＝14.0Hz,1H),0.99(d,J＝ 6.1Hz,6H),0.82(s,9H),0.28(s,3H),0.13(s,3H)；MS(ESI)m/z 874.36, 876.39(M+H)。
S20-8-3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.48(m,2H),7.39-7.32 (m,8H),5.36(s,2H),5.12(d,J＝11.0Hz,1H),4.77(d,J＝10.4Hz,1H), 3.94(d,J＝10.4Hz,1H),3.70,3.60(ABq,J＝11.6Hz,2H),3.38(dd,J＝ 4.3,15.9Hz,1H),3.01-2.94(m,1H),2.59-2.45(m,3H),2.50(s,6H), 2.17(d,J＝14.6Hz,1H),0.03(s,9H),0.82(s,9H),0.28(s,3H),0.12(s,3H)；MS(ESI)m/z 888.40,890.40(M+H)。
S20-10-4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.80(d,J＝10.1Hz,1H), 4.54(dd,J＝3.7,13.3Hz,1H),4.41(d,J＝13.3Hz,1H),4.10(s,1H), 3.37-3.32(m,1H),3.19-2.91(m,13H),2.62(t,J＝14.6Hz,1H),2.24-2.19 (m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.15(d,J＝3.2Hz,9H)；MS(ESI)m/z 546.35 (M+H)。
S20-10-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.76(d,J＝9.6Hz,1H), 4.29(s,2H),4.10(s,1H),3.16-2.89(m,11H),2.61(t,J＝14.4Hz,1H), 2.24-2.19(m,1H),2.09(hept,J＝6.4Hz,1H),1.66-1.56(m,1H),1.06(d, J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 518.35(M+H)。
S20-10-5:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.76(d,J＝9.6Hz,1H), 4.28(s,2H),4.11(s,1H),3.15-2.92(m,11H),2.61(t,J＝14.6Hz,1H), 2.24-2.20(m,1H),1.72-1.56(m,4H),0.98(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI) m/z 532.30(M+H)。
S20-10-6:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.76(d,J＝10.1Hz,1H), 4.29(s,2H),4.10(s,1H),3.15-2.92(m,11H),2.61(t,J＝14.6Hz,1H), 2.24-2.19(m,1H),1.67-1.56(m,3H),0.98(s,9H)；MS(ESI)m/z 546.37 (M+H)。
S20-10-7:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.75(d,J＝10.1Hz,1H), 4.26(s,2H),4.09(s,1H),3.53-3.47(m,1H),3.12-2.91(m,9H),2.60(t,J ＝14.6Hz,1H),2.22-2.18(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.41(d,J＝6.4Hz, 6H)；MS(ESI)m/z 504.39(M+H)。
S20-10-8:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.75(d,J＝9.6Hz,1H), 4.26(s,2H),4.10(s,1H),3.68-3.63(m,1H),3.16-2.88(m,9H),2.59(t,J ＝14.6Hz,1H),2.23-2.14(m,3H),1.87-1.68(m,6H),1.64-1.55(m,1H)； MS(ESI)m/z 530.36(M+H)。
S20-10-3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.75(d,J＝9.6Hz,1H), 4.23(s,2H),4.10(s,1H),3.11-2.92(m,9H),2.60(t,J＝14.2Hz,1H), 2.22-2.19(m,1H),1.64-1.55(m,1H),1.48(s,9H)；MS(ESI)m/z 518.42 (M+H)。
在23℃下将异丁胺(13μL,0.12mmol,5.0当量)、乙酸(7μL,0.12 mmol,5.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(11mg,0.050mmol,2.0当量)依 次添加到化合物S20-7(21mg,0.025mmol,1.0当量)的1,2-二氯乙烷(0.5 mL)溶液中。搅拌过夜后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液和pH 7磷酸 盐缓冲液(1:1,20mL)终止反应混合物，并用二氯甲烷(3x 15mL)萃取。 合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物在使用 Sunfire PrepC18 OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20mL/min；溶剂 A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN； 注射体积：3.0mL(CH3CN)；梯度：在A中的20→100％的B，10分 钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相 HPLC纯化。收集含有想要的产物的级分并浓缩，得到化合物S20-8-9 (5mg,19％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.03(br s,1H),7.49-7.48(m, 2H),7.38-7.30(m,8H),5.35(s,2H),5.00(d,J＝11.0Hz,1H),4.68(d,J＝11.0Hz,1H),3.98(d,J＝10.4Hz,1H),3.70-3.61(m,2H),3.38(dd,J＝ 4.9,16.5Hz,1H),3.23(br s,2H),3.02-2.97(m,1H),2.57-2.44(m,3H), 2.50(s,6H),2.26-2.23(m,2H),2.15(d,J＝14.6Hz,1H),1.80-1.74(m,1 H),1.65-1.52(m,1H),0.98-0.93(m,6H),0.83-0.80(m,15H),0.28(s,3 H),0.13(s,3H)；MS(ESI)m/z 941.50,943.50(M+H)。
在23℃的聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％,0.3mL)添加 到化合物S20-8-9的乙腈(0.8mL)溶液中。在23℃下剧烈搅拌得到的 混合物过夜，并倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g溶解于20mL水)中。得到 的混合物用EtOAc(30mL，然后10mL)萃取。合并的有机萃取液用无 水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物溶解于含有HCl/MeOH的 MeOH(0.5N,28μL,0.014mmol,3.0当量)中，浓缩，并在高真空下干 燥。残余物不经进一步纯化直接用于下一步。
将上述粗产物溶解于MeOH(1mL)。在23℃下一次性加入Pd-C (10重量％,2mg)。密封反应容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气(1 atm)冲洗来用氢吹扫。在23℃下搅拌 30分钟后，加入更多的Pd-C(10 重量％,3mg)。将得到的混合物搅拌30分钟，通过小硅藻土垫过滤， 并浓缩滤液。残余物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10 μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶 剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05NHCl/水)；梯度：15→50％ B，15分钟，然后100％B 5分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动 纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在18.2-19.0分钟洗脱的 含有想要的产物的级分，并冻干，得到化合物S20-20-9(1mg,40％,2 步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.19(s,1H),4.23(s,2H),4.05(s,1 H),3.13-2.77(m,13H),2.47(t,J＝14.2Hz,1H),2.17-1.95(m,3H),1.60- 1.51(m,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,6H),1.00(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI) m/z571.50(M+H)。
实施例21.通过路线21合成化合物
路线21
下列化合物按照路线21制备。
在0℃下向S21-1(4.27g,25.40mmol,1.0当量)、无水丙酮(4.20 mL,57.20mmol,2.25当量)和DMAP(0.17mg,1.38mmol,0.05当量)在 DME(60mL)中的白色悬浮液中逐滴加入SOCl2(5.03mL,69.00mmol, 2.70当量)。将得到的澄清溶液从0℃到室温搅拌2小时，并且缓慢添 加到饱和NaHCO3水溶液(300mL)中。将混合物用EtOAc(100mL x 3) 萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为黄色固体的粗 品S21-2:Rf0.45(40％EtOAc/己烷)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.38(d, J＝1.84Hz,1H),6.25(d,J＝2.44Hz,1H),2.61(s,3H),1.67(s,6H)。
在0℃下向干二氯甲烷(70mL)中的化合物S21-2(25.40mmol,1.0 当量)和三乙胺(4.25mL,30.50mmol,1.2当量)中逐滴加入Tf2O(4.49mL, 26.69mmol,1.05当量)。在0℃下搅拌反应1小时，用饱和氯化铵水溶 液(250mL)终止，并用二氯甲烷(100mL x 3)萃取。二氯甲烷萃取液用 硫酸钠干燥并减压浓缩。使用0％-5％EtOAc/己烷在硅胶上进行快速柱 色谱法得到在冰箱中放置过夜后为苍白固体的想要的化合物S21-3(7.23 g,84％2步):Rf0.33(10％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.82(d,J＝1.84Hz,1H),6.77(d,J＝2.44Hz,1H),2.71(s,3H),1.71(s,6 H)。
在室温下向干二氧杂环己烷(50mL)中的化合物S21-3(3.40g,10.00 mmol,1.0当量)、氨基甲酸叔丁酯(1.76g,15.00mmol,1.5当量)、碳酸 铯(5.86g,18.00mmol,1.8当量)和Xantphos(0.69g,1.20mmol,0.12当量) 中加入Pd2(dba)3(0.18g,0.20mmol,0.04当量Pd)。在轻轻搅拌下通过 用干燥氮气鼓泡吹扫该混合物5分钟。然后在快速搅拌的同时在80℃ 和氮气下加热反应容器5小时。将得到的浅绿色混合物冷却至室温，用 水(200mL)稀释，并用EtOAc(200mL x 1,50mL x 2)萃取。EtOAc萃 取液用硫酸钠干燥并减压浓缩。使用0％-20％EtOAc/己烷在硅胶上进 行快速柱色谱法得到为苍白固体的想要的产物S21-4(定量):Rf 0.45 (20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝1.80Hz,1 H),6.72(d,J＝1.80Hz,1H),6.56(br s,1H),2.61(s,3H),1.66(s,6H), 1.50(s,9H)。
将化合物S21-4(10.00mmol,1.0当量)溶解于二氧杂环己烷(50 mL)。添加水(50mL)和6N NaOH水溶液(8.30mL,50.00mmol,5.0当 量)。在搅拌下将苍白悬浮液在70℃加热20小时。将得到的澄清黄色 溶液冷却至0℃，用0.5N HCl水溶液小心酸化至pH 5-6，并用EtOAc (200mL x 1,50mL x 5)萃取。EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩， 得到为苍白固体的粗品S21-5(定量):Rf 0.10(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,含有两滴CD3OD的CDCl3)δ6.85(br s,1H),6.76(br s, 1H),2.51(s,3H),1.48(s,9H)。
向化合物S21-5的干二氯甲烷溶液(10.00mmol,1.0当量)中加入苯 酚(1.88g,20.00mmol,2.0当量)、DMAP(1.34g,11.00mmol,1.1当量) 和EDC(4.79g,25.00mmol,2.5当量)。将浅黄色溶液在室温下搅拌20 小时，用EtOAc(300mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(100mL x 2)、饱 和碳酸氢钠水溶液(100mL x 2)和盐水(100mL x 1)洗涤。EtOAc溶液用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到为浅褐色油的粗品S21-6(定量)。
将化合物S21-6(10.00mmol,1.0当量)溶解于干DMF(25mL)。添 加二碳酸二叔丁酯(6.55g,30.00mmol,3.0当量)、DIEA(6.97mL,40.00 mmol,4.0当量)和DMAP(61mg,0.50mmol,0.05当量)。该溶液在室温 下搅拌20小时，用EtOAc(200mL)稀释，用水(250mL x1)、饱和碳酸 氢钠水溶液(100mL x 2)和盐水(100mL x 1)洗涤。EtOAc溶液用硫酸钠 干燥并减压浓缩。使用0％-15％EtOAc/己烷在硅胶上进行快速柱色谱 法得到为白色固体的想要的产物S21-7(3.48g,64％,4步):Rf 0.50(20％ EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.43(m,2H),7.22-7.26 (m,3H),6.96(br s,1H),6.93(d,J＝1.84Hz,1H),2.51(s,3H),1.43(s, 18H),1.43(s,9H)。
在-78℃下向二异丙胺(28μL,0.20mmol,2.0当量)的无水THF(4 mL)溶液中加入n-BuLi(0.13mL,1.6M/己烷,0.20mmol,2.0当量)。在0 ℃下搅拌溶液10分钟，并冷却至-78℃。添加TMEDA(33μL,0.22 mmol,2.2当量)，随后在5分钟的时间内逐滴添加化合物S21-7(0.11g, 0.20mmol,2.0当量)的无水THF(4mL)溶液。添加额外的LDA(0.17 mL,1.2M/庚烷/THF/乙苯,0.20mmol,2.0当量)。在-78℃下搅拌得到的 深红色溶液15分钟。添加于无水THF(4mL)中的烯酮(48mg,0.10 mmol,1.0当量)。将得到的红褐色溶液在1小时的时间内缓慢升温到-10 ℃，用pH 7磷酸盐缓冲液(40mL)终止，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。 合并EtOAc萃取液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0％-10％ EtOAc/己烷在硅胶上进行快速柱色谱法得到为黄色泡沫的想要的产物 S21-8(85mg,91％):Rf0.45(20％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ15.72(s,1H),7.30-7.50(m,5H),6.94(d,J＝1.8Hz,1H),6.86 (d,J＝1.8Hz,1H),5.34(s.2H),3.94(d,J＝10.4Hz,1H),2.80-3.20(m,2 H),2.45-2.55(m,10H),1.52(s,9H),1.43(s,18H),0.82(s,9H),0.25(s,3 H),0.11(s,3H)；MS(ESI)m/z 932.3(M+H),对于C49H65N3O13Si计算的 分子量为931.4。
向化合物S21-8(82mg,0.088mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入 50％HF水溶液(0.5mL,48-50％)。在室温下搅拌浅黄色溶液过夜，用 K2HPO4水溶液(7.5g在30mL水中)稀释，并用EtOAc(20mL x 3)萃 取。合并EtOAc萃取液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到为黄色固 体的粗品S21-9(37mg,81％)：MS(ESI)m/z 518.3(M+H)，对于 C28H27N3O7计算的分子量为517.2。
向在MeOH(7mL)和二氧杂环己烷(1mL)中的化合物S21-9(37mg, 0.071mmol,1.0当量)中加入0.5N HCl/MeOH(2mL)和10％Pd-C(30 mg,0.014mmol,0.20当量)。混合物用氢吹扫并在室温和1atm氢气氛 下搅拌1小时。用小硅藻土垫滤掉催化剂，并用MeOH(5mL x 3)洗涤 硅藻土垫。减压浓缩黄色MeOH溶液。一半粗产物使用类似于S2-4-1 的条件通过反相HPLC纯化，得到为橙色固体的想要的产物S21-10(9 mg,24％,二HCl盐):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.17(s,1H),6.12(s, 1H),4.03(s,1H),3.03(s,3H),2.97(s,3H),2.75-3.20(m,2H),2.72(dd, J＝5.9,14.8Hz,1H),2.45(t,J＝14.3Hz,1H),2.08-2.16(m,1H),1.40-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 430.2(M+H),对于C21H23N3O7计算的分子量 为429.2。
向化合物S21-10(7mg,0.014mmol,1.0当量)的MeOH(2mL)溶液 中加入HCl/MeOH(0.5mL,0.5N)和10％Pd-C(5mg,0.0020mmol,0.16 当量)。混合物用氢吹扫并在室温和1atm氢气氛下搅拌3小时。用小硅 藻土垫滤掉催化剂，并用MeOH(2mL x 3)洗涤硅藻土垫。减压浓缩黄 色MeOH溶液。使用类似于S2-4-1的条件的HPLC纯化得到为亮黄色 固体的想要的产物S21-11(4mg,47％,二HCl盐):1H NMR(400MHz, CD3OD)δ4.06(s,1H),3.13(s,6H),3.03(s,3H),2.97(s,3H),2.90-3.20 (m,2H),2.83(dd,J＝4.9,14.6Hz,1H),2.50(t,J＝14.3Hz,1H),2.12- 2.20(m,1H),1.49-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 458.3(M+H),对于 C23H27N3O7计算的分子量为457.2。
在室温下将溴乙酰溴(5μL,0.057mmol.1.1当量)加入到化合物 S21-9(36mg,0.051mmol,1.0当量)的THF(2mL)溶液中。将亮黄色溶 液在室温下搅拌1小时。添加吡咯烷(0.021mL,0.25mmol,5.0当量)。 在室温下再搅拌反应1小时，并减压浓缩，得到中间体粗品：MS(ESI) m/z 743.4(M+H)，对于C40H50N4O8Si计算的分子量为742.3。
向上述中间体粗品(0.051mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入50％ HF水溶液(0.5mL,48-50％)。将亮黄色溶液在室温下搅拌4小时，用 K2HPO4水溶液(7.5g在30mL水中)稀释，并用EtOAc(30mL x 3)萃 取。合并EtOAc萃取液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到为黄色固体的脱甲硅烷基粗产物：MS(ESI)m/z 629.3(M+H)，对于C34H36N4O8计算的分子量为628.2。
向上述脱甲硅烷基粗产物(0.051mmol,1.0当量)的MeOH(4mL)溶 液中加入HCl(1mL,0.5N/MeOH)和10％Pd-C(22mg,0.010mmol,0.2 当量)。混合物用氢吹扫并在室温和1atm氢气氛下搅拌1小时。用小硅 藻土垫滤掉催化剂，并用MeOH(5mL x 3)洗涤硅藻土垫。减压浓缩黄 色MeOH溶液。使用类似于S2-4-1的条件的HPLC纯化得到为亮黄色 固体的想要的产物S21-12-1(17mg,55％,3步,二HCl盐):1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),6.96(s,1H),4.29(s,2H),4.09(s,1H), 3.75-3.85(m,2H),3.15-3.28(m,2H),3.05(s,3H),2.98(s,3H),2.90-3.20 (m,2H),2.83(dd,J＝5.2,15.5Hz,1H),2.54(t,J＝14.3Hz,1H),2.00-2.22(m,5H),1.50-1.65(m,1H)；MS(ESI)m/z 541.3(M+H),对于 C27H32N4O8计算的分子量为540.2。
在室温下将丙烯酰氯(9μL,0.11mmol,2.0当量)加入到化合物S21- 9(36mg,0.051mmol,1.0当量)的THF(2mL)溶液中。在室温下搅拌黄 色溶液过夜。添加吡咯烷(0.021mL,0.25mmol,5.0当量)。在室温下再 搅拌反应1小时，并减压浓缩，得到中间体粗品：MS(ESI)m/z 757.4 (M+H)，对于C41H52N4O8Si计算的分子量为756.4。
将中间体粗品用HF水溶液处理，随后在类似于制备化合物S21- 12-1的条件下氢化，得到为亮黄色固体的想要的产物S21-12-2(17mg, 53％,3步,二HCl盐):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),6.95(s, 1H),4.06(s,1H),3.65-3.75(m,2H),3.54(t,J＝8.0Hz,2H),3.10-3.20 (m,2H),2.80-3.20(m,10H),2.80(dd,J＝5.3,18.7Hz,1H),2.53(t,J＝ 14.0Hz,1H),2.10-2.22(m,3H),2.00-2.10(m,2H),1.50-1.63(m,1H)； MS(ESI)m/z555.3(M+H),对于C28H34N4O8计算的分子量为554.2。
在室温下将N-甲基吗啉(0.028mL,0.25mmol,15当量)、氯乙磺酰 氯(0.027mL,0.25mmol,15当量)和DMAP(2mg,0.017mmol,1.0当量) 加入到化合物S21-9(12mg,0.017mmol,1.0当量)的THF(2mL)溶液 中。在室温下搅拌反应72小时。添加吡咯烷(0.071mL,0.85mmol,50 当量)。在室温下搅拌反应30分钟。添加HF水溶液(2mL,48-50％)。在 室温下搅拌反应过夜。将黄色溶液用K2HPO4水溶液(20g在80mL水 中)稀释，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并EtOAc萃取液，用硫酸钠 干燥并减压浓缩，得到脱甲硅烷基氨磺酰粗品：MS(ESI)m/z 679.3 (M+H)，对于C34H38N4O9S计算的分子量为678.2。
将上述粗产物(0.017mmol,1.0当量)溶解于MeOH(3mL)和二氧杂 环己烷(1mL)中。添加HCl/MeOH(1mL,0.5N)和10％Pd-C。混合物用 氢吹扫并在室温和1atm氢气氛下搅拌3小时。用小硅藻土垫滤掉催化 剂，并用MeOH(2mL x 3)洗涤硅藻土垫。减压浓缩MeOH滤液。使用 类似于S2-4-1的条件的HPLC纯化得到为亮黄色固体的想要的产物 S21-12-3(3mg,27％,3步,二HCl盐):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 6.03(s,1H),5.92(s,1H),4.02(s,1H),3.63(t,J＝7.0Hz,2H),2.80-3.40 (m,8H),3.02(s,3H),2.96(s,3H),2.70(dd,J＝4.9,14.7Hz,1H),2.41(t, J＝13.7Hz,1H),1.85-1.95(m,4H),1.45-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 591.3(M+H),对于C27H34N4O9S计算的分子量为590.2。
向S21-9(35mg,0.056mmol,1.0当量)在二氯甲烷(0.22mL)中的悬 浮液中加入吡啶(14μL,0.17mmol,3.0当量)和甲磺酰氯(5μL,0.061 mmol,1.1当量)。非均质的混合物在室温下搅拌21小时，并减压浓缩 以除去溶剂和过量的吡啶。然后在塑料小瓶中将该粗品混合物溶解于 二氧杂环己烷(1.2mL)中。然后加入HF水溶液(0.3mL,48-50％)，并在 室温下搅拌反应19小时。将反应混合物倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g在 30mL中)中，并用EtOAc(2x25mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干 燥，过滤，并减压浓缩，得到橙色油。将该油溶解于MeOH/二氧杂环 己烷(1mL,1:1)中，并添加Pd-C(10mg,10重量％)。反应用氢吹扫并在 室温和氢(气球)下搅拌22小时。通过小硅藻土塞过滤反应混合物，并 减压浓缩滤液。粗产物在使用Phenomenex PolymerxμRP-γ100A柱[10 μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶 剂B：CH3CN；注射体积：2.2mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→70％B， 15分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反 相HPLC纯化。收集在8.9-9.7分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并 冻干，得到3mg为黄色固体的化合物S21-12-4(12％,3步):1H NMR (400MHz,CD3OD)δ6.63-6.61(m,1H),6.58(br s,1H),4.04(s,1H),3.10-2.89(m,8H),2.79(dd,J＝15.3,4.3Hz,1H),2.52(t,J＝14.7Hz,1 H),2.19-2.09(m,1H),1.63-1.48(m,1H)；MS(ESI)m/z 508.24(M+H)。
向S21-9(35mg,0.056mmol,1.0当量)在二氯甲烷(0.22mL)中的悬 浮液中加入吡啶(14μL,0.17mmol,3.0当量)和苯磺酰氯(8μL,0.061 mmol,1.1当量)。非均质混合物在室温下搅拌21小时，并减压浓缩以 除去溶剂和过量的吡啶。然后将该粗品混合物在塑料小瓶中溶解于二 氧杂环己烷(1mL)中。添加HF水溶液(0.25mL,48-50％)，并在室温下 搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倾倒到K2HPO4水溶液(3.0g在 25mL中)中，并用EtOAc(2x 25mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干 燥，过滤，并减压浓缩，得到橙色油。将该油溶解于MeOH/二氧杂环 己烷(1mL,1:1)中，并添加Pd-C(10mg,10重量％)。反应用氢吹扫并在 室温和氢(气球)下搅拌17小时。通过小硅藻土塞过滤反应混合物，并 减压浓缩滤液。粗产物在使用Phenomenex PolymerxμRP-γ100A柱[10 μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶 剂B：CH3CN；注射体积：3.8mL(0.05N HCl/水)；梯度：20→70％ B，15分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备 型反相HPLC纯化。收集在9.0-10.1分钟洗脱的含有想要的产物的级 分，并冻干，得到4mg为黄色固体的化合物S21-12-5(13％,3步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90-785(m,2H),7.63-7.57(m,1H),7.56- 7.49(m,2H),6.56-6.53(m,1H),6.48(br s,1H),3.99(s,1H),3.01-2.83 (m,8H),2.69(dd,J＝15.3,4.3Hz,1H),2.43(t,J＝14.6Hz,1H),2.15- 2.06(m,1H),1.59-1.46(m,1H)；MS(ESI)m/z 570.25(M+H)。
向S21-9(34mg,0.053mmol,1.0当量)在二氯甲烷(0.22mL)中的悬 浮液中加入三甲基乙酰氯(7μL,0.058mmol,1.1当量)。该混合物在2小 时后是非均质的，并且在4小时后反应完全。减压浓缩反应混合物。将 残余物在塑料小瓶中再溶解于二氧杂环己烷(1.2mL)中。添加HF水溶 液(0.25mL,48-50％)，并在室温下搅拌反应混合物13小时。将反应混 合物倾倒到K2HPO4水溶液(3.1g在25mL中)中，并用EtOAc(2x 25 mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到橙色 油。将该油溶解于MeOH/二氧杂环己烷(1mL,1:1)中，并添加Pd-C(10 mg,10重量％)。反应用氢吹扫并在室温和氢(气球)下搅拌2小时。通过 小硅藻土塞过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。粗产物在使用 Phenomenex PolymerxμRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速， 20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积： 2.2mL(0.05N HCl/水)；梯度：20→70％B，15分钟；质量指导的分级 收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在 8.0-9.5分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到15mg为黄 色固体的化合物S21-12-6(53％,3步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(d,J＝1.93,1H),7.04(br s,1H),4.06(s,1H),3.11-2.88(m,8H), 2.76(dd,J＝15.3,4.2Hz,1H),2.51(t,J＝14.0Hz,1H),2.20-2.12(m,1 H),1.62-1.49(m,1H),1.27(s,9H)；MS(ESI)m/z 514.32(M+H)。
实施例22.通过路线22合成化合物
路线22
下列化合物按照路线22制备。
将化合物S21-3(1.02g,3.00mmol,1.0当量)溶解于干1,4-二氧杂环 己烷(20mL)中。添加4-氨基吡啶(0.42g,4.50mmol,1.5当量)、碳酸铯 (1.76g,5.40mmol,1.8当量)、Xantphos(0.21g,0.36mmol,0.12当量)和 Pd2(dba)3(55mg,0.060mmol,0.02当量)。用干燥氮气吹扫混合物，在 剧烈搅拌下在80℃加热2小时，冷却至室温，用水(100mL)稀释，并 用EtOAc(100mL x 1,20mL x 2)萃取。合并EtOAc萃取液，用硫酸钠 干燥，并减压浓缩。使用50％EtOAc/己烷、100％EtOAc/己烷和10％MeOH/二氯甲烷在硅胶上进行快速柱色谱法得到为苍白固体的想要的 产物S22-1(0.613g,72％):Rf＝0.17 10％MeOH/二氯甲烷；1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.30(d,J＝6.7Hz,2H),6.98(d,J＝6.7Hz,2H),6.58(s, 2H),2.60(s,3H),1.66(s,6H)；MS(ESI)m/z 285.0(M+H),对于 C16H16N2O3计算的分子量为284.1。
将化合物S22-1(0.55g,1.93mmol,1.0当量)溶解于二氧杂环己烷(9 mL)和水(7.4mL)中。添加NaOH水溶液(1.61mL,6N,9.66mmol,5.0当 量)。将悬浮液在搅拌下70℃加热过夜，冷却至室温，用6N HCl水溶 液中和至pH 6-7。收集沉淀物，用水(2mL x 3)和乙醇(2mL x 3)洗涤， 并减压干燥，得到为苍白固体的想要的化合物S22-2(定量):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(d,J＝7.3Hz,2H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H), 6.59(d,J＝1.8Hz,1H),6.53(d,J＝1.8Hz,1H),2.61(s,3H)；MS(ESI) m/z 245.0(M+H),对于C13H12N2O3计算的分子量为244.1。
将化合物S22-2(0.57g,2.34mmol,1.0当量)溶解于二氯甲烷(50 mL)。添加苯酚(0.44g,4.68mmol,2.0当量)、DMAP(0.32g,2.58mmol, 1.1当量)、DIEA(1.22mL,7.00mmol,3.0当量)和EDC(1.12g,5.84 mmol,2.5当量)。将溶液在室温下搅拌48小时。减压除去大部分二氯 甲烷。将残余物再溶解于EtOAc(100mL)中，用水(100mL x 2)、饱和 碳酸氢钠水溶液(50mL x 2)和盐水(50mL x 1)洗涤，用硫酸钠干燥，并 减压浓缩，得到为苍白泡沫的粗品苯酯。
将上述粗品苯酯溶解于干DMF(10mL)。添加二碳酸二叔丁酯 (1.66g,7.61mmol,3.0当量)、DIEA(1.77mL,10.16mmol,4.0当量)和 DMAP(16mg,0.13mmol,0.05当量)。在室温下搅拌反应24小时。加 入更多的二碳酸二叔丁酯(0.60g)和DIEA(0.60mL)。在室温下继续搅 拌24小时。深红色反应溶液用EtOAc(100mL)稀释，用水(200mL x 1)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL x 2)和盐水(100mL x 1)洗涤，用硫酸 钠干燥，并减压浓缩。使用0％至5％MeOH/二氯甲烷在硅胶上进行快 速柱色谱法得到为浅黄色泡沫的想要的产物S22-3(0.18g,13％):Rf＝ 0.80(10％MeOH/二氯甲烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝6.1 Hz,2H),7.40-7.45(m,2H),7.20-7.30(m,3H),7.15(d,J＝6.1Hz,2H), 6.95(s,1H),6.90(s,1H),2.49(s,3H),1.46(s,9H),1.42(s,9H)；MS (ESI)m/z 521.3(M+H),对于C29H32N2O7计算的分子量为520.2。
在-78℃，向二异丙胺(0.053mL,0.37mmol,2.2当量)的无水THF (5mL)溶液中加入n-BuLi(0.24mL,1.6M/己烷,0.38mmol,2.2当量)。 苍白的溶液在0℃下搅拌10分钟并冷却至-78℃。添加TMEDA(0.062 mL,0.41mmol,2.4当量)，随后在10分钟的时间内逐滴加入化合物 S22-3(0.18g,0.34mmol,2.0当量)的THF(4mL)溶液。添加额外的 LDA(0.38mmol,2.2当量)。将深红色溶液在-78℃下搅拌15分钟。在 5分钟的时间内逐滴添加烯酮S1-9(82mg,0.017mmol,1.0当量)的THF (5mL)溶液。将红色溶液在1小时的时间内缓慢升温到-10℃，用pH 7 磷酸盐缓冲液(1M,50mL)终止，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并 EtOAc萃取液，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。使用0％至2％MeOH/二 氯甲烷在硅胶上进行快速柱色谱法得到为黄色油的想要的产物S22-4 (0.20g,纯度约为80％)：MS(ESI)m/z 909.3(M+H)，对于C49H60N4O11Si 计算的分子量为908.4。
向化合物S22-4(0.17mmol)的二氧杂环己烷(5mL)添加4N HCl/二 氧杂环己烷(5mL)。在室温下搅拌反应过夜并减压浓缩。将残余物在碳 酸氢钠水溶液(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。用更多EtOAc(20 mL x 3)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。使用0％至 10％MeOH/二氯甲烷在硅胶上进行快速柱色谱法得到为黄色固体的想 要的产物S22-5(62mg,51％,2步):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.06 (br s,1H),12.03(s,1H),11.43(s,1H),7.17-7.50(m,8H),6.95-7.05(m,3 H),5.35(s,2H),3.89(d,J＝9.8Hz,1H),3.00-3.10(m,1H),2.7-2.95(m, 2H),2.40-2.55(m,2H),2.46(s,6H),2.00-2.10(m,1H),0.84(s,9H), 0.28(s,3H),0.14(s,3H)；MS(ESI)m/z 709.4(M+H),对于C39H44N4O7Si 计算的分子量为708.3。
化合物S22-5(15mg,0.021mmol)用HF水溶液处理，随后在类似 于制备化合物S21-12-1的条件下氢化，得到为亮黄色固体的想要的产 物S22-6(6mg,46％,2步,三HCl盐):1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.30 (d,J＝7.3Hz,2H),7.38(d,J＝7.3Hz,2H),6.80(s,1H),6.76(s,1H), 4.10(s,1H),2.85-3.50(m,3H),3.05(s,3H),2.98(s,3H),2.55-2.65(m,1 H),2.15-2.25(m,1H),1.55-1.65(m,1H)；MS(ESI)m/z 507.1(M+H),对 于C26H26N4O7计算的分子量为506.2。
将化合物S22-5(15mg,0.021mmol,1.0当量)溶解于二氯甲烷。在 4天的时间内，DIEA(0.030mL,0.17mmol,8.0当量)和乙酸酐(7μ, 0.069mmol,3.5当量)在室温下分三等份添加。添加MeOH(1mL)。减 压浓缩黄色溶液。使用类似于S2-4-1的条件的HPLC纯化得到为黄色 固体的想要的产物S22-7-1(7mg,44％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 15.82(br s,1H),8.32(br d,J＝5.5Hz,2H),7.40-7.50(m,2H),7.30-7.40 (m,3H),7.05(br d,J＝5.5Hz,2H),6.90(s,1H),6.76(s,1H),5.34(s,2 H),3.89(d,J＝10.4Hz,1H),3.00-3.10(m,1H),2.75-2.95(m,2H),2.35- 2.55(m,2H),2.45(s,6H),2.30(s,3H),2.00-2.10(m,1H),0.83(s,9H),0.26(s,3H),0.12(s,3H)；MS(ESI)m/z 751.4(M+H),对于C41H46N4O8Si 计算的分子量为750.3。
化合物S22-7-1(7mg,0.0090mmol)用HF水溶液处理，随后在类似 于制备化合物S21-12-1的条件下氢化，得到为黄色固体的想要的产物 S22-8-1(3mg,54％步,二HCl盐):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.31(d, J＝7.4Hz,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,2H),6.80(s,1H),6.78(s,1H),4.37 (s,1H),2.70-3.50(m,9H),2.55-2.65(m,1H),2.30-2.40(m,1H),2.11(s,3H),1.75-1.80(m,1H)；MS(ESI)m/z 549.1(M+H),对于C28H28N4O8计 算的分子量为548.2。
实施例23.通过路线23合成化合物
路线23
下列化合物按照路线23制备。
向小瓶中S1-4(8.40g,34.10mmol,1.0当量)的乙腈(41mL)溶液中 加入N-氯代琥珀酰亚胺(5.05g,37.80mmol,1.1当量)。密封小瓶，并加 热到80℃2小时。减压浓缩反应混合物，然后用水(25mL)稀释，并用 EtOAc(2x 75mL)萃取。合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。合并的有机层然后用硫酸钠干 燥，过滤，并减压浓缩。将得到的粗品油溶解于丙酮(70mL)。向该溶 液中加入碳酸钾(9.448g,68.40mmol,2.0当量)和苄基溴(4.89mL,40.90 mmol,1.2当量)。在室温下搅拌反应17小时。得到的浆液通过硅藻土 过滤，减压浓缩，并通过快速柱色谱法(Biotage 340g柱,2％至10％ EtOAc的己烷溶液梯度)纯化，得到为无色油的S23-1(7.31g,58％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.44(m,2H),7.40-7.32(m,5H),7.29-7.21 (m,2H),7.06-7.00(3,2H),5.10(s,2H),2.34(d,J＝1.8Hz,3H)；MS (ESI)m/z 369.13(M-H)。
通过在-78℃下将n-BuLi(1.6M,1.31mL,2.10mmol,1.5当量)加入 到二异丙胺(0.30mL,2.10mmol)的THF(5mL)溶液中制备LDA/THF。 将反应混合物加温至-20℃并搅拌10分钟。LDA溶液冷却至-78℃ 后，逐滴添加化合物S23-1(0.52g,1.40mmol)的THF(2mL)溶液，形 成橙红色溶液。10分钟后，向上述反应混合物中逐滴添加碘(0.76g, 2.97mmol,2.1当量)的THF(2mL)溶液。在1小时内使反应溶液升温至 -15℃，并用饱和NH4Cl水溶液终止。LC/MS表明起始物质全部耗尽。 反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用5％硫代硫酸钠溶液(2x30 mL)、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。得到的粗油 通过快速柱色谱法(Silicycle 12g柱,1％至5％EtOAc的己烷溶液梯度) 纯化，得到S23-2(0.56g,80％):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.43 (m,2H),7.39-7.32(m,5H),7.28-7.22(m,1H),7.05-6.99(m,2H),5.08(s, 2H),2.39(d,J＝2.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 495.03(M-H)。
装有S23-2(47mg,0.095mmol,1.0当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (4mg,0.0047mmol,0.05当量)、Xantphos(11mg,0.018mmol,0.19当量) 和碳酸铯(95mg,0.029mmol,3.0当量)的小瓶配备有隔膜，抽空，并反 填充氮气三次。添加二氧杂环己烷(0.50mL)和吡咯烷(0.040mL,0.48 mmol,5.0当量)，通过非均质溶液鼓泡氮气将混合物脱气两分钟。在搅 拌和80℃下加热混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻 土过滤，并减压浓缩。得到的油通过快速柱色谱法(Silicycle 4g柱，1％ 至5％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化，得到化合物S23-3-1(23mg,55％): 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(m,2H),7.40-7.30(m,5H),7.27- 7.22(m,1H),7.08-7.03(m,2H),5.10(s,2H),3.50-3.41(m,4H),2.34(d, J＝2.4Hz,3H),2.00-1.90(m,4H)；MS(ESI)m/z 440.15(M+H)。
在-70℃向LDA(20.053mL,2.0M/THF/庚烷/乙苯,0.10mmol,2.5 当量)的THF(1mL)溶液中加入TMEDA(0.016mL,0.10mmol,2.5当 量)。逐滴加入化合物S23-3-1(23mg,0.052mmol,1.25当量)的THF (0.5mL)溶液。在-70℃下搅拌反应1小时。向反应混合物中逐滴加入 烯酮S1-9(21mg,0.043mmol,1.0当量)的THF(0.5mL)溶液。在50分 钟内、在-70℃到-20℃下，搅拌反应，用饱和NH4Cl水溶液终止，并 用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并减压浓 缩。粗产物在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm，19×50mm；流 速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有 0.1％HCO2H的CH3CN；梯度：90→100％B 20分钟；质量指导的分级 收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在 8.0-8.75分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冷冻干燥，得到10mg 纯化合物S23-4-1(24％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.2(s,1H),7.59- 7.54(m,2H),7.51-7.46(m,2H),7.40-7.29(m,6H),5.35(s,2H),4.94(d, J＝9.8Hz,1H),4.89(d,J＝9.8Hz,1H),3.95(d,J＝10.4Hz,1H),3.75- 3.65(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.23-3.15(m,1H),3.00-2.88(m,1H), 2.55-2.30(m,9H),2.14-2.07(m,1H),1.99-1.83(m,4H),0.81(s,9H), 0.26(s,3H),0.11(s,3H)；MS(ESI)m/z 828.30(M+H)。
化合物S23-4-1(10mg,0.012mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1.3mL)溶 液用HF(0.20mL,48-50％水溶液)处理。搅拌过夜后，将混合物倾倒到 K2HPO4(2.4g)的水(25mL)溶液中，并用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并 的萃取液用硫酸钠干燥过滤，并减压浓缩。
将上述材料溶解于MeOH(0.3mL)、1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)和 0.5N HCl/MeOH(0.2mL)中。添加10％Pd-C(Degussa,5mg)，并引入 氢气氛。17小时后，反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩。粗产物 在使用Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN,15→80％B梯度洗脱 10分钟，然后 80-100％2分钟，100％保持2分钟；质量指导的分级收集]的Waters自 动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在9.9-11.2分钟洗脱的 含有想要的产物的级分，并冻干，得到1mg化合物S23-5-1(27％):1HNMR(400MHz,CD3OD)δ5.94(d,J＝7.3Hz,1H),4.03(s,1H),3.56- 3.49(m,4H),3.13-2.84(m,9H),2.20-2.09(m,2H),2.03-1.91(m,4H), 1.63-1.50(m,1H)；MS(ESI)m/z 502.24(M+H)。
实施例24.通过路线24合成化合物
路线24
下列化合物按照路线24制备。
在–78℃下将BBr3的DCM溶液(1.0M,27.96mL,27.96mmol,1.0 当量)加入到上述苯基酯S15-5(8.98g,27.96mmol,1.0当量)的DCM (100mL)溶液中。得到的反应混合物在该温度下搅拌20分钟并且在 0℃下搅拌15分钟。缓慢添加饱和NaHCO3溶液(120mL)。得到的混合物在室温下搅拌20分钟，并蒸发DCM。用乙酸乙酯(250mL)萃取残 余物。分离有机层，并用无水MgSO4干燥。过滤干燥的溶液，浓缩滤 液，得到灰白色固体。将残余物从EtOAc/己烷再结晶，得到为白色固 体的想要的产物S24-1(6.76g)，浓缩母液，并通过快速柱色谱法(2-10％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到额外的产物(973mg)(总计90％产率)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.13(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.33-7.29 (m,1H),7.19-7.16(m,2H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.96(d,J＝1.8Hz,1 H),2.66(s,3H)；MS(ESI)m/z 305.05,307.05(M–H)。
在0℃下将PhI(OAc)2(3.77g,11.72mmol,2.1当量)的MeOH (20mL)溶液缓慢加入到S24-1(1.71g,5.58mmol,1.0当量)在MeOH(30 mL)和二氧杂环己烷(10mL)的混合物中的溶液中。然后在室温下搅拌 反应混合物17小时。将HOAc(6mL)加入到反应混合物中。然后添加 Zn粉(1.09g,16.74mmol,3.0当量)(轻微放热)。将得到的反应混合物在 室温下搅拌20分钟，并通过硅藻土垫过滤。滤饼用EtOAc(100mL)充 分洗涤。浓缩滤液。残余物在EtOAc(120mL)和饱和NaHCO3/盐水溶 液之间分配。(水层pH调节为7)。分离有机层并干燥(MgSO4)。过滤干 燥的溶液，并浓缩滤液。将残余物通过快速柱色谱法(0-4％乙酸乙酯-己 烷)纯化，得到想要的产物S24-2(763mg,41％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ10.70(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.20-7.17 (m,2H),7.16(s,1H),3.75(s,3H),2.67(s,3H)；MS(ESI)m/z 335.11, 337.14(M–H)。
将二碳酸二叔丁酯(543mg,2.49mmol,1.1当量)和N,N-二甲基氨基 吡啶(28mg,0.226mmol,0.1当量)加入到苯酚S24-2(763mg,2.26mmol, 1.0当量)的二氯甲烷(20mL)溶液中。在室温下搅拌得到的混合物20分 钟(通过LC-MS和TLC监测(产物具有略高的极性))，并浓缩。残余物 通过快速柱色谱法(0-5％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为白色固体的Boc 保护产物S24-3(783mg,79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.41 (m,2H),7.38(s,1H),7.30-7.26(m,1H),7.24-7.22(m,2H),3.81(s,3H), 2.47(s,3H),1.43(s,9H)；MS(ESI)m/z435.14,437.15(M–H)。
在0℃下将iPrMgCl·LiCl的THF溶液(1.2M,547μL,0.657mmol, 2.0当量)逐滴加入到化合物S24-3(143.6mg,0.328mmol,1.0当量)的 THF(3.3mL)溶液中。然后在该温度下搅拌得到的黄色反应混合物 1小 时。然后在0℃下添加DMF(127μL,1.64mmol,5.0当量)。将得到的 混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌20分钟。添加饱和 NH4Cl和盐水。用EtOAc(50mL)萃取得到的混合物。分离有机层并干 燥(MgSO4)。过滤干燥的溶液，并浓缩滤液。粗产物S24-4直接用于下 一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),7.61(s,1H),7.46- 7.42(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.26-7.24(m,2H),3.91(s,3H),2.46(s, 3H),1.45(s,9H)；MS(ESI)m/z 385.24(M–H)。
将原甲酸三甲酯(180μL,1.64mmol,5.0当量)和p-TSA(3.1mg, 0.016mmol,0.05当量)加入到上述粗产物S24-4的MeOH(1mL)溶液 中。得到的反应混合物在回流下加热1小时，并冷却到室温。蒸发溶 剂，残余物用EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3/盐水溶液(1:1,20mL)稀释。分离有机相并干燥(MgSO4)。过滤干燥的溶液，浓缩滤液，得到橙 色油。粗品的1H NMR(CDCl3)显示想要的产物 6和脱Boc产物(约 3:1)。粗产物直接用于下一步。
将上述粗材料溶解于DCM(1mL)。添加二碳酸二叔丁酯(26.8mg, 0.123mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(1mg,0.08mmol)。在室温下搅拌得 到的混合物40分钟并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(2-10％乙酸乙酯- 己烷)纯化，得到为无色油的想要的产物S24-5(124.2mg,87％,3步)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.41(m,2H),7.33(s,1H),7.30-7.24(m,3H),5.65(s,1H),3.79(s,3H),3.36(s,6H),2.43(s,3H),1.43(s,9 H)；MS(ESI)m/z431.29(M–H)。
在–78℃下将nBuLi溶液(2.5M在己烷中,138μL,0.345mmol,1.2 当量)逐滴加入到二异丙胺(49μL,0.345mmol,1.2当量)和TMEDA(103 μL,0.689mmol,2.4当量)在THF(2.5mL)中的溶液中。将得到的反应溶 液在–78℃下搅拌30分钟。通过导管添加酯S24-5(124.2mg,0.287mmol,1.0当量)的THF(1.5mL)溶液。得到的深红色溶液然后在– 78℃下搅拌30分钟，并使用EtOH/液N2浴冷却至–100℃。通过导管 向反应混合物中加入烯酮(125mg,0.258mmol,0.9当量)的THF(1.5mL) 溶液。使得到的反应混合物在30分钟内升温至–78℃。添加LHMDS 溶液(1.0M,287μL,0.287mmol,1.0当量)。然后反应混合物在40分钟 内自然升温至–10℃，用饱和NH4Cl和pH＝7缓冲液(1:1,30mL)终止， 并用EtOAc(40mL)萃取。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓 缩。残余物通过快速柱色谱法(5-30％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到为浅黄 色固体的想要的产物S24-6(201.6mg,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ15.67(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.38-7.29(m,3H),5.59(s,1H),5.35, 5.32(ABq,J＝12.2Hz,2H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.37 (s,3H),3.31(s,3H),3.28(dd,J＝4.9,15.9Hz,1H),3.02-2.95(m,1H), 2.55-2.42(m,9H),2.13(d,J＝12.0Hz,1H),1.51(s,9H),0.82(s,9H), 0.25(s,3H),0.11(s,3H)；MS(ESI)m/z 821.51(M+H)。
将化合物S24-6(201.6mg,0.246mmol,1.0当量)溶解于预混合的6 N HCl(0.34mL)和THF(3.66mL)的溶液中。将得到的反应溶液在室温 下搅拌40分钟，并用EtOAc(40mL)稀释。将得到的混合物用饱和 NaHCO3(10mL)、然后用盐水(10mL)洗涤。然后用Na2SO4干燥有机相。过滤干燥的溶液并浓缩得到为黄色泡沫状固体的想要的产物S24-7 (204.2mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.55(s,1H),10.33(s,1H), 7.50-7.47(m,3H),7.38-7.31(m,3H),5.36,5.32(ABq,J＝12.2Hz,2H), 3.94(d,J＝11.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.33(dd,J＝4.9,15.9Hz,1H), 3.07-2.99(m,1H),2.59-2.44(m,9H),2.16(d,J＝14.6Hz,1H),1.51(s,9 H),0.82(s,9H),0.25(s,3H),0.11(s,3H)；MS(ESI)m/z 775.44(M+H)。
在23℃下将六亚甲基亚胺(8.5μL,0.072mmol,3.0当量)、乙酸(4 μL,0.072mmol,3.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(10mg,0.048mmol,2.0 当量)依次添加到化合物S24-7(上述粗产物的十分之一,0.024mmol,1.0 当量)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中。搅拌2小时后，通过添加饱和碳酸 氢钠水溶液和盐水(1:1,20mL)终止反应混合物，并用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。粗还 原性胺化产物直接用于脱保护步骤。
在23℃的聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％,0.3mL)添加 到该化合物的THF(0.6mL)溶液中。在23℃下剧烈搅拌混合物过夜， 并倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g溶于30mL水)中。混合物用EtOAc(50 mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物不经进一 步纯化直接用于下一步。
在23℃下将Pd-C(10重量％,6.7mg)一次性加入到上述粗产物在 HCl/MeOH(0.5N,96μL,2.0当量)和MeOH(1mL)的混合物中的黄色溶 液中。密封反应容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气(1atm)冲洗来用 氢吹扫。在23℃下搅拌得到的混合物30分钟。然后通过小硅藻土垫 过滤反应混合物。浓缩滤液。残余物在使用Phenomenex Polymerx 10μ RP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A： 0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05N HCl/水)； 梯度：5→60％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系 统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在7.1-8.4分钟洗脱的含有想要 的产物的级分，并冻干，得到化合物S24-9-1(10.89mg,72％,3步)。1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.07(s,1H),4.43(d,J＝12.8Hz,1H), 4.29(d,J＝13.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.73(s,3H),3.47-3.41(m,2H), 3.26-3.20(m,3H),3.05-2.97(m,8H),2.38(t,J＝14.6Hz,1H),2.28-2.25(m,1H),2.00-1.82(m,4H),1.73(s,4H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 556.33(M+H)。
在23℃下将三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.284mmol,2.0当量)加 入到化合物S24-7(110mg,0.142mmol,1.0当量)的1,2-二氯乙烷(1mL) 溶液中。搅拌过夜后，加入更多的三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.284 mmol,2.0当量)。在室温下搅拌得到的反应混合物过夜，通过加入饱和 碳酸氢钠水溶液和盐水(1:1,40mL)终止，并用二氯甲烷(3x 20mL)萃 取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物通 过快速柱色谱法(8-66％乙酸乙酯-己烷)纯化，得到想要的产物S24-8 (70.2mg,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.69(s,1H),7.48-7.47(m, 2H),7.38-7.29(m,3H),7.16(s,1H),5.34(s,2H),4.79,4.69(dABq,J＝4.9,14.0Hz,2H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.27(dd,J＝4.9, 15.3Hz,1H),3.01-2.94(m,1H),2.55-2.42(m,9H),2.15-2.11(m,2H), 1.53(s,9H),0.82(s,9H),0.25(s,3H),0.11(s,3H)；MS(ESI)m/z 777.50 (M+H)。
化合物S24-10按照普通HF脱保护程序和Pd/C氢化程序由化合物 S24-8制备：1HNMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ6.92(s,1H),4.66(s, 2H),4.08(s,1H),3.64(s,3H),3.33(s,1H),3.18(dd,J＝4.6,15.6Hz,1 H),3.03-2.92(m,8H),2.28(t,J＝14.6Hz,1H),2.24-2.19(m,1H),1.67- 1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 475.24(M+H)。
将Ms2O(13mg,0.075mmol,2.0当量)加入到醇S24-8(29mg,0.037 mmol,1.0当量)的THF(0.5mL)溶液中。然后加入TEA(10.4μL,0.075 mmol,2.0当量)。向装有7-氮杂双环[2,2,1]庚烷·HCl(15mg,0.112mmol, 3.0当量)在THF(0.5mL)中的悬浮液的另一个反应烧瓶中加入TEA(16 μL,0.112mmol,3.0当量)和NaOH水溶液(8N,18μL)。搅拌反应混合物 30分钟并混合。将得到的反应混合物在室温下搅拌3晚上，用EtOAc (50mL)稀释，用pH＝7磷酸盐缓冲液洗涤。分离有机相，用无水硫酸 钠干燥。过滤干燥的溶液并浓缩。粗产物直接用于脱保护反应。MS (ESI)m/z 856.69(M+H)。
在23℃的聚丙烯反应容器中，将HF水溶液(48-50％,0.3mL)加入 到上述化合物的THF(0.6mL)溶液中。将混合物在23℃下剧烈搅拌过 夜，并倾倒到K2HPO4水溶液(3.6g溶于30mL水)中。混合物用EtOAc (50mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物不经 进一步纯化直接用于下一步。
在23℃下将Pd-C(10重量％,15mg)一次性加入上述粗产物在 HCl/MeOH(0.5N,148μL,2.0当量)和MeOH(1mL)的混合物中的黄色 溶液中。密封反应容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气(1atm)冲洗来 用氢吹扫。在23℃下搅拌得到的混合物40分钟。然后通过小硅藻土 垫过滤反应混合物。浓缩滤液。残余物在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂 A：0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05N HCl/ 水)；梯度：20→100％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在7.05-7.88分钟洗脱的 含有想要的产物的级分，并浓缩，得到化合物S24-9-2(2.66mg,11％,3 步)。1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.05(s,1H),4.31,4.19 (ABq,J＝12.8Hz,2H),4.09-4.07(m,3H),3.72(s,3H),3.23-3.20(m,1H),3.04-2.96(m,8H),2.39-2.23(m,4H),2.03-2.01(m,2H),1.89-1.78(m, 4H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 554.47(M+H)。
在23℃下将新戊胺(5.6μL,0.048mmol,2.0当量)、乙酸(2.7μL, 0.048mmol,2.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(7.6mg,0.036mmol,1.5当 量)依次加入到化合物S24-7(上述粗产物的十分之一,0.024mmol,1.0当 量)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液中。搅拌3小时后，添加甲醛(11μL,0.14 mmol,6.0当量)、乙酸(4.1μL,0.072mmol,3.0当量)和三乙酰氧基硼氢 化钠(20mg,0.096mmol,4.0当量)。将得到的反应混合物在室温下搅拌 1小时，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(1:1,20mL)终止，并用 二氯甲烷(2x 20mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过 滤，并浓缩。粗产物直接用于脱保护步骤(见S24-9-1的程序)，得到想 要的产物S24-9-3(10.97mg,72％,4步)。1H NMR(400MHz,CD3OD,盐 酸盐,异构体的混合物)δ7.08(s,0.6H),7.06(s,0.4H),4.59(d,J＝12.8 Hz,0.6H),4.43,4.39(ABq,J＝12.8Hz,0.8H),4.22(d,J＝12.8Hz,0.6H), 4.13(s,1H),3.78(s,1.2H),3.73(s,1.8H),3.26-2.95(m,14H),2.46-2.35 (m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.04(s,5.4H),1.02(s,3.6 H)；MS(ESI)m/z 558.36(M+H)。
通过使用相应的胺和醛，与S24-9-1、S24-9-2或S24-9-3类似地制 备下列化合物。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.01(s,1H),4.48(d,J＝12.8 Hz,1H),4.31(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.76-3.66(m,5H),3.22 (dd,J＝4.1,15.6Hz,1H),3.12-2.98(m,9H),2.86-2.75(m,3H),2.39(t,J ＝14.2Hz,1H),2.29-2.25(m,1H),1.87-1.52(m,7H)；MS(ESI)m/z 568.34(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.01(s,1H),4.38(d,J＝13.7 Hz,1H),4.23(d,J＝13.7Hz,1H),4.13(s,1H),3.76(s,3H),3.23(dd,J＝ 4.1,15.6Hz,1H),3.08-2.98(m,8H),2.86(s,2H),2.39(t,J＝14.2Hz,1 H),2.30-2.25(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.04(s,9H)；MS(ESI)m/z 544.34(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.05(s,1H),4.37(d,J＝13.3 Hz,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.72(s,3H),3.51-3.43 (m,2H),3.22(dd,J＝4.6,15.6Hz,1H),3.10-2.98(m,10H),2.40(t,J＝ 14.2Hz,1H),2.28-2.25(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.71-1.61(m,2H), 1.52-1.42(m,2H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 556.34(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.00(s,1H),4.23(d,J＝12.8 Hz,1H),4.12(s,1H),4.09(d,J＝12.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.24(dd,J＝ 4.6,15.6Hz,1H),3.06-2.98(m,8H),2.39(t,J＝14.2Hz,1H),2.28-2.24 (m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.47(s,9H)；MS(ESI)m/z 530.35(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐,异构体的混合物)δ7.01,6.99(s, 1H),4.92(d,J＝12.8Hz,0.6H),4.60(d,J＝13.3Hz,0.4H),4.13,4.12(s, 1H),3.96(d,J＝12.8Hz,0.4H),3.80(d,J＝12.8Hz,0.6H),3.77,3.73(s, 3H),3.24(dd,J＝4.6,15.6Hz,1H),3.27-3.20(m,1H),3.06-2.98(m,8H), 2.69(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.28-2.26(m,1H),1.71-1.64(m,1H), 1.55(s,9H)；MS(ESI)m/z 544.32(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.02(s,1H),4.36,4.30(ABq, J＝13.3Hz,1H),4.10(s,1H),3.77(s,3H),3.24(dd,J＝3.7,15.6Hz,1 H),3.05-2.94(m,9H),2.40(t,J＝14.6Hz,1H),2.27-2.24(m,1H),1.71- 1.61(m,1H),1.34(d,J＝6.9Hz,3H),1.00(s,9H)；MS(ESI)m/z 558.34 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐,异构体的混合物)δ7.02(s,1H), 4.54(d,J＝12.4Hz,0.6H),4.43(d,J＝12.8Hz,0.4H),4.11,4.10(s,1H), 4.02(d,J＝12.8Hz,0.4H),3.88(d,J＝12.4Hz,0.6H),3.78(s,1.2H), 3.74(s,1.8H),3.44-3.39(m,2H),3.26-3.18(m,1H),3.05-2.97(m,8H), 2.46-2.35(m,1H),2.29-2.24(m,1H),2.12-2.07(m,2H),2.02-1.97(m,2 H),1.71-1.58(m,4H),1.44,1.43(s,3H)；MS(ESI)m/z 556.36(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.02(s,1H),4.50(d,J＝12.8 Hz,1H),4.32(d,J＝13.3Hz,1H),4.12(s,1H),3.74(s,3H),3.55-3.50 (m,2H),3.25-3.20(m,3H),3.05-2.97(m,8H),2.39(t,J＝14.6Hz,1H), 2.28-2.24(m,1H),2.17-2.03(m,4H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 528.30(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.03(s,1H),4.64(d,J＝13.3 Hz,1H),4.13(s,1H),4.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.66-3.60 (m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.27-3.21(m,2H),3.06-2.98(m,8H),2.44- 2.34(m,2H),2.28-2.25(m,1H),2.13-2.07(m,1H),2.03-1.97(m,1H), 1.81-1.61(m,2H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 542.36(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.00(s,1H),4.32(d,J＝13.7 Hz,1H),4.18(d,J＝13.7Hz,1H),4.12(s,1H),3.74(s,3H),3.23(dd,J＝ 4.6,15.6Hz,1H),3.08-2.97(m,8H),2.91(d,J＝7.3Hz,2H),2.38(t,J＝ 14.6Hz,1H),2.29-2.24(m,1H),2.11-2.04(m,1H),1.71-1.61(m,1H), 1.04(dd,J＝0.9,6.9Hz,6H)；MS(ESI)m/z 530.39(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ6.98(s,1H),4.78(dt,J＝47.2, 4.6Hz,2H),4.38(d,J＝13.7Hz,1H),4.25(d,J＝13.7Hz,1H),4.12(s,1 H),3.74(s,3H),3.45(dt,J＝26.6,4.6Hz,2H),3.22(dd,J＝4.6,15.6Hz, 1H),3.07-2.97(m,8H),2.38(t,J＝14.2Hz,1H),2.28-2.24(m,1H),1.70- 1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 520.31(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐,异构体的混合物)δ7.01(s,1H), 4.62(d,J＝12.8Hz,0.6H),4.43(d,J＝13.3Hz,0.4H),4.29(d,J＝12.8 Hz,0.4H),4.12(s,1H),4.04(d,J＝12.8Hz,0.6H),3.76,3.74(s,3H), 3.26-3.18(m,1H),3.15-2.98(m,10H),2.83(s,1.2H),2.78(s,1.8H), 2.46-2.35(m,1H),2.29-2.19(m,2H),1.71-1.60(m,1H),1.11-1.01(m,6 H)；MS(ESI)m/z 544.36(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐,异构体的混合物)δ7.03(s,1H), 4.96-4.83(m,2H),4.73(d,J＝13.3Hz,0.5H),4.60(d,J＝13.3Hz,0.5H), 4.50(d,J＝13.3Hz,0.5H),4.38(d,J＝13.3Hz,0.5H),4.12(s,1H),3.76 (s,3H),3.72-3.57(m,2H),3.25-3.16(m,3H),3.05-2.97(m,8H),2.40(t, J＝14.6Hz,1H),2.28-2.25(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.22-1.20(m,1H), 0.82-0.78(m,2H),0.48-0.46(m,2H)；MS(ESI)m/z 574.36(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐,异构体的混合物)δ7.04,7.00(s, 1H),4.76(d,J＝13.3Hz,0.8H),4.30(s,0.4H),4.11(s,1H),3.98(d,J＝ 12.8Hz,0.8H),3.76,3.74(s,3H),3.37-3.30(m,1H),3.22(dd,J＝4.1, 15.6Hz,1H),3.05-2.91(m,10H),2.41(t,J＝13.7Hz,1H),2.27-2.24(m, 1H),2.02-1.98(m,2H),1.86-1.82(m,2H),1.72-1.61(m,6.4H),1.46(d,J ＝6.9Hz,0.6H)；MS(ESI)m/z 556.41(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.00(s,1H),4.21(d,J＝12.8 Hz,1H),4.11(s,1H),4.07(d,J＝12.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.24(dd,J＝ 4.6,15.6Hz,1H),3.07-2.97(m,8H),2.38(t,J＝14.6Hz,1H),2.28-2.24 (m,1H),1.81(q,J＝7.8Hz,2H),1.70-1.61(m,1H),1.41(s,6H),1.04(t, J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z 544.36(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐,异构体的混合物)δ7.01(s,1H), 4.72(d,J＝12.8Hz,0.7H),4.60(d,J＝12.8Hz,0.3H),4.12,4.11(s,1H), 3.96(d,J＝12.8Hz,0.3H),3.81(d,J＝12.8Hz,0.7H),3.77,3.73(s,3H), 3.26-3.19(m,1H),3.05-2.98(m,8H),2.68(s,3H),2.48-2.32(m,1H), 2.28-2.24(m,1H),1.94(q,J＝7.3Hz,2H),1.72-1.62(m,1H),1.50,1.48 (s,6H),1.11-1.07(m,3H)；MS(ESI)m/z 558.39(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.02(s,1H),4.34(d,J＝12.8 Hz,1H),4.20(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.75(s,3H),3.24(dd,J＝ 4.1,15.6Hz,1H),3.05-2.97(m,8H),2.38(t,J＝14.6Hz,1H),2.29-2.24 (m,1H),1.70-1.61(m,1H),1.32(s,3H),1.31(s,3H),1.24-1.18(m,1H), 0.73-0.68(m,2H),0.62-0.58(m,2H)；MS(ESI)m/z 556.39(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐,异构体的混合物)δ7.03(s,1H), 4.92-4.85(m,0.6H),4.76(d,J＝12.8Hz,0.4H),4.13,4.12(s,1H),4.04(d, J＝12.8Hz,0.4H),3.88(d,J＝12.8Hz,0.6H),3.77(s,1.2H),3.74(s,1.8 H),3.28-3.20(m,1H),3.06-2.98(m,8H),2.76(s,3H),2.48-2.33(m,1H), 2.29-2.26(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.42(s,3H),1.37(s,3H),1.32-1.29 (m,1H),0.83-0.74(m,2H),0.69-0.66(m,2H)；MS(ESI)m/z 570.39 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.04(s,1H),4.53(d,J＝13.7 Hz,1H),4.32(d,J＝13.7Hz,1H),4.13(s,1H),3.75(s,3H),3.73-3.69 (m,2H),3.23(dd,J＝4.6,16.0Hz,1H),3.08-2.97(m,8H),2.40(t,J＝ 14.6Hz,1H),2.31-2.23(m,3H),1.79-1.73(m,2H),1.71-1.61(m,1H), 1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 556.43 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.05(s,1H),4.37,4.24(ABq, J＝13.3Hz,2H),4.12(s,1H),3.72(s,3H),3.45(br t,J＝13.7Hz,2H), 3.22(dd,J＝4.1,15.1Hz,1H),3.07-2.97(m,10H),2.39(t,J＝14.6Hz,1 H),2.27-2.24(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.82-1.75(m,3H),1.70-1.61(m, 1H),1.56-1.50(m,1H)；MS(ESI)m/z 542.41(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐)δ7.06(s,1H),4.42(d,J＝12.8 Hz,1H),4.28(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.73(s,3H),3.38-3.30 (m,2H),3.25-3.17(m,3H),3.05-2.98(m,8H),2.39(t,J＝14.6Hz,1H), 2.27-2.25(m,1H),1.76-1.60(m,5H),1.09(s,3H),1.03(s,3H)；MS(ESI) m/z 570.39(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐,异构体的混合物)δ7.01,6.99(s, 1H),4.66,4.58(ABq,J＝15.1Hz,0.67H),4.43,4.31(ABq,J＝15.1Hz, 1.33H),4.12(s,1H),3.74,3.70(s,3H),3.59-3.55(m,1.33H),3.46-3.40 (m,0.67H),3.24-3.20(m,1H),3.04-2.97(m,8H),2.39(t,J＝14.2Hz,1 H),2.27-2.24(m,1H),1.98-1.76(m,4H),1.70-1.58(m,3H),1.50(d,J＝ 6.0Hz,1H),1.46(d,J＝6.0Hz,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,2H),1.24(d,J＝ 6.4Hz,2H)；MS(ESI)m/z 570.52(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,盐酸盐,异构体的混合物)δ7.07-7.01 (m,1H),4.54-4.24(m,2H),4.11(s,1H),3.92-3.89(m,1H),3.75(s,3H), 3.77-3.67(m,1H),3.26-3.21(m,1H),3.07-2.97(m,8H),2.44-2.37(m,2 H),2.26-2.22(m,2H),1.92-1.65(m,3H),1.43-1.30(m,6H)；MS(ESI) m/z 556.49(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,1H),4.46(d,J＝13.2Hz,1H), 4.33(d,J＝12.8Hz,1H),4.13(s,1H),4.04-4.01(m,2H),3.84-3.74(m,2 H),3.72(s,3H),3.41(t,J＝13.2Hz,2H),3.27-2.97(m,11H),2.40(dd,J ＝14.8,14.4Hz,1H),2.28(ddd,J＝13.6,5.6,2.8Hz,1H),1.65(ddd,J＝ 13.2,13.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z 544.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.31(d,J＝13.6Hz,1H), 4.17(d,J＝13.6Hz,1H),4.14(s,1H),3.74(s,3H),3.26-2.98(m,11H), 2.37(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.28(ddd,J＝13.2,5.6,2.8Hz,1H),1.76- 1.63(m,3H),1.47-1.38(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 530.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.55,4.08(d,J＝12.8Hz, 1H总计),4.31(dd,J＝12.8,12.8Hz,1H),4.11(s,1H),3.72(s,3H), 3.28-2.96(m,11H),2.79,2.76(s,3H总计),2.39-2.23(m,2H),1.80-1.60 (m,3H),1.44-1.30(m,2H),0.99-0.91(m,3H)；MS(ESI)m/z 544.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.52(d,J＝13.2Hz,1H), 4.34(d,J＝13.2Hz,1H),4.25-4.13(m,5H),3.74(s,3H),3.24-2.98(m,9 H),2.61-2.58(m,1H),2.44-2.25(m,3H),1.65(ddd,J＝13.6,13.6,13.6 Hz,1H),MS(ESI)m/z 514.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),4.72,4.60(d,J＝12.8Hz, 1H总计),3.98,3.82(d,J＝12.8Hz,1H总计),4.14-4.13(m,1H), 3.74,3.73(s,3H总计),3.28-2.99(m,9H),2.69(s,3H),2.41(dd,J＝14.8, 14.8Hz,1H),2.29(ddd,J＝11.2,4.8,2.4Hz,1H),1.97-1.92(m,2H), 1.72-1.60(m,1H),1.48(d,J＝7.2Hz,6H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 558.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),4.38(d,J＝12.8Hz,1H), 4.25(d,J＝13.2Hz,1H),4.13(s,1H),3.72(s,3H),3.55-5.43(m,2H), 3.31(s,3H),3.27-2.98(m,13H),2.39(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.27(ddd, J＝13.6,5.6,2.8Hz,1H),1.97-1.90(m,3H),1.71-1.50(m,3H)；MS(ESI) m/z 586.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07,6.99(s,1H总计),4.34-4.31(m,1 H),4.21-4.17(m,1H),4.12(s,1H),3.77,3.73(s,3H总计),3.26-2.98 (m,11H),2.38(dd,J＝15.2,14.0Hz,1H),2.29-2.10(m,2H),1.96-1.90(m, 2H),1.73-1.66(m,5H),1.32-1.22(m,2H)；MS(ESI)m/z 556.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09,7.01(s,1H总计),4.66-4.63(m,1 H),4.43-4.33(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.79-3.73(m,3H),3.27-2.98(m, 14H),2.84-2.14(m,3H),1.98-1.94(m,2H),1.74-1.65(m,5H),1.33-1.12 (m,2H)；MS(ESI)m/z 570.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.52,4.32(d,J＝13.2Hz, 1H总计),4.45,4.22(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.12(s,1H),3.76,3.75(s, 3H总计),3.25-2.98(m,13H),2.42-2.25(m,3H),1.95-1.91(m,2H), 1.72-1.62(m,5H),1.41-1.35(m,3H),1.29-1.19(m,2H)；MS(ESI)m/z 584.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06,7.04(s,1H总计),4.39(dd,J＝ 13.2,5.2Hz,1H),4.27(d,J＝13.2Hz,1H),4.12(s,1H),4.05(s,1H), 3.72(s,3H),3.54-3.47(m,1H),3.34-3.31(m,2H),3.24-2.98(m,10H), 2.40(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.25(ddd,J＝14.4,5.2,2.8Hz,1H),2.14- 2.10(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.71-1.61(m,2H)；MS(ESI)m/z 558.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.41(d,J＝13.6Hz,1H), 4.27(d,J＝13.2Hz,1H),4.13(s,1H),3.75(s,3H),3.24-2.97(m,9H), 2.81-2.79(m,1H),2.37(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.27(ddd,J＝12.8, 5.2,2.8Hz,1H),1.65(ddd,J＝12.8,12.8,12.8Hz,1H),0.91(d,J＝5.2 Hz,4H)；MS(ESI)m/z 514.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),4.64-4.53(m,1H),4.72- 4.34(m,1H),4.13(s,1H),3.76(s,3H),3.25-2.94(m,13H),2.40(dd,J ＝14.0,14.0Hz,1H),2.27(ddd,J＝13.2,5.2,2.8Hz,1H),1.66(ddd,J＝ 11.2,11.2,11.2Hz,1H),1.02-0.80(m,4H)；MS(ESI)m/z 528.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05,7.03(s,1H总计),4.61,4.42(d,J ＝12.8Hz,1H总计),4.51,4.35(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.12(s,1H), 3.75(s,3H),3.39-3.33(m,2H),3.25-2.90(m,9H),2.89-2.85(m,1H), 2.40(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.26(ddd,J＝13.6,4.8,2.8Hz,1H),1.67 (ddd,J＝11.2,11.2,11.2Hz,1H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H),1.04-0.67(m,4 H)；MS(ESI)m/z 542.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06,7.05(s,1H总计),4.59-4.52(m, 1H),4.50-4.40(m,2H),4.15(s,1H),3.81-3.74(m,4H),3.59-3.48(m,2 H),3.24-2.98(m,10H),2.60-2.50(m,1H),2.38(dd,J＝13.2,12.8Hz,1 H),2.28(ddd,J＝12.4,5.2,2.8Hz,1H),2.14-2.07(m,1H),1.98,1.95(s,3 H总计),1.70-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 585.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.31(d,J＝13.6Hz,1H), 4.18(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.74(s,3H),3.26-2.98(m,11H), 2.38(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.27(ddd,J＝13.2,5.2,2.8Hz,1H),1.72- 1.60(m,4H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 544.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02,7.01(s,1H总计),4.58,4.09(d,J ＝12.8Hz,1H总计),4.36(dd,J＝12.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.75(s,3H), 3.25-2.98(m,11H),2.81,2.79(s,3H总计),2.40(dd,J＝14.0,13.6Hz,1 H),2.28(ddd,J＝12.4,5.2,2.8Hz,1H),1.71-1.61(m,4H),0.96(d,J＝6.0 Hz,6H)；MS(ESI)m/z 558.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(s,1H),4.46(d,J＝13.2Hz,1H), 4.26(d,J＝12.4Hz,1H),4.13(s,1H),3.75(s,3H),3.26-2.98(m,13H), 2.44-2.36(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.71-1.60(m,4H),1.37(dd,J＝7.2, 7.2Hz,3H),0.97-0.95(m,6H)；MS(ESI)m/z572.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.35(d,J＝13.6Hz,1H), 4.21(d,J＝14.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.74(s,3H),3.72-3.65(m,3H), 3.25-2.97(m,11H),2.37(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.26(ddd,J＝13.6, 5.2,2.8Hz,1H),1.64(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H),1.19(d,J＝6.0 Hz,6H)；MS(ESI)m/z 560.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.65,4.37(d,J＝13.2,Hz, 1H总计),4.47,4.19(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.12(s,1H),3.82-3.79(m, 2H),3.75,3.74(s,3H总计),3.71-3.67(m,1H),3.42-3.33(m,2H),3.24- 2.97(m,9H),2.87,2.83(s,3H总计),2.39(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H), 2.27(ddd,J＝12.0,5.2,2.8Hz,1H),1.65(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1 H),1.12(d,J＝6.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z 574.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(s,1H),4.59,4.40(d,J＝13.6Hz, 1H总计),4.52,4.33(d,J＝13.6Hz,1H总计),4.13(s,1H),3.78-3.76(m, 5H),3.71-3.66(m,1H),3.45-3.34(m,2H),3.25-2.98(m,11H),2.40(dd, J＝13.6,13.6Hz,1H),2.27(ddd,J＝12.0,5.2,2.8Hz,1H),1.66(ddd,J ＝13.2,13.2,13.2Hz,1H),1.42-1.34(m,3H),1.21-1.19(m,6H)；MS(ESI) m/z 588.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.31(d,J＝13.6Hz,1H), 4.17(d,J＝13.6,Hz,1H),4.13(s,1H),3.74(s,3H),3.25-2.90(m,11H), 2.38(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.29-2.26(m,1H),1.83-1.64(m,7H), 1.37-1.20(m,3H),1.06-0.95(m,2H)；MS(ESI)m/z570.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09-7.00(m,1H),4.63,4.30(d,J＝ 12.8Hz,1H总计),4.43,4.04(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.14(s,1H), 3.81-3.74(m,3H),3.25-2.79(m,14H),2.40(dd,J＝15.6,14.8Hz,1H), 2.30-2.27(m,1H),1.95-1.64(m,7H),1.36-1.28(m,3H),1.06-0.95(m,2 H)；MS(ESI)m/z 584.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.50,4.30(d,J＝13.2Hz, 1H总计),4.43,4.19(d,J＝13.6Hz,1H总计),4.11(s,1H),3.76,3.75(s, 3H总计),3.25-2.98(m,13H),2.45-2.36(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.92- 1.62(m,7H),1.41-1.14(m,6H),1.06-0.95(m,2H)；MS(ESI)m/z 598.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.50,4.08(d,J＝12.8Hz, 1H总计),4.34,4.30(d,J＝13.6Hz,1H总计),4.14(s,1H),3.80,3.75(s, 3H总计),3.27-2.74(m,15H),2.44-2.12(m,4H),2.05-1.80(m,4H),1.65 (ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z556.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.40(t,J＝13.2Hz,1H), 4.20(d,J＝12.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.75(s,3H),3.23-2.83(m,14H), 2.40(dd,J＝14.8,13.6Hz,1H),2.28(ddd,J＝12.4,5.2,2.8Hz,1H),2.20- 2.14(m,2H),2.04-1.97(m,1H),1.92-1.84(m,3H),1.66(ddd,J＝13.2, 13.2,13.2Hz,1H),1.39-1.30(m,3H)；MS(ESI)m/z 570.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),6.34(t,J＝53.6Hz,1H), 4.43(d,J＝13.6Hz,1H),4.30(d,J＝13.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.75(s,3 H),3.63(ddd,J＝13.6,13.6,13.6,2H),3.25-2.98(m,9H),2.39(dd,J＝ 14.4,14.8Hz,1H),2.27(ddd,J＝12.4,5.2,2.8Hz,1H),1.65(ddd,J＝ 13.2,13.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z 538.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),6.46(t,J＝53.6Hz,1H), 4.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.41(d,J＝13.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.78-3.72 (m,5H),3.36-3.34(m,2H),3.25-2.98(m,9H),2.41(dd,J＝14.4,14.4Hz, 1H),2.27(ddd,J＝12.0,5.2,2.8Hz,1H),1.66(ddd,J＝12.4,12.4,12.4 Hz,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 565.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H), 4.33(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),4.06(t,J＝8.8Hz,2H),3.75(s,3 H),3.26-2.97(m,9H),2.39(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.26(ddd,J＝13.2, 5.2,2.8Hz,1H),1.66(ddd,J＝14.0,14.0,14.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z 556.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(s,1H),4.52(d,J＝13.2Hz,1H), 4.35(d,J＝12.8Hz,1H),4.20-4.12(m,3H),3.74(s,3H),3.26-2.92(m, 12H),2.40(dd,J＝14.8,14.8Hz,1H),2.27(ddd,J＝15.2,5.2,2.8Hz,1 H),1.66(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z 570.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),4.59(d,J＝13.6Hz,1H), 4.43(d,J＝13.6Hz,1H),4.21-4.12(m,3H),3.74(s,3H),3.26-2.98(m, 11H),2.40(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.27(ddd,J＝13.2,5.2,2.8Hz,1H), 1.66(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H)；1.18-1.15(m,1H),0.78(d,J＝7.6 Hz,2H),0.42(d,J＝4.4Hz,2H)；MS(ESI)m/z 610.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.43(dd,J＝13.2,13.2Hz, 1H),4.23(dd,J＝12.8,12.8Hz,1H),4.11(s,1H),3.73(s,3H),3.28- 2.96(m,13H),2.38-2.24(m,2H),1.76-1.60(m,3H),1.41-1.31(m,5H), 0.99-0.91(m,3H)；MS(ESI)m/z 558.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),6.49(t,J＝53.2Hz,1H), 4.70(d,J＝13.2Hz,1H),4.51(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.85-3.76 (m,5H),3.25-2.98(m,11H),2.41(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.27(ddd,J ＝13.2,5.2,2.8Hz,1H),1.66(ddd,J＝13.6,13.6,13.6Hz,1H),1.29-1.24 (m,1H),0.82(d,J＝7.6Hz,2H),0.48(d,J＝4.8Hz,2H)；MS(ESI)m/z 592.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.28(d,J＝13.6Hz,1H), 4.16-4.12(m,2H),3.74(s,3H),3.25-2.98(m,11H),2.77-2.69(m,1H), 2.37(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.27(ddd,J＝13.6,5.2,2.8Hz,1H),2.20- 2.16(m,2H),2.03-1.80(m,4H),1.65(ddd,J＝14.0,14.0,14.0Hz,1H)； MS(ESI)m/z 542.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.63,4.22(d,J＝13.2Hz, 1H总计),4.40(dd,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.76(s,3H),3.25-2.98 (m,13H),2.88-2.82(m,1H),2.40(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.29-2.14 (m,3H),2.03-1.80(m,4H),1.65(ddd,J＝14.0,14.0,14.0Hz,1H),1.22- 1.12(m,1H),0.83-0.76(m,2H),0.48-0.40(m,2H)；MS(ESI)m/z596.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.62,4.28(d,J＝13.2Hz, 1H总计),4.43,4.03(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.12(s,1H),3.77,3.74(s, 3H总计),3.26-2.98(m,11H),2.83,2.79(s,3H总计),2.40(dd,J＝14.8, 14.8Hz,1H),2.27(ddd,J＝13.6,5.2,2.8Hz,1H),1.99-1.92(m,1H), 1.80-1.62(m,5H),1.42-1.20(m,3H),1.10-0.90(m,2H)；MS(ESI)m/z 584.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.31(d,J＝13.6Hz,1H), 4.15(d,J＝14.4Hz,1H),4.11(s,1H),3.74(s,3H),3.25-2.97(m,9H), 2.74(s,3H),2.38(dd,J＝14.4,14.8Hz,1H),2.26(ddd,J＝13.6,5.2,2.8 Hz,1H),1.66(ddd,J＝13.6,13.6,13.6Hz,1H),MS(ESI)m/z 488.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.47(m,5H),6.93(s,1H),4.32- 4.25(m,3H),4.14(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.59(s,3H),3.22- 2.97(m,9H),2.36(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.25(ddd,J＝14.0,5.2,2.8 Hz,1H),1.64(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z 564.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.49(m,5H),6.88(s,1H),4.51- 4.48(m,1H),4.15-4.11(m,2H),3.91(d,J＝13.2Hz,1H),3.47(s,3H), 3.17-2.97(m,9H),2.36-2.23(m,2H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H),1.68-1.58 (m,1H)；MS(ESI)m/z 578.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.54-7.48(m,5H),6.90(s,1H),4.49- 4.46(m,1H),4.11(s,1H),3.98(dd,J＝13.2,12.8Hz,2H),3.39(s,3H), 3.21-2.97(m,9H),2.36-2.23(m,2H),1.71(d,J＝6.4Hz,3H),1.68-1.59 (m,1H)；MS(ESI)m/z 578.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.55,4.10(d,J＝13.2Hz, 1H总计),4.35(dd,J＝13.2,13.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.75(s,3H), 3.34-2.98(m,11H),2.81,2.78(s,3H总计),2.45-2.35(m,1H),2.29-2.25 (m,1H),1.66(ddd,J＝12.8,12.8,12.8Hz,1H),1.43-1.35(m,3H)；MS(ESI) m/z 516.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60-7.53(m,5H),6.98,6.95(s,1H 总计),4.53,4.03(d,J＝12.8Hz,1H),4.42-4.25(m,3H),4.13(s,1H), 3.52,3.32(s,3H总计),3.18-2.97(m,9H),2.83,2.81(s,3H总计),2.37- 2.24(m,2H),1.63(ddd,J＝12.4,12.4,12.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z 578.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57-7.49(m,5H),6.95,6.85(s,1H 总计),4.54-4.10(m,5H),3.55,3.34(s,3H总计),3.26-2.97(m,11H), 2.38-2.22(m,2H),1.64(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H),1.46-1.41(m,3 H)；MS(ESI)m/z 592.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.59-7.48(m,5H),6.97,6.86(s,1H 总计),4.68,4.28(d,J＝12.8Hz,1H总计),4.59(dd,J＝12.8,12.8Hz,1H), 4.42-4.33(m,2H),4.13,4.12(s,1H总计),3.57,3.35(s,3H总计),3.17- 2.98(m,11H),2.37-2.25(m,2H),1.64(ddd,J＝12.8,12.8,12.8Hz,1H), 1.29-1.26(m,1H),0.82-0.80(m,2H),0.44-0.42(m,2H)；MS(ESI)m/z618.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.54(d,J＝13.2Hz,1H), 4.36(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.78(s,3H),3.26-2.98(m,9H), 2.39(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.28-2.25(m,1H),1.71-1.57(m,2H), 1.03-1.01(m,2H),0.81-0.79(m,2H),0.75-0.71(m,2H),0.43-0.40(m,2 H)；MS(ESI)m/z 554.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),4.70,4.46(d,J＝12.8Hz, 1H总计),4.61(s,1H),4.13,4.12(s,1H总计),3.80,3.76(s,3H总计), 3.25-2.94(m,12H),2.46-2.25(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.14-1.10(m,2 H),0.96-0.70(m,4H),0.40-0.31(m,2H)；MS(ESI)m/z 568.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,1H),4.67(dd,J＝14.4,14.0 Hz,1H),4.52(dd,J＝12.4,12.4Hz,1H),4.13(s,1H),3.77,3.75(s,3H 总计),3.69-3.61(m,1H),3.48-3.43(m,1H),3.26-2.98(m,9H),2.40(dd,J ＝13.6,13.6Hz,1H),2.29-2.25(m,1H),1.71-1.61(m,2H),1.39-1.36(m,3 H),1.29-1.22(m,1H),0.96-0.70(m,5H),0.42-0.31(m,2H)；MS(ESI) m/z 582.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H), 4.14-4.10(m,2H),3.76(s,3H),3.27-2.98(m,9H),2.39(dd,J＝14.8,14.4 Hz,1H),2.27(ddd,J＝13.6,4.8,2.8Hz,1H),1.98-1.80(m,8H),1.66(ddd, J＝13.6,13.6,13.6Hz,1H),1.50(s,3H)；MS(ESI)m/z 556.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.24(d,J＝12.8Hz,1H), 4.13-4.18(m,2H),3.75(s,3H),3.27-2.97(m,9H),2.39(dd,J＝14.8,14.8 Hz,1H),2.27(ddd,J＝13.6,4.8,2.4Hz,1H),1.97-1.91(m,2H),1.80- 1.53(m,8H),1.50(s,3H),1.32-1.25(m,1H)；MS(ESI)m/z 570.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70-7.67(m,2H),7.57-7.47(m,3H), 6.87(s,1H),4.13(s,1H),3.81(dd,J＝12.8Hz,2H),3.34(s,3H),3.19- 2.98(m,9H),2.35-2.23(m,2H),1.88(d,J＝6.8Hz,6H),1.63(ddd,J＝ 13.6,13.6,13.6Hz,1H)；MS(ESI)m/z 592.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.45(d,J＝12.8Hz,1 H),4.25(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.75(s,3H),3.25-2.98(m,9H), 2.90(s,3H),2.85(s,3H),2.40(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.27-2.24(m,1 H),1.66(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z 502.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.43(d,J＝13.6Hz,1 H),4.29(d,J＝13.6Hz,1H),4.11(s,1H),4.06-3.99(m,2H),3.72(s,3H), 3.26-2.97(m,11H),2.39(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.26(ddd,J＝13.6, 4.8,2.8Hz,1H),1.66(ddd,J＝13.6,13.6,13.6Hz,1H),1.36(t,J＝7.2 Hz,3H)；MS(ESI)m/z 584.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.29(d,J＝13.2Hz,1 H),4.15(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.75(s,3H),3.50-3.44(m,1H), 3.26-2.98(m,9H),2.38(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.29-2.25(m,1H), 1.66(ddd,J＝13.6,13.6,13.6Hz,1H),1.40(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI) m/z 516.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(s,1H),6.46(t,J＝53.2Hz,1H), 4.60(d,J＝13.2Hz,1H),4.39(d,J＝13.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.82-3.74 (m,5H),3.26-2.95(m,12H),2.42(dd,J＝14.8,14.8Hz,1H),2.28-2.24 (m,1H),1.67(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z 552.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00,6.99(s,1H总计),4.41(d,J＝ 12.8Hz,1H),4.27(d,J＝13.2Hz,1H),4.06(s,1H),3.65(s,3H),3.51- 3.47(m,1H),3.28-3.25(m,2H),3.17-3.12(m,1H),2.98-2.90(m,9H), 2.30(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.21-2.17(m,1H),1.93-1.88(m,1H), 1.80-1.73(m,1H),1.62-1.40(m,5H),0.82-0.73(m,6H)；MS(ESI)m/z 584.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.99(s,1H),4.34-4.29(m,1H),4.22- 4.15(m,1H),4.03(s,1H),3.64(s,3H),3.51-3.41(m,2H),3.27(s,3H), 3.17-2.90(m,12H),2.30(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.19-2.14(m,2H), 2.03-1.99(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.61-1.52(m,2H)；MS(ESI)m/z 572.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.90(s,1H),4.20(dd,J＝13.6,5.2Hz, 1H),4.09-4.02(m,2H),3.66(s,3H),3.16-2.88(m,10H),2.29(dd,J＝ 14.4,14.4Hz,1H),2.19-2.16(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.58-1.51(m,2 H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)m/z 530.0 (M+H)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.33(d,J＝13.2Hz,1 H),4.19-4.14(m,2H),3.74(s,3H),3.24-2.98(m,11H),2.45-2.38(m,3 H),2.29-2.26(m,1H),2.03-1.93(m,5H),1.67-1.54(m,2H),1.34-1.32(m, 1H),1.24-1.20(m,3H),1.02-0.97(m,3H)；MS(ESI)m/z610.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,4H),6.98(s,1H),4.67-4.62 (m,5H),4.48(d,J＝13.2Hz,1H),4.03(s,1H),3.66(s,3H),3.19-3.15(m, 1H),2.97-2.80(m,8H),2.32(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.17(ddd,J＝ 14.4,5.2,2.8Hz,1H),1.58(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI) m/z 576.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.53-4.47(m,1H),4.40- 4.32(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.12(s,1H),3.89-3.85(m,2H),3.73(s,3 H),3.24-2.98(m,11H),2.38(dd,J＝14.8,14.8Hz,1H),2.27-2.24(m,1 H),1.70-1.61(m,1H),1.32,1.25(d,J＝7.2,7.2Hz,3H总计)；MS(ESI) m/z 528.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,1H),4.63(d,J＝13.2Hz,1H), 4.47(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.96-3.91(m,2H),3.80-3.72(m,5 H),3.26-2.98(m,9H),2.70-2.66(m,2H),2.39(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H), 2.30-2.26(m,1H),1.66(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z 563.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.92(s,1H),4.36(d,J＝13.2Hz,1H), 4.11(d,J＝13.2Hz,1H),4.03(s,1H),3.68(s,3H),3.18-2.90(m,9H), 2.63(dd,J＝6.4,6.4Hz,1H),2.31(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.20-2.16 (m,1H),1.58(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H), 1.01-0.99(m,1H),0.72-0.62(m,2H),0.51-0.47(m,1H),0.32-0.27(m,1 H)；MS(ESI)m/z 542.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s,1H),4.59-4.50(m,1H),4.04- 3.98(m,2H),3.71,3.67(s,3H总计),3.14-2.60(m,13H),2.34-2.29(m,1 H),2.19-2.16(m,1H),1.60-1.52(m,1H),1.48-1.42(m,3H),1.14-1.08(m, 1H),0.78-0.60(m,2H),0.42-0.31(m,2H)；MS(ESI)m/z 556.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96,6.95(s,1H总计),4.62-4.49(m, 1H),4.24-4.14(m,1H),4.02(s,1H),3.73-3.67(m,3H),3.18-2.81(m,12 H),2.34-2.31(m,1H),2.21-2.18(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.44-1.39(m, 3H),1.26-1.12(m,4H),0.80-0.60(m,2H),0.48-0.30(m,2H)；MS(ESI) m/z 570.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.22(m,4H),7.07,7.05(s,1H 总计),4.57-4.47(m,1H),4.33-4.30(m,2H),4.13(s,1H),3.78-3.75(m,3 H),3.59-3.52(m,1H),3.50-3.40(m,3H),3.26-2.98(m,9H),2.79,2.78(s, 3H总计),2.45-2.38(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.70-1.61(m,1H)；MS (ESI)m/z 604.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.22(m,4H),7.06,7.04(s,1H 总计),4.47-4.24(m,3H),4.13(s,1H),3.75(s,3H),3.57-3.41(m,4H), 3.26-2.98(m,11H),2.41-2.36(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.70-1.61(m,1 H),1.40-1.36(m,3H)；MS(ESI)m/z 618.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09,7.06(s,1H总计),4.56-4.49(m, 1H),4.40-4.35(m,1H),4.12(s,1H),3.78,3.75(s,3H总计),3.56-3.55(m, 1H),3.43-3.34(m,2H),3.24-2.89(m,10H),2.56-2.54(m,1H),2.42-2.36 (m,2H),2.39-2.25(m,1H),1.74-1.38(m,9H)；MS(ESI)m/z 582.3(M+H)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38-7.20(m,5H),7.10(s,1H),4.45 (d,J＝13.2Hz,1H),4.32(d,J＝12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.75,3.74(s, 3H总计),3.65-3.58(m,2H),3.29-3.22(m,3H),3.05-2.89(m,9H),2.45- 2.42(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.08-1.95(m,4H),1.72-1.66(m,1H)； MS(ESI)m/z 618.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.64,4.20(d,J＝12.4Hz, 1H总计,),4.45-4.43(m,1H),4.11(s,1H),3.74(s,3H),3.23-2.88(m,16 H),2.44-2.40(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.69-1.60(m,1H)；MS(ESI) m/z 534.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.54(d,J＝12.8Hz,1H), 4.34(d,J＝13.6Hz,1H),4.10(s,1H),3.74(s,3H),3.61-3.54(m,2H), 3.04-2.96(m,13H),2.43-2.36(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.70-1.60(m, 1H),1.41-1.35(m,3H)；MS(ESI)m/z 548.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.32(d,J＝13.2Hz,1H), 4.19(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.76(s,3H),3.25-2.98(m,10H), 2.42-2.35(m,1H),2.29-2.26(m,1H),2.19-2.13(m,1H),1.70-1.61(m, 1H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝7.2Hz,3H),0.94(d,J＝7.2Hz, 3H)；MS(ESI)m/z 544.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.35(d,J＝13.2Hz,1H), 4.22(d,J＝13.6Hz,1H),4.15(s,1H),3.77(s,3H),3.28-3.01(m,11H), 2.41(dd,J＝14.4,14.8Hz,1H),2.32-2.28(m,1H),1.70-1.66(m,3H), 1.00(s,9H)；MS(ESI)m/z 558.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03-6.69(m,1H),4.58,4.19(d,J＝13.6Hz,1H总计),4.43-4.31(m,1H),4.13(s,1H),3.75,3.74(s,3H总 计),3.26-2.98(m,11H),2.81,2.80(s,3H总计),2.45-2.39(m,1H),2.35- 2.26(m,1H),1.77-1.65(m,3H),1.02-0.96(m,9H)；MS(ESI)m/z 572.2 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(s,1H),4.37(dd,J＝13.2,7.6Hz, 1H),4.18(dd,J＝13.6,4.0Hz,1H),4.02(s,1H),3.66(s,3H),3.17-2.88 (m,13H),2.36-2.27(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.62-1.53(m,3H),1.28 (q,J＝7.6Hz,3H),0.86(d,J＝5.2Hz,9H)；MS(ESI)m/z 586.4 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89(s,1H),4.21(d,J＝13.6Hz,1H), 4.07(d,J＝13.6Hz,1H),4.02(s,1H),3.64(s,3H),3.21-2.82(m,11H), 2.29(dd,J＝14.4,14.8Hz,1H),2.20-2.15(m,1H),1.90-1.80(m,1H), 1.70-1.43(m,11H),1.23-1.18(m,2H)；MS(ESI)m/z 584.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.44,4.33(d, J＝13.2Hz,1H总计),4.21-4.06(m,2H),4.08(d,J＝12.0Hz,3H),3.32- 2.82(m,14H),2.42(dd,J＝14.8,14.8Hz,1H),2.31-2.28(m,1H),2.14- 1.55(m,12H),1.32-1.20(m,2H)；MS(ESI)m/z 598.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.39(dd,J＝13.6,13.6 Hz,1H),4.20,4.12(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.02(s,1H),3.69,3.67(s,3 H总计),3.18-2.89(m,13H),2.38-2.28(m,1H),2.19-2.16(m,1H),1.90- 1.50(m,12H),1.46-1.38(m,3H),1.34-1.20(m,2H)；MS(ESI)m/z 612.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.39-4.28(m,1H),4.25- 4.22(m,1H),4.13(s,1H),3.78(s,3H),3.29-3.00(m,11H),2.46-2.39(m, 1H),2.30-2.27(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.20-1.15(m,1H),0.77(d,J＝ 6.8Hz,2H),0.46(d,J＝5.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z528.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05,7.04(s,1H总计),4.53(d,J＝ 12.8Hz,1H),4.34(d,J＝12.8Hz,1H),4.16(s,1H),3.78,3.77(s,3H总 计),3.28-3.01(m,11H),2.88,2.83(s,3H总计),2.42(dd,J＝13.2,13.2 Hz,1H),2.32-2.29(m,1H),1.73-1.64(m,1H),1.30-1.25(m,1H),0.83(t, J＝8.8Hz,2H),0.52-0.45(m,2H)；MS(ESI)m/z 542.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(m,1H),4.67,4.29(d,J＝13.6Hz, 1H总计),4.47(dd,J＝13.2,13.2Hz,1H),4.17(s,1H),3.80(s,3H), 3.29-3.02(m,13H),2.48-2.33(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.44-1.36(m,3 H),1.28-1.21(m,1H),0.88-0.81(m,2H),1.50-0.47(m,2H)；MS(ESI) m/z 556.1(M+H)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43-7.38(m,5H),6.88(s,1H),4.28 (d,J＝13.6Hz,1H),4.16-4.11(m,2H),3.62(s,3H),3.30-3.03(m,11H), 2.41-2.28(m,2H),1.74-1.64(m,1H),1.48(s,6H)；MS(ESI)m/z 606.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(m,5H),6.88-6.85(m,1H),4.30 (d,J＝12.8Hz,1H),4.20-4.15(m,1H),3.93-3.89(m,1H),3.81-3.60(m, 6H),3.25-3.01(m,11H),2.45-2.18(m,2H),1.73-1.64(m,1H),1.57- 1.46(m,6H)；MS(ESI)m/z 620.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝ 6.4Hz,2H),7.38-7.32(m,1H),6.90,6.80(s,1H总计),4.35-4.01(m,3 H),3.64(s,3H),3.54-3.50(m,1H),3.24-3.01(m,12H),2.43-2.30(m,2 H),1.72-1.64(m,1H),1.54(d,J＝12.4Hz,3H),1.45(d,J＝13.2Hz,3H), 1.30(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 634.0(M+H)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),4.36(d,J＝13.2Hz,1H), 4.22(d,J＝13.2Hz,1H),4.16(s,1H),3.70(s,3H),3.31-3.02(m,10H), 2.43(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.33-2.29(m,1H),2.24-2.19(m,1H), 1.70(dd,J＝13.6,13.6Hz,1H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(dd,J＝6.8, 6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z 544.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07,7.05(s,1H总计),4.67(d,J＝ 12.8Hz,1H),4.23-4.11(m,2H),3.84-3.80(m,3H),3.31-3.03(m,13H), 2.49-2.20(m,3H),1.75-1.69(m,1H),1.48-1.40(m,3H),1.20-1.13(m,6 H)；MS(ESI)m/z 558.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09,7.06(s,1H总计),4.62,4.22(d,J ＝13.6Hz,1H总计),4.44(dd,J＝13.6,13.6Hz,1H),4.18(s,1H),3.83, 3.82(s,3H总计),3.30-3.03(m,12H),2.48-2.25(m,3H),1.75-1.66(m,1 H),1.45-1.31(m,6H),1.17-1.02(m,6H)；MS(ESI)m/z 572.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09,7.08(s,1H总计),4.58(d,J＝13.6Hz,1H),4.39(dd,J＝13.6,13.6Hz,1H),4.18(s,1H),3.84,3.82(s, 3H总计),3.33-3.06(m,12H),2.53-2.43(m,1H),2.34(m,1H),1.78-1.69 (m,1H),1.56-1.46(m,6H),1.40-1.35(m,3H)；MS(ESI)m/z544.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15,7.08(s,1H总计),4.52-4.51(m, 2H),4.06-4.03(m,1H),3.94-4.82(m,4H),3.28-3.05(m,10H),2.45(dd, J＝14.4,14.4Hz,1H),2.35-2.32(m,1H),2.25-2.19(m,1H),1.77-1.68(m, 1H),1.12(s,9H)；MS(ESI)m/z 574.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09,7.05(s,1H总计),4.80(s,2H), 4.20-4.15(m,3H),3.93(s,3H),3.84-3.55(m,2H),3.28-3.05(m,10H), 2.46-2.39(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.57(t,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝ 7.2Hz,1H),1.28(s,3H),1.03(s,6H)；MS(ESI)m/z602.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),4.57,4.19(d,J＝13.2Hz, 1H总计),4.44,3.99(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.14(s,1H),3.80,3.77(s, 3H总计),3.70-3.62(m,1H),3.28-3.00(m,9H),2.73(s,3H),2.49-2.27 (m,2H),1.74-1.63(m,1H),1.52-1.40(m,6H)；MS(ESI)m/z 530.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),4.36(d,J＝13.6Hz,1H), 4.26(d,J＝12.8Hz,1H),4.17-4.04(m,5H),3.92-3.82(m,5H),3.28-3.04 (m,10H),2.50-2.40(m,2H),1.78-1.68(m,1H)；MS(ESI)m/z 544.0 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,1H),4.53(d,J＝13.6Hz,1H), 4.32(d,J＝14.4Hz,1H),4.22-4.17(m,4H),3.92-3.88(m,1H),3.82(s,3 H),3.27-3.05(m,10H),2.85(s,3H),2.53-2.31(m,4H),1.78-1.68(m,1H)； MS(ESI)m/z 557.9(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(s,1H),4.43-4.38(m,2H),4.27- 4.21(m,2H),4.16-4.14(m,1H),3.91-3.89(m,1H),3.77-3.75(m,3H), 3.68-3.63(m,1H),3.31-3.04(m,12H),2.51-2.45(m,2H),2.36-2.30(m,2 H),1.77-1.68(m,1H),1.53-1.40(m,3H)；MS(ESI)m/z572.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.35(d,J＝14.0Hz,1H), 4.21(d,J＝13.6Hz,1H),4.10(s,1H),3.90-3.86(m,2H),3.75(s,3H), 3.55-3.52(m,1H),3.25-2.97(m,11H),2.68-2.62(m,2H),2.39(dd,J＝ 14.4,14.4Hz,1H),2.27-2.18(m,2H),1.71-1.65(m,2H)；MS(ESI)m/z 558.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.66-4.62(m,1H),4.47- 4.36(m,1H),4.11(s,1H),3.93-3.84(m,2H),3.77(s,3H),3.58-3.43(m, 2H),3.26-2.98(m,11H),2.88-2.84(m,4H),2.42(dd,J＝13.6,13.6Hz,1 H),2.27-2.24(m,2H),1.72-1.63(m,2H)；MS(ESI)m/z572.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04,7.03(s,1H总计),4.52-4.48(m,1 H),4.34-4.25(m,1H),4.11(s,1H),3.93-3.87(m,2H),3.77(m,3H),3.53- 3.37(m,2H),3.27-2.98(m,13H),2.79-2.70(m,1H),2.47-2.38(m,1H), 2.27-2.21(m,2H),1.72-1.55(m,2H),1.43-1.38(m,3H)；MS(ESI)m/z 586.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03,6.98(s,1H总计),4.31-4.13(m, 2H),3.80-3.76(m,1H),3.69(s,3H),3.26-3.01(m,10H),2.69(s,2H), 2.43-2.02(m,5H),1.71-1.55(m,2H),1.50-1.33(m,4H)；MS(ESI)m/z 568.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02,6.95(s,1H总计),4.15(d,J＝ 13.2Hz,1H),3.97-3.91(m,1H),3.82-3.67(m,4H),3.24-3.00(m,13H), 2.71,2.68(s,3H总计),2.40-2.28(m,3H),2.16-2.06(m,1H),1.78-1.53 (m,5H),1.37-1.31(m,1H)；MS(ESI)m/z 582.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04-6.97(m,1H),4.57-4.12(m,3H), 3.79-3.68(m,4H),3.25-2.92(m,12H),2.41-2.10(m,4H),1.74-1.45(m,6 H),1.40-1.32(m,5H)；MS(ESI)m/z596.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03,7.02(s,1H总计),4.66,4.47(d,J ＝13.2Hz,1H总计),4.31,4.10(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.12(s,1H), 3.75,3.74(s,3H总计),3.48-3.47(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.05-2.89 (m,9H),2.41-2.32(m,2H),2.29-2.22(m,1H),2.13-2.09(m,1H),2.01- 1.95(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.69-1.59(m,2H),1.07-1.00(m,3H)；MS(ESI)m/z 556.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(s,1H),4.39(d,J＝12.0Hz,1H), 4.25(d,J＝14.4Hz,1H),4.15(s,1H),3.73(s,3H),3.50(t,J＝14.4Hz,2 H),3.26-3.23(m,2H),3.07-2.91(m,9H),2.40(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H), 2.32-2.28(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.75-1.55(m,2H),1.48-1.26(m,6 H),0.97-0.90(m,3H)；MS(ESI)m/z 584.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),4.40-4.36(m,1H),4.25 (d,J＝12.8Hz,1H),4.11(s,1H),3.76-3.71(m,3H总计),3.38-3.33(m,2 H),3.28-3.21(m,2H),3.07-2.89(m,9H),2.63-2.58(m,1H),2.39(dd,J＝ 14.4,14.4Hz,1H),2.28-2.25(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.87-1.81(m,1 H),1.67-1.61(m,1H),1.17-1.13(m,1H),0.99-0.92(m,6H)；MS(ESI)m/z 570.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,1H),4.37(d,J＝13.2Hz,1H), 4.24(d,J＝12.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.76(s,3H),3.55-3.48(m,2H), 3.28-2.99(m,11H),2.39(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.30-2.26(m,1H), 1.96-1.92(m,2H),1.87-1.32(m,5H),0.92(d,J＝7.2Hz,6H)；MS(ESI) m/z 584.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,1H),4.37(d,J＝12.8Hz,1H), 4.25(d,J＝12.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.72(s,3H),3.57-3.49(m,2H), 3.26-2.98(m,11H),2.39(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.29-2.26(m,1H), 1.95-1.93(m,2H),1.70-1.57(m,3H),1.41-1.32(m,1H),0.92(s,9H))； MS(ESI)m/z 598.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.21(m,4H),7.02(s,1H),4.37 (d,J＝13.2Hz,1H),4.24(d,J＝13.2,Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),3.77(s, 3H),3.48(dd,J＝7.6,7.6Hz,2H),3.26-2.97(m,11H),2.38(dd,J＝14.8, 14.4Hz,1H),2.28-2.25(m,1H),1.67-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 590.1 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11,7.09(s,1H总计),4.41(dd,J＝ 13.2,13.2Hz,1H),4.28(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.79-3.72 (m,3H),3.56-3.48(m,2H),3.28-2.80(m,11H),2.40(dd,J＝14.4,14.0 Hz,1H),2.30-2.27(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.88-1.80(m,1H),1.68- 1.52(m,2H),1.48-1.40(m,1H),1.10(d,J＝7.2Hz,3H),0.98(s,3H)；MS(ESI)m/z 570.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(s,1H),4.44(d,J＝13.2Hz,1H), 4.32(d,J＝12.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.76(s,3H),3.67-3.60(m,2H), 3.28-3.00(m,11H),2.68-2.60(m,1H),2.42(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H), 2.30-2.27(m,1H),2.20-2.10(m,2H),1.97-1.91(m,2H),1.73-1.64(m,1 H)；MS(ESI)m/z 610.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),4.57(d,J＝11.6Hz,1H), 4.39-4.30(m,2H),4.13(s,1H),3.75(s,3H),3.52-3.45(m,1H),3.25-2.98 (m,11H),2.67-2.60(m,1H),2.42-2.25(m,2H),2.17-2.02(m,2H),1.97, 1.95(s,3H总计),1.67-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z585.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96,4.94(s,1H总计),4.56-4.50(m, 1H),4.45-4.35(m,3H),4.12-4.00(m,4H),3.75-3.73(m,3H),3.49-3.46 (m,3H),3.21-2.98(m,9H),2.42-2.36(m,1H),1.68-1.60(m,1H)；MS (ESI)m/z 544.2(M+H)。
S24-9-135:MS(ESI)m/z 606.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),5.45(d,J＝52.8Hz,1H), 4.61-4.56(m,1H),4.41-4.38(m,1H),4.13(s,1H),3.74(s,3H),3.50-3.47 (m,2H),3.26-2.98(m,11H),2.43-2.26(m,4H),1.67-1.60(m,1H)；MS (ESI)m/z 546.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89(s,1H),4.21(d,J＝13.2Hz,1H), 4.09-4.03(m,2H),3.65(s,3H),3.27-2.88(m,11H),2.32-2.25(m,1H), 2.19-2.16(m,1H),1.66-1.52(m,8H),1.21-1.12(m,4H),0.91-0.88(m,2 H)；MS(ESI)m/z 584.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02,7.01(s,1H总计),4.57(d,J＝ 12.8Hz,1H),4.40-4.30(m,1H),4.13(s,1H),3.75,3.74(s,3H总计), 3.25-2.98(m,11H),2.81,2.79(s,3H总计),2.45-2.38(m,1H),2.29-2.26 (m,1H),1.71-1.65(m,9H),1.40-1.20(m,4H),1.02-0.96(m,1H)；MS (ESI)m/z 598.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.93(s,1H),4.36(d,J＝13.2Hz,1H), 4.16(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.66(s,3H),3.16-2.88(m,13H), 2.34-2.27(m,1H),2.20-2.17(m,1H),1.62-1.53(m,8H),1.28-1.14(m,7 H),0.91-0.86(m,2H)；MS(ESI)m/z 612.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.78(d,J＝12.8Hz,1H), 4.17(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(s,1H),3.88-2.86(m,1H),3.75(s,3H), 3.70-3.67(m,2H),3.45(s,3H),3.41-3.37(m,2H),3.27-2.98(m,9H), 2.44-2.37(m,1H),2.30-2.27(m,2H),2.14-2.11(m,1H),2.02-1.87(m,2 H),1.70-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z 572.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02,7.01(s,1H总计),4.58(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.38-4.30(m,1H),4.14(s,1H),3.75,3.74(s,3H总计), 3.25-2.98(m,11H),2.81,2.79(s,3H总计),2.44-2.37(m,1H),2.29-2.26 (m,1H),1.89-1.81(m,2H),1.71-16(m,1H),1.05-1.00(m,3H)；MS(ESI) m/z 530.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.46(dd,J＝13.6,7.2Hz, 1H),4.25(dd,J＝13.2,10.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.75(s,3H),3.25-2.98 (m,13H),2.44-2.37(m,1H),2.30-2.26(m,1H),1.82-1.79(m,2H),1.71- 1.61(m,1H),1.40-1.33(m,3H),1.03-0.99(m,3H)；MS(ESI)m/z 544.4 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.31(d,J＝13.6Hz,1H), 4.17(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.74(s,3H),3.26-2.98(m,11H), 2.38(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.29-2.25(m,1H),1.80-1.73(m,2H), 1.67-1.64(m,1H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 516.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04,7.02(s,1H总计),4.73,4.60(d,J ＝12.8Hz,1H总计),4.51,4.44(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.11(s,1H), 3.78,3.76(s,3H总计),3.24-2.98(m,11H),2.52-2.44(m,1H),2.41-2.30 (m,1H),2.27-2.20(m,2H),1.98-1.94(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.80- 1.60(m,2H),1.31-1.29(m,1H),1.22-1.18(m,1H),1.12-1.08(m,1H), 1.00-0.92(m,1H),0.90-0.83(m,1H)；MS(ESI)m/z 568.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),4.41(d,J＝13.6Hz,1H), 4.28(d,J＝13.6,Hz,1H),4.09(s,1H),3.74(s,3H),3.63-3.58(m,4H), 3.24-2.96(m,13H),2.38(dd,J＝14.8,14.0Hz,1H),2.25-2.20(m,1H), 2.18-2.10(m,4H),1.66-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z571.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),4.60-4.53(m,1H),4.42- 4.37(m,1H),4.11(s,1H),3.78-3.62(m,9H),3.24-2.90(m,14H),2.39 (dd,J＝14.8,14.0Hz,1H),2.27-2.23(m,1H),2.20-2.11(m,4H),1.69- 1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 585.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),4.58-4.52(m,1H),4.41- 4.38(m,1H),4.12(s,1H),3.76-3.64(m,9H),3.26-2.97(m,13H),2.39 (dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.27-2.24(m,1H),2.20-2.11(m,4H),1.69- 1.60(m,1H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 599.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36-7.28(m,5H),7.05,6.98(s,1H 总计),4.39-4.34(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.11(s,1H),3.78,3.73(s,3 H总计),3.25-2.98(m,13H),2.39(dd,J＝15.2,14.4Hz,1H),2.27-2.24 (m,1H),1.72-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z 578.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.26(m,5H),7.04(s,1H),4.66, 4.16(d,J＝12.8Hz,1H总计),4.45-4.38(m,1H),4.13(s,1H),3.74,3.72 (s,3H总计),3.45-3.34(m,2H),3.20-2.97(m,11H),2.89,2.86(s,3H总 计),2.42-2.33(m,1H),2.29-2.19(m,1H),1.65-1.58(m,1H)；MS(ESI) m/z 592.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.24(m,5H),7.06(s,1H),4.59- 4.54(m,1H),4.36(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.77-3.74(m,3H), 3.36-3.34(m,2H),3.22-2.98(m,13H),2.45-2.38(m,1H),2.30-2.15(m,1 H),1.71-1.59(m,1H),1.43-1.40(m,3H)；MS(ESI)m/z 606.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02,7.01(s,1H总计),4.58,4.21(d,J ＝13.2Hz,1H总计),4.45,4.02(d,J＝12.8Hz,1H总计),4.12(s,1H), 3.74-3.73(m,3H),3.24-2.97(m,10H),2.73(s,3H),2.45-2.37(m,1H), 2.33-2.24(m,2H),2.15-2.13(m,1H),1.88-1.82(m,4H),1.74-1.61(m,3 H)；MS(ESI)m/z 556.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10-7.01(m,1H),4.48-4.19(m,2H), 4.12(s,1H),3.80-3.74(m,3H),3.26-2.97(m,12H),2.45-2.35(m,1H), 2.29-2.20(m,2H),2.15-2.10(m,1H),1.87-1.80(m,4H),1.73-1.64(m,3 H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 570.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07-7.00(m,1H),4.56-4.35(m,2H), 4.12(s,1H),3.93-3.84(m,1H),3.79,3.73(s,3H总计),3.16-2.61(m,13 H),2.46-2.31(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.43-0.96(m, 9H)；MS(ESI)m/z 558.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08,7.00(s,1H总计),4.63,4.55(dd, J＝13.6Hz,1H总计),4.39-4.33(m,1H),4.12(s,1H),3.85-3.73(m,3H), 3.36-3.33(m,1H),3.22-2.96(m,11H),2.46-2.38(m,1H),2.25-2.15(m,2 H),1.70-1.61(m,1H),1.46-0.94(m,12H)；MS(ESI)m/z 572.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06,7.99(s,1H总计),4.31(d,J＝ 12.8Hz,1H),4.18(d,J＝13.6Hz,,1H),4.13(s,1H),3.80,3.75(s,3H总 计),3.27-2.99(m,10H),2.42-2.35(m,1H),2.30-2.27(m,1H),2.20-2.16 (m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.43-1.36(m,4H),1.29- 1.24(m,1H)；MS(ESI)m/z 556.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02,7.01(s,1H总计),4.61,4.47(d,J ＝12.8Hz,1H总计),4.13(s,1H),3.96(d,J＝12.8Hz,1H),3.77,3.74(s, 3H总计),3.24-2.98(m,10H),2.74(s,3H),2.46-2.37(m,1H),2.32-2.29 (m,1H),2.18-2.10(m,2H),2.00-1.96(m,2H),1.74-1.51(m,4H),1.43- 1.32(m,3H)；MS(ESI)m/z 570.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07,7.01(s,1H总计),4.59,4.43(d,J ＝13.6Hz,1H总计),4.29,4.09(d,J＝13.6Hz,1H总计),4.14(s,1H), 3.77,3.75(s,3H总计),3.28-2.99(m,12H),2.46-2.40(m,1H),2.36-2.31 (m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.74-1.58(m,4H),1.41- 1.23(m,6H)；MS(ESI)m/z 584.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.31(d,J＝13.6Hz,1H), 4.18(d,J＝13.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.75(s,3H),3.27-2.99(m,11H), 2.40(dd,J＝15.2,14.8Hz,1H),2.28-2.25(m,1H),1.72-1.63(m,1H), 1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 502.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.44(d,J＝13.6Hz,1H), 4.24(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.75(s,3H),3.25-2.97(m,13H), 2.41(dd,J＝15.2,14.8Hz,1H),2.26(ddd,J＝13.6,4.8,2.8Hz,1H),1.68 (ddd,J＝13.6,13.6,13.6Hz,1H),1.39-1.36(m,6H)；MS(ESI)m/z 530.2 (M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06,6.99(s,1H总计),4.35(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.25-4.18(m,1H),4.09(s,1H),3.79,3.74(s,3H总计), 3.23-2.95(m,11H),2.38(dd,J＝14.8,14.4Hz,1H),2.26-2.14(m,1H), 1.90-1.80(m,6H),1.65-1.56(m,3H),0.79(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI) m/z 570.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.47,4.10(d,J＝12.8Hz, 1H总计),4.33(dd,J＝12.8,12.8Hz,1H),4.10(s,1H),3.75,3.71(s,3H 总计),3.24-2.95(m,11H),2.83,2.80(m,3H总计),2.40(dd,J＝14.8, 14.8Hz,1H),2.25-2.23(m,1H),2.03-1.83(m,6H),1.80-1.70(m,2H), 1.69-1.59(m,1H),0.88-0.80(m,3H)；MS(ESI)m/z 584.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.42,4.35(d,J＝13.2Hz, 1H总计),4.20(d,J＝13.2Hz,1H),4.09(s,1H),3.74,3.70(s,3H总计), 3.23-2.94(m,13H),2.37(dd,J＝14.4,13.2Hz,1H),2.25-2.22(m,1H), 1.84-1.85(m,6H),1.75-1.71(m,2H),1.69-1.58(m,1H),1.43-1.37(m,3 H),0.88-0.80(m,3H)；MS(ESI)m/z 598.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.67,4.25(d,J＝13.2Hz, 1H总计),4.40(dd,J＝14.0,14.0Hz,1H),4.09(s,1H),3.76,3.72(s,3H 总计),3.46-3.41(m,1H),3.21-2.93(m,12H),2.38(dd,J＝14.4,14.4Hz,1 H),2.25-2.22(m,1H),1.98-1.82(m,6H),1.76-1.71(m,2H),1.69-1.61(m, 1H),1.30-1.20(m,1H),0.86-0.75(m,5H),0.44(dd,J＝16.0,4.4Hz,2H)； MS(ESI)m/z 624.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04,6.97(s,1H总计),4.22(d,J＝ 12.4Hz,1H),4.10-4.04(m,2H),3.77,3.72(s,3H总计),3.23-2.94(m,9 H),2.35(dd,J＝14.8,14.8Hz,1H),2.25-2.22(m,1H),1.78(s,2H),1.67- 1.58(m,1H),1.52(s,6H),1.08(s,9H)；MS(ESI)m/z586.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05,6.98(s,1H总计),4.71,4.60(d,J ＝12.8Hz,1H总计),4.10(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.77-3.71(m,3H), 3.21-2.95(m,9H),2.66(s,3H),2.41(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.33-2.23 (m,1H),2.00-1.94(m,1H),1.81(d,J＝14.0Hz,1H),1.66-1.57(m,7H), 1.12(s,9H)；MS(ESI)m/z 600.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09,7.08(s,1H总计),4.70,4.55(d,J ＝13.2Hz,1H总计),4.28,4.13(d,J＝13.2Hz,t,J＝6.4Hz,2H总计), 3.77,3.76(s,3H总计),3.54-3.47(m,1H),3.27-2.99(m,10H),2.42(dd,J ＝14.4,14.4Hz,1H),2.30-2.27(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.72-1.66(m, 7H),1.15(s,9H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 614.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10,7.06(s,1H总计),4.70,4.55(d,J ＝13.2Hz,1H总计),4.28,4.13(d,J＝13.2Hz,t,J＝6.4Hz,2H总计), 3.77,3.76(s,3H总计),3.54-3.47(m,1H),3.27-2.99(m,10H),2.42(dd,J ＝14.4,14.4Hz,1H),2.30-2.27(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.72-1.66(m, 7H),1.15(s,9H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 640.4(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01,6.99(s,1H总计),4.57-4.36(m, 1H),433-4.12(m,1H),4.15,4.13(s,1H总计),3.77,3.73(s,3H总计), 3.58-3.40(m,1H),3.24-2.96(m,11H),2.44-2.37(m,1H),2.28-2.24(m,1 H),2.04-1.84(m,2H),1.70-1.60(m,1H),1.47-1.36(m,3H),1.06-0.96(m, 4H),0.76-0.68(m,2H),0.42-0.31(m,2H)；MS(ESI)m/z 584.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02,7.01(s,1H总计),4.56-4.39(m, 1H),4.12(s,1H),4.02-3.93(m,1H),3.78-3.74(m,3H),3.35-3.32(m,1 H),3.26-2.98(m,9H),2.74,2.73(s,3H总计),2.46-2.33(m,1H),2.28- 2.25(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.82-1.60(m,1H),1.47-1.40(m,3H), 1.09-1.00(m,3H)；MS(ESI)m/z 544.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03-7.00(m,1H),4.53-4.49(m,1H), 4.37-4.34(m,1H),4.12(s,1H),3.77-3.73(m,3H),3.42-3.34(m,1H), 3.26-2.97(m,11H),2.42(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H),2.28-2.25(m,1H), 1.97-1.92(m,1H),1.72-1.61(m,2H),1.48-1.46(m,6H),1.08-0.98(m,3 H)；MS(ESI)m/z 558.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(s,1H),4.12-4.09(m,2H),3.85 (d,J＝13.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.25-2.96(m,9H),2.46-4.38(m,3H), 2.27-2.24(m,1H),2.12-1.93(m,4H),1.69-1.60(m,4H)；MS(ESI)m/z 542.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.03(s,1H),4.31,4.03(d,J＝12.4Hz, 1H总计),4.21,3.88(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.13(s,1H),3.78,3.73(s, 3H总计),3.25-2.98(m,9H),2.66-2.61(m,3H),2.56-2.29(m,2H),2.26- 2.17(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.94-1.88(m,2H),1.71-1.60(m,4H)； MS(ESI)m/z 556.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07,7.06(s,1H总计),4.50,4.16(d,J ＝13.6Hz,1H总计),4.31-4.29(m,1H),4.12(s,1H),3.76,3.75(s,3H总 计),3.26-2.96(m,11H),2.61-2.56(m,1H),2.43-2.25(m,3H),2.09-2.04 (m,1H),1.95-1.70(m,3H),1.70-1.61(m,4H),0.93-0.90(m,1H),0.71- 0.67(m,2H),0.37-0.34(m,2H)；MS(ESI)m/z 596.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(s,1H),4.20-4.12(m,2H),4.06 (d,J＝13.6Hz,1H),3.82-3.79(m,1H),3.74(s,3H),3.26-2.98(m,9H), 2.42-2.20(m,6H),1.96-1.89(m,2H),1.71-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z 528.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04,7.03(s,1H总计),4.36-4.32(m, 1H),4.16-4.13(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.81,3.76(s,3H总计),3.26- 2.98(m,12H),2.66-2.02(m,6H),1.84-1.60(m,3H),1.16-1.14(m,1H), 0.80-0.77(m,2H),0.41-0.38(m,2H)；MS(ESI)m/z582.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14,7.06(s,1H总计),4.55-4.78(m, 1H),4.33-4.29(m,1H),4.12,3.98(s,1H总计),3.82-3.74(m,3H),3.24- 2.98(m,13H),2.38(dd,J＝12.8,12.8Hz,1H),2.29-2.26(m,1H),2.18- 2.15(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.46-1.42(m,3H),1.06-1.02(m,9H)； MS(ESI)m/z 572.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14-7.06(m,1H),4.76,4.32(d,J＝ 13.6Hz,1H总计),4.61-4.47(m,1H),4.12,3.89(s,1H总计),3.82-3.78 (m,3H),3.25-2.98(m,13H),2.42-2.15(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.32- 2.28(m,1H),1.04,1.00(s,9H总计),0.87-0.82(m,2H),0.53-0.48(m,2 H)；MS(ESI)m/z 598.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70-7.51(m,5H),6.98-6.86(m,1H), 4.62-4.35(m,2H),4.13(s,1H),4.10-3.78(m,1H),3.51-3.57(m,3H), 3.22-2.87(m,9H),2.80,2.79,2.68,2.67(s,3H总计),2.40-2.23(m,2H), 1.88-1.80(m,3H),1.68-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z592.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67-7.52(m,5H),6.95,6.90,6.81, 6.74(s,1H总计),4.68-4.61(m,1H),4.48-4.17(m,1.5H),4.13,4.11(s,1 H总计),4.10-4.00(m,0.5H),3.48,3.45,3.41,3.39(s,3H总计),3.21-2.88 (m,11H),2.39-2.22(m,2H),1.85-1.76(m,3H),1.68-1.58(m,1H),1.45- 1.34(m,3H)；MS(ESI)m/z 606.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(s,1H),4.67-4.39(m,3H),4.12 (s,1H),3.72(s,3H),3.26-3.20(m,2H),3.05-2.89(m,9H),2.49-2.40(m, 1H),2.38-2.32(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.17-2.11(m,2H),2.07-2.00 (m,1H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 596.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82-755(m,5H),6.89(s,1H),4.22, 3.95(d,J＝12.4Hz,总计1H),4.13(s,1H),3.11-3.00(m,11H),2.83,2.80 (s,总计3H),2.37-2.25(m,2H),1.98-1.88(m,6H),1.69-1.60(m,1H)； MS(ESI)m/z 606.1(M+H)。
S24-9-182:MS(ESI)m/z 592.3(M+H)。
实施例25.通过路线25合成化合物
路线25
下列化合物按照路线25制备。
将化合物S15-5(20g,62.5mmol,1.0当量)、2,4,6-三乙烯基环三硼 氧烷(Trivinylcyclotriboroxane)-吡啶络合物(7.8g,31.25mmol,0.50当 量)、Pd(PPh3)4(2.2g,1.88mmol,0.030当量)和K2CO3(17.25g,125 mmol,2.0当量)加入到容器中的1,4-二氧杂环己烷:H2O(3:1,V:V)中。 混合物用N2鼓泡以除去O2 6次。加热混合物至回流19小时。浓缩混 合物。残余物在EA和水之间分配。有机层用Na2SO4干燥并蒸发至 干。粗品化合物在硅胶上通过柱色谱法纯化，用(PE:EA＝ 200:1→100:1→50:1)洗脱，得到(88.3％)14.8g为浅黄色固体的化合物 S25-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.34(m,2H),7.27-7.16(m,3H),6.83-6.76(m,2H),6.65-6.60(m,1H),5.72(d,J＝17.6Hz,1H),5.25(d, J＝11.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.38(s,3H)；MS(ESI)m/z 269.1(M+H)。
富含臭氧的氧气流通过化合物S25-1(21g,78.3mmol,1.0当量)在 无水CH2Cl2中的冷(-78℃)溶液鼓泡，直到其变为浅蓝色。反应后进行 TLC。溶液在-78℃下用氩气吹扫10分钟以除去过量的O3。将 CH3SCH3(50mL)添加到反应混合物中并从-78C到25C搅拌5小时。 浓缩反应。粗化合物在硅胶上通过柱色谱法纯化，用(PE:EA＝ 100:1→50:→30:1)洗脱，得到(61.6％)13g为浅黄色固体的化合物S25- 2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.36- 7.22(m,5H),3.92(s,3H),2.51(s,3H)；MS(ESI)m/z 271.1(M+H)。
将化合物S25-3(1.8g,6.62mmol,1当量)溶解于HOAc。向溶液中 逐滴加入溴(1.6mL,26.5mmol,4当量)。在室温下搅拌反应混合物1小 时。浓缩混合物。残余物用EA和饱和NaHCO3萃取。有机层用盐水和 水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩至干。得到1.9g为浅黄色固体的化合 物S25-3。
在-78℃下将BBr3(4.9g,1.9mL,19.5mmol,1.5当量)添加到S25-3 (3.5g,13.0mmol,1.0当量)的CH2Cl2溶液(30mL)中。从-78℃到25℃ 搅拌反应1.5小时，用饱和NaHCO3终止，并用EtOAc萃取反应混合 物。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3.3g粗品S25- 4。
将K2CO3(3.6g,26.0mmol,2.0当量)和BnBr(4.2g,26.0mmol,2.0 当量)添加到化合物S25-4(3.3g,13.0mmol,1.0当量)的DMF(15mL)溶 液中。在室温下搅拌反应混合物2小时。过滤反应混合物并用EtOAc 洗涤。向其中加水(150mL)并用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥 并浓缩。粗品化合物在硅胶上通过柱色谱法纯化，用(PE:EA＝ 100:1→50:1)洗脱，得到(61.7％,3步)3.5g为浅黄色固体的化合物S25- 5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.43(s,1H),7.46-7.30(m,9H),7.08- 7.05(m,2H),5.17(s,2H),2.52(s,3H)；MS(ESI)m/z 425.1(M+H)。
将化合物S25-5(5g,11.8mmol,1.0当量)的无水DMF溶液添加到 封闭器中的CH3O2CCF2SO2F(11.3g,59mmol,5.0当量)和CuI(4.5g, 23.6mmol,2.0当量)。将反应加热到100℃20小时。过滤混合物并用 EA洗涤。浓缩溶液并用EA和水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并浓缩得 到为褐色油的粗品化合物S25-6(7g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.35-10.32(m,1H),7.40-7.28(m,9H),7.02-6.83(m,2H),5.17(s,2H), 2.55-2.51(m,3H)；MS(ESI)m/z415.1(M+H)。
将化合物S25-6(7g粗品,11.8mmol,1.0当量)的MeOH溶液添加 到HC(OMe)3(3.6g,35.4mmol,3.0当量)和TsOH(0.23g,1.18mmol,0.1 当量)。将反应加热至回流18小时。浓缩混合物。用EA和水萃取残余 物。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。粗品化合物在硅胶上通过柱色谱法 纯化，用(PE:EA＝100:1→50:1)洗脱，得到(90.6％,2步)4.9g为浅黄色 油的化合物S25-7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.30(m,9H), 7.08-6.90(m,2H),5.60(s,1H),5.20(s,2H),3.73(s,6H),2.56-2.51(m,3 H)；MS(ESI)m/z 461.1(M+H)。
在-78℃下，向二异丙胺(0.414mL,2.5mmol,5.0当量)的THF溶液 中逐滴加入-78℃的nBuLi(1.04mL,2.50M/己烷,2.5mmol,5.0当量)和 TMEDA(1.04mL,2.5mmol,5.0当量)。在-78℃下搅拌反应30分钟。 在-78℃下将化合物S25-7(460mg,1.25mmol,2.5当量)的THF溶液逐 滴添加到反应混合物中。将得到的深红色溶液在-78℃下搅拌15分 钟，并加入烯酮(240mg 0.50mmol,1.0当量)的THF溶液。在搅拌下在 30分钟的时间里将深红色溶液从-78℃逐渐升温到0℃，并用饱和氯 化铵水溶液(100mL)终止。用EtOAc萃取黄绿色混合物两次。将合并 的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗产物。依次使用0％、5％、 10％和20％EtOAc/己烷在硅胶上进行快速柱色谱法得到为浅黄色固体 的想要的产物S25-8(380mg,89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.65 (s,1H),7.46-7.22(m,11H),5.49(s,1H),5.30(s,2H),5.25(s,2H),3.91 (d,J＝10.8Hz,1H),3.29(s,3H),3.20(s,3H),2.85-2.62(m,2H),2.53- 2.35(m,9H),2.10-2.04(m,1H),0.88(s,9H),0.20(s,3H),0.09(s,3H)； MS(ESI)m/z849.1(M+H)。
将化合物S25-8(0.3g,0.354mmol)溶解于DCM(3mL)，并逐滴加 入TFA水溶液(3mL)。黄色溶液在室温下搅拌1小时。反应后进行LC- MS。浓缩溶液。用EA和水萃取残余物。将合并的EtOAc萃取液干燥 (Na2SO4)并浓缩，得到粗产物S25-9。
将化合物S25-9(50mg粗品,0.059mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯 乙烷(1.0mL)。添加吡咯烷(Pyrroliding)(0.295mmol,5.0当量)和乙酸(20 μL,0.36mmol,6.0当量)。在室温下搅拌1小时后，添加三乙酰氧基硼 氢化钠(37mg,0.177mmol,3.0当量)。继续搅拌过夜。将反应混合物倾 倒到饱和NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃 取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到中间体粗品S25-10-1， 其不经进一步纯化直接用于下一步。
将化合物S25-10-1(50mg,粗品,0.059mmol,1当量)溶解于THF (10mL)，并逐滴加入HF水溶液(40％,10mL)。黄色溶液在室温下搅拌 1小时。在搅拌下将得到的深红色溶液缓慢添加到K2HPO4水溶液中。 用K2HPO4水溶液调节混合物的pH至约为8。黄色混合物用EtOAc萃 取两次。将合并的EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到中间体粗 品。
将上述中间体粗品(50mg,粗品,0.059mmol,1当量)溶解于HPLC 级MeOH(10mL)。添加HCl/MeOH(1.0mL,4N)和10％Pd-C(50mg, 0.046mmol,0.78当量)。通过在轻轻搅拌下氢气鼓泡用氢吹扫混合物5 分钟。然后在室温和氢气球下剧烈搅拌反应1小时。LC-MS分析表明完全反应。过滤催化剂并浓缩得到为深黄色固体的粗产物。粗品化合 物在Polymerx柱上通过prep-HPLC纯化，在冷冻干燥后得到为黄色固 体的想要的产物S25-11-1(7mg,21％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 7.26(s,1H),4.71(d,J＝14.0Hz,1H),4.49(d,J＝14.0Hz,1H),4.14(s,1 H),3.74-3.59(m,2H),3.30-2.96(m,11H),2.69-2.57(m,1H),2.26-2.01 (m,5H),1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 566.1(M+H)。
使用S25-9，通过用各种胺还原胺化，然后在类似于S25-11-1的条 件下进行HF水溶液处理和氢化，制备下列最终化合物。
S25-11-2 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),4.43(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.32(d,J＝14.0Hz,1H),4.13(s,1H),3.16(t,J＝8.4Hz,2 H),3.09-2.96(m,9H),2.65-2.62(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.77-1.63(m, 3H),1.49-1.43(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 568.2 (M+H)。
S25-11-3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.79-4.67(m,1 H),4.45-4.29(m,1H),4.15(s,1H),3.26-2.97(m,11H),2.90-2.81(m,3 H),2.69-2.57(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.83-1.75(m,2H),1.69-1.60(m, 1H),1.47-1.38(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 582.1 (M+H)。
S25-11-4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.65-4.55(m,1 H),4.53-4.45(m,1H),4.12(s,1H),3.37-3.33(m,2H),3.26-2.95(m,11 H),2.68-2.57(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.82-1.60(m,3H),1.44-1.35(m, 5H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 596.3(M+H)。
S25-11-5:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.21(m,5H),4.51(d,J ＝13.6Hz,1H),4.40(d,J＝14.0Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.12(s,1H), 3.66-3.47(m,2H),3.24-2.95(m,11H),2.65-2.61(m,1H),2.25-2.22(m,1 H),1.65-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 628.2(M+H)。
S25-11-6:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),4.29(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.17(d,J＝14.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.93-3.89(m,1H), 3.09-2.95(m,9H),2.65-2.60(m,1H),2.42-2.22(m,5H),1.98-1.89(m,2 H),1.65-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 566.2(M+H)。
S25-11-7:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.44(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.35(d,J＝14.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.23-2.96(m,11H), 2.66-2.62(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.70-1.62(m,3H),1.05(s,9H)； MS(ESI)m/z 596.0(M+H)。
S25-11-8:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.50(d,J＝ 15.2Hz,1H),4.38(d,J＝15.2Hz,1H),4.13(s,1H),3.78-3.68(m,3H), 3.37-3.31(m,2H),3.26-3.25(m,1H),3.10-2.92(m,8H),2.66-2.61(m,1 H),2.26-2.22(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H)；MS (ESI)m/z 598.1(M+H)。
S25-11-9:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.08(s,1H),4.35(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.23(d,J＝13.6Hz,1H),4.03(s,1H),3.09(t,J＝8.4Hz,2 H),2.95-2.86(m,9H),2.52-2.48(m,1H),2.16-2.13(m,1H),1.64-1.44(m, 4H),0.90(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 582.1(M+H)。
S25-11-10:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),4.36-4.29(m, 2H),4.04(s,1H),3.03-2.86(m,11H),2.56-2.49(m,1H),2.17-2.12(m,1 H),1.60-1.50(m,1H),1.00(s,9H)；MS(ESI)m/z 582.2(M+H)。
S25-11-11:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.56(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.39(d,J＝14.0Hz,1H),4.13(s,1H),3.19-2.90(m,10H), 2.69-2.59(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.39(d,J＝8.8 Hz,3H),1.05(s,9H)；MS(ESI)m/z 596.2(M+H)。
S25-11-12:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22,7.20(s,1H总计), 4.43-4.26(m,2H),4.13(s,1H),3.64-3.62(m,1H),3.25-2.95(m,9H), 2.67-2.57(m,2H),2.35-2.11(m,3H),1.68-1.43(m,7H),1.18-1.12(m,1 H)；MS(ESI)m/z 606.3(M+H)。
S25-11-13:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),4.40(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.31(d,J＝14.0Hz,1H),4.14(s,1H),3.25-2.98(m,11H), 2.78-2.55(m,2H),2.26-2.18(m,3H),2.08-1.85(m,4H),1.70-1.58(m,1 H)；MS(ESI)m/z 580.3(M+H)。
S25-11-14:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),4.32(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.20(d,J＝14.4Hz,1H),4.00(s,1H),3.15-2.82(m,11H), 2.51-2.43(m,1H),2.13-2.09(m,1H),1.55-1.45(m,1H),1.10-0.99(m,1 H),0.65-0.58(m,2H),0.35-0.27(m,2H)；MS(ESI)m/z 566.1(M+H)。
S25-11-15:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.42-4.29(m, 2H),4.13(s,1H),3.17-2.95(m,10H),2.65-2.58(m,1H),2.26-2.22(m,1 H),1.96-1.90(m,1H),1.68-1.58(m,2H),1.42-1.37(m,3H),1.02(t,J＝ 7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 568.2(M+H)。
S25-11-16:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33,7.26(s,1H总计), 4.57-4.29(m,2H),4.13(s,1H),3.62-3.50(m,1H),3.22-2.84(m,12H), 2.68-2.55(m,1H),2.26-2.22(m,1H),2.07-1.83(m,2H),1.68-1.44(m,3 H),1.12,1.11(s,3H总计),1.04,1.02(s,3H总计)；MS(ESI)m/z 608.3 (M+H)。
S25-11-17:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),6.38(tt,J＝ 6.4,54.0Hz,1H),4.56(dd,J＝1.6,14.0Hz,1H),4.46(dd,J＝1.6,14.8 Hz,1H),4.14(s,1H),3.77-3.67(m,2H),3.21-2.98(m,9H),2.66-2.58(m, 1H),2.27-2.21(m,1H),1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 575.9(M+H)。
S25-11-18:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.48-4.32(m, 2H),4.13(s,1H),3.94-3.88(m,2H),3.79-3.75(m,1H),3.59-3.55(m,1 H),3.25-2.96(m,11H),2.70-2.58(m,2H),2.27-2.21(m,2H),1.75-1.63 (m,2H)；MS(ESI)m/z 596.0(M+H)。
S25-11-19:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.41(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.26(d,J＝14.8Hz,1H),4.13(s,1H),3.25-2.95(m,9H), 2.69-2.58(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.87-1.77(m,2H),1.69-1.59(m,1 H),1.42(s,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z582.0(M+H)。
S25-11-20:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.69(d,J＝ 14.8Hz,1H),4.56(d,J＝14.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.23-2.96(m,9H), 2.69-2.57(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.69-1.54(m,2H),1.11-1.05(m,2 H),0.83-0.76(m,2H),0.74-0.69(m,2H),0.41-0.35(m,2H)；MS(ESI) m/z 592.0(M+H)。
S25-11-21:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(s,4H),7.32(s,1H), 4.78-4.67(m,6H),4.13(s,1H),3.22-2.95(m,9H),2.67-2.58(m,1H), 2.25-2.22(m,1H),1.68-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 614.0(M+H)。
S25-11-22:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),4.51(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.40(d,J＝13.2Hz,1H),4.13(s,1H),3.23-2.95(m,9H), 2.67-2.55(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.67-1.53(m,1H),1.52(s,3H), 1.18-1.12(m,2H),0.88-0.82(m,2H)；MS(ESI)m/z 566.0(M+H)。
S25-11-23:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.75-4.63(m, 1H),4.44-4.27(m,1H),4.14(s,1H),3.46-3.34(m,2H),3.20-2.95(m,9 H),2.85(d,J＝14.8Hz,3H),2.68-2.55(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.68- 1.59(m,1H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z554.0(M+H)。
S25-11-24:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.59(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.45(d,J＝14.4Hz,1H),4.13(s,1H),3.35-3.32(m,2H), 3.25-2.95(m,11H),2.66-2.60(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.68-1.58(m,1 H),1.39-1.32(m,6H)；MS(ESI)m/z 568.0(M+H)。
S25-11-25:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),4.64-4.59(m, 1H),4.51-4.45(m,1H),4.12(s,1H),3.35-3.32(m,2H),3.20-2.95(m,11 H),2.69-2.59(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.82-1.60(m,3H),1.40-1.33(m, 3H),1.05-0.96(m,3H)；MS(ESI)m/z 582.2(M+H)。
S25-11-26:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.61(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.45(d,J＝13.6Hz,1H),4.14(s,1H),3.18-2.93(m,15H), 2.69-2.58(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.67-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 540.1(M+H)。
S25-11-27:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),4.43(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.32(d,J＝14.4Hz,1H),4.14(s,1H),3.20-2.91(m,9H), 2.84(s,3H),2.69-2.57(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.68-1.57(m,1H)； MS(ESI)m/z 526.0(M+H)。
S25-11-18:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48-7.30(m,5H),7.08(s, 1H),4.35-4.24(m,2H),4.15(s,1H),3.45(s,2H),3.21-2.96(m,9H), 2.69-2.53(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.67-1.57(m,1H),1.48(d,J＝2.4 Hz,6H)；MS(ESI)m/z 644.1(M+H)。
S25-11-29:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.71-4.61(m, 1H),4.41-4.24(m,1H),4.15(s,1H),3.25-2.98(m,11H),2.96-2.81(m,4 H),2.69-2.59(m,1H),2.26-2.20(m,3H),2.10-2.01(m,1H),1.99-1.90(m, 1H),1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 594.0(M+H)。
S25-11-30:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.80-4.75(m, 1H),4.42-4.24(m,1H),4.12(s,1H),3.22-2.89(m,14H),2.68-2.60(m,1 H),2.25-2.21(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.27-1.10(m,1H),0.83-0.80(m, 2H),0.50-0.47(m,2H)；MS(ESI)m/z 580.1(M+H)。
S25-11-31:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.62-4.43(m, 2H),4.11(s,1H),3.20-2.87(m,13H),2.69-2.59(m,1H),2.25-2.20(m,1 H),1.69-1.60(m,1H),1.41-1.33(m,3H),1.28-1.10(m,1H),0.83-0.75(m, 2H),0.46-0.38(m,2H)；MS(ESI)m/z 594.1(M+H)。
S25-11-32:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23,7.22(s,1H总计), 4.63(d,J＝14.4Hz,1H),4.51-4.49(m,1H),4.13(s,1H),3.22-2.87(m, 13H),2.69-2.59(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.71-1.60(m,3H),1.41-1.33 (m,3H),099,0.97(s,9H总计)；MS(ESI)m/z 624.1(M+H)。
S25-11-33:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50-7.28(m,5H),7.07, 7.02(s,1H总计),4.46-4.43(m,1H),4.33-4.19(m,1H),4.13(s,1H), 3.78-3.51(m,2H),3.22-2.86(m,9H),2.66-2.57(m,4H),2.24-2.21(m,1 H),1.66-1.47(m,1H),1.45(s,6H)；MS(ESI)m/z 658.0(M+H)。
S25-11-34:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51-7.24(m,5H),7.09, 6.94(s,1H总计),4.43-4.24(m,2H),4.13(s,1H),3.75-3.70(m,1H), 3.51-3.44(m,1H),3.21-2.94(m,11H),2.67-2.58(m,1H),2.24-2.21(m,1 H),1.60-1.52(m,1H),1.44(t,J＝7.2Hz,6H),1.26-1.22(m,3H)；MS (ESI)m/z 672.1(M+H)。
S25-11-35:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.77-4.70(m, 1H),4.50,38(d,J＝14.4Hz,1H,总计),4.13(s,1H),3.89-3.68(m,3H), 3.52-3.40(m,2H),3.21-2.88(m,12H),2.64-2.61(m,1H),2.26-2.22(m,1 H),1.67-1.58(m,1H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z 612.4 (M+H)。
S25-11-36:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30,7.26(s,1H总计), 4.83-4.66(m,2H),4.13(s,1H),3.84-3.80(m,2H),3.70-3.67(m,1H), 3.53-3.40(m,4H),3.20-2.96(m,9H),2.66-2.62(m,1H),2.27-2.22(m,1 H),1.67-1.62(m,1H),1.42-1.35(m,3H),1.29-1.21(m,6H)；MS(ESI) m/z 626.3(M+H)。
S25-11-37:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.87-4.73(m, 1H),4.46-4.27(m,1H),4.16(s,1H),3.30-2.79(m,14H),2.69-2.56(m,1 H),2.28-2.25(m,1H),2.18-2.01(m,1H),1.80-1.55(m,11H),1.31-1.22 (m,2H)；MS(ESI)m/z 636.1(M+H)。
S25-11-38:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24,7.20(s,1H总计), 4.61-4.40(m,2H),4.12(s,1H),3.36-3.32(m,1H),3.28-2.86(m,12H), 2.67-2.58(m,1H),2.25-2.21(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.89-1.41(m,12 H),1.40-1.14(m,4H)；MS(ESI)m/z 650.1(M+H)。
S25-11-39:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31,7.24(s,1H总计), 4.76(d,J＝14.0Hz,1H),4.48-4.29(m,1H),4.16(s,1H),3.44-3.34(m,1 H),3.25-2.97(m,9H),2.84(d,J＝9.2Hz,3H),2.66-2.59(m,1H),2.30- 2.12(m,2H),1.69-1.63(m,1H),1.43,1.35(d,J＝6.8Hz,3H总计),1.16- 1.01(m,6H)；MS(ESI)m/z 596.6(M+H)。
S25-11-40:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.65(t,J＝ 15.2Hz,1H),4.26(t,J＝16.0Hz,1H),4.07(s,1H),3.35-3.30(m,1H), 3.18-2.82(m,9H),2.74(s,3H),2.69-2.52(m,1H),2.18-2.02(m,2H), 1.60-1.51(m,1H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H),1.01,0.97(d,J＝6.4Hz,6H 总计)；MS(ESI)m/z 596.3(M+H)。
S25-11-41:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.70(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.36-4.24(m,1H),4.15(s,1H),3.54-3.42(m,1H),3.23- 2.96(m,9H),2.79(s,3H),2.69-2.59(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.97- 1.92(m,1H),1.71-1.60(m,2H),1.45-1.43(m,3H),1.10-1.03(m,3H)； MS(ESI)m/z 582.0(M+H)。
S25-11-42:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27,7.25,7.24(s,1H总计), 4.75-4.63(m,1H),4.51-4.28(m,1H),4.14(s,1H),3.61-3.42(m,2H), 3.28-2.96(m,10H),2.67-2.58(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.97-1.88(m,1 H),1.81-1.60(m,2H),1.50-1.35(m,3H),1.33-1.26(m,3H),1.08-1.00(m, 3H)；MS(ESI)m/z 596.0(M+H)。
S25-11-43:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(s,1H),4.39-4.32(m, 1H),4.24-4.20(m,1H),4.04(s,1H),3.11-2.78(m,11H),2.58-2.48(m,1 H),2.16-2.08(m,1H),1.68-1.50(m,8H),1.35-1.08(m,4H),0.98-0.81 (m,2H)；MS(ESI)m/z 622.3(M+H)。
S25-11-44:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48-7.21(m,5H),7.13(s, 1H),4.53-4.45(m,1H),4.37-4.30(m,1H),4.12(s,1H),3.46-3.36(m,2 H),3.19-2.89(m,11H),2.71-2.56(m,1H),2.24-2.17(m,1H),1.73-1.57 (m,1H)；MS(ESI)m/z 616.2(M+H)。
S25-11-45:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.42(d,J＝13.6Hz,2H),4.13(s,1H),3.92-3.81(m,2H),3.68-3.59(m,2H),3.58- 3.46(m,1H),3.38(s,3H),3.20-2.96(m,9H),2.65-2.54(m,1H),2.38- 2.12(m,3H),2.09-1.93(m,2H),1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 610.2 (M+H)。
S25-11-46:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),4.90(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.20(d,J＝13.2Hz,1H),4.04(s,1H),3.88-3.78(m,1H), 3.72-3.63(m,1H),3.61-3.56(m,1H),3.43-3.28(m,5H),3.19-2.82(m,9 H),2.64-2.50(m,1H),2.24-2.06(m,3H),1.93-1.84(m,2H),1.56-1.50(m, 1H)；MS(ESI)m/z 610.0(M+H)。
S25-11-47:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.58-4.44(m, 2H),4.12(s,1H),3.92-3.62(m,6H),3.24-2.95(m,11H),2.68-2.58(m,1 H),2.29-1.98(m,5H),1.68-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 609.0(M+H)。
S25-11-48:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.30(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.11(s,1H),3.69-3.62(m,1H),3.53-3.41(m,1H),3.40- 3.32(m,2H),3.22-2.88(m,9H),2.63-2.52(m,1H),2.42-2.32(m,1H), 2.29-2.00(m,3H),1.82-1.77(m,1H),1.71-1.58(m,1H),1.43(d,J＝6.4 Hz,3H)；MS(ESI)m/z 579.9(M+H)。
S25-11-49:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40(s,1H),4.24(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.09(s,1H),4.01(d,J＝14.0Hz,1H),3.59-3.43(m,1H), 3.22-2.94(m,11H),2.61-2.54(m,1H),2.39-2.35(m,1H),2.20-2.13(m,2 H),2.00-1.84(m,2H),1.67-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 634.1(M+H)。
S25-11-50:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(s,1H),4.32-4.29(m, 2H),4.05(s,1H),3.11-2.86(m,11H),2.60-2.52(m,1H),2.17-2.14(m,1 H),1.59-1.23(m,11H),1.00(s,3H)；MS(ESI)m/z 622.3(M+H)。
S25-11-51:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),4.49(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.31(d,J＝13.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.54-3.47(m,2H), 3.22(s,3H),3.12-2.86(m,13H),2.60-2.48(m,1H),2.16-2.13(m,1H), 1.89-1.86(m,3H),1.56-1.46(m,3H)；MS(ESI)m/z624.1(M+H)。
S25-11-52:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),4.60(d,J ＝13.6Hz,1H),4.42(d,J＝14.0Hz,1H),4.14(s,1H),3.47-3.35(m,2H), 3.26-2.97(m,9H),2.78-2.60(m,3H),2.27-2.23(m,1H),2.02-1.94(m,2 H),1.89-1.82(m,1H),1.66(ddd,J＝13.6,13.6,13.6Hz,1H),1.02-1.88 (m,7H)；MS(ESI)m/z 608.1(M+H)。
S25-11-53:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(s,1H),4.71(d,J ＝13.2Hz,1H),4.07(d,J＝13.2Hz,1H),4.00(s,1H),3.57-3.51(m,1H), 3.37-3.22(m,2H),3.08-2.78(m,9H),2.54-2.45(m,1H),2.29-2.24(m,1 H),2.12-1.89(m,3H),1.69-1.61(m,1H),1.54-1.41(m,1H),1.38(d,J ＝6.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z 580.1(M+H)。
S25-11-54:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05,6.95,6.87(s,1H总 计),4.58-4.41(m,1H),4.41-4.32(m,1H),4.21-4.14(m,2H),3.99(s,1 H),3.93-3.72(m,2H),3.61-3.49(m,1H),2.91-2.81(m,9H),2.55-2.41 (m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.54-1.44(m,1H),1.22-1.04(m,3H)；MS (ESI)m/z 565.9(M+H)。
S25-11-55:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.38(s,2H), 4.14(s,1H),3.37-3.34(m,1H),3.25-2.96(m,9H),2.66-2.58(m,1H), 2.27-2.16(m,2H),1.69-1.59(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(d,J＝ 6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z 582.1(M+H)。
S25-11-56:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.59(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.48(d,J＝14.0H,1H),4.12(s,1H),3.58-3.53(m,1H), 3.46-3.41(m,1H),3.35-3.33(m,1H),3.28-2.94(m,10H),2.60-2.54(m,1 H),2.25-2.20(m,1H),2.01-1.83(m,4H),1.74(s,4H),1.68-1.53(m,1H)； MS(ESI)m/z 594.0(M+H)。
S25-11-57:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.98(t,J＝ 8.8Hz,1H),4.75(t,J＝8.8Hz,1H),4.52-4.51(m,1H),4.41-4.37(m,1 H),4.13(s,1H),3.55(dt,J＝31.6,9.2Hz,2H),3.21-3.08(m,9H),2.64- 2.55(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.67-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 558.1 (M+H)。
S25-11-58:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.42-4.38(m, 1H),4.27-4.21(m,1H),4.13(s,1H),3.23-2.92(m,9H),2.62-2.58(m,1 H),2.27-2.22(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.47(s,9H)；MS(ESI)m/z 568.0(M+H)。
S25-11-59:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.48-4.47(m, 1H),4.44-4.37(m,1H),4.13(s,1H),4.13-4.07(m,3H),3.90-3.85(m,1 H),3.76-3.73(m,1H),3.25-2.96(m,9H),2.70-2.60(m,1H),2.49-2.44 (m,1H),2.27-2.22(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.69-1.61(m,1H)；MS (ESI)m/z 582.1(M+H)。
S25-11-60:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.27(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.16(d,J＝14.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.24-2.94(m,9H), 2.67-2.56(m,1H),2.46-2.44(m,2H),2.24-2.22(m,1H),2.10-1.97(m,4 H),1.67-1.62(m,4H)；MS(ESI)m/z 579.9(M+H)。
S25-11-61:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.95-4.94(m, 1H),4.82-4.76(m,1H),4.11(s,1H),3.69(dt,J＝30.8,8.8Hz,2H),3.20- 2.94(m,14H),2.67-2.57(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.67-1.58(m,1H)； MS(ESI)m/z 572.0(M+H)。
S25-11-62:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.70(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.55(d,J＝13.6Hz,1H),4.11(s,1H),3.68-3.63(m,2H), 3.48-3.41(m,2H),3.20-2.94(m,11H),2.66-2.58(m,1H),2.24-2.21(m,1 H),1.69-1.59(m,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 586.0 (M+H)。
S25-11-63:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.72-4.65(m, 1H),4.44-4.27(m,1H),4.13(s,1H),3.03-2.94(m,11H),2.85(d,J＝13.6 Hz,3H),2.60-2.57(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.67- 1.57(m,1H),1.02-1.00(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 568.0(M+H)。
S25-11-64:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(s,1H),4.72(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.59(d,J＝14.0Hz,1H),4.15(s,1H),3.85-3.79(m,2H), 3.04-2.95(m,9H),2.63-2.61(m,1H),2.35-2.23(m,3H),1.84-1.81(m,2 H),1.66-1.64(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)； MS(ESI)m/z 594.1(M+H)。
S25-11-65:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.73-4.70(m, 1H),4.58-4.48(m,1H),4.14(s,1H),3.79-3.66(m,1H),3.53-3.50(m,1 H),3.21-2.96(m,11H),2.69-2.58(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.05-1.95 (m,2H),1.66-1.62(m,1H),1.28,1.22(s,6H总计)；MS(ESI)m/z 594.0 (M+H)。
S25-11-66:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.75-4.68(m, 1H),4.44-4.41(m,1H),4.30-4.27(m,1H),4.13(s,1H),3.08-2.95(m,11 H),2.87(d,J＝14.0Hz,3H),2.68-2.58(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.69- 1.66(m,4H),1.00(d,J＝5.2Hz,6H)；MS(ESI)m/z 596.0(M+H)。
S25-11-67:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.64-4.60(m, 1H),4.52-4.48(m,1H),4.13(s,1H),3.41-3.35(m,2H),3.19-2.96(m,11 H),2.64-2.52(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.66-1.63(m,4H),1.41-1.33(m, 3H),0.97(d,J＝5.2Hz,6H)；MS(ESI)m/z 610.0(M+H)。
S25-11-68:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(s,1H),4.58-4.55(m, 1H),4.45-4.42(m,1H),4.18(s,1H),3.59-3.49(m,2H),3.28-2.97(m,11 H),2.63-2.55(m,1H),2.29-2.26(m,1H),1.94-1.82(m,5H),1.66-1.58(m, 2H)；MS(ESI)m/z 580.0(M+H)。
S25-11-69:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.82-4.76(m, 1H),4.14(s,1H),4.05-4.02(m,1H),3.60-3.47(m,2H),3.11-2.95(m,9 H),2.60-2.55(m,1H),2.22-1.95(m,5H),1.71-1.62(m,1H),1.63(s,3H), 1.42(s,3H)；MS(ESI)m/z 594.0(M+H)。
S25-11-70:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.80-4.77(m, 1H),4.44-4.25(m,1H),4.14(s,1H),3.19-2.96(m,11H),2.90(d,J＝7.6 Hz,3H),2.64-2.60(m,1H),2.27-2.22(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.09- 1.01(m,6H)；MS(ESI)m/z 582.0(M+H)。
S25-11-71:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.75-4.67(m, 2H),4.45-4.42(m,1H),4.31-4.27(m,1H),4.14(s,1H),3.18-2.96(m,9 H),2.87(d,J＝15.2Hz,3H),2.63-2.60(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.78- 1.62(m,8H),1.31-1.25(m,4H),1.04-1.02(m,2H)；MS(ESI)m/z 636.1 (M+H)。
S25-11-72:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.24-4.20(m, 1H),4.13(s,1H),3.53-3.43(m,4H),3.09-2.95(m,9H),2.69-2.62(m,1 H),2.48-2.41(m,1H),2.31-2.02(m,4H),1.88-1.79(m,1H),1.69-1.52(m, 2H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 594.1(M+H)。
S25-11-73:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.75-4.72(m, 1H),4.36-4.33(m,1H),4.12(s,1H),3.52-3.48(m,3H),3.09-2.95(m,9 H),2.63-2.59(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.25-2.16(m,2H),2.05-1.95(m, 2H),1.88-1.79(m,1H),1.66-1.60(m,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)；MS (ESI)m/z 594.0(M+H)。
S25-11-74:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.25(m,6H),4.74- 4.71(m,1H),4.52-4.35(m,1H),4.12(s,1H),3.52-3.48(m,2H),3.14- 2.92(m,14H),2.67-2.61(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.67-1.58(m,1H)； MS(ESI)m/z 630.1(M+H)。
S25-11-75:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(s,1H),4.56-4.45(m, 2H),4.12(s,1H),3.74-3.60(m,6H),3.04-2.95(m,11H),2.81(s,3H), 2.61-2.57(m,1H),2.23-2.20(m,1H),2.12-2.02(m,4H),1.68-1.59(m,1 H)；MS(ESI)m/z 623.1(M+H)。
S25-11-76:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(s,1H),4.59-4.48(m, 2H),4.12(s,1H),3.74-3.58(m,6H),3.20-2.95(m,13H),2.61-2.57(m,1 H),2.24-2.11(m,5H),1.68-1.58(m,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；MS (ESI)m/z 637.1(M+H)。
S25-11-77:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.80-4.69(m, 1H),4.43-4.26(m,1H),4.13(s,1H),3.41-3.35(m,2H),3.03-2.94(m,9 H),2.85(d,J＝14.8Hz,3H),2.61-2.57(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.74- 1.61(m,3H),0.99,0.97(s,9H总计)；MS(ESI)m/z610.1(M+H)。
S25-11-78:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.78-4.74(m, 1H),4.44-4.26(m,1H),4.14(s,1H),3.30-2.96(m,11H),2.90(d,J＝9.6 Hz,3H)2.63-2.59(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.97- 1.91(m,2H),1.73-1.63(m,5H),1.33-1.27(m,2H)；MS(ESI)m/z 608.2 (M+H)。
S25-11-79:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24,7.21(s,1H总计), 4.69-4.42(m,2H),4.13(s,1H),3.09-2.96(m,13H),2.65-2.58(m,1H), 2.31-2.22(m,2H),1.68-1.52(m,7H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.28-1.21 (m,2H)；MS(ESI)m/z 622.4(M+H)。
S25-11-80:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16,7.14(s,1H总计), 4.69-4.66(m,1H),4.35-4.17(m,1H),4.05(s,1H),3.20-2.87(m,11H), 2.80(d,J＝11.2Hz,3H),2.56-2.49(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.78-1.56 (m,7H),1.27-1.00(m,3H),0.97-0.92(m,2H)；MS(ESI)m/z 622.0 (M+H)。
S25-11-81:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23,7.19(s,1H总计), 4.65-4.40(m,2H),4.11(s,1H),3.10-2.86(m,13H),2.67-2.64(m,1H), 2.24-2.21(m,1H),1.82-1.64(m,7H),1.39-1.18(m,6H),1.01-0.98(m,2 H)；MS(ESI)m/z 636.1(M+H)。
S25-11-82:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.58(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.45(d,J＝14.4Hz,1H),4.13(s,1H),3.47-3.41(m,2H), 3.12-2.95(m,11H),2.69-2.58(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.78-1.62(m,5 H),1.12(s,3H),1.04(s,3H)；MS(ESI)m/z 608.3(M+H)。
S25-11-83:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35,7.26(s,1H总计), 4.70-4.67(m,1H),4.54-4.34(m,1H),4.15(s,1H),3.42-3.38(m,1H), 3.21-2.86(m,13H),2.69-2.63(m,1H),2.24-2.17(m,2H),2.02-1.69(m,8 H),0.93,0.84(t,J＝6.8Hz,3H总计)；MS(ESI)m/z622.4(M+H)。
S25-11-84:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37,7.36,7.31,7.30(s,1 H总计),4.65-4.50(m,2H),4.15(s,1H),3.48-3.38(m,2H),3.25-2.96(m, 11H),2.68-2.53(m,1H),2.27-2.24(m,1H),2.05-1.63(m,8H),1.47-1.44 (m,3H),0.91,0.79(t,J＝7.2Hz,3H总计)；MS(ESI)m/z 636.6(M+H)。
S25-11-85:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.71-4.68(m, 1H),4.31-4.22(m,1H),4.12(s,1H),3.81-3.73(m,1H),3.18-2.95(m,9 H),2.77(s,3H),2.67-2.59(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.68-1.59(m,1H), 1.42(d,J＝5.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z 568.0(M+H)。
S25-11-86:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26,7.24(s,1H总计), 4.74-4.62(m,1H),4.48-4.28(m,1H),4.14(s,1H),3.88-3.72(m,1H), 3.28-2.91(m,11H),2.62-2.59(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.66-1.63(m,1 H),1.51-1.39(m,6H),1.33,1.27(t,J＝7.2Hz,3H总计)；MS(ESI)m/z 582.1(M+H)。
S25-11-87:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.67-4.59(m, 1H),4.31-4.28(m,0.5H),4.19-4.15(m,0.5H),4.14(s,1H),3.95-3.91(m, 1H),3.18-2.96(m,9H),2.73(d,J＝7.2Hz,3H),2.69-2.59(m,1H),2.41- 2.38(m,3H),2.27-2.24(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.69-1.59(m,1H)； MS(ESI)m/z 580.0(M+H)。
S25-11-88:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(s,1H),4.32-4.21(m, 3H),4.18-4.16(m,1H),4.15(s,1H),3.83-3.72(m,2H),3.11-2.96(m,10 H),2.82(s,3H),2.65-2.61(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.26-2.23(m,1H), 1.69-1.63(m,1H)；MS(ESI)m/z 596.0(M+H)。
S25-11-89:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30-7.22(m,5H),4.76- 4.45(m,4H),4.14(s,1H),3.51-3.45(m,4H),3.19-2.96(m,10H),2.65- 2.61(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.67-1.60(m,1H),1.40-1.35(m,3H)； MS(ESI)m/z 656.0(M+H)。
S25-11-90:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.72-4.61(m, 1H),4.51-4.42(m,1H),4.33-4.10(m,4H),3.90-3.60(m,3H),3.12-2.89 (m,10H),2.69-2.58(m,1H),2.41-2.20(m,3H),1.65-1.62(m,1H),1.37- 1.27(m,3H)；MS(ESI)m/z 610.2(M+H)。
S25-11-91:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24,7.22(s,1H总计), 4.78-4.74(m,1H),4.31-4.20(m,1H),4.13(s,1H),3.47-3.37(m,1H), 3.21-2.92(m,9H),2.79(d,J＝5.2Hz,3H),2.66-2.59(m,1H),2.25-2.22 (m,1H),2.12-2.09(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.74-1.60(m,4H),1.46- 1.40(m,2H),1.32-1.22(m,1H)；MS(ESI)m/z 608.3(M+H)。
S25-11-92:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25,7.24(s,1H总计), 4.83-4.82(m,1H),4.22-4.10(m,1H),4.12(s,1H),3.20-2.90(m,9H), 2.70(d,J＝10.8Hz,3H),2.65-2.57(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.67-1.61 (m,1H),1.53(s,9H)；MS(ESI)m/z 582.1(M+H)。
S25-11-93:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35,7.30(s,1H总计), 4.76-4.73(m,1H),4.49-4.38(m,1H),4.11(s,1H),3.53-3.47(m,1H), 3.18-2.91(m,10H),2.66-2.59(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.67-1.61(m,1 H),1.56,1.53(s,9H总计),1.13,1.03(t,J＝7.2Hz,3H总计)；MS(ESI) m/z 596.1(M+H)。
S25-11-94:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23,7.22(s,1H总计), 4.82-4.73(m,1H),4.26-4.14(m,1H),4.11(s,1H),3.22-2.92(m,9H), 2.71,2.68(s,3H总计),2.65-2.58(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.95-1.87 (m,2H),1.67-1.58(m,1H),1.50,1.48(s,6H总计),1.06(t,J＝7.2Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 596.0(M+H)。
S25-11-95:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37,7.32(s,1H总计), 4.79-4.75(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.12(s,1H),3.58-3.52(m,1H), 3.20-2.92(m,10H),2.68-2.60(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.96-1.90(m,2 H),1.69-1.59(m,1H),1.53-1.50(m,6H),1.07-1.01(m,6H)；MS(ESI) m/z 610.1(M+H)。
S25-11-96:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26,7.24(s,1H总计), 4.79-4.73(m,1H),4.26-4.15(m,1H),4.13(s,1H),3.21-2.92(m,9H), 2.70,2.68(s,3H总计),2.70-2.58(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.96-1.93 (m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.67-1.63(m,7H),1.13(s,9H)；MS(ESI)m/z 638.1(M+H)。
S25-11-97:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40,7.35(s,1H总计), 4.78-4.75(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.12(s,1H),3.63-3.55(m,1H), 3.07-2.95(m,10H),2.67-2.60(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.94-1.86(m,2 H),1.82-1.79(m,7H),1.13,1.11(s,9H总计),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)； MS(ESI)m/z 652.1(M+H)。
S25-11-98:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.80-4.76(m, 1H),4.41-4.30(m,1H),4.15(s,1H),3.21-2.95(m,10H),2.84,2.89(s,3 H总计),2.67-2.58(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.54- 1.49(m,3H),1.23-1.20(m,1H),0.85-0.71(m,3H),0.52-0.41(m,1H)； MS(ESI)m/z 594.2(M+H)。
S25-11-99:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27,7.26(s,1H总计), 4.97-4.94(m,1H),4.80-4.44(m,1H),4.62-4.58(m,0.4H),4.32-4.29(m, 0.6H),4.14(s,1H),3.21-2.92(m,11H),2.68-2.61(m,1H),2.27-2.23(m, 1H),1.70-1.60(m,1H),1.51-1.47(m,3H),1.37,1.24(t,J＝7.2Hz,3H 总计),1.35-1.31(m,1H),0.85-0.82(m,2H),0.64-0.39(m,2H)；MS(ESI) m/z 608.2(M+H)。
S25-11-100:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),4.77-4.73(m, 2H),4.13(s,1H),3.24-2.92(m,12H),2.65-2.57(m,1H),2.25-2.22(m,1 H),1.64-1.61(m,2H),1.19-1.14(m,2H),0.92-0.81(m,2H),0.77-0.75(m, 2H),0.40-0.32(m,2H)；MS(ESI)m/z 606.0(M+H)。
S25-11-101:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),4.82-4.75(m, 2H),4.12(s,1H),3.70-3.62(m,1H),3.21-2.92(m,10H),2.65-2.57(m,1 H),2.24-2.21(m,1H),1.64-1.62(m,2H),1.41-1.37(m,4H),1.00-0.68(m, 5H),0.51-0.24(m,2H)；MS(ESI)m/z 620.1(M+H)。
S25-11-102:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26,7.21(s,1H总计), 4.75-4.72(m,1H),4.34-4.28(m,1H),4.13(s,1H),3.71-3.62(m,1H), 3.11-2.92(m,9H),2.85-2.78(m,3H),2.65-2.58(m,1H),2.39-2.35(m,1 H),2.25-2.22(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.73-1.53(m,8H),1.43-1.28(m, 1H)；MS(ESI)m/z 620.0(M+H)。
S25-11-103:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30,7.28,7.25(s,1H总 计),4.79-4.75(m,1H),4.66-4.48(m,1H),4.13(s,1H),3.82-3.78(m,1H), 3.22-2.92(m,11H),2.69-2.60(m,2H),2.40-2.38(m,1H),2.26-2.23(m,1 H),2.13-2.07(m,1H),1.68-1.41(m,8H),1.29,1.23(t,J＝7.2Hz,3H总 计)；MS(ESI)m/z 634.1(M+H)。
S25-11-104:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37,7.30(s,1H总计), 4.79-4.76(m,1H),4.60-4.42(m,1H),4.15(s,1H),3.29-2.98(m,14H), 2.64-2.60(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.15,1.07(s,9H 总计)；MS(ESI)m/z 596.2(M+H)。
S25-11-105:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38,7.31(s,1H总计), 4.69-4.62(m,2H),4.14(s,1H),3.52-3.41(m,2H),3.28-2.88(m,11H), 2.70-2.61(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.51-1.44(m,3 H),1.09,0.99(s,9H总计)；MS(ESI)m/z 610.0(M+H)。
S25-11-106:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42(s,1H),4.76-4.72(m, 1H),4.57-4.53(m,1H),4.13(s,1H),3.20-2.92(m,13H),2.61-2.58(m,1 H),2.26-2.23(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.39,1.38(s,3H总计),0.97(s, 9H)；MS(ESI)m/z 610.0(M+H)。
S25-11-106:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(s,1H),4.97-4.94(m, 1H),4.43-4.28(m,1H),4.14(s,1H),3.94-3.63(m,1H),3.21-2.98(m,9 H),2.85,2.74(s,3H总计),2.67-2.59(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.27- 2.24(m,1H),1.94-1.93(m,1H),1.82-1.52(m,6H),1.25,1.18(s,3H总 计),0.98-0.93(m,6H)；MS(ESI)m/z 662.0(M+H)。
S25-11-107:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.38(s,1H),4.95-4.92(m, 1H),4.43-4.40(m,1H),4.14(s,1H),3.79-3.76(m,1H),3.21-2.91(m,11 H),2.69-2.62(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.27-2.24(m,1H),1.82-1.58(m, 6H),1.47-1.44(m,1H),1.26-1.21(m,6H),1.00-0.98(m,5H),0.93(s,1 H)；MS(ESI)m/z 676.1(M+H)。
S25-11-108:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28,7.25(s,1H总计), 4.76-4.72(m,1H),4.50-4.32(m,1H),4.14(s,1H),3.28-2.95(m,11H), 2.91(s,3H),2.66-2.60(m,2H),2.46-2.44(m,1H),2.27-2.15(m,2H), 2.02-1.94(m,5H),1.66-1.60(m,1H),1.22(s,3H),1.08-1.06(m,1H), 0.94,0.91(s,3H总计)；MS(ESI)m/z 662.1(M+H)。
S25-11-109 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28,7.26,7.25(s,1H总 计),4.67-4.61(m,1H),4.57-4.50(m,1H),4.42-4.36(m,1H),4.14(s,1H), 3.38-3.37(m,1H),3.28-2.88(m,11H),2.67-2.45(m,3H),2.28-2.05(m,2 H),2.00-1.91(m,5H),1.67-1.61(m,1H),1.41(t,J＝5.6Hz,3H),1.26- 1.17(m,3H),1.06-1.04(m,2H),0.88-0.83(m,2H)；MS(ESI)m/z676.1 (M+H)。
S25-11-110:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.72-4.58(m, 2H),4.12(s,1H),3.05-2.96(m,13H),2.70-2.59(m,1H),2.25-2.22(m,1 H),1.70-1.61(m,1H),1.01-0.93(m,4H)；MS(ESI)m/z 566.0(M+H)。
S25-11-111:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.72-4.64(m, 2H),4.14(s,1H),3.50-3.44(m,1H),3.21-2.82(m,11H),2.62-2.59(m,1 H),2.26-2.23(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.51-1.43(m,3H),1.10-0.80(m, 3H),0.70-0.32(m,1H)；MS(ESI)m/z 580.0(M+H)。
S25-11-112:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.76-4.67(m, 2H),4.12(s,1H),3.45-3.39(m,1H),3.18-2.91(m,11H),2.67-2.57(m,1 H),2.25-2.22(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.31-1.25(m,2H),1.08-0.92(m, 1H),0.84-0.82(m,3H),0.52-0.47(m,3H)；MS(ESI)m/z 606.0(M+H)。
S25-11-113:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.63-4.59(m, 1H),4.49-4.46(m,1H),4.12(s,1H),3.24-2.92(m,13H),2.68-2.58(m,1 H),2.25-2.22(m,1H),1.74-1.63(m,8H),1.43-1.38(m,1H),1.36-1.24(m, 6H),1.02-0.97(m,2H)；MS(ESI)m/z 650.2(M+H)。
S25-11-114:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.82-4.58(m, 2H),4.13(s,1H),3.28-2.92(m,13H),2.68-2.59(m,1H),2.26-2.23(m,1 H),1.73-1.63(m,8H),1.28-1.17(m,5H),1.02-0.97(m,2H),0.81-0.77(m, 2H),0.47-0.41(m,2H)；MS(ESI)m/z 676.2(M+H)。
S25-11-115:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.97(m,1 H),4.64(m,1H),4.68-4.62(m,1H),4.12(s,1H),3.85-3.58(m,1H), 3.25-2.90(m,13H),2.64-2.57(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.68-1.58(m,1 H),1.22-1.15(m,1H),0.81-0.79(m,2H),0.48-0.44(m,2H)；MS(ESI) m/z 612.1(M+H)。
S25-11-116:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28,7.24(s,1H总计), 4.78-4.74(m,1H),4.65-4.62(m,1H),4.08(s,1H),3.78-3.72(m,2H), 3.66-3.63(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.20-2.82(m,12H),2.64-2.55(m,1 H),2.20-2.17(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.17-1.16(m,7H),0.76-0.72(m, 2H),1.43-0.39(m,2H)；MS(ESI)m/z 652.1(M+H)。
S25-11-117:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.81-4.77(m, 1H),4.62-4.58(m,1H),4.10(s,1H),3.36-3.33(m,1H),3.22-2.91(m,12 H),2.64-2.55(m,1H),2.21-2.18(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.17-1.11(m, 2H),0.76-0.73(m,4H),0.43-0.32(m,4H)；MS(ESI)m/z 620.0(M+H)。
S25-11-118:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),4.75-4.72(m, 0.5H),4.55(m,1H),4.46-4.42(m,0.5H),4.10(s,1H),3.42-3.40(m,1H), 3.12-2.85(m,13H),2.65-2.55(m,1H),2.21-2.10(m,4H),1.99-1.97(m,1 H),1.91-1.81(m,4H),1.65-1.56(m,1H),1.15-1.09(m,1H),0.77-0.73(m, 2H),0.42-0.36(m,2H)；MS(ESI)m/z 634.0(M+H)。
S25-11-119:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.42,7.38(s,1H总计), 4.82-4.71(m,2H),4.13(s,1H),3.48-3.38(m,2H),3.28-2.83(m,11H), 2.68-2.60(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.34-1.28(m,1 H),1.05,0.95(s,9H总计),0.88-0.84(m,2H),0.53-0.48(m,2H)；MS (ESI)m/z 636.1(M+H)。
S25-11-120:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43,7.31(s,1H总计), 4.89-4.82(m,0.5H),4.71-4.67(m,1H),4.32-4.29(m,0.5H),4.14(s,1H), 3.50-3.47(m,2H),3.22-2.96(m,10H),2.67-2.64(m,1H),2.27-2.23(m,2 H),1.66-1.60(m,1H),1.44-1.28(m,6H),1.15-0.99(m,6H)；MS(ESI) m/z 610.0(M+H)。
S25-11-121:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.62-4.38(m, 2H),4.14(s,1H),4.01(s,1H),3.25-2.88(m,11H),2.69-2.57(m,1H), 2.45-2.33(m,2H),2.27-2.05(m,2H),2.02-1.71(m,3H),1.69-1.58(m,1 H),1.48-1.37(m,3H)；MS(ESI)m/z 594.2(M+H)。
S25-11-122:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.82-4.75(m, 1H),4.50-4.31(m,1H),4.15(s,1H),3.99-3.75(m,3H),3.52-3.35(m,3 H),3.25-2.82(m,13H),2.69-2.63(m,1H),2.27-2.24(m,2H),1.70-1.60 (m,2H)；MS(ESI)m/z 610.2(M+H)。
S25-11-123:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.73-4.49(m, 2H),4.13(s,1H),3.95-3.75(m,3H),3.48-3.30(m,3H),3.25-2.70(m,12 H),2.69-2.60(m,1H),2.26-2.23(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.40(t,J＝ 7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 624.2(M+H)。
S25-11-124:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.21(m,5H),4.40- 4.36(m,2H),4.14(s,1H),3.60-3.33(m,5H),3.25-2.82(m,9H),2.79(s, 3H),2.68-2.61(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI) m/z 642.1(M+H)。
S25-11-125:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.81-4.71(m, 1H),4.44-4.26(m,1H),4.15(s,1H),3.84-3.82(m,1H),3.21-2.87(m,9 H),2.78(s,3H),2.69-2.55(m,1H),2.35-2.17(m,3H),1.95-1.73(m,4H), 1.69-1.59(m,3H)；MS(ESI)m/z 594.1(M+H)。
S25-11-126:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26,7.24(s,1H总计), 4.75-4.71(m,0.6H),4.61-4.59(m,1H),4.52-4.48(m,0.5H),4.14(s,1H), 3.89-3.82(m,1H),3.25-2.95(m,11H),2.65-2.62(m,1H),2.26-2.14(m,3 H),1.95-1.84(m,4H),1.72-1.62(m,3H),1.35,1.28(t,J＝7.2Hz,3H总 计)；MS(ESI)m/z 608.2(M+H)。
S25-11-127:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21,7.20(s,1H总计), 4.80-4.68(m,1H),4.44-4.40(m,0.5H),4.28-4.25(m,0.5H),4.11(s,1H), 3.59-3.42(m,2H),3.24-2.85(m,10H),2.67-2.56(m,1H),2.23-1.90(m,5 H),1.83-1.58(m,4H),1.45-1.24(m,6H)；MS(ESI)m/z 622.3(M+H)。
S25-11-128:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33,7.24(s,1H总计), 5.03-4.96(m,2H),4.14-4.10(m,3H),3.87-3.62(m,2H),3.48-3.38(m,1 H),3.25-2.89(m,9H),2.70-2.63(m,1H),2.27-2.24(m,1H),1.71-1.55(m, 3H),1.35-1.19(m,4H),0.98(s,6H)；MS(ESI)m/z640.0(M+H)。
S25-11-129:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69-7.49(m,5H),7.13(s, 1H),4.49-4.32(m,4H),4.13(s,1H),3.23-2.88(m,9H),2.70-2.56(m,1 H),2.29-2.22(m,1H),1.68-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 602.1(M+H)。
S25-11-130:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(s,1H),4.53(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.43(d,J＝12.4Hz,1H),4.12(s,1H),3.23-2.86(m,10H), 2.67-2.55(m,1H),2.25-2.21(m,1H),1.67-1.57(m,1H),0.96-0.95(m,4 H)；MS(ESI)m/z 552.1(M+H)。
S25-11-131:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.49(m,5H), 7.31,7.16(s,1H总计),4.63-4.23(m,4H),4.13(s,1H),3.22-2.89(m,11 H),2.70-2.56(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.69-1.59(m,1H),1.48(t,J＝ 7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 630.1(M+H)。
S25-11-132:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67-7.46(m,5H), 7.23,7.18(s,1H总计),4.63-4.39(m,4H),4.12(s,1H),3.22-2.81(m,11 H),2.68-2.53(m,1H),2.23-2.20(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.36-1.31(m, 1H),0.85-0.78(m,2H),0.47-0.42(m,2H)；MS(ESI)m/z656.2(M+H)。
S25-11-133:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.55-7.52(m,5H),7.14, 6.99(s,1H总计),4.62-4.55(m,0.4H),4.40-4.25(m,1H),4.13-3.98(m, 1.5H),3.22-2.88(m,10H),2.71-2.56(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.80- 1.1.78(m,3H),1.66-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z616.2(M+H)。
S25-11-134:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21-6.99(m,5H), 6.89,6.79(s,1H总计),4.72-4.62(m,1H),3.86(s,1H),3.62-3.52(m,1H), 3.32-3.10(m,2H),3.00-2.55(m,11H),2.40-2.39(m,1H),2.02-1.95(m,1 H),1.42-1.33(m,1H),1.29-1.09(m,6H),0.93-0.80(m,1H),0.52-0.42(m, 2H),0.10-0.01(m,2H)；MS(ESI)m/z 698.1(M+H)。
S25-11-135:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.48(s,1H),4.83-4.62(m, 2H),4.13(s,1H),3.85-3.63(m,6H),3.23-2.87(m,13H),2.68-2.58(m,1 H),2.28-2.00(m,5H),1.68-1.59(m,1H),1.29-1.18(m,1H),0.86-0.78(m, 2H),0.52-0.42(m,2H)；MS(ESI)m/z 663.3(M+H)。
S25-11-136:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32,7.24,7.23(s,1H总 计),4.78-4.50(m,2H),4.12,3.87(s,1H总计),3.25-2.95(m,13H),2.68- 2.62(m,1H),2.25-2.11(m,1H),1.78-1.54(m,3H),1.20-1.10(m,1H), 1.00,0.97,0.94(s,9H总计),0.86-0.75(m,2H),0.51-0.41(m,2H)；MS (ESI)m/z 650.1(M+H)。
S25-11-137:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52-7.19(m,6H),4.76- 4.57(m,2H),4.14(s,1H),3.52-3.36(m,4H),3.22-2.90(m,11H),2.67- 2.60(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.47(t,J＝14.0Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 644.5(M+H)。
S25-11-138:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53-7.28(m,6H),4.76- 4.57(m,2H),4.16(s,1H),3.68-3.40(m,3H),3.23-2.91(m,12H),2.71- 2.61(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.71-1.65(m,1H),1.32-1.18(m,1H), 0.89-0.78(m,2H),0.55-0.45(m,2H)；MS(ESI)m/z670.1(M+H)。
S25-11-139:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29,7.28(s,1H总计), 4.83-4.75(m,1H),4.71-4.65(m,1H),4.15(s,1H),3.54-3.36(m,1H), 3.23-2.98(m,12H),2.69-2.61(m,1H),2.42-2.25(m,2H),2.02-1.97(m,2 H),1.74-1.62(m,5H),1.35-1.16(m,3H),0.87-0.78(m,2H),0.54-0.44(m, 2H)；MS(ESI)m/z 648.1(M+H)。
S25-11-140:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34(s,1H),5.12-5.03(m, 2H),4.16(s,1H),3.75-3.73(m,1H),3.25-2.96(m,10H),2.69-2.62(m,1 H),2.31-2.25(m,1H),1.76-1.65(m,2H),1.61-1.41(m,1H),1.28-1.16(m, 1H),1.04-0.95(m,1H),0.94-0.73(m,6H),0.55-0.30(m,4H)；MS(ESI) m/z 646.1(M+H)
S25-11-141:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33,7.32,7.29(s,1H总 计),4.85-4.61(m,2H),4.15(s,1H),3.21-2.90(m,13H),2.70-2.60(m,1 H),2.29-2.25(m,1H),1.91-1.60(m,7H),1.41-1.15(m,4H),1.12-0.75(m, 4H),0.54-0.40(m,2H)；MS(ESI)m/z 662.1(M+H)
S25-11-142:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35,7.30(s,1H总计), 4.83-4.59(m,2H),4.15(s,1H),3.40-3.35(m,1H),3.24-2.93(m,12H), 2.68-2.61(m,1H),2.29-2.25(m,1H),2.08-1.92(m,1H),1.85-1.42(m,11 H),1.35-1.16(m,3H),0.86-0.78(m,2H),0.54-0.41(m,2H)；MS(ESI) m/z 676.1(M+H)
S25-11-143:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(s,1H),4.82-4.71(m, 1H),4.58-4.42(m,1H),4.14(s,1H),4.11-4.01(m,1H),3.21-2.97(m,11 H),2.68-2.59(m,1H),2.48-2.33(m,2H),2.28-2.20(m,1H),2.18-1.60(m, 5H),1.21-1.10(m,1H),0.85-0.74(m,2H),0.48-0.35(m,2H)；MS(ESI) m/z 620.1(M+H)。
S25-11-144:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29,7.25(s,1H总计), 4.68-4.62(m,1H),4.36-4.30(m,1H),4.12(s,1H),3.15-2.93(m,12H), 2.70-2.60(m,1H),2.28-2.22(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.51(d,J＝6.4 Hz,3H),097-0.73(m,6H),0.67-0.38(m,6H)；MS(ESI)m/z 634.1(M+H)
S25-11-145:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86-7.72(m,2H),7.57- 7.43(m,3H),7.22,7.08(s,1H总计),4.64-4.36(m,2H),4.12(s,1H), 3.73-3.61(m,1H),3.23-2.89(m,10H),2.66-2.48(m,1H),2.30-2.20(m,1 H),2.04-1.99(m,6H),1.65-1.56(m,1H),1.19,0.98(t,J＝7.2Hz,3H总 计)；MS(ESI)m/z 658.1(M+H)。
S25-11-146:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(s,1H),5.10(d,J ＝14.0Hz,1H),4.75(d,J＝14.0Hz,1H),4.15(s,1H),4.10-4.08(m,2H), 3.30-2.96(m,13H),2.69-2.58(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.69-1.60(m,1 H),1.02(s,9H)；MS(ESI)m/z 626.1(M+H)。
S25-11-147:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.60-4.42(m, 2H),4.14(s,1H),3.22-2.90(m,12H),2.70-2.62(m,1H),2.27-2.23(m,1 H),1.70-1.60(m,1H),1.59(s,3H),1.31-1.22(m,2H),1.08-0.87(m,2H)； MS(ESI)m/z 580.1(M+H)。
S25-11-148:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.83-4.66(m, 2H),4.13(s,1H),3.51-3.40(m,2H),3.21-2.96(m,9H),2.69-2.58(m,1 H),2.26-2.22(m,1H),1.69-1.60(m,1H),1.59(s,3H),1.48-1.35(m,4H), 1.05-0.76(m,3H)；MS(ESI)m/z 594.1(M+H)。
S25-11-149:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.56-4.52(m, 1H),4.18-4.13(m,2H),3.21-2.97(m,9H),2.66(s,3H),2.65-2.45(m,3 H),2.29-2.17(m,2H),2.11-2.02(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.69-1.60(m, 4H)；MS(ESI)m/z 594.1(M+H)。
S-25-11-149:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36,7.35(s,1H总计), 4.53-4.36(m,2H),4.14(s,1H),3.21-2.96(m,11H),2.76-2.47(m,3H), 2.36-2.22(m,1H),2.13-2.02(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.68-1.63(m,4 H),1.23,1.12(t,J＝7.2Hz,3H总计)；MS(ESI)m/z608.1(M+H)。
S25-11-151:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67-7.27(m,5H),6.88(s, 1H),4.11(s,1H),4.05(d,J＝13.6Hz,1H),3.96(d,J＝14.0Hz,1H), 3.21-2.85(m,9H),2.57-2.50(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.90(m,6H), 1.64-1.54(m,1H)；MS(ESI)m/z 630.1(M+H)。
S25-11-152:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,5H),7.21(s,1H), 4.75-4.62(m,1H),4.53-4.27(m,3H),4.13(s,1H),3.20-2.85(m,9H), 2.79(s,3H),2.69-2.57(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.68-1.58(m,1H)； MS(ESI)m/z 616.1(M+H)。
S25-11-153:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73-7.54(m,5H),7.23, 7.18,7.13(s,1H总计),4.87-4.73(m,2H),4.13-4.02(m,2H),3.21-2.88 (m,9H),2.79,2.72(s,3H总计),2.66-2.52(m,1H),2.30-2.21(m,1H), 1.86(d,J＝4.4Hz,3H),1.67-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 630.0(M+H)。
S25-11-154:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64-7.50(m,5H),7.16, 7.08(s,1H总计),5.02-4.98(m,1H),4.68-4.23(m,2H),4.13(s,1H), 3.47-3.35(m,1H),3.21-2.88(m,10H),2.69-2.54(m,1H),2.26-2.20(m,1 H),1.88-1.83(m,3H),1.66-1.57(m,1H),1.44-1.33(m,3H)；MS(ESI) m/z 644.2(M+H)。
S25-11-155:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),4.21(d,J＝14.4Hz,1H),4.31(d,J＝14.0Hz,1H),4.14(s,1H),3.22-2.88(m,11H), 2.69-2.57(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.38(t,J＝7.2 Hz,3H)；MS(ESI)m/z 540.1(M+H)。
S25-11-156:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60-7.45(m,5H),7.21, 7.18(s,1H总计),5.10-4.93(m,1H),4.72-4.64(m,1H),4.49-4.45(1H), 4.12(s,1H),3.22-2.87(m,11H),2.66-2.55(m,1H),2.26-2.18(m,1H), 1.95-1.85(m,3H),1.68-1.58(m,1H),1.15-1.08(m,1H),0.90-0.66(m,2 H),0.50-0.35(m,2H)；MS(ESI)m/z 670.1(M+H)。
S25-11-157:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65-7.48(m,5H),7.26, 7.10(s,1H总计),5.35-5.25(m,0.5H),4.76-4.65(m,1.5H),4.49-4.35(m, 1H),4.11(s,1H),3.21-2.95(m,11H),2.66-2.54(m,1H),2.26-2.19(m,1 H),1.95-1.82(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.20-1.01(m,1H),0.91-0.68(m, 2H),0.48-0.33(m,2H)；MS(ESI)m/z 670.1(M+H)。
S25-11-158:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),6.39(t,J＝ 54.0Hz,1H),4.57(d,J＝13.6Hz,1H),4.46(d,J＝13.2Hz,1H),4.14(s,1 H),3.67(t,J＝14.4Hz,2H),3.15-2.98(m,9H),2.89(s,3H),2.68-2.60(m, 1H),2.28-2.23(m,1H),1.69-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z 590.1(M+H)。
S25-11-159:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.52(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.43(d,J＝14.4Hz,1H),4.14(s,1H),4.11-4.04(m,2H), 3.15-2.90(m,9H),2.68-2.60(m,1H),2.27-2.24(m,1H),1.68-1.62(m,1 H)；MS(ESI)m/z 594.1(M+H)。
S25-11-160:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80-7.78(m,2H),7.64- 7.29(m,3H),7.01,6.93(s,1H总计),4.52-4.41(m,1H),4.15(s,1H), 4.13-4.08(m,1H),3.23-2.87(m,9H),2.77(s,3H),2.61-2.48(m,1H), 2.25-2.20(m,1H),2.05(m,6H),1.66-1.57(m,1H)；MS(ESI)m/z 644.1 (M+H)。
S25-11-161:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41,7.38,7.23(s,1H总 计),4.76-4.45(m,2H),4.16,4.15(s,1H总计),3.62-3.35(m,2H),3.26- 2.96(m,10H),2.70-2.64(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.67-1.55(m,3H), 1.48-1.38(m,3H),1.38-1.28(m,1H),1.24(s,3H),0.92(s,6H)；MS(ESI) m/z 624.1(M+H)。
S25-11-162:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24,7.23(s,1H总计), 4.43(d,J＝13.2Hz,1H),4.30(d,J＝13.6Hz,1H),4.14(s,1H),3.21-2.88 (m,9H),2.69-2.58(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.03-1.69(m,8H),1.69- 1.61(m,1H),1.49(s,3H)；MS(ESI)m/z 594.1(M+H)。
S25-11-163:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.43(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.28(d,J＝12.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.11-2.96(m,9H), 2.66-2.58(m,1H),2.26-2.23(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.78-1.53(m,9 H),1.50(s,3H)；MS(ESI)m/z 608.1(M+H)。
S25-11-164:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.43(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.33(d,J＝14.8Hz,1H),4.10(s,1H),3.03-2.95(m,11H), 2.69-2.57(m,1H),2.26-2.22(m,1H),1.83-1.76(m,6H),1.39-1.25(m,4 H),1.11-1.05(m,2H)；MS(ESI)m/z 608.1(M+H)。
S25-11-165:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.45-4.28(m, 2H),4.13(s,1H),3.21-2.96(m,10H),2.66-2.60(m,1H),2.26-2.15(m,2 H),1.95-1.84(m,3H),1.78-1.60(m,3H),1.45-1.21(m,6H)；MS(ESI) m/z 594.1(M+H)。
S25-11-166:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.17(s,1H),4.48(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.30(d,J＝14.0Hz,1H),4.04(s,1H),3.48(t,J＝12.4Hz,2 H),3.17-2.86(m,11H),2.60-2.50(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.92-1.85 (m,2H),1.60-1.51(m,2H),1.43-1.15(m,6H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)； MS(ESI)m/z 622.2(M+H)。
S25-11-211:MS(ESI)m/z 650.1(M+H)。
S25-11-168:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.64(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.49(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),4.05-3.75(m,4H), 3.51-3.40(m,4H),3.15-2.96(m,9H),2.69-2.60(m,1H),2.26-2.22(m,1 H),1.68-1.62(m,1H)；MS(ESI)m/z 582.2(M+H)。
S25-11-169:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.57(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.39(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.56(t,J＝14.4Hz,2 H),3.23-2.95(m,11H),2.66-2.59(m,1H),2.26-2.23(m,1H),1.98-1.90 (m,3H),1.70-1.60(m,3H),1.55-1.45(m,2H),1.01(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 594.2(M+H)。
S25-11-170:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.44(q,J＝ 14Hz,2H),4.15(s,1H),3.05-2.96(m,9H),2.81-2.79(m,1H),2.64-2.60 (m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.63(q,J＝13.2Hz,1H),1.49(d,J＝6.4Hz, 3H),1.11-1.05(m,1H),0.83-0.81(m,2H),0.62-0.59(m,1H),0.39-0.35 (m,1H)；MS(ESI)m/z 580.2(M+H)。
S25-11-171:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.46(d,J＝ 14Hz,1H),4.34(d,J＝13.2Hz,1H),4.15(s,1H),3.36-3.37(m,1H), 3.05-2.96(m,9H),2.65-2.56(m,1H),2.27-2.21(m,2H),1.68-1.59(m,1 H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3 H)；MS(ESI)m/z 582.3(M+H)。
S25-11-172:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.43(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.33(d,J＝14Hz,1H),4.13(s,1H),3.15-2.96(m,10H), 2.65-2.61(m,2H),2.29-2.23(m,2H),1.96-1.93(m,2H),1.74-1.63(m,5H), 1.31-1.29(m,2H)；MS(ESI)m/z 594.5(M+H)。
S25-11-173:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),5.49(d,J＝ 52.8Hz,1H),4.55(m,1H),4.12(s,1H),3.95-2.43(m,4H),3.04-2.96(m, 9H),2.69-2.61(m,3H),2.41-2.23(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.69-1.58 (m,1H)；MS(ESI)m/z 584.3(M+H)。
S25-11-174:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),5.49(d,J＝ 52.8Hz,1H),4.59(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.83-2.79(m,4H), 3.04-2.96(m,9H),2.65-2.62(m,3H),2.44-2.43(m,1H),2.26-2.22(m,1H), 1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 584.2(M+H)。
S25-11-175:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.54(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.59(d,J＝13.2Hz,1H),4.11(s,1H),3.61-3.53(m,2H), 3.39-3.34(m,6H),3.28-2.81(m,9H),2.67-2.57(m,1H),2.24-1.92(m, 5H),1.68-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 610.0(M+H)。
S25-11-176:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.56(d,J＝ 14.4Hz,1H),4.42(d,J＝14.4Hz,1H),4.12(s,1H),3.89-3.38(m,4H), 3.25-2.91(m,9H),2.65-2.57(m,1H),2.24-2.21(m,1H),2.12-1.74(m,5H), 1.68-1.58(m,1H)；MS(ESI)m/z 596.0(M+H)。
S25-11-177:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(s,1H),4.61(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.42(d,J＝13.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.74-3.61(m,2H), 3.29-3.15(m,2H),3.04-2.95(m,9H),2.69-2.59(m,3H),2.25-2.15(m,4 H),1.69-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z 648.0(M+H)。
S25-11-178:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.41(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.26(d,J＝13.6Hz,1H),4.14(s,1H),3.09-2.96(m,9H), 2.69-2.58(m,1H),2.25-2.22(m,1H),1.81(s,2H),1.68-1.59(m,1H), 1.57(s,6H),1.11(s,9H)；MS(ESI)m/z 624.1(M+H)。
S25-11-179:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.14(s,1H),4.60(d,J＝ 13.6Hz,1H),4.36(d,J＝13.2Hz,1H),4.05(s,1H),3.77-3.70(m,2H), 3.22-2.79(m,13H),2.59-2.49(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.85-1.50(m,7 H)；MS(ESI)m/z 606.0(M+H)
S25-11-180:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(s,1H),4.41-4.38(m, 2H),4.13(s,1H),3.51-3.49(m,1H),3.23-2.91(m,9H),2.69-2.63(m,1 H),2.44-2.40(m,1H),2.27-2.23(m,1H),1.94-1.82(m,2H),1.69-1.53(m, 3H),1.50-1.45(m,2H),1.28(s,3H),0.97(s,6H)；MS(ESI)m/z 648.3 (M+H)。
S25-11-181:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26-7.10(s,1H总计), 4.46(d,J＝13.2Hz,1H),4.33(d,J＝14.0Hz,1H),4.11(s,1H),3.55(s,1 H),3.24-2.87(m,9H),2.69-2.59(m,1H),2.31-2.21(m,3H),2.02-1.76(m, 17H),1.70-1.60(m,1H)；MS(ESI)m/z 646.1.0(M+H)。
S25-11-182:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11(s,1H),4.34(d,J＝ 14.8Hz,1H),4.23(d,J＝14.8Hz,1H),4.05(s,1H),3.63-3.60(m,1H), 3.18-2.88(s,9H),2.60-2.50(m,1H),2.17-2.05(m,3H),1.80-1.71(m,2 H),1.69-1.61(m,4H),1.59-1.52(m,1H)；MS(ESI)m/z580.0(M+H)。
S25-11-183:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12,7.10(s,1H总计), 4.33(d,J＝14.0Hz,1H),4.22(d,J＝14.4Hz,1H),4.05,4.04(s,1H总 计),3.52-3.46(m,1H),3.20-2.88(s,9H),2.61-2.52(m,1H),2.27-2.22(m, 1H),1.61-1.52(m,1H),1.35(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 554.0 (M+H)。
S25-11-184:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.43-4.39(m, 1H),4.33-4.29(m,1H),4.12(s,1H),3.23-2.90(s,11H),2.68-2.55(m,1 H),2.25-2.22(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.87-1.78(m,2H),1.75-1.47 (m,9H),1.36-1.28(m,2H)；MS(ESI)m/z 622.0(M+H)。
S25-11-185:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.75-4.65(m, 1H),4.58-4.42(m,1H),4.12(s,1H),3.72-3.58(m,1H),3.55-3.36(m,2 H),3.25-2.95(s,10H),2.67-2.55(m,1H),2.26-2.21(m,1H),2.06-1.98(m, 1H),1.90-1.82(m,1H),1.62-1.51(m,5H),0.93-0.84(m,6H)；MS(ESI) m/z 622.0(M+H)。
S25-11-186:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.14(m,6H),4.57 (d,J＝14.4Hz,1H),4.40(d,J＝14.4Hz,1H),4.07(s,1H),3.66-3.57(m, 2H),3.35-3.29(m,2H),3.17-2.91(s,10H),2.61-2.51(m,1H),2.20-2.16 (m,1H),2.06-1.98(m,4H),1.62-1.52(m,1H)；MS(ESI)m/z 656.3 (M+H)。
S25-11-187:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),4.48(d,J＝ 14.0Hz,1H),4.30(d,J＝14.0Hz,1H),4.05(s,1H),3.56-3.49(m,2H), 3.23-2.88(s,11H),2.62-2.52(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.92-1.85(m,2 H),1.59-1.39(m,5H),0.85(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z 622.1 (M+H)。
S25-11-188:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.54(d,J＝ 13.2Hz,1H),4.38(d,J＝14.4Hz,1H),4.07(s,1H),3.47-3.35(m,4H), 3.13-2.90(s,9H),2.63-2.55(m,1H),2.21-2.15(m,1H),1.88-1.75(m,4 H),1.63-1.55(m,1H),1.23(s,3H)；MS(ESI)m/z 610.1(M+H)。
S25-11-189:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),4.55(d,J＝ 12.4Hz,1H),4.44(d,J＝16.0Hz,1H),4.12(s,1H),3.22-2.80(m,13H), 2.67-2.56(m,1H),2.25-2.12(m,4H),2.06-1.83(m,5H),1.69-1.59(m,1 H),1.40-1.30(m,3H)；MS(ESI)m/z 608.2(M+H)。
S25-11-190:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.80-4.49(m, 2H),4.14(s,1H),3.25-2.95(m,13H),2.67-2.57(m,1H),2.27-2.22(m,1 H),1.88-1.60(m,3H),1.25-1.12(m,1H),1.02-0.95(m,3H),0.85-0.75(m, 2H),0.48-0.37(m,2H)；MS(ESI)m/z 608.1(M+H)。
S25-11-191:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.81-4.50(m, 2H),4.14(s,1H),3.41-3.35(m,1H),3.21-2.96(m,12H),2.68-2.58(m,1 H),2.27-2.22(m,1H),1.83-1.56(m,3H),1.21-1.10(m,1H),1.02-0.93(m, 7H),0.85-0.75(m,2H),0.52-0.39(m,2H)；MS(ESI)m/z 636.1(M+H)。
S25-11-192:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.81-4.49(m, 2H),4.13(s,1H),3.39-3.35(m,1H),3.23-2.98(m,12H),2.69-2.59(m,1 H),2.26-2.21(m,1H),1.85-1.60(m,3H),1.45-1.35(m,2H),1.23-1.10(m, 1H),0.98(d,J＝7.2Hz,3H),0.85-0.75(m,2H),0.49-0.39(m,2H)；MS (ESI)m/z 622.1(M+H)。
S25-11-193:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24,7.21(s,1H总计), 4.60-4.44(m,2H),4.13(s,1H),3.22-2.91(m,13H),2.69-2.59(m,1H), 2.29-2.09(m,2H),1.69-1.60(m,1H),1.45-1.35(m,3H),1.09-0.95(m,6 H)；MS(ESI)m/z 596.1(M+H)。
S25-11-194:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(s,1H),4.43(d,J＝13.8Hz,1H),4.36(d,J＝14.0Hz,1H),4.14(s,1H),3.12-2.88(m,11H), 2.69-2.55(m,1H),2.28-2.22(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.69-1.58(m,1 H),1.09(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI)m/z 568.0(M+H)。
S25-11-195:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(s,1H),4.47-4.37(m, 2H),4.13(s,1H),3.28-2.94(s,11H),2.67-2.57(m,1H),2.27-2.22(m,1 H),2.00-1.89(m,6H),1.67-1.61(m,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；MS (ESI)m/z 608.0(M+H)。
S25-11-196:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.68-4.61(m, 2H),4.59-4.51(m,1H),4.41-4.39(m,1H),4.15(s,1H),3.99-3.87(m,1 H),3.58-3.52(m,2H),3.22-2.97(m,9H),2.67-2.60(m,2H),2.27-2.24(m, 1H),2.16-2.11(m,2H),2.01-1.95(m,3H),1.71-1.61(m,1H)；MS(ESI) m/z 623.0(M+H)。
S25-11-197:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.56-4.51(m, 2H),4.47-4.32(m,2H),4.14(s,1H),3.94-3.72(m,2H),3.65-3.52(m,2 H),3.22-2.97(m,9H),2.67-2.62(m,2H),2.27-2.24(m,1H),2.01-1.98(m, 4H),1.71-1.61(m,1H)；MS(ESI)m/z 623.0(M+H)。
S25-11-198:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30(s,1H),4.67-4.62(m, 1H),4.49-4.42(m,1H),4.05(s,1H),3.56-3.52(m,1H),3.44-3.31(m,1 H),3.05-2.88(m,9H),2.58-2.45(m,2H),2.35-2.31(m,1H),2.18-2.15(m, 1H),1.69-1.21(m,11H)；MS(ESI)m/z 620.0(M+H)。
S25-11-199:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.19(s,1H),4.67-4.63(m, 1H),4.50-4.46(m,1H),4.06(s,1H),3.89-3.82(m,2H),3.68-3.62(m,2 H),3.16-2.80(m,9H),2.69-2.48(m,3H),2.18-2.11(m,1H),1.60-1.50(m, 1H)；MS(ESI)m/z 601.9(M+H)。
S25-11-200:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(s,1H),4.61-4.56(m, 1H),4.41-4.38(m,1H),4.14(s,1H),3.66-3.61(m,2H),3.19-2.99(m,11 H),2.67-2.60(m,1H),2.28-2.24(m,1H),2.03-1.95(m,2H),1.71-1.61(m, 3H),1.48-1.41(m,1H),0.93(s,9H)；MS(ESI)m/z636.1(M+H)。
S25-11-201:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.47-7.26(m,5H),4.68- 4.58(m,3H),4.18(s,1H),3.56-3.45(m,4H),3.29-2.99(m,11H),2.69- 2.61(m,1H),2.30-2.27(m,1H),1.72-1.63(m,1H),1.21-1.11(m,1H), 0.82-0.77(m,2H),0.43-0.38(m,2H)；MS(ESI)m/z682.3(M+H)。
S25-11-202:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(s,1H),4.70-4.63(m, 2H),4.18(s,1H),3.53-3.48(m,1H),3.31-2.94(m,12H),2.69-2.57(m,2 H),2.48-2.45(m,2H),2.32-2.25(m,1H),2.05-1.98(m,6H),1.70-1.67(m, 1H),1.26-1.22(m,2H),1.18-1.14(m,1H),1.10-1.04(m,2H),0.88-0.84 (m,3H),0.72-0.70(m,1H),0.54-0.49(m,2H)；MS(ESI)m/z702.3 (M+H)。
S25-11-203:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39,7.29(s,1H总计), 4.78-4.65(m,1H),4.36-4.34(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.46-3.40(m,1 H),4.18(s,1H),3.31-2.98(m,11H),2.68-2.63(m,1H),2.32-2.25(m,1 H),1.72-1.65(m,1H),1.46-1.41(m,3H),1.21-1.15(m,3H),1.08-1.02(m, 4H),0.91-0.71(m,2H),0.60-0.40(m,2H)；MS(ESI)m/z 636.0(M+H)。
S25-11-204:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),4.69-4.50(m, 2H),4.41-4.38(m,1H),4.24-4.10(m,3H),3.84-3.68(m,3H),3.21-2.96 (m,10H),2.66-2.59(m,1H),2.42-2.33(m,2H),2.27-2.24(m,1H),1.69- 1.63(m,1H),1.21-1.08(m,1H),0.87-0.73(m,2H),0.48-0.36(m,2H)；MS(ESI)m/z 636.2(M+H)。
S25-11-205:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(s,1H),5.07-5.03(m, 1H),4.61-4.58(m,1H),4.17(s,1H),4.07-4.03(m,1H),3.21-2.69(m,11 H),2.49-2.42(m,1H),2.31-2.27(m,1H),2.02-1.62(m,8H),1.33-1.28(m, 3H),1.07-0.99(m,7H),0.97-0.91(m,2H),0.79-0.68(m,2H)；MS(ESI) m/z 702.4(M+H)。
S25-11-206:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.22(s,1H),4.46-4.43(m, 1H),4.37-4.34(m,1H),4.15(s,1H),3.24-2.99(m,11H),2.67-2.46(m,3 H),2.28-2.25(m,1H),2.18-1.98(m,6H),1.69-1.62(m,2H),1.28(s,3H), 1.07(s,3H)；MS(ESI)m/z 648.3(M+H)。
S25-11-207:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(s,1H),4.73-4.69(m, 1H),4.58-4.55(m,1H),4.16(s,1H),4.01-3.89(m,2H),3.20-2.98(m,10 H),2.67-2.57(m,1H),2.28-2.25(m,1H),1.69-1.62(m,1H),1.11(s,9H)； MS(ESI)m/z 612.3(M+H)。
S25-11-208:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.18(s,1H),4.48(d,J＝ 12.0Hz,1H),4.33(d,J＝14.0Hz,1H),4.14(s,1H),3.22-2.89(m,11H), 2.70-2.59(m,1H),2.26-2.20(m,1H),1.85-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,2 H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z 554.1(M+H)。
S25-11-209:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43,7.39(s,1H总计), 4.85-4.80(m,0.5H),4.71-4.65(m,1.5H),4.16(s,1H),3.24-2.97(m,13 H),2.67-2.61(m,1H),2.31-2.25(m,1H),2.15-1.62(m,8H),1.40-1.15(m, 1H),0.93-0.75(m,6H),0.58-0.45(m,2H)；MS(ESI)m/z 662.1(M+H)。
S25-11-210:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(s,1H),4.76-4.64(m, 1H),4.46-4.38(m,1H),4.12(s,1H),3.45-3.42(m,1H),3.18-2.94(m,11 H),2.65-2.58(m,1H),2.33-2.19(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.36-1.22(m, 6H),1.10-1.07(m,6H)；MS(ESI)m/z 610.1(M+H)。
实施例26.通过路线26合成化合物
路线26
下列化合物按照路线25制备。
向化合物S25-5(3.0g,7.06mmol,1.0当量)的MeOH(50mL)溶液中 添加原甲酸三甲酯(3.74g,7.06mmol,5.0当量)和p-TSA(67mg,0.353 mmol,0.05当量)。将得到的混合物回流过夜。蒸发溶剂，用EtOAc(50 mL)稀释残余物，用饱和NaHCO3水溶液/盐水(1:1,50mL)洗涤得到的 溶液。有机相用NaSO4干燥，过滤，并浓缩。用快速色谱法(200～300 目,PE/EA＝100:1～50:1)纯化残余物，得到为白色固体的想要的产物 S26-1(3.3g,99％):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43(d,J＝6.8Hz,2H), 7.37-7.30(m,6H),7.25-7.19(m,1H),7.07(d,J＝6.8Hz,2H),5.58(s,1 H),5.18(s,2H),3.36(s,6H),2.51(s,3H)。
在-78℃下向S26-1(471mg,1mmol,1.0当量)的无水THF(5mL)溶 液中缓慢添加n-BuLi(2.5M在己烷中,0.44mL,1.1mmol,1.1当量)。在 -78℃下搅拌30分钟后，添加硼酸三异丙酯(0.46ml,2.0mmol,2.0当 量)。在-78℃下搅拌4小时后，添加乙酸(0.165mL,3mmol,3.0当 量)。在将得到的混合物升温到0℃的同时，加入30％H2O2(0.27mL, 2mmol,2.0当量)。在室温下搅拌得到的混合物过夜，然后用饱和 NaHSO3水溶液终止(小心：直到淀粉碘化物为阴性)。得到的溶液用 EtOAc(50mL)萃取。有机相用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、H2O(30 mL)、盐水(30mL)洗涤，并用NaSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到粗 产物S26-2，其直接用于下一步。
向S26-2(1.0mmol,1.0当量)和K2CO3(276g,2mmol,2.0当量)在 MeCN(10mL)中的溶液中添加2-碘丙烷(0.615g,5mmol,5.0当量)。在 80℃下搅拌得到的混合物过夜。过滤反应混合物，浓缩滤液。残余物 用EtOAc(50mL)和H2O(20mL)稀释。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。用快速色谱法(200～300目,PE/EA＝100:1～50:1)纯化残 余物，得到为浅黄色固体的想要的产物S27-3(140mg,34.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),7.38-7.36(m,2H),7.33-7.27(m, 6H),7.20-7.17(m,1H),7.02-7.00(m,2H),5.10(s,2H),4.12-4.08(m,1 H),2.34(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。
向化合物S26-3(0.25g,0.62mmol,1.0当量)的MeOH(20mL)溶液 中加入原甲酸三甲酯(0.33g,3.11mmol,5.0当量)和p-TSA(6mg,0.031 mmol,0.05当量)。将得到的混合物回流过夜。蒸发溶剂，残余物用 EtOAc(50mL)和饱和NaHCO3/盐水(1:1,20mL)稀释。分离有机相，用 Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过Prep-TLC纯化残余物，得到为无色 油的想要的产物S26-4(200mg,72％):1H NMR(400MHz,CD3OD): δ7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.37-7.22(m,6H),7.11(s,1H),7.05(d,J＝7.6 Hz,2H),5.54(s,1H),5.15(s,2H),4.27-4.21(m,1H),3.32(s,6H),2.33 (s,3H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H)。
在–78℃下向二异丙胺(0.17mL,1.2mmol,3.0当量)和TMEDA (0.3mL,2.0mmol,5.0当量)在THF(3mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi 的己烷溶液(2.5M,0.48mL,1.2mmol,3.0当量)。在–78℃下搅拌30分 钟后，添加S26-4(180mg,0.4mmol,1.0当量)的THF(2.0mL)溶液。然 后在–78℃下搅拌得到的深红色溶液30分钟，然后冷却至–100℃。 添加烯酮(173mg,0.36mmol,0.9当量)的THF(2.0mL)溶液。在30分钟 内使得到的反应混合物自然升温至–10℃。反应混合物用饱和NH4Cl (50mL)终止，然后用EtOAc(50mL)萃取。分离有机相，用Na2SO4干 燥，过滤，并浓缩。通过Prep-TLC纯化残余物，得到为浅黄色固体的 想要的产物S26-5(120mg,36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37- 7.33(m,4H),7.26-7.17(m,5H),7.13-7.10(m,1H),6.97(s,1H),5.34(s,1 H),5.22(s,2H),5.07(dd,J＝12.8,12.4Hz,2H),4.02-3.94(m,2H),3.88 (d,J＝10.8Hz,1H),3.21(s,3H),3.13(s,3H),0.72-2.70(m,1H),2.41- 2.32(m,9H),2.00-1.96(m,1H),1.16(dd,J＝6.0,6.0Hz,6H),0.68(s,9 H),0.12(s,3H),0.09(s,3H)。
向化合物S26-5(120mg,0.143mmol,1.0当量)的THF(2mL)溶液 中添加6N HCl(0.17mL)。得到的反应溶液在室温下搅拌1小时。反应 混合物用EtOAc(40mL)稀释。得到的混合物用饱和NaHCO3(10mL)洗 涤，然后用盐水(10mL)洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩， 得到为黄色油的想要的粗产物S26-6。
向粗品化合物S26-6(0.0715mmol,1.0当量)的1,2-二氯乙烷(5mL) 溶液中添加吡咯烷(25μL,0.286mmol,4.0当量)和乙酸(13μL,0.215 mmol,3.0当量)。在室温下搅拌2小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(30 mg,0.0.143mmol,2.0当量)。在室温下搅拌得到的反应混合物2小时。 将反应用饱和NaHCO3水溶液和盐水(1:1,20mL)终止，然后用EtOAc (40mL)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产 物，其直接用于下一步。
在23℃的聚丙烯反应容器中，向粗产物的THF(8mL)溶液中添加 HF水溶液(40％,4mL)。在23℃下剧烈搅拌反应混合物过夜，并倾倒 到饱和K2HPO4水溶液(150mL)中。用EtOAc(2x 20mL)萃取反应混合 物。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步。
在23℃下向HCl/MeOH(4N,1mL)和MeOH(5mL)中的粗产物中 一次性添加Pd/C(10重量％,50mg)。密封反应容器，并用氢气(1atm) 吹扫1小时。然后反应混合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液。残余物 通过制备型HPLC纯化，得到为黄色固体的化合物S26-7-1(13.35mg, 33.6％,3步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,1H),4.50(d,J＝12.8 Hz,1H),4.33(d,J＝12.8Hz,1H),4.16-4.12(m,2H),3.54-3.45(m,2H), 3.26-2.98(m,11H),2.36(dd,J＝14.4,14.0Hz,1H),2.27-2.24(m,1H), 2.16-2.10(m,2H),2.09-2.01(m,2H),1.65(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1 H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z 556.1 (M+H)。
下列化合物类似于S26-7-1制备。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.35(d,J＝14.0Hz,1H), 4.18-4.09(m,3H),3.20-2.88(m,11H),2.36(dd,J＝14.4,14.4Hz,1H), 2.24(ddd,J＝13.6,5.2,2.8Hz,1H),2.09-2.02(m,1H),1.65(ddd,J＝14.0, 14.0,14.0Hz,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H),1.03 (d,J＝4.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 558.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),4.53,4.32(d,J＝13.2Hz, 1H总计),4.46,4.21(d,J＝13.2Hz,1H总计),4.18-4.12(m,1H),4.10(s, 1H),3.25-2.97(m,13H),2.44-2.35(m,1H),2.26-2.23(m,1H),2.17-2.06 (m,1H),1.65(ddd,J＝13.2,13.2,13.2Hz,1H),1.39-1.35(m,6H),1.20(t, J＝7.2Hz,3H),1.03(d,J＝4.4Hz,3H),1.00-0.94(m,3H)；MS(ESI)m/z 586.1(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),4.64,4.08(d,J＝12.8Hz, 1H总计),4.43,4.35(d,J＝12.8Hz,1H总计),4.18-4.13(m,2H),3.19- 2.99(m,11H),2.80(s,3H),2.39(dd,J＝14.4,15.2Hz,1H),2.29-2.19(m, 2H),1.66(ddd,J＝12.4,12.0,12.0Hz,1H),1.41-1.36(m,3H),1.23- 1.17(m,3H),1.10-1.00(m,7H)；MS(ESI)m/z 572.1(M+H)。
实施例27.通过路线27合成化合物
路线27
下列化合物按照路线27制备。
将硼氢化钠(0.387g,10.2mmol)添加到S1-7(3.02g,6.81mmol)在 MeOH(30mL)中的悬浮液中。鼓泡停止并获得完全溶液后，用 NaHCO3(饱和，水溶液)终止反应，并用EtOAc萃取(3x)。合并的 EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。将材料溶解于CH2Cl2(20mL)中， 并添加三苯基膦(2.14g,8.17mmol)。逐滴添加四溴化碳(2.71g,8.17 mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。搅拌过夜后，观察到约50％转化。加入 额外的三苯基膦(2.14g,8.17mmol)和四溴化碳(2.71g,8.17mmol)。1小 时后，浓缩反应混合物，用甲苯研磨残余物(5次)。浓缩合并的甲苯级 分，将该材料通过柱色谱法(Biotage 100g柱,2-20％EtOAc的己烷溶液 梯度)纯化。得到2.71g(71％)产物:Rf0.41(10％EtOAc/己烷)；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.50-7.46(m,2H),7.40-7.32(m,5H),7.29-7.22(m,1 H),7.04(d,J＝8.7Hz,2H),5.11(s,2H),4.67(d,J＝2.3Hz,2H),2.35(d, J＝2.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z 528.95,530.95,532.95(M+Na)。
将氰化钠(0.104g,3.12mmol)添加到S27-1-1(1.08g,2.12mmol)在 DMF(5mL)和水(1mL)中的溶液中。加热反应混合物至70℃过夜。在 冷却到室温时，用EtOAc稀释反应混合物，并用NaHCO3(饱和，水溶 液，2次)、水(2次)和盐水(1次)洗涤。将有机物用硫酸钠干燥，过滤， 并浓缩。该材料通过柱色谱法(Biotage 50g柱,5-40％EtOAc的己烷溶 液梯度)纯化。得到0.82g(85％)为白色固体的产物:Rf 0.33(20％EtOAc/ 己烷)；MS(ESI)m/z476.05,478.04(M+Na)。
将S27-2-1(0.817g,1.80mmol)的溶液添加到氢化钠(矿物油中的 60％分散液,0.158g,3.96mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中。鼓泡停止 后(约5分钟)，添加碘甲烷(0.247mL,3.96mmol)。45分钟后，用 NH4Cl(饱和，水溶液)终止反应混合物并用EtOAc稀释。分离各层，用 水(3次)和盐水(1次)洗涤。将有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓 缩。该材料通过柱色谱法(Biotage 50g柱,5-40％EtOAc的己烷溶液梯 度)纯化。得到0.34g(39％)产物:Rf 0.53(20％EtOAc/己烷)；1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.50-7.44(m,2H),7.40-7.30(m,5H),7.29-7.22(m,1 H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),5.10(s,2H),2.33(d,J＝2.8Hz,3H),2.02(d, J＝4.1Hz,6H)；MS(ESI)m/z 504.06,506.06(M+Na)。
将化合物S27-3-1(0.927g,1.92mmol)和乙酸汞(II)(609mg,1.92 mmol)在乙酸(25mL)中加热到100℃。加热过夜后，将反应混合物加 热到120℃。8小时后，继续在100℃加热过夜。在冷却到室温时， 将反应混合物倾倒到冰水(100mL)中。过滤收集得到的固体，并用水洗 涤(3次)。将固体溶解于CH2Cl2中，并用Na2SO4干燥，过滤，并减压 浓缩。得到930mg(97％)为白色固体的粗产物:1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.50-7.42(m,2H),7.40-7.32(m,5H),7.28-7.24(m,1H),7.03(d, J＝8.2Hz,2H),5.55-5.35(br s,2H),5.08(s,2H),2.33(d,J＝2.7Hz,3 H),1.79(d,J＝5.0Hz,6H)；MS(ESI)m/z 522.19,524.19(M+Na)。
将双-(三氟乙酰氧基)碘苯(178mg,0.414mmol)添加到S27-4-1(207 mg,0.414mmol)在乙腈(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中。搅拌过夜 后，用水(5mL)稀释反应混合物，并搅拌30分钟。用NaHCO3(饱和， 水溶液)稀释反应混合物并用EtOAc萃取(3次)。合并的萃取液用 Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到S27-5-1，其不经纯化用于下一 步:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.48(m,2H),7.40-7.30(m,5H), 7.28-7.24(m,1H),7.06-7.02(m,2H),5.08(s,2H),2.31(d,J＝3.2Hz,3 H),1.74(d,J＝4.6Hz,6H)；MS(ESI)m/z 472.19,474.19(M+H)。
以化合物S15-8为原料，按照化合物S27-5-1的方法制备:1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.46-7.40(m,2H),7.40-7.30(m,5H),7.28-7.20(m,2 H),7.12-7.08(m,2H),5.16(s,2H),2.48(s,3H),2.04(br s,2H),1.61(s,6 H)；MS(ESI)m/z 410.39(M+H)。
将异丁醛(0.029mL,0.32mmol)、乙酸(0.036mL,0.64mmol)和S27- 5-1(100mg,0.212mmol)在1,2-二氯乙烷(2mL)中搅拌。1小时后，添加 三乙酰氧基硼氢化钠(67.4mg,0.318mmol)。1小时后，用NaHCO3(饱 和，水溶液)稀释反应混合物，并用CH2Cl2萃取。合并的萃取液用 Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。该材料通过柱色谱法(Biotage 10g柱, 0-4％MeOH的CH2Cl2溶液梯度)纯化。得到77.8mg(69％)产物(纯度约 为85％):Rf 0.38(5％MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.3- 7.7(m,2H),7.40-7.32(m,5H),7.26-7.20(m,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,2 H),5.08(s,2H),2.31(d,J＝3.2Hz,3H),2.00(d,J＝6.9Hz,2H),1.69(d, J＝6.4Hz,6H),1.68-1.58(m,1H),0.86(d,J＝6.4Hz,6H)；MS(ESI)m/z 528.26,530.26(M+H)。
在-40℃下将正丁基锂(0.127mL,2.2M/己烷,0.279mmol)添加到二 异丙胺(0.0395mL,0.279mmol)的THF(5mL)溶液中。将反应混合物冷 却至-78℃，并添加TMEDA(0.073mL,0.48mmol)。逐滴添加化合物 S27-6-1(77mg,0.15mmol)的THF(1mL)溶液。在开始时生成橙色溶 液，但是当加入溶液时颜色褪色。添加另外的二异丙基氨基锂(1.8M溶 液,0.155mL,0.279mmol)，产生橙色。在-78℃下搅拌反应5分钟。向 反应混合物中逐滴添加烯酮S1-9(58.4mg,0.121mmol)的THF(0.5mL) 溶液。在45分钟内从-78℃到-20℃搅拌反应，用饱和NH4Cl水溶液 终止，并用EtOAc萃取(3次)。将合并的EtOAc萃取液干燥(硫酸钠)并 浓缩，得到粗产物，将其在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm， 19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O； 溶剂B：含有0.1％HCO2H的MeOH；梯度：80→100％B 20分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯 化。收集含有想要的产物的级分，并浓缩，得到14mg化合物S27-7-1 (13％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.0-15.8(br s,1H),7.58-7.45(m,4 H),7.40-7.20(m,6H),5.36(s,2H),5.00-4.85(m,2H),3.93(d,J＝10.4 Hz,1H),3.26-3.18(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.60-2.34(m,9H),2.19- 2.10(brm,1H),2.01(d,J＝4.9Hz,2H),1.76-1.62(m,7H),0.94-0.74(m, 15H),0.27(s,3H),0.13(s,3H)；MS(ESI)m/z 916.49,918.47(M+H)。
将化合物S27-7-1(14.2mg,0.0155mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1mL) 溶液用HF(0.40mL,48-50％水溶液)处理。搅拌过夜后，将混合物倾倒 到K2HPO4(4.8g)的水(20mL)溶液中。用EtOAc萃取(3次)该混合物。 合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将该材料溶解于 MeOH(1mL)、1,4-二氧杂环己烷(1mL)和0.5N HCl/MeOH(0.2mL) 中。添加10％Pd-C(Degussa,5mg)，并引入氢气氛。5小时后，通过硅 藻土过滤反应混合物并减压浓缩。粗产物在使用Polymerx 10μRP-γ100 R柱[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：MeOH， 使用0→100％B梯度洗脱20分钟；质量指导的分级收集]的Waters自 动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。浓缩含有想要的产物的级 分以除去MeOH，并由0.05N HCl的水/CH3CN溶液冷冻干燥，得到 2.4mg(25％)化合物S27-9-1:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.92(d,J＝ 6.4Hz,1H),4.15(s,1H),3.26-2.96(m,9H),2.68-2.56(m,2H),2.40-2.24 (m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.83(s,6H),1.68-1.58(m,1H),0.99(dd,J＝6.9,3.7Hz,6H)；MS(ESI)m/z 546.21(M+H)。
下列化合物按照制备S27-9-1的方法制备。
S27-9-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.96(d,J＝6.4Hz,1H),4.16 (s,1H),3.26-2.96(m,9H),2.61(dd,J＝18.4,5.5Hz,2H),2.40-2.26(m,2 H),1.87(s,6H),1.70-1.58(m,1H),1.01(s,9H)；MS(ESI)m/z 560.26 (M+H)。
将乙醛(0.25mL,4.46mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(60mg,0.28 mmol)添加到S27-9-1(78.5mg,93.7mmol)在乙酸(0.5mL)和CH2Cl2(5 mL)中的溶液中。搅拌过夜后，添加另外的乙醛(0.25mL,4.46mmol)和 三乙酰氧基硼氢化钠(120mg,0.56mmol)。3小时后，将反应混合物用 pH 7.0磷酸盐缓冲液稀释，并用CH2Cl2萃取(3次)。合并的萃取液用硫 酸钠干燥过滤，并减压浓缩。该材料直接用于下一步：MS(ESI)m/z 866.78(M+H)。
化合物S27-8-1(81mg,0.094mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液 用HF(0.40mL,48-50％水溶液)处理。30分钟后，将混合物倾倒到 K2HPO4(4.8g)的水(20mL)溶液中。该混合物用EtOAc萃取(2次)。合 并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将该材料溶解于MeOH(2mL)、1,4-二氧杂环己烷(2mL)和0.5N HCl/MeOH(0.2mL)。 添加10％Pd-C(Degussa,5mg)，并引入氢气氛。2小时后，反应混合物 通过硅藻土过滤并减压浓缩。粗产物在使用Polymerx 10μRP-γ100R 柱[30×21.20mm，10微米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：MeOH，使 用20→100％B梯度洗脱 20分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动 纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。浓缩含有想要的产物的级分 以除去MeOH，并从0.05N HCl的水/CH3CN溶液冷冻干燥，得到 7.7mg(13％)化合物S27-9-3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝2.8Hz,1H),4.16(s,1H),3.64-3.52(m,1H),3.42-3.30(m,1H),3.28-2.94 (m,11H),2.42-2.27(m,2H),2.04-1.85(m,7H),1.70-1.59(m,1H),1.43 (dd,J＝15.1,7.3Hz,3H),0.99(dd,J＝6.4,5.9Hz,3H),0.86(dd,J＝16.0, 6.0Hz,3H)；MS(ESI)m/z 574.33(M+H)。
下列化合物按照制备S27-9-3的方法制备。
S27-9-4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.12(d,J＝4.6Hz,1H),4.16 (s,1H),3.26-2.88(m,16H),2.42-2.24(m,2H),1.92(s,3H),1.88(s,1H), 1.70-1.58(m,1H),1.00-0.94(m,9H)；MS(ESI)m/z 574.32(M+H)。
S27-9-5:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.07(d,J＝4.6Hz,1H),4.17 (s,1H),3.26-2.95(m,12H),2.84-2.72(m,1H),2.43-2.16(m,3H),1.98- 1.80(m,9H),1.74-1.44(m,5H),1.20-1.06(m,1H),1.00-0.84(m,1H)； MS(ESI)m/z 586.33(M+H)。
SX-9-6:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13(d,J＝6.4Hz,1H),4.17 (s,1H),3.64-3.52(m,1H),3.45-3.32(m,1H),3.30-2.95(m,9H),2.43- 2.26(m,2H),2.26-2.10(m,1H),1.98-1.76(m,9H),1.74-1.54(m,6H), 1.50-1.40(m,3H),1.28-1.16(m,1H),1.00-0.84(m,1H)；MS(ESI)m/z 600.40(M+H)。
S27-9-7:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.23(s,1H),4.20(s,1H), 3.50-3.40(m,1H),3.26-2.95(m,12H),2.70-2.52(m,1H),2.48-2.30(m,2 H),2.22-2.08(m,1H),2.06-1.90(m,6H),1.72-1.58(m,1H),1.08-0.99(m, 6H)；MS(ESI)m/z 576.33(M+H)。
实施例28.通过路线28合成化合物
路线28
下列化合物按照路线28制备。
将苄基溴(0.687mL,5.78mmol,1.1当量)和K2CO3粉末(1.09g,7.88 mmol,1.5当量)添加到化合物S24-2(1.772g,5.25mmol,1.0当量)的丙酮 (10mL)溶液中。在室温下搅拌混合物过夜。反应混合物通过硅藻土垫 过滤以除去大部分固体。蒸发溶剂，并将残余物溶解于EtOAc(40mL) 和水(1:1)的混合物中。分离有机层，用EtOAc(10mL x 2)萃取水层。 合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残余物通过快速柱 色谱法(5％至20％EtOAc/己烷)纯化，得到为白色固体的想要的产物 S28-1(2.213g,98％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.33(m,7H), 7.26-7.22(m,1H),7.15-7.04(m,3H),5.10(s,2H),3.79(s,3H),2.42(s, 3H)；MS(ESI)m/z 449.13(M+Na)。
在-100℃和N2气氛下，将n-BuLi的己烷溶液(15.64mL,2.5M, 39.1mmol,1.1当量)逐滴添加到化合物S28-1(15.18g,35.54mmol,1.0 当量)的THF(100mL)溶液中。将得到的红色溶液在-100℃下搅拌5分 钟，然后逐滴添加DMF(6.85mL,88.9mmol,2.5当量)，在1小时内缓 慢升温到0℃。加入饱和NH4Cl水溶液。得到的混合物用EtOAc萃取 三次(50mL x 3)。合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并 浓缩。通过快速色谱法纯化残余物得到为白色固体的化合物S28-2(9.50 g,71％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.46- 7.41(m,2H),7.41-7.31(m,5H),7.29-7.24(m,2H),7.11-7.06(m,2H), 5.17(d,J＝1.4Hz,2H),3.88(d,J＝2.3Hz,3H),2.42(d,J＝1.8Hz,3H)； MS(ESI)m/z 399.22(M+Na)。
将化合物S28-2(595.6mg,1.583mmol,1.0当量)溶解于THF(8 mL)，并加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(217.5mg,1.793mmol,1.1 当量)。缓慢加入Ti(OEt)4(0.371mL,1.793mmol,1.1当量)。搅拌过夜 后，在搅拌的同时将反应混合物倾倒到盐水(10mL)中，然后通过硅藻 土垫过滤。得到的溶液用乙酸乙酯(10mL)萃取两次。合并的有机萃取 液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到中间体粗品。通过快速 色谱法纯化残余物得到为橙色油的化合物S28-3(647mg,85.2％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),7.47-7.40(m,3H),7.39-7.28(m,4 H),7.27-7.21(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.12-7.07(m,2H),5.09(d,J＝ 3.1Hz,2H),3.78(s,3H),2.40(s,3H),1.24(s,9H)；MS(ESI)m/z 480.33(M+H)。
将甲基溴化镁(3.0M的Et2O溶液,0.367mL,1.10mmol)添加到- 48℃的S28-3(264mg,0.550mmol)的CH2Cl2(3.5mL)溶液中。2小时 后，使溶液缓慢升温至室温并搅拌过夜。用NH4Cl(饱和，水溶液)终止 反应，并用EtOAc萃取(1次)。EtOAc萃取液用盐水洗涤(1次)，用硫酸 钠干燥，过滤，并浓缩。该材料通过柱色谱法(Biotage 10g柱,50-100％ EtOAc的己烷溶液梯度)纯化。得到179mg(66％)为白色固体的产物 S28-4:Rf 0.14(70％EtOAc/己烷)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.28 (m,7H),7.26-7.20(m,1H),7.10-7.05(m,2H),6.86(s,1H),5.13-4.92(m, 3H),3.77(s,3H),3.31(d,J＝2.8Hz,1H),2.38(s,3H),1.43(d,J＝6.9 Hz,3H),1.18(s,9H)；MS(ESI)m/z 496.34(M+H)。
将化合物S28-4(179mg,0.361mmol)用0.5M HCl的MeOH溶液(5 mL)处理。1小时后，减压浓缩反应混合物。该材料作为盐酸盐直接用 于下一步:MS(ESI)m/z 392.30(M+H)。
将三乙酰氧基硼氢化钠(76mg,0.36mmol)添加到S28-5(47mg, 0.12mmol)和甲醛(37％水溶液,0.5mL)在AcOH(0.5mL)和CH2Cl2(3 mL)中的溶液中。30分钟后，溶液用EtOAc稀释，并用NaHCO3(饱和, 水溶液,2次)和盐水(1次)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。 该材料通过柱色谱法(Biotage 10g柱,0-10％MeOH的CH2Cl2溶液梯度) 纯化。得到36.8mg(73％)为稠油的产物S28-6-1:Rf 0.40(10％ MeOH/CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.43(m,2H),7.39- 7.28(m,5H),7.28-7.22(m,1H),7.12-7.06(m,2H),7.06(s,1H),5.14(dd, J＝11.4,2.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.64-3.56(m,1H),2.39(s,3H),2.24 (s,6H),1.32(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 420.33(M+H)。
将1,4-二溴丁烷(0.0285mL,0.240mmol)添加到S28-5(94mg,0.24 mmol)和三乙胺(0.134mL,0.960mmol)在CH3CN(3mL)中的溶液中，并 将反应混合物加热到130℃(密封)。30分钟后，添加额外的1,4-二溴 丁烷(0.028mL,0.24mmol)，并继续130℃加热。15分钟后，添加额外 的1,4-二溴丁烷(0.20mL,1.7mmol)并继续130℃加热。20分钟后，反 应混合物用EtOAc稀释并用NaHCO3(饱和,水溶液,2次)和盐水(1次) 洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。该材料通过柱色谱法 (Biotage 10g柱,0-10％MeOH的CH2Cl2溶液梯度)纯化。得到48.7mg (46％)为稠油的产物S28-6-2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.39(m, 2H),7.37-7.26(m,5H),7.26-7.18(m,1H),7.12-7.04(m,3H),5.13(s,2 H),3.38(s,3H),3.66-3.56(m,1H),2.57-2.47(m,2H),2.44-2.34(m,5H), 1.80-1.68(m,4H),1.38-1.30(m,3H)；MS(ESI)m/z 446.73(M+H)。
在-40℃下将正丁基锂(2.5M/己烷,0.876mL,0.219mmol)添加到二 异丙胺(0.310mL,0.219mmol)的THF(3mL)溶液中。将反应混合物冷 却至-78℃，并添加TMEDA(0.048mL,0.32mmol)。逐滴添加化合物 S28-6-1(36.8mg,0.0877mmol)的THF(0.5mL)溶液。在-78℃下搅拌 反应 15分钟。向反应混合物中逐滴加入烯酮S1-9(38.5mg, 0.0800mmol)的THF(0.5mL)溶液。从-78℃到-20℃搅拌反应1小 时，用饱和NH4Cl水溶液终止，并用EtOAc萃取(1次)。合并的EtOAc 萃取液用水(2次)和盐水(1次)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。该材料通 过柱色谱法(Biotage 10g柱,0-10％MeOH的CH2Cl2溶液梯度)纯化。得 到31.4mg(49％)为黄色固体的产物S28-7-1:1H NMR(400MHz,CDCl3) δ16.2(s,1H),7.53-7.45(m,4H),7.40-7.28(m,5H),7.27-7.22(m,1H), 7.09(s,1H),5.35(s,2H),5.19(q,J＝12.8Hz,2H),4.02(d,J＝10.4Hz,1 H),3.66(s,3H),3.52-3.46(m,1H),3.26(dd,J＝15.9,4.9Hz,1H),2.99- 2.89(m,1H),2.55-2.42(m,9H),2.22-2.10(m,7H),1.34-1.20(m,3H), 0.83(s,9H),0.27(s,3H),0.13(s,3H)；MS(ESI)m/z 808.55(M+H)。
化合物S28-7-1(31.4mg,0.0389mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1mL) 溶液用HF(0.40mL,48-50％水溶液)处理。搅拌过夜后，将混合物倾倒 到K2HPO4(4.8g)的水(20mL)溶液中。该混合物用EtOAc萃取(2次)。 合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将材料溶解于 MeOH和0.5M HCl的MeOH溶液(2mL)并减压浓缩。将材料溶解于 MeOH(2mL)和1,4-二氧杂环己烷(2mL)。添加10％Pd-C(Degussa,5 mg)，并引入氢气氛。1小时后，反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓 缩。粗产物在使用Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微 米，溶剂A：0.05N HCl，溶剂B：CH3CN，使用0→100％B梯度洗脱 20分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反 相HPLC纯化。将含有想要的产物的级分冷冻干燥，得到18mg(79％) 化合物SX-6-1:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.67(q,J＝6.9Hz,1H),4.13(s,1H),3.80(s,3H),3.24-2.94(m,12H),2.75(s,3H), 2.44-2.34(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.76-1.59(m,4H)；MS(ESI)m/z 516.13(M+H)。
按照化合物S28-8-1的方法由S28-7-2制备:1H NMR(400MHz, CD3OD)δ7.07(s,1H),4.65(q,J＝6.9Hz,1H),4.13(s,1H),3.89-3.81 (m,1H),3.77(s,3H),3.40-3.31(m,1H),3.29-2.88(m,12H),2.44-2.32 (m,1H),2.31-2.03(m,3H),2.02-1.92(m,1H),1.76-1.58(m,4H)；MS (ESI)m/z 542.1(M+H)。
实施例29.通过路线29合成化合物
路线29
下列化合物按照路线29制备。
在0℃下向S2-4-14(18mg,0.03mmol)的浓H2SO4(1mL)溶液中加 入硝酸钠溶液(0.07mL的0.5M浓H2SO4溶液,0.04mmol)。搅拌混合物 20分钟，然后逐滴转移到搅拌的二乙醚溶液(100mL)。黄色沉淀物用 硅藻土过滤并用乙醚(30mL)洗涤。然后沉淀物用甲醇(30mL)闪蒸并浓 缩。
向MeOH/二氧杂环己烷溶液(4:1,5mL)中的残余物添加碳载钯 (palladium oncarbon)(8mg,10重量％)和HCl的MeOH溶液(0.5N,0.1 mL)。在H2(气球)和25℃下搅拌反应60分钟。混合物通过小硅藻土 塞过滤，并用MeOH闪蒸。浓缩混合物以产生粗产物。在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-100A柱[10μm，150×21.20mm；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05NHCl/水；溶剂B：MeOH；注射体 积：2.9mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％B 25min；质量指导的分 级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在 13.6-15.5分钟洗涤的具有想要的分子量的级分，并冻干，得到10.0mg S29-2-1:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.30(s,2H),4.07(s,1H),3.04(s, 3H),2.97(s,3H),3.15-2.94(comp,5H),2.28-2.03(comp,3H),1.68-1.57 (m,1H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ESI)m/z 533.29(M+H)。
S29-2-2由S2-4-28按照制备S29-2-1的程序制备:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ4.68-4.60(m,1H),4.20-4.12(m,1H),4.07(s,1H),3.03 (s,3H),2.96(s,3H),3.13-2.93(comp,3H),2.76(s,3H),2.28-2.16(m,2 H),2.00-1.86(m,2H),1.68-1.55(m,1H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.07 (t,J＝7.3Hz,3H)；MS(ESI)m/z 561.36(M+H)。
S29-2-3由S2-4-50按照制备S29-2-1的程序制备:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ4.40(s,2H),4.08(s,1H),3.49-3.20(m,4H),3.04(s,3 H),2.96(s,3H),3.14-2.94(comp,3H),2.27-2.17(comp,2H),1.78-1.56 (comp,5H),1.11(s,3H),1.04(s,3H)；MS(ESI)m/z573.35(M+H)。
S29-2-4由S1-14-61按照制备S29-2-1的程序制备:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ4.61(d,J＝14.0Hz,1H),4.57(d,J＝14.0Hz,1H),4.09 (s,1H),3.55-3.36(m,4H),3.03(s,3H),2.95(s,3H),3.13-2.94(comp,3 H),2.35-2.26(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.08-1.58(comp,9H)；MS(ESI) m/z 575.30(M+H)。
实施例30.通过路线30合成化合物
路线30
下列化合物按照路线30制备。
向醛S10-5(1.0g,2.09mmol)的DMF(10mL)溶液中添加NaH(167 mg,4.18mmol)和碘甲烷(390μL,6.27mmol)。在室温下搅拌混合物1小 时，然后用水(2mL)终止。该溶液用EtOAc(150mL)稀释，用盐水(50 mL x 4)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。残余物在硅胶上通过快速色谱法 纯化，用己烷/EtOAc(1:0至5:1)洗脱，得到咪唑S30-1(310mg,30％产 率)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),7.40-7.24(comp,8H), 7.04-6.99(comp,2H),5.00-4.80(m,2H),3.19(s,1.9H),3.15(s,1.1H), 2.40(d,J＝2.4Hz,1.9H),2.38(d,J＝2.4Hz,1.1H),1.50(s,3.3H),1.35 (s,5.7H)；MS(ESI)m/z 516.44(M+Na)。
向醛S30-1(200mg,0.41mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中添加 异丁胺(119μL,1.23mmol)和乙酸(92μL,1.64mmol)。在室温下搅拌混 合物4小时。添加NaBH(OAc)3(254mg,1.20mmol)。在室温下搅拌反 应15小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释，用盐水(5mL x 3)洗涤，干 燥(Na2SO4)，并浓缩。残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，用己烷 /EtOAc(1:1)洗脱，得到胺(126mg,56％产率)；MS(ESI)m/z 551.47 (M+H)。
向胺(126mg,0.23mmol)的DCM(4mL)溶液中添加Boc2O(150mg, 0.69mmol)和Et3N(96μL,0.69mmol)。在室温下搅拌反应4小时，然后 浓缩。残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，用己烷/EtOAc(7:1)洗 脱，得到148mg S30-2-1；MS(ESI)m/z 673.68(M+Na)。
在-78℃下向i-Pr2NH(88μL,0.63mmol)的THF(2mL)溶液中逐滴 添加n-BuLi溶液(0.38mL的1.70M己烷溶液,0.63mmol)。通过除去冷 却浴使反应升温至0℃，然后冷却至-78℃。添加TMEDA(93μL,0.63 mmol)，并在-78℃下搅拌混合物5分钟。在5分钟内向LDA溶液中逐 滴添加胺S30-2-1(148mg,0.23mmol)的THF(0.5mL)溶液。一旦添加 完成，就在-78℃下搅拌反应混合物20分钟。在5分钟内逐滴添加烯 酮(100mg,0.21mmol)的THF(0.5mL)溶液。在45分钟内将混合物缓慢 加温到-20℃。将混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)终止，用EtOAc(50 mL)稀释，用盐水(10mL x 3)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。残余物在 硅胶上通过快速色谱法纯化，用己烷/EtOAc(1:0至10:1)洗脱，得到60 mg化合物S30-3-1(28％):MS(ESI)m/z1040.00(M+H)。
在室温下向S30-3-1(60mg,0.06mmol)的1,4-二氧杂环己烷(2mL) 溶液中添加盐酸(2mL的4M溶液)。搅拌混合物8小时。将混合物用 EtOAc(20mL)稀释，用磷酸氢二钾溶液(由2g K2HPO4和5mL水制备) 洗涤两次，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到粗品甲基苯胺。
向甲基苯胺的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中添加HF(0.3mL的 48％水溶液)。在室温下搅拌混合物5小时。用磷酸氢二钾溶液(由2g K2HPO4和5mL水制备)终止混合物。用EtOAc(10mL x 3)萃取水层。 合并所有有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(5 mL)，添加盐酸(1mL,0.5N甲醇溶液)。浓缩混合物以得到HCl络合 物。
向在MeOH/二氧杂环己烷溶液(4:1,5mL)中的HCl络合物中添加 碳载钯(50mg,10重量％)。在H2(气球)下搅拌反应过夜。混合物通过小 硅藻土塞过滤并用MeOH闪蒸。浓缩滤液得到粗产物。在使用 Phenomenex Polymerx 10μRP-100A柱[10μm，150×21.20mm；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：MeOH；注射体 积：3.2mL(0.05N HCl/水)；梯度：0→100％B 25分钟；质量指导的分 级收集]的Waters自动纯化系统上的制备型反相HPLC纯化。收集在 13.3-15.1分钟洗脱的具有想要的分子量的组分，并冻干，得到19.1mg S30-4-1:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ4.52(s,2H),4.12(s,1H),3.76- 3.56(m,1H),3.05(s,3H),3.04(s,3H),2.97(s,3H),3.24-2.94(comp,4 H),2.46-2.37(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.20-2.09(m,1H),1.73-1.63(m, 1H),1.09(d,J＝6.7Hz,6H)；MS(ESI)m/z 547.34(M+H)。
S30-4-2按照制备S30-4-1的程序制备:1H NMR(400MHz,CD3OD) δ4.66(s,2H),4.12(s,1H),3.05(s,3H),3.01(s,3H),3.01(s,3H),3.00 (s,3H),2.97(s,3H),3.22-2.94(comp,3H),2.44-2.10(m,2H),1.72-1.60 (m,1H)；MS(ESI)m/z 519.30(M+H)。
实施例31.通过路线31合成化合物
路线31
下列化合物按照路线31制备。
向S15-5(3.12g,9.71mmol,1.0当量)和NIS(2.40g,10.68mmol,1.1 当量)的混合物中添加MeCN(20mL)和TFA(224μL,2.91mmol,0.3当 量)。将得到的反应混合物在回流下搅拌过夜。加入更多的NIS(874mg, 3.88mmol,0.4当量)和TFA(75μL,0.97mmol,0.1当量)。将得到的反应 混合物在回流下搅拌过夜，并冷却至室温。反应混合物用EtOAc(200 mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液(70mL)和硫代硫酸钠溶液(2M,70mL) 和盐水(50mL)洗涤。得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓 缩，得到橙色固体，将其从EtOAc/MeOH再结晶，得到为白色固体的 产物(2.74g)。浓缩母液，残余物通过快速柱色谱法(0-15％乙酸乙酯-己 烷)纯化，得到为白色固体的想要的产物S31-1(1.03g,总产率:87％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.42(m,2H),7.31-7.26(m,1H),7.24-7.22 (m,2H),7.18(s,1H),3.89(s,3H),2.64(s,3H)；MS(ESI)m/z 444.93, 446.95(M–H)。
在室温下向干二氧杂环己烷(5mL)中的化合物S31-1(447mg,1.00 mmol,1.0当量)、吡咯烷(0.165mL,2.00mmol,2.0当量)、碳酸铯(489 mg,1.5mmol,1.5当量)和Xantphos(31.8mg,0.055当量)中添加 Pd2(dba)3(22.8mg,0.05当量Pd)。通过在轻轻搅拌下用干燥氮气鼓泡5 分钟吹扫混合物。然后在快速搅拌的同时在氮气和100℃下加热反应 容器5小时。将得到的混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释，并用 EtOAc(10mL x 3)萃取。EtOAc萃取液用硫酸钠干燥并减压浓缩。使用 5％-30％EtOAc/己烷在硅胶上进行快速柱色谱法得到为苍白无色油的 想要的产物S31-2(156mg,40％)；MS(ESI)m/z 390.30(M+H)。
在-78℃下将BBr3的二氯甲烷溶液(0.6mL,1.0M,0.6mmol,1.5当 量)缓慢添加到上述化合物S31-2的二氯甲烷溶液(5mL)中。使得到的浅 黄色溶液在30分钟内升温至0℃，并在该温度保持10分钟(通过LC- MS监测)。将反应混合物倾倒到饱和NaHCO3溶液(10mL)中，在室温 下搅拌5分钟，并用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并有机萃取液并用无 水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到粗酚，其直接用于下一反应；MS (ESI)m/z 376.27(M+H)。
将苄基溴(59.3μL,0.5mmol,1.25当量)和K2CO3粉末(110mg,0.8 mmol,2当量)添加到上述粗酚(0.4mmol,1.0当量)的乙腈(10mL)溶液 中。在室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解于EtOAc(20 mL)和水的混合物(1:1)中。分离有机层，用EtOAc(10mL x2)萃取水 层。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残余物通过快 速柱色谱法(5％至25％EtOAc/己烷)纯化，得到为无色油的想要的产物 S31-3(151mg,81％两步):1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.35(m,7 H),7.26-7.22(m,1H),7.09-7.07(m,3H),5.10(s,2H),3.50-3.41(m,4H), 2.34(d,J＝2.4Hz,3H),2.00-1.90(m,4H)；MS(ESI)m/z 466.34 (M+H)。
在-78℃下将正丁基锂的己烷溶液(0.30mL,1.6M,0.48mmol,1.5 当量)添加到二异丙胺(67.3μL,0.48mmol,1.5当量)和TMEDA(71.9μL, 0.48mmol,1.5当量)在THF(2mL)中的溶液中。将反应溶液加温 至-20℃，然后再冷却至-78℃。通过导管逐滴添加化合物S31-3(149 mg,0.32mmol,1.0当量)的THF(1.5mL)溶液。然后将得到的红色反应 混合物在-78℃下搅拌10分钟，并冷却至-100℃。通过导管向反应混 合物中添加烯酮S1-9(154mg,0.32mmol,1.0当量)的THF(1mL)溶 液，然后添加LHMDS溶液(0.4mL,1.0M,1.2当量)。使得到的反应混 合物在1.5小时内升温至-30℃，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)终止，并 用EtOAc(10mL x 3)萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残 余物在使用Sunfire Prep C18OBD柱[5μm，19×50mm；流速，20 mL/min；溶剂A：含有0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体积：3.0mL(CH3CN)；梯度：A中的 80→100％的B，10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系 统上通过制备型反相HPLC纯化。收集含有想要的产物的级分并浓 缩，得到化合物S31-4(40.1mg,14.7％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 16.00(br s,1H),7.50-7.46(m,4H),7.39-7.27(m,6H),7.10(s,1H),5.36 (s,2H),5.18,5.12(ABq,J＝12.8Hz,2H),4.10(d,J＝10.4Hz,1H),3.75- 3.65(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.37(dd,J＝4.3,15.9Hz,1H),2.88-2.74 (m,1H),2.55-2.40(m,9H),2.12(d,J＝14.0Hz,1H),1.99-1.83(m,4H), 0.84(s,9H),0.28(s,3H),0.14(s,3H)；MS(ESI)m/z 854.72(M+H)。
在-78℃下将苯基锂的二正丁基醚溶液(39μL,1.8M,0.07mmol, 1.5当量)逐滴添加到化合物S31-4(40mg,0.047mmol,1.0当量)的THF (1.5mL)溶液中，形成橙色溶液。5分钟后，在-78℃下逐滴添加正丁 基锂的己烷溶液(35.3μL,1.6M,0.056mmol,1.2当量)，2分钟后添加 N,N-二甲基甲酰胺(18.1μL,5.0当量)。将得到的深红色反应混合物在- 78℃下搅拌1小时。使反应混合物升温至-40℃。LCMS表明只有约 30％的产物存在于反应混合物中。在-40℃下逐滴添加饱和氯化铵水溶 液(5mL)。使反应混合物升温至23℃，用饱和氯化铵水溶液(约10mL) 稀释，并用EtOAc(2x 15mL)萃取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠 干燥，过滤，并浓缩，得到为橙色油的化合物S31-5，其直接用于下一 反应：MS(ESI)m/z 804.73(M+H)。
在23℃下将(R)-2,3,3-三甲基-丁胺(3.8μL,0.03mmol,2.0当量)、 乙酸(4.5μL,0.045mmol,3.0当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.4mg,0.03 mmol,2.0当量)顺序添加到化合物S31-5(粗产物,0.014mmol,1.0当量) 的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液中。搅拌过夜后，通过添加饱和碳酸氢钠水 溶液(5mL)终止反应混合物，并用二氯甲烷(2x 10mL)萃取。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物在使用Sunfire Prep C18 OBD柱[5μm,19×50mm；流速，20mL/min；溶剂A：含有 0.1％HCO2H的H2O；溶剂B：含有0.1％HCO2H的CH3CN；注射体 积：3.0mL(CH3CN)；梯度：A中的20→100％的B，10分钟；质量指 导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。 收集在5.6-6.5分钟洗脱的含有想要的产物的级分，并冻干，得到化合 物S31-6-1(7.5mg,18％,2步):MS(ESI)m/z 889.83(M+H)。
在23℃的聚丙烯反应管中，将HF水溶液(48-50％,0.2mL)添加到 化合物S31-6-1(7.5mg,0.0084mmol,1.0当量)的乙腈(1.0mL)溶液中。 在23℃下剧烈搅拌混合物过夜，并倾倒到K2HPO4水溶液(2.0g溶于 10mL水)中。混合物用EtOAc(3x 10mL)萃取。合并的有机萃取液用 无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下 一步。
在23℃下将Pd-C(10重量％,5mg)一次性添加到上述粗产物在 HCl/MeOH(0.5N,0.25mL)和MeOH(2mL)的混合物中的黄色溶液中。 密封反应容器，并通过短暂抽空烧瓶随后用氢气(1atm)冲洗来用氢吹 扫。在23℃下搅拌得到的混合物60分钟。然后使反应混合物通过小 硅藻土垫过滤。浓缩滤液。残余物在使用Phenomenex Polymerx 10μ RP-γ100A柱[10μm，150×21.20mm；流速，20mL/min；溶剂A： 0.05N HCl/水；溶剂B：CH3CN；注射体积：3.0mL(0.05N HCl/水)； 梯度：15→60％B 10分钟；质量指导的分级收集]的Waters自动纯化系统上通过制备型反相HPLC纯化。收集在5.8-8.0分钟洗脱的含有想要 的产物的级分，并冻干，得到化合物S31-7-1(2.77mg,54％,2步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.01(s,1H),4.36(d,J＝12.8Hz,1H),4.14(d, J＝12.8Hz,1H),4.12(s,1H),3.56-3.49(m,4H),3.13-2.84(m,10H), 2.39-2.12(m,2H),2.03-1.91(m,4H),1.70-1.60(m,1H),1.47(s,9H), 1.35(d,J＝6.9Hz,3H),1.00(s,9H)；MS(ESI)m/z 597.25(M+H)。
实施例32.通过路线32合成化合物
路线32
下列化合物按照路线32制备。
将化合物S16-4a(1.61g,3.57mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙烷 (20mL)。添加乙醛(1.2mL,21.42mmol,6.0当量)和乙酸(0.62mL,10.71 mmol,3.0当量)。在室温下搅拌1小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠 (2.27g,10.71mmol,3.0当量)。继续搅拌1小时。将反应混合物倾倒到 饱和NaHCO3水溶液中并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用盐 水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体粗品。通过快速色谱法纯 化残余物，得到为白色固体的化合物S32-1-1(1.52g,91％):1H NMR (400MHz,CDCl3)δ7.45-7.40(m,2H),7.39-7.30(m,5H),7.25-7.20(m,1 H),7.09(s,1H),7.07-7.03(m,2H),5.08(s,2H),3.23-3.05(m,4H),2.42 (s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,6H)；MS(ESI)m/z 468.39(M+H)。
将化合物S16-4a(1.61g,3.57mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙烷 (20mL)。添加丙酮(0.786mL,10.71mmol,3.0当量)和乙酸(0.62mL, 10.71mmol,3.0当量)。在室温下搅拌1小时后，添加三乙酰氧基硼氢 化钠(1.14g,5.35mmol,1.5当量)。继续搅拌过夜。将反应混合物倾倒到 饱和NaHCO3水溶液中，并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用 盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体粗品。通过快速色谱法 纯化残余物，得到为白色固体的化合物(970mg,2.14mmol,60％):MS (ESI)m/z 454.36(M+H)。
将化合物再溶解于1,2-二氯乙烷(20mL)中，随后溶于乙酸(0.367 mL,6.41mmol,3.0当量)和甲醛(0.478mL,37％,6.41mmol,3.0当量)。 在室温下搅拌1小时后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.907mg,4.28mmol, 2.0当量)。继续搅拌过夜。将反应混合物倾倒到饱和NaHCO3水溶液中 并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干 燥并浓缩，得到中间体粗品。通过快速色谱法纯化残余物，得到为白 色固体的化合物S32-1-2(1.08g,两步66％):1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.45-7.31(m,7H),7.27-7.22(m,1H),7.09(s,1H),7.08-7.04(m,2H), 5.09(s,2H),3.60-3.50(m,1H),2.76(s,3H),2.41(s,3H),1.15(d,J＝6.4 Hz,3H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z 468.36(M+H)。
在-78℃和N2气氛下将n-BuLi的己烷溶液(1.05mL,1.6M,1.68 mmol,1.4当量)逐滴添加到i-Pr2NH(0.235mL,1.68mmol,1.4当量)的 THF(5mL)溶液中。得到的溶液在-78℃下搅拌20分钟，并在-20℃下 搅拌5分钟，然后再冷却至-78℃。添加N,N,N’,N’-四甲基乙二胺 (TMEDA,0.252mL,1.68mmol,1.4当量)，随后通过注射器逐滴添加化 合物S32-1-1(620mg,1.32mmol,1.1当量)的THF(3mL)溶液。完全添 加后，得到的深红色混合物在-78℃下再搅拌15分钟。通过注射器逐 滴添加烯酮S1-9(580mg,1.20mmol,1.0当量)的THF(2mL)溶液。然 后添加LHMDS(1.44mL,1.0M/THF,1.44mmol,1.2当量)，并将反应缓 慢加温至-20℃。添加饱和NH4Cl水溶液。得到的混合物用EtOAc萃取 三次。合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。通过 快速色谱法纯化残余物，得到为浅黄色泡沫的化合物S32-2-1(627mg, 62％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.0(s,1H),7.52-7.45(m,4H),7.42- 7.27(m,6H),7.12(s,1H),5.35(s,2H),5.22-5.09(m,2H),4.00(d,J＝9.8 Hz,1H),3.62-3.52(m,1H),3.30-3.09(m,3H),3.04-2.93(m,1H),2.87- 2.75(m,1H),2.58-2.30(m,9H),2.10(d,J＝14.0Hz,1H),1.03(t,J＝7.1 Hz,3H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H),0.82(s,9H),0.26(s,3H),0.13(s,3H)；MS(ESI)m/z 856.50(M+H)。
在-78℃下将苯基锂的二正丁醚溶液(0.345mL,1.8M,0.620mmol, 1.5当量)逐滴添加到化合物S32-2-1(352mg,0.414mmol,1.0当量)的 THF(10mL)溶液中，生成橙色溶液。5分钟后，在-78℃下逐滴添加 正丁基锂的己烷溶液(0.311mL,1.6M,0.497mmol,1.2当量)，2分钟后 添加N,N-二甲基甲酰胺(0.160mL,2.07mmol,5.0当量)。得到的深红色 反应混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在30分钟内升温至-40℃。 在-78℃下逐滴添加饱和氯化铵水溶液(10mL)。使反应混合物升温至 23℃，用饱和氯化铵水溶液(约20mL)稀释，并用EtOAc(2x 25mL)萃 取。合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到为橙 色油的化合物S32-3-1(419mg,具有减少的副产物)，其直接用于下一 反应:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.9(s,1H),10.31(s,1H),7.50-7.46 (m,4H),7.39-7.26(m,7H),5.36(s,2H),5.30-5.13(m,2H),4.01(d,J＝ 11.0Hz,1H),3.62-3.52(m,1H),3.30-3.09(m,3H),3.04-2.93(m,1H),2.87-2.75(m,1H),2.58-2.30(m,9H),2.15(d,J＝14.0Hz,1H),1.03(t,J ＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H),0.82(s,9H),0.27(s,3H),0.14(s, 3H)；MS(ESI)m/z 806.76(M+H)。
将化合物S32-3-1(100mg,0.05mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙 烷(2.0mL)。添加环己胺(17.2μL,0.15mmol,3.0当量)和乙酸(11.45μL, 0.20mmol,4.0当量)。在室温下搅拌1小时后，添加三乙酰氧基硼氢化 钠(31.8mg,0.15mmol,3.0当量)。继续搅拌过夜。将反应混合物倾倒到 饱和NaHCO3水溶液中并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液用盐 水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体粗品S32-4-1-1(27.5mg)， 其不经进一步纯化直接用于下一步:MS(ESI)m/z 889.85(M+H)。
在塑料小瓶中，将上述胺中间体溶解于CH3CN(1mL)。添加HF 水溶液(48-50％,0.25mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾 倒到K2HPO4(2.0g)的水溶液(10mL)中并用二氯甲烷萃取三次。合并的 有机相用盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到中间体粗品:MS(ESI)m/z 775.72(M+H)。
将上述中间体粗品溶解于含有0.5N HCl/MeOH(0.20mL)的MeOH (2mL)中。添加Pd-C(10重量％,5mg)。将反应瓶短暂抽空并再填充 氢。在室温下搅拌反应混合物并通过LC-MS监测。在反应完全后，混 合物通过小硅藻土垫过滤。浓缩滤液得到粗产物，其在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流 速，20mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：MeOH；注射体 积：4.0mL(0.05N HCl/水)；梯度：20→100％B 10分钟；质量指导的 分级收集]的Waters自动纯化系统上通过HPLC纯化。收集含有想要的 产物的级分并冻干，得到为黄色固体的想要的产物S32-6-1-1(4.35mg, 7.4％,4步):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.00(s,1H),4.49,4.32(ABq, J＝14.7Hz,2H),4.08(s,1H),3.22-2.90(m,13H),2.39-2.28(m,1H), 2.27-2.14(m,3H),1.97-1.86(m,2H),1.79-1.70(m,1H),1.69-1.57(m,1 H),1.50-1.35(m,4H),1.35-1.19(m,2H),1.08(t,J＝6.9Hz,3H),0.99(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z 597.30(M+H)。
下列化合物按照用于S32-6-1-1的方法制备，用合适的胺代替环己 胺。
S32-6-1-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,1H),4.48,4.32 (ABq,J＝15.7Hz,2H),4.06(s,1H),3.18-2.89(m,15H),2.40-2.28(m,1 H),2.24-2.14(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.07(d,J＝ 6.4Hz,6H),0.99(t,J＝6.9Hz,6H)；MS(ESI)m/z571.29(M+H)。
S32-6-1-3:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),4.49(s,2H), 4.09(s,1H),3.17-2.93(m,14H),2.40-2.30(m,1H),2.23-2.17(m,1H), 1.70-1.57(m,1H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.13(t,J＝6.9Hz,3H),1.08 (s,9H),0.99(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z 599.39(M+H)。
S32-6-1-4:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(s,1H),4.50,4.28 (ABq,J＝14.7Hz,2H),4.08(s,1H),3.17-2.92(m,14H),2.39-2.30(m,1 H),2.24-2.16(m,1H),1.70-1.57(m,1H),1.48(s,9H),1.09(t,J＝6.9Hz, 3H),1.00(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z 571.29(M+H)。
S32-6-1-5:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04(s,1H),4.68,4.52 (ABq,J＝14.7Hz,2H),4.08(s,1H),3.73-3.59(m,2H),3.17-2.92(m,15 H),2.39-2.30(m,1H),2.28-2.01(m,5H),1.70-1.57(m,1H),1.08(t,J＝ 6.9Hz,3H),1.00(t,J＝6.9Hz,3H)；MS(ESI)m/z569.29(M+H)。
S32-6-1-6:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(s,0.5H),7.07(s,0.5 H),4.65(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.58(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.43(d,J＝ 12.8Hz,0.5H),4.30(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.10(s,1H),3.24-2.81(m,15 H),2.43-2.33(m,1H),2.27-1.99(m,5H),1.71-1.58(m,1H),1.64(s,3H), 1.45(s,3H),1.12-1.00(m,6H)；MS(ESI)m/z 597.30(M+H)。
S32-6-1-7:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.09(s,1H),4.68,4.47 (ABq,J＝14.7Hz,2H),4.08(s,1H),3.57-3.40(m,2H),3.24-2.90(m,15 H),2.41-2.31(m,1H),2.23-1.97(m,5H),2.07-1.84(m,4H),1.83-1.70(m, 4H),1.69-1.58(m,1H),1.08(t,J＝6.9Hz,3H),1.02(t,J＝6.9Hz,3H)； MS(ESI)m/z 597.37(M+H)。
化合物S32-6-2-1至S32-6-2-3类似于S32-1-2制备:1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ7.05(s,0.4H),7.04(s,0.6H),4.80-4.64(m,0.8H),4.43- 4.20(m,1.2H),4.08(s,0.4H),4.07(s,0.6H),3.67-3.53(m,2H),3.20- 2.78(m,15H),2.52-2.30(m,1H),2.26-2.17(m,1H),2.05-1.58(m,9H), 1.26(d,J＝6.4Hz,1.8H),1.21(d,J＝6.4Hz,1.2H),0.94(d,J＝6.4Hz,1.8H),0.79(d,J＝6.4Hz,1.2H)；MS(ESI)m/z 597.35(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06(s,0.4H),7.03(s,0.6H),4.70- 4.64(m,0.8H),4.40-4.20(m,1.2H),4.08(s,0.6H),4.07(s,0.4H),3.18- 2.79(m,14H),2.49-2.30(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.71-1.58(m,1H), 1.41-1.20(m,6H),1.08(s,4H),1.05(s,5H),0.98-0.79(m,3H)；MS(ESI) m/z 599.38(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.98(s,0.5H),6.97(s,0.5H),4.58(d, J＝12.8Hz,0.5H),4.45(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.31(d,J＝12.8Hz,0.5H), 4.15(d,J＝12.8Hz,0.5H),4.09(s,0.5H),4.08(s,0.5H),3.17-2.90(m,11 H),2.86(s,1.5H),2.75(s,1.5H),2.46-2.28(m,1H),2.27-2.13(m,3H), 1.97-1.85(m,2H),1.70-1.58(m,1H),1.50-1.34(m,5H),1.33-1.16(m,4 H),0.95(d,J＝6.4Hz,1.5H),0.81(d,J＝6.4Hz,1.5H)；MS(ESI)m/z597.37(M+H)。
实施例33.通过路线33合成化合物
路线33
下列化合物按照路线33制备。
将化合物S15-8(2.51g,6.59mmol)悬浮在甲醇(25mL)中，并分批 添加硼氢化钠(373mg,9.88mmol)。气体析出停止并且获得完全溶液 后，用NaHCO3(饱和，水溶液)终止反应混合物并用EtOAc萃取(3 x)。有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。得到2.49g(99％)为 白色固体的S33-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.32(m,7H), 7.27-7.21(m,1H),7.13(s,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),5.16(s,2H), 4.77(d,J＝6.4Hz,2H),2.46(s,3H),2.06(t,J＝6.4Hz,1H)；MS(ESI) m/z 405.15(M+H)。
将10％碳载钯(Degussa,50mg)加入化合物S33-2(1.85g,4.84mmol) 在EtOAc(10mL)、甲醇(10mL)和氯苯(1.5mL)的溶液中，并引入氢气 氛。5小时后，反应混合物用氮气吹扫并通过硅藻土过滤。减压浓缩滤 液，得到为白色固体的酚中间体。将该中间体溶解于乙酸(15mL)并添 加乙酸钠(0.595g,7.26mmol)。在约3分钟内逐滴添加溴(0.372mL,7.26mmol)。10分钟后，将反应混合物用Na2S2O3(5％水溶液)终止并用 EtOAc稀释。分层，EtOAc层用水(3x)和盐水(1x)洗涤。有机物用 Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将材料溶解于丙酮(30mL)中，并添 加K2CO3(1.34g,9.68mmol)和苄基溴(0.633mL,5.32mmol)。将反应混 合物加热到50℃过夜。在冷却至室温时，将反应混合物用EtOAc稀 释并用水(3x)和盐水(1x)洗涤。有机物用Na2SO4干燥，过滤，并减压 浓缩。该材料通过柱色谱法(Biotage 50g柱,7-60％EtOAc的己烷溶液 梯度)纯化，得到2.03g(91％)S33-2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51- 7.47(m,2H),7.41-7.31(m,5H),7.30-7.23(m,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,2 H),5.12-5.05(m,4H),2.48(s,3H),2.18(t,J＝7.1Hz,1H)；MS(ESI)m/z 482.99,484.99,486.99(M+Na)。
将化合物S33-2(195mg,0.423mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，并 在-30℃下逐滴添加DMSO(60.1μL,0.846mmol,2.0当量)。搅拌5分 钟后，在5分钟内缓慢添加三氟醋酐(TFAA,0.117mL,0.846mmol,2.0 当量)。将反应混合物加温至-20℃，并再搅拌15分钟。添加三乙胺 (0.173mL,1.27mmol,3.0当量)并使反应混合物升温至室温。将反应混 合物用NH4Cl(饱和，水溶液)终止并用EtOAc(3x 10mL)萃取。有机物 用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。该材料通过柱色谱法(Biotage 10g 柱,5-20％EtOAc的己烷溶液梯度)纯化，得到150mg(76％)S33-3并 回收37mg化合物S-33-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.43-7.31(m,5H),7.31-7.23(m,1H),7.03(d,J＝8.2 Hz,2H),5.13(s,2H),2.49(s,3H)；MS(ESI)m/z 481.02,483.02 (M+Na)。
向醛S33-3(156mg,0.34mmol,1.0当量)的MeOH(4mL)溶液中添 加原甲酸三甲酯(231μL,2.11mmol,5.0当量)和TsOH(8mg,0.1当量)。 将反应加热到65℃过夜。蒸发溶剂。将残余物再溶解于EtOAc(20 mL)，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。通 过快速色谱法纯化残余物，得到为白色固体的化合物S33-4(163mg, 94.5％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.40(m,2H),7.38-7.30(m,5 H),7.25-7.20(m,1H),7.09-7.03(m,2H),5.60(s,1H),5.16(s,2H),3.35 (s,6H),2.46(s,3H)；MS(ESI)m/z 527.09(M+Na)。
在-78℃和N2气氛下，向化合物S33-4(163mg,0.32mmol,1.0当 量)的无水THF(3mL)溶液中逐滴添加i-PrMgCl.LiCl(0.536mL,1.2 M/THF,0.643mmol,2.0当量)。10分钟后，温度升高到0℃，并在0℃ 下搅拌反应1小时。将反应混合物冷却至-60℃并缓慢加入在1mL THF溶液中的N-氟苯磺酰亚胺(304mg,0.964mmol,3.0当量)。将反应 升温到-20℃，在室温下搅拌30分钟，并用饱和NH4Cl水溶液终止。 分离各层，水层进一步用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗 涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物得到为白色固体的化合物S33-5(93mg,65％):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46-7.42(m,2H),7.40-7.31(m,5H),7.26-7.22(m,1H),7.09-7.03(m,2 H),5.62(s,1H),5.19(s,2H),3.36(s,6H),2.48(s,3H)；MS(ESI)m/z 467.15(M+Na)。
在-78℃和N2气氛下，将n-BuLi的己烷溶液(196μL,1.6M,0.313 mmol,1.5当量)逐滴添加到i-Pr2NH(43.9μL,0.313mmol,1.5当量)的 THF(2mL)溶液中。在-78℃下搅拌得到的溶液20分钟，并在-20℃下 搅拌5分钟，然后再冷却至-78℃。添加N,N,N’,N’-四甲基乙二胺 (TMEDA,62.7μL,0.418mmol,2.0当量)，随后通过注射器逐滴添加 S33-5(93mg,0.209mmol,1.0当量)的THF(1mL)溶液。完全添加后， 将得到的深红色混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后冷却至-100℃。 通过注射器逐滴添加烯酮S1-9(100.9mg,0.209mmol,1.0当量)的THF (1mL)溶液。得到的红色混合物缓慢升温至-78℃。然后添加LHMDS (0.313mL,1.0M/THF,0.313mmol,1.5当量)，反应缓慢升温至-20℃。 添加饱和NH4Cl水溶液。得到的混合物用EtOAc萃取三次。合并的 EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。通过快速色谱法纯 化残余物得到为浅黄色泡沫的想要的产物(120mg,69％):MS(ESI)m/z 833.47(M+H)。
在室温下向上述产物(120mg,0.144mmol,1.0当量)的THF(10mL) 溶液中添加6NHCl(1.5mL)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，用 EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓 缩。通过快速色谱法纯化残余物得到为浅黄色泡沫的粗品醛S33-6:MS (ESI)m/z 819.40[(M+MeOH)+H]。
将化合物S33-6(45mg,0.057mmol,1.0当量)溶解于1,2-二氯乙烷 (3.0mL)中。添加新戊胺(20μL,0.171mmol,3.0当量)和乙酸(13.6μL, 0.228mmol,4.0当量)。在室温下搅拌1小时后，添加三乙酰氧基硼氢 化钠(24.1mg,0.104mmol,2.0当量)。继续搅拌过夜。将反应混合物倾 倒到饱和NaHCO3水溶液中并用二氯甲烷萃取三次。合并的有机萃取液 用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体粗品(20mg)，其不经 进一步纯化直接用于下一步：MS(ESI)m/z 858.50(M+H)。
在塑料小瓶中，将上述胺中间体溶解于CH3CN(1mL)中。添加HF 水溶液(48-50％,0.25mL)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾 倒到K2HPO4(2.0g)的水溶液(10mL)中，并用二氯甲烷萃取三次。合并 的有机相用盐水洗涤，干燥，并浓缩，得到中间体粗品：MS(ESI)m/z 744.40(M+H)。
将上述中间体粗品溶解于含有0.5N HCl/MeOH(0.4mL)的MeOH (2mL)中。添加Pd-C(10重量％,20mg)。将反应瓶短暂抽空并再充满 氢。在室温下搅拌反应混合物并通过LC-MS监测。反应完全后，通过 小硅藻土垫过滤混合物。浓缩滤液得到粗产物，其在使用Phenomenex Polymerx 10μRP-γ100R柱[30×21.20mm，10微米；流速，20 mL/min；溶剂A：0.05N HCl/水；溶剂B：MeOH；注射体积：4.0mL (0.05N HCl/水)；梯度：20→100％B 10分钟；质量指导的分级收集]的 Waters自动纯化系统上通过HPLC纯化。收集含有想要的产物的级分 并冻干，得到为黄色固体的想要的产物S33-8-1(4.5mg,14.9％,3步): 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94(d,J＝6.0Hz,1H),4.34(s,2H),4.08 (s,1H),3.21-2.92(m,3H),3.03(s,3H),2.96(s,3H),2.92(s,2H),2.65- 2.52(m,1H),2.25-2.16(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.06(s,9H)；MS (ESI)m/z 532.25(M+H)。
下列化合物按照用于化合物S33-8-1的方法制备。
S33-8-2:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.97(d,J＝6.0Hz,1H),4.63 -4.54(m,1H),4.40-4.32(m,1H),4.08(s,1H),3.22-2.86(m,13H),2.64- 2.53(m,1H),2.24-2.16(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.08(s,9H)；MS (ESI)m/z 546.28(M+H)。
S33-8-3:1H NMR(400MHz,CD3OD/DCl)δ6.92(d,J＝5.96Hz,1H), 4.30-4.20(m,2H),4.08(s,1H),3.18-2.94(m,3H),3.04(s,3H),2.96(s,3 H),2.90(dd,J＝13.1,4.6Hz,1H),2.62-2.52(m,1H),2.25-2.14(m,1H), 1.68-1.56(m,1H),1.47(s,9H)；MS(ESI)m/z518.24(M+H)。
本发明化合物，包括上述化合物，如下图所示：图2A-2K；图3A- 3EE；图4A-4Z；图5A-5O；图6A-6LLL。
实施例34.本发明化合物的抗菌活性
本发明化合物的抗菌活性按照下列方案研究。
最小抑制浓度试验
将冷冻的细菌菌株融化并传代培养到Mueller Hinton培养液(MHB) 或其它合适的培养基上(链球菌需要血液，嗜血菌需要氯高铁血红素和 NAD)。孵育过夜后，将菌株传代培养到Mueller Hinton琼脂上并再孵 育过夜。观察菌落的适当菌落形态和污染的缺乏。选择分离的菌落以 制备与0.5McFarland标准等价的起始接种物。用MHB 1:125稀释起始 接种物用于进一步应用。通过在无菌水中稀释到5.128mg/mL的终深度 准备测试化合物。抗生素(冷冻保存、融化并在融化3小时内使用)和化 合物进一步被稀释至想要的工作浓度。
该试验如下进行。向96孔板的孔2-12中加入50μL MHB。向孔1 中加入100μL适当稀释的抗生素。从孔1中吸出50μL抗生素，并加 到孔2中，孔2的内容物通过5次上下吸液混合。吸出孔2中的50μL 混合物，并加到孔3中，如上所述混合。以相同的方式继续系列稀释直 到孔12。从孔12中吸出50μL，使得全部含有50μL。然后向所有测 试孔中加入50μL工作接种物。生长对照孔通过向空孔中加入50μL工 作接种物和50μL MHB来制备。然后将平板在37℃孵育过夜，从孵 箱中取出，在平板读数镜(plate reading mirror)上读取每个孔。记录 抑制细菌生长的测试化合物的最低浓度(MIC)。
实例：
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
[Abt] 32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.125 0.06 0.03 0.015
Grow - - - - - + + + + + + +
[abt]＝孔中的抗生素浓度 Grow＝细菌生长(混浊)
说明:MIC＝2μg/mL
用于确定接种物浓度的方案(活菌计数)
将90μl无菌0.9％NaCl移液到96孔微量滴定板的孔2–6中。将 50μl接种物移液到孔1中。从孔1中吸出10μL并将其加到孔2中，然 后混合。从孔2中吸出10μL并与孔3的内容物混合，以此类推，产生 直到孔6的系列稀释。从每个孔中取10μL并点样到适当的琼脂平板上。将平板置于CO2孵箱中过夜。计数含有不同菌落的斑点中的菌 落。通过将菌落数乘以稀释倍数计算活菌计数。
从以下孔点样 1 2 3 4 5 6
稀释倍数 102 103 104 105 106 107
细菌菌株
在最小抑制浓度(MIC)试验中检测下面所列的15个细菌菌株。
*MDR,多药耐药性；MRSA,甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌；MSSA, 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌；HA-MRSA,医院相关的MRSA；tet(K), 主要革兰氏阳性四环素流出机制；tet(M),主要革兰氏阳性四环素核糖体 保护机制；ESBL+,扩展谱β-内酰胺酶
结果
本发明化合物的最小抑制浓度(MIC)值在图7A-7J、图8A-8D、图 9A-9M、图10A-10I、图11A-11G中提供。
生物学试验
肺炎链球菌的中性白细胞减少呼吸感染模型
在用四环素抗性tet(M)肺炎链球菌株SP160攻击的肺部感染的中性 白细胞减少BALB/c鼠模型中检测化合物。通过用环磷酰胺预处理小鼠 使其中性白细胞减少，并通过鼻内施用感染SP160。在感染后2小时和 12小时经口给予小鼠30mg/kg化合物。开始治疗后24小时，处死小 鼠，并通过平板接种肺匀浆(plating lung homogenates)定量肺中的细 菌减少。将数据记录为肺菌落形成单位相对于未治疗的对照组的log10减少。试验结果如表A所示。
表A
MRSA的中性白细胞减少呼吸感染模型
在用通过鼻内施用感染的四环素抗性tet(M)MRSA菌株SA191攻 击的肺部感染中性白细胞减少BALB/c鼠模型中检测化合物。在2小时 和12小时经口给予小鼠50mg/kg化合物。开始治疗后24小时，处死 小鼠，并通过平板接种肺匀浆定量肺中的细菌减少。将数据记录为肺 菌落形成单位相对于未治疗的对照组的log10减少。试验结果如表B所 示。
表B
小鼠全身感染方案—金黄色葡萄球菌Smith败血症
在小鼠全身感染(败血症)模型中根据体内抗菌活性筛选化合物。在 该模型中，给CD-1雌性小鼠(18–22克)腹膜内注射金黄色葡萄球菌 Smith(ATCC 13709)接种物，在24-48小时内导致0％存活率。以前通 过毒力研究确定了达到该效果所需的细菌剂量。在感染后1小时，小鼠 接受3mg/ml静脉注射或30mg/ml口服。一般地，每个剂量组处理6 只小鼠。评估和记录动物存活率48小时。记录48小时时的存活率百分 比，并且确定每种测试化合物的PD50(mg/kg)。结果(％存活率或 PD50，即防止50％小鼠死亡的以mg/kg为单位的剂量)如表C所示。
表C
尿路致病性大肠杆菌EC200和肺炎克雷伯氏菌ESBL分离株 KP453的肾感染模型
在通过静脉注射用四环素抗性大肠杆菌尿路致病株ED200攻击的 BALB/c鼠肾感染模型中检测化合物。在感染后12小时和24小时通过 口服2mg/kg测试化合物治疗小鼠。对于静脉内施用，测试化合物的剂 量为3mg/kg。开始治疗后36小时，处死小鼠，并通过平板接种肾匀 浆定量肾中的细菌减少。结果在表D中报告，为肾菌落形成单位(CFU) 相对于未治疗的对照(不接受测试化合物)的log10减少。
在通过与2％角叉菜胶一起静脉注射左氧氟沙星抗性ESBL+菌株 KP45攻击的BALB/c鼠肾感染模型中检测化合物。在感染后9小时和 24小时通过口服50mg/kg测试化合物治疗小鼠。对于静脉内施用，测 试化合物的剂量为20mg/kg。开始治疗后36小时，处死小鼠，并通过 平板接种匀浆定量肾中的细菌减少。结果在表D中报告，为肾菌落形 成单位(CFU)相对于未治疗的对照(不接受测试化合物)的log10减少。
表D
a不同的检测日
中性白细胞减少大腿模型
雌性CD-1小鼠用环磷酰胺预处理以使小鼠中性白细胞减少。通过 向每只小鼠的右大腿肌肉内注射0.1ml使小鼠感染金黄色葡萄球菌 ATCC 13709。感染后1.5小时，用剂量为0.3-30mg/kg或0.3-20mg/kg 的测试化合物静脉内治疗小鼠。每个药物浓度治疗4只小鼠。治疗后 24小时，通过吸入CO2处死小鼠。无菌取下小鼠的右大腿，称重，匀 浆，系列稀释，并平板接种到TSA培养基上。将平板在37℃和5％ CO2下孵育过夜。通过计数接种的菌落然后对系列稀释度和大腿重量进 行调节，计算每克大腿的菌落形成单位。数据记录为菌落形成单位相 对于未治疗的对照组的log10减少，并在表E中列出。
表E
化合物编号 log10减少
S2-4-14 3.68
S2-4-25 4.1
22-4-29 4.35
大鼠中的药代动力学研究
通过向颈静脉静脉内施用1mg/kg和通过经口管饲10mg/jg，在禁 食(给药前18小时不提供食物)的雄性Sprague Dawley大鼠(每组3只动 物)中评估测试化合物。最多到24小时，每个给药途径抽取10个血浆 样品置于肝素涂覆的真空采血管中。使用内标通过LC/MS/MS定量测 试化合物的血浆浓度。利用WinNONLIN确定PK参数±标准差 (AUC、Cmax、CL、Vss和％口服生物利用度(％F)，并且在表F列出。
表F
SA MIC90
图1A-1C提供了选择的化合物对图中所示的选择的分离株组的测 试结果，以确定测试化合物对于90％的分离株的最小抑制浓度(MIC) (MIC90)。如上所述，按照临床实验室标准研究所(CLSI)指南，通过96 孔形式的微量滴定培养液稀释进行MIC。
通过10倍系列稀释确定活菌计数。稀释在无菌0.9％NaCl中制 备。10微升接种物和5种稀释液中的每一种平板接种到血液或Mueller Hinton琼脂平板上，在37℃和5％CO2下孵育过夜，并计数。结果在 图1A-1C显示。
猴PK
在3只非幼稚食蟹猴中评估化合物S24-9-23和S16-10-161。每只 动物接受1mg/kg的单一静脉剂量，并在7天的清除后，接受10mg/kg 的单一口服剂量。最多到24小时，每个给药途径抽取9-10个血浆样品 置于肝素涂覆的真空采血管中。剂量制剂用5点校准曲线进行证实。使 用内标通过LC/MS/MS定量化合物的血浆浓度。利用WinNonLin确定 单个和平均PK参数±标准差(％F(口服生物利用度)、Cmax、Tmax、 CL、Vss、AUC)。结果如下：对于S24-9-23口服：Cmax＝1350ng/mL； AUC＝22767ng·hr/mL；％F＝36.8％，静脉内：Cmax＝1373ng/mL；AUC＝7070ng·h/mL；Cl＝144mL/hr/kg,Vdss＝3.4L/kg。对于S16-10-161 口服：Cmax＝982ng/mL；AUC＝26000ng·hr/mL；％F＝42.7％，静脉内： Cmax＝861；AUC＝5677ng·h/mL；Cl＝183.6mL/hr；Vdss＝4.047。
尽管已经参照其实施方案实例具体显示和描述了本发明，但本领 域技术人员应当理解，可以进行形式和细节上的各种变化，而不背离 所附权利要求书涵盖的本发明的范围。

Claims (26)

1.式I化合物：
或其药学可接受的盐，其中：
X选自氢、溴、氟、氯、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-S(O)m-C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-O-C3-C7环烷基、-S(O)m-C3-C7环烷基、-CN、-N(R4)(R5)和-NH-C(O)-(C1-C6亚烷基)-N(R4)(R5)，其中由X代表的基团中的每个烷基、亚烷基或环烷基任选地被氟取代；
Y选自氟、-C1-C6烷基和-[C(R1a)(R1b)]m-N(R2)(R3)；
Z选自氢、氟、溴、-CN、-[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3)、-N(R4)(R5)、NO2、-NH-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R4)(R5)、C1-C6烷基、-NH-C(O)-C1-C6烷基、-NH-S(O)m-C1-C6烷基、-NH-S(O)m-C3-C10碳环基、-NH-S(O)m-(4-13元)杂环基；
每个R1a和R1b独立地选自氢、C1-C4烷基和C3-C10碳环基；
R2选自氢、C1-C12烷基、-C0-C6亚烷基-C3-C10碳环基和-C0-C6亚烷基-(4-13元)杂环基；
R3选自氢、C1-C8烷基、-C0-C6亚烷基-C3-C10碳环基、-C0-C6亚烷基-(4-13元)杂环基、-C(O)-C1-C6烷基、-C0-C6亚烷基-C(O)N(R4)(R5)、-C(O)-C1-C6亚烷基-N(R4)(R5)、-C2-C6亚烷基-N(R4)(R5)、-S(O)m-C1-C6烷基、-S(O)m-C3-C10碳环基和-S(O)m-(4-13元)杂环基，其中由R2或R3代表的基团中的每个烷基、碳环基、亚烷基或杂环基任选且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟、氯、-OH、-O-C1-C4烷基、C1-C4烷基、氟取代的-C1-C4烷基、-N(R4)(R5)、C3-C10碳环基或(4-13元)杂环基；或
R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成(4-7元)单环杂环或(6-13元)二环、螺环或桥连杂环，其中所述(4-7元)单环杂环或(6-13元)二环、螺环或桥连杂环任选地包含1-4个独立地选自N、S和O的额外杂原子；且其中所述(4-7元)单环杂环或(6-13元)二环、螺环或桥连杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C3-C10碳环基、(4-13元)杂环基、氟、氯、-OH、-C1-C4氟烷基、-C1-C4烷基、-O-C3-C10碳环基、-O-(4-13元)杂环基、-C0-C4亚烷基-O-C1-C4烷基、-C0-C4亚烷基-O-C1-C4氟烷基、＝O、-C(O)-C1-C4烷基、-C(O)N(R4)(R5)、-N(R4)-C(O)-C1-C4烷基和-C0-C4亚烷基-N(R4)(R5)，且其中每个碳环基或杂环基取代基任选地被氟、氯、-OH、C1-C4氟烷基、C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4氟烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2取代；
R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4烷基；或
R4和R5与它们所结合的氮原子一起形成任选地包含一个选自N、S和O的额外杂原子的(4-7元)杂环，其中所述(4-7元)杂环任选地被氟、氯、-OH、氟取代的C1-C4烷基、-C1-C4烷基或-C1-C4亚烷基-O-C1-C4烷基取代，并且任选地与苯基稠合；
每个m独立地为0、1或2；且
n为1或2，
条件是当Z是-NH-C(O)-C1-C4烷基-N(R4)(R5)时，X不是氟。
2.权利要求1的化合物，其中：
Y选自氟、甲基、-CH(R1a)-N(R2)(R3)、-(CH2)2-N(R2)(R3)、-NH(吡啶基)、-NH(C1-C8烷基)、-NHC(O)-C1-C3亚烷基-哌啶、-NHC(O)-C1-C3亚烷基-吡咯烷和-NHS(O)2-苯基，其中由Y代表的基团中的每个哌啶和每个吡咯烷任选地被一个或多个-C1-C6烷基取代；
R1a选自氢和甲基；
R2选自氢、C1-C3直链烷基、C1-C3直链氟烷基、环丙基和-CH2-环丙基；
R3选自氢、C1-C8烷基、-CH2-CHF2、-C2-C6亚烷基-O-C1-C3烷基、-C3-C10环烷基、-C3-C10环烷基取代的C1-C3烷基、环丙基取代的环丙基、-(CH2)2-苯基和-S(O)2-苯基，当R2为氢或C1-C2烷基时，R3另外选自苄基；或
R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成选自吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉的环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自-OH、-C1-C3烷基和-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基的取代基取代，并且其中所述环任选地与苯基稠合或与环丙基螺稠合。
3.权利要求1的化合物，其中：
Y选自氟、甲基和-CH(R1a)-N(R2)(R3)；
R1a选自氢和甲基；
R2选自氢、C1-C3直链烷基和-CH2-环丙基；
R3选自氢、C1-C8烷基、-CH2-CHF2、-C1-C6亚烷基-O-C1-C3烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)2-苯基和C3-C10环烷基取代的C1-C3烷基，其中由R3代表的基团中的每个环烷基任选地被-C1-C3烷基取代或任选地苯并稠合，并且当R2为氢或-C1-C2烷基时，R3另外选自苄基；或
R2和R3与它们所结合的氮原子一起形成选自吡咯烷和哌啶的环，其中所述环任选地被一个或多个独立地选自氟、-C1-C3烷基和-C1-C3亚烷基-O-C1-C3烷基的取代基取代，且其中所述环任选地与苯基稠合或与环丙基螺稠合。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中X和Z中的至少一个不是氢。
5.权利要求4的化合物，其中X和Z都不是氢。
6.权利要求4的化合物，其中X和Z之一是氢。
7.权利要求6的化合物，其中：
X选自氟、氯、-CN和-N(CH3)2；且
Z为氢、NH2或-CH2-NH-CH2-C(CH3)3。
8.权利要求7的化合物，其中所述化合物是式II化合物：
或其药学可接受的盐。
9.权利要求8的化合物，其中X为氟、氯或-N(CH3)2。
10.权利要求9的化合物，其中：
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为
X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为
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X为氟且-CH(R1a)-NR2R3为
X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为
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X为氯且-CH(R1a)-NR2R3为
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为
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X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为或
X为-N(CH3)2且-CH(R1a)-NR2R3为
11.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物是式III化合物：
或其药学可接受的盐。
12.权利要求11的化合物，其中所述化合物是式IIIa化合物：
或其药学可接受的盐。
13.权利要求12的化合物，其中：
-[C(R1a)(R1b)]n-N(R2)(R3)为
14.权利要求11的化合物，其中所述化合物是式IV化合物：
或其药学可接受的盐。
15.权利要求14的化合物，其中所述化合物是式Iva或IVb的化合物：
或其药学可接受的盐。
16.权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
Y为-NHR3，且
R3为吡啶基、C1-C8烷基、-C(O)-C1-C3亚烷基-哌啶、-C(O)-C1-C3亚烷基-吡咯烷，其中由R3代表的基团中的每个哌啶或吡咯烷任选地被一个或多个C1-C3烷基取代。
17.权利要求16的化合物，其中所述化合物是式V化合物：
或其药学可接受的盐。
18.权利要求17的化合物，其中R3为
19.一种药物组合物，其包含药学可接受的载体或稀释剂和权利要求1-18中任一项的化合物。
20.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学可接受的盐在用于制备治疗受试者的感染的药物中的用途。
21.权利要求20的用途，其中所述感染是由革兰氏阳性生物体引起的。
22.权利要求20的用途，其中所述感染是由革兰氏阴性生物体引起的。
23.权利要求20的用途，其中所述感染是由选自立克次体族、衣原体和肺炎支原体的生物体引起的。
24.权利要求20的用途，其中所述感染是由四环素抗性生物体引起的。
25.权利要求20的用途，其中所述感染是由甲氧西林抗性生物体引起的。
26.权利要求20的用途，其中所述感染是由万古霉素抗性生物体引起的。
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