JP6169737B2 - テトラサイクリン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年8月28日に出願された米国仮特許出願第61/275,507号の利益を主張するものである。上記出願の全教示内容が、参照により本明細書に援用される。
によって表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。
Xが、−CF3、−CN、−OCF3および−OCH3から選択される。
Yが、水素、−(C1〜C7)アルキル、カルボシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−(C1〜C4)アルキレン−N(RF)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]0〜4−N(R2)(R3)、−CH=N−OR2、−C(O)−N(R2)(R4)、−NO2、−COOH、−OH、−N=CH−N(R2)(R3)、−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]1〜4−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−N(RF)−C(O)−ヘテロシクリル、−N(RF)−C(O)−カルボシクリル、−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−N(RF)−S(O)m−N(R2)(R4)、および−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−カルボシクリルから選択される。
各R2およびR3が、独立して、水素、(C1〜C7)アルキル、−O−(C1〜C7)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリル、−(C1〜C6)アルキレン−O−カルボシクリル、−(C1〜C6)アルキレン−O−ヘテロシクリル、−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C4)アルキレン−S(O)m−カルボシクリル、および−(C0〜C4)アルキレン−S(O)m−ヘテロシクリルから選択される。
各R4が、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリルおよび−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリルから選択される。
各R5aおよび各R5bが、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または天然アミノ酸側鎖部分から選択されるか、または
R5aおよびR5bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、3〜7員の非芳香族カルボシクリルまたは4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、R5aおよびR5bによって形成されるヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。
RFが、水素、(C1〜C7)アルキル、カルボシクリルまたはヘテロアリールから選択される。
あるいは、R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。
(例えば、Y、R2、R3、R4、R5a、R5b、−NR2R3または一緒になったR5aおよびR5bによって表される基における)上記の各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、−(C1〜C4)アルキル、−OH、=O、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル)、−S(O)m−(C1〜C4)アルキル、−N(RG)(RG)およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
Yによって表される−N(RF)−C(O)−ヘテロシクリルにおけるヘテロシクリルは、上記の置換基に加えてカルボシクリルまたはヘテロシクリルで任意選択的に置換され、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ(例えば、クロロまたはフルオロ)、(C1〜C4)アルキル、−OH、=O、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル)、−S(O)m−(C1〜C4)アルキル、−N(RG)(RG)およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される。
(例えば、Y、R2、R3、R4、R5aまたはR5bによって表される基における)上記の各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ(例えば、フルオロまたはクロロ)、−(C1〜C4)アルキル、−OH、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、−S(O)m−(C1〜C4)アルキルおよび−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
各RGが、水素または(C1〜C4)アルキルであり、RGによって表される基における各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、−(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ、−OH、−O−(C1〜C4)アルキル、および−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
各mが、1または2である。
〔1〕構造式I:
(式中:
Xが、−CF3、−CN、−OCF3および−OCH3から選択され;
Yが、水素、−(C1〜C7)アルキル、カルボシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−(C1〜C4)アルキレン−N(RF)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]0〜4−N(R2)(R3)、−CH=N−OR2、−C(O)−N(R2)(R4)、−NO2、−COOH、−OH、−N=CH−N(R2)(R3)、−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]1〜4−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−N(RF)−C(O)−ヘテロシクリル、−N(RF)−C(O)−カルボシクリル、−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−N(RF)−S(O)m−N(R2)(R4)および−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−カルボシクリルから選択され;
各R2およびR3が、独立して、水素、(C1〜C7)アルキル、−O−(C1〜C7)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリル、−(C1〜C6)アルキレン−O−カルボシクリル、−(C1〜C6)アルキレン−O−ヘテロシクリル、−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C4)アルキレン−S(O)m−カルボシクリル、および−(C0〜C4)アルキレン−S(O)m−ヘテロシクリルから選択されるか;またはR2およびR3は、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;
各R4が、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリル、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリルから選択され;
各R5aおよび各R5bが、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択されるか、または
R5aおよびR5bが、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、3〜7員の非芳香族カルボシクリルまたは4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、R5aおよびR5bによって形成される前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;
RFが、水素、(C1〜C7)アルキル、カルボシクリルまたはヘテロアリールから選択され、ここで:
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−(C1〜C4)アルキル、−OH、=O、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル)、−S(O)m−(C1〜C4)アルキル、−N(RG)(RG)およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
Yによって表される−N(RF)−C(O)−ヘテロシクリルにおける前記ヘテロシクリルは、上記の置換基に加えてカルボシクリルまたはヘテロシクリルで任意選択的に置換され、前記カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、ハロ、(C1〜C4)アルキル、−OH、=O、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−(C1〜C4)アルキル、ハロ置換−O−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル)、−S(O)m−(C1〜C4)アルキル、−N(RG)(RG)およびCNから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−(C1〜C4)アルキル、−OH、−O−(C1〜C4)アルキル、−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、−S(O)m−(C1〜C4)アルキルおよび−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各RGが、水素または(C1〜C4)アルキルであり、RGによって表される前記基における各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、−(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ、−OH、−O−(C1〜C4)アルキル、および−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各mが、1または2である)
の化合物;またはその薬学的に許容できる塩、
〔2〕式中:
Yが、水素、−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−CH=N−OR2、−C(O)−N(R2)(R4)、−NO2、−COOH、−OH、−N=CH−N(R2)(R3)、−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]1〜4−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−N(RF)−C(O)−ヘテロシクリル、−N(RF)−C(O)−カルボシクリル、−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−N(RF)−S(O)m−N(R2)(R4)、および−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−カルボシクリルから選択され、ここで:
各R2が、独立して、水素、および(C1〜C3)アルキルから選択され;
各R3が、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリル、−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、−S(O)m−カルボシクリル、および−S(O)m−ヘテロシクリルから選択され;
各R4が、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリル、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリルから選択されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;
各R5aおよび各R5bが、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、または天然アミノ酸側鎖部分から選択されるか、または
R5aおよびR5bが、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、3〜7員の飽和カルボシクリルまたは4〜7員の飽和ヘテロシクリルを形成し、R5aおよびR5bによって形成される前記飽和ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
RFが、水素または(C1〜C3)アルキルであり;
各mが、1または2であり、ここで:
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、クロロ、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−OH、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、〔1〕に記載の化合物、
〔3〕式中:
Yが、水素、−N(R2)(R3)、−NH−C(O)−(CH2)1〜4−N(R2)(R3)、−NH−C(O)−ヘテロシクリル、−NH−C(O)−カルボシクリル、および−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され、ここで:
各R2が、独立して、水素、および(C1〜C3)アルキルから選択され;
各R3が、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリルから選択されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、〔2〕に記載の化合物、
〔4〕式中:
Yが、水素、−NH2、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
−NH−C(O)−フェニル、−NH−C(O)−チエニルおよび−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され、ここで:
各R2が、独立して、水素、および(C1〜C2)アルキルから選択され;
各R3が、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C1)アルキレン−シクロアルキルから選択されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(R2)(R2)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、〔3〕に記載の化合物、
〔5〕式中:
Xが、−OCH3であり;
Yが、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
および−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され、−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルにおけるアルキル基が、フルオロで任意選択的に置換され;
各R2が、独立して、水素および−CH3から選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C1)アルキレン−カルボシクリルから選択されるか;またはR2およびR3が、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(R2)(R2)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、〔2〕に記載の化合物、
〔6〕式中:
Xが、−OCF3であり;
Yが、−NH2、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
−NH−C(O)−フェニル、および−NH−C(O)−チエニルから選択され、ここで:
Yによって表される前記基における前記フェニルが、−OCH3または−N(CH3)2で任意選択的に置換され;
各R2が、独立して、水素および−CH3から選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C1)アルキレン−カルボシクリルから選択され、(C1〜C6)アルキルが、フルオロまたは−OCH3で任意選択的に置換されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−OCH3で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、〔2〕に記載の化合物、
〔7〕式中:
Xが、−CF3であり;
Yが、−NH2、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、および
から選択され;
各R2が、独立して、水素および−CH3から選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C1)アルキレン−カルボシクリルから選択され、(C1〜C6)アルキルが、フルオロまたは−OCH3で任意選択的に置換されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される前記窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−OCH3で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される、〔2〕に記載の化合物、
〔8〕化合物番号101、102、103、104、105、106、107、109、112、114、115、120、123、125、126、127、128、130、131、132、133、135、136、142、144、145、146、147、148、152、154、169、170、173、209、210、212、213、214、217、218、220、221、222、224、226、230、234、239、243、244、245、246、247、248、250、251、252、257、258、259、260、261、263、270、271、272、273、275、277、278、279、281、282、283、286、291、292、293、294、295、296、299、302、303、307、308、309、311、312、325、332、334、または335のいずれか1つから選択される、〔2〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、
〔9〕薬学的に許容できる担体または希釈剤と、〔1〕〜〔8〕のいずれか一に記載の化合物とを含む医薬組成物、
〔10〕対象における感染症またはコロニー形成を治療または予防するための方法であって、有効量の〔1〕〜〔8〕のいずれか一に記載の化合物を前記対象に投与する工程を含む方法、
〔11〕前記感染症が、グラム陽性生物によって引き起こされる、〔10〕に記載の方法、
〔12〕前記グラム陽性生物が、ブドウ球菌属(Staphylococcus spp.)、連鎖球菌属(Streptococcus spp.)、プロピオニバクテリウム属(Propionibacterium spp.)、腸球菌属(Enterococcus spp.)、バチルス属(Bacillus spp.)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium spp.)、ノカルジア属(Nocardia spp.)、クロストリジウム属(Clostridium spp.)、アクチノバクテリア属(Actinobacteria spp.)、およびリステリア属(Listeria spp.)からなる群から選択される、〔11〕に記載の方法、
〔13〕前記感染症が、グラム陰性生物によって引き起こされる、〔10〕に記載の方法、
〔14〕前記グラム陰性生物が、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、バクテロイデス科(Bacteroidaceae)、ビブリオ科(Vibrionaceae)、パスツレラ(Pasteurellae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、ナイセリア科(Neisseriaceae)、リケッチア(Rickettsiae)、モラクセラ科(Moraxellaceae)、プロテアエ(Proteeae)の任意の種、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)、ヘリコバクター属(Helicobacter spp.)、およびカンピロバクター属(Campylobacter spp.)からなる群から選択される、〔13〕に記載の方法、
〔15〕前記感染症が、リケッチア(rickettsiae)、クラミジア(chlamydiae)、レジオネラ属(Legionella spp.)、マイコプラズマ属(Mycoplasma spp.)、および任意の他の細胞内病原体からなる群から選択される生物によって引き起こされる、〔10〕に記載の方法、
〔16〕前記感染症が、2種以上の生物によって引き起こされる、〔10〕に記載の方法、
〔17〕前記感染症が、1種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、〔10〕に記載の方法、
〔18〕前記感染症が、テトラサイクリンまたは第1および第2世代のテトラサイクリン抗生物質の任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる、〔17〕に記載の方法、
〔19〕前記感染症が、メチシリンまたは第2、第3および第4世代のセファロスポリンを含むβ−ラクタム種の任意の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、〔17〕に記載の方法、
〔20〕前記感染症が、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔17〕に記載の方法、
〔21〕前記感染症が、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔17〕に記載の方法、
〔22〕前記感染症が、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、〔17〕に記載の方法
に関する。
Xが、−CF3、−CN、−OCF3および−OCH3から選択される。あるいは、Xが−CF3である。別の代替例において、Xが−CNである。別の代替例において、Xが−OCF3である。別の代替例において、Xが−OCH3である。
Yが、水素、−(C1〜C7)アルキル、カルボシクリル、−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−(C1〜C4)アルキレン−N(RF)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]0〜4−N(R2)(R3)、−CH=N−OR2、−C(O)−N(R2)(R4)、−NO2、−COOH、−OH、−N=CH−N(R2)(R3)、−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]1〜4−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−N(RF)−C(O)−ヘテロシクリル、−N(RF)−C(O)−カルボシクリル、−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−N(RF)−S(O)m−N(R2)(R4)、および−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−カルボシクリルから選択される。一実施形態において、Yが、水素、−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−CH=N−OR2、−C(O)−N(R2)(R4)、−NO2、−COOH、−OH、−N=CH−N(R2)(R3)、−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]1〜4−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−N(RF)−C(O)−ヘテロシクリル、−N(RF)−C(O)−カルボシクリル、−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−N(RF)−S(O)m−N(R2)(R4)、および−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−カルボシクリルから選択され、Yによって表される基におけるRFが、水素または(C1〜C3)アルキルである。あるいは、Yが、水素、−N(R2)(R3)、−NH−C(O)−(CH2)1〜4−N(R2)(R3)、−NH−C(O)−ヘテロシクリル、−NH−C(O)−カルボシクリル、および−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択される。別の代替例において、Yが、水素、−NH2、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
−NH−C(O)−フェニル、−NH−C(O)−チエニルおよび−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され、環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し、R3’が、水素、(C1〜C6)アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、構造式(I)について上述した基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。別の代替例において、Yが、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
および−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され、環AおよびR3’が上記のとおりであり;−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルにおけるアルキル基が、フルオロで任意選択的に置換される。別の代替例において、Yが、−NH2、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
−NH−C(O)−フェニルおよび−NH−C(O)−チエニルから選択され、環AおよびR3’が上記のとおりであり;−NH−C(O)−フェニル基におけるフェニルが、−OCH3または−N(CH3)2で任意選択的に置換される。別の代替例において、Yが、−NH2、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、および
から選択され、環AおよびR3’が上記のとおりである。
各R2およびR3が、独立して、水素、(C1〜C7)アルキル、−O−(C1〜C7)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリル、−(C1〜C6)アルキレン−O−カルボシクリル、−(C1〜C6)アルキレン−O−ヘテロシクリル、−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C4)アルキレン−S(O)m−カルボシクリル、および−(C0〜C4)アルキレン−S(O)m−ヘテロシクリルから選択される。
Xが、−CF3、−CN、−OCF3および−OCH3から選択され;
Yが、水素、−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−CH=N−OR2、−C(O)−N(R2)(R4)、−NO2、−COOH、−OH、−N=CH−N(R2)(R3)、−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−[C(R5a)(R5b)]1〜4−N(R2)(R3)、−N(RF)−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−N(RF)−C(O)−ヘテロシクリル、−N(RF)−C(O)−カルボシクリル、−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−N(R2)(R3)、−N(RF)−S(O)m−N(R2)(R4)、および−N(RF)−S(O)m−(C1〜C4)アルキレン−カルボシクリルから選択され、Yによって表される基におけるRFが、水素または(C1〜C3)アルキルである。
各R2が、独立して、水素、および(C1〜C3)アルキルから選択され;
各R3が、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリル、−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリル、−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、−S(O)m−カルボシクリル、および−S(O)m−ヘテロシクリルから選択されるか;またはR2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。
各R4が、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリル、および−(C0〜C6)アルキレン−ヘテロシクリルから選択されるか;または
各R5aおよび各R5bが、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択されるか、または
R5aおよびR5bが、それらが結合される炭素原子と一緒になって、3〜7員の非芳香族カルボシクリルまたは4〜7員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、R5aおよびR5bによって形成されるヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜2つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、
RFが、水素または(C1〜C3)アルキルであり;
各mが、1または2であり、ここで:
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、クロロ、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−OH、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(C1〜C4)アルキル、−C(O)−(フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各RGが、水素または(C1〜C3)アルキルであり、RGによって表される各アルキル基が、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
Xが、−CF3、−CN、−OCF3および−OCH3から選択される。
Yが、水素、−N(R2)(R3)、−NH−C(O)−(CH2)1〜4−N(R2)(R3)、−NH−C(O)−ヘテロシクリル、−NH−C(O)−カルボシクリル、および−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され、ここで:
各R2が、独立して、水素、および(C1〜C3)アルキルから選択され;
各R3が、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリルから選択されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜4つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。変数の残りは、第1の代替的な実施形態で上述したとおりである。
Xが、−CF3、−CN、−OCF3および−OCH3から選択される。
Yが、水素、−NH2、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
−NH−C(O)−フェニル、−NH−C(O)−チエニルおよび−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され、ここで:
各R2が、独立して、水素、および(C1〜C2)アルキルから選択され;
各R3が、独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C1)アルキレン−シクロアルキルから選択されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。変数の残りは、第2の代替的な実施形態で上述したとおりである。
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中:
Yが、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、−NH−C(O)−ヘテロシクリル、−NH−C(O)−フェニル、および−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され;
各R2が、独立して、水素または(C1〜C3)アルキルであり;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキルまたは(C0〜C1)アルキレン−カルボシクリルであるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロシクリルを形成する。飽和ヘテロシクリル(例えば、アゼチジニル、モルフィニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル)は、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−NN2、−NH−(C1〜C3)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される。変数の残りは、第2の代替的な実施形態の構造式(I)について上述したとおりである。
であり、式中、環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し、R3’が、水素、(C1〜C6)アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、アルキル、カルボシクリルまたはヘテロシクリルは、構造式(I)について上述した基から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換される。変数の残りは、第4の実施形態で上述したとおりである。より特定的には、R3’が、水素または(C1〜C6)アルキルである。さらにより特定的には、R3’が、水素またはメチルである。別のより特定の実施形態において、環Aが、アゼチジニル、モルフィニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパニルおよびオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリルからなる群から選択され、その各々が、(C1〜C3)アルキル、−F、−O−(C1〜C4)アルキル、および−CF3、−CH2CF3または−CH2CHF2などのフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換され;変数の残りは、第5の代替的な実施形態について上述したとおりである。さらにより特定的には、R3’が、水素または(C1〜C6)アルキル(例えばメチル)である。
Yが、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)であり;
R2が、水素または(C1〜C3)アルキルであり;
R3が、(C1〜C6)アルキルまたは−(C0〜C1)アルキレン−(C3〜C6)シクロアルキルであるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、(C1〜C3)アルキル、−F、−O−(C1〜C4)アルキル、および−CF3、−CH2CF3または−CH2CHF2などのフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成する。
によって表され、式中:
Yが、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
および−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され、Yによって表される基における−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルが、フルオロで任意選択的に置換され;
各R2が、独立して、水素および−CH3から選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C1)アルキレン−カルボシクリルから選択されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各RGが、水素または(C1〜C3)アルキルであり、RGによって表される各アルキル基が、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
によって表され、式中:
Yが、−NH2、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
−NH−C(O)−フェニル、および−NH−C(O)−チエニルから選択され、ここで:
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
Yによって表される基におけるフェニルが、−OCH3または−N(CH3)2で任意選択的に置換され;
各R2が、独立して、水素および−CH3から選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C1)アルキレン−カルボシクリルから選択され、(C1〜C6)アルキルが、フルオロまたは−OCH3で任意選択的に置換されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−OCH3で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各RGが、水素または(C1〜C3)アルキルであり、RGによって表される各アルキル基が、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
によって表され、式中:
Yが、−NH2、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、および
から選択され、環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各R2が、独立して、水素および−CH3から選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C1)アルキレン−カルボシクリルから選択され、(C1〜C6)アルキルが、フルオロまたは−OCH3で任意選択的に置換されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−OCH3で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各RGが、水素または(C1〜C3)アルキルであり、RGによって表される各アルキル基が、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
によって表され、式中:
Yが、水素、−NH2、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、および
から選択され、環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各R2が、独立して、水素および−CH3から選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C1)アルキレン−カルボシクリルから選択され、(C1〜C6)アルキルが、フルオロまたは−OCH3で任意選択的に置換されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロまたは−OCH3で任意選択的に置換された飽和ヘテロシクリルを形成し;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各アルキルが、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換され;
各RGが、水素または(C1〜C3)アルキルであり、RGによって表される各アルキル基が、任意選択的にかつ独立して、フルオロ、クロロ、−O−(C1〜C4)アルキル、およびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で置換される。
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和脂肪族の分枝状または直鎖状の一価炭化水素基を意味する。したがって、「(C1〜C6)アルキル」は、直鎖状または分枝状の配置で1〜6つの炭素原子を有する基を意味する。「(C1〜C6)アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
以下の略語は、本出願全体を通して用いられる。
化合物100を、以下のスキーム1にしたがって調製した。
スキーム1:
3,6−ジメトキシ−2−メチル安息香酸(1−2)。
nBuLi(8.6mL、13.7mmol、5.0当量)を、テトラメチルピペリジン(2.3mL、13.7mmol、5.0当量)のTHF溶液(5mL)に、0℃で添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。得られた溶液に、2,5−ジメトキシ安息香酸(1−1、500mg、2.75mmol)のTHF溶液を0℃で添加した。反応物を0℃で2.5時間撹拌した。MeI(1.0mL、16.5mmol、6.0当量)を、反応混合物に滴下して添加した。反応物を、1時間にわたって25℃まで温め、25℃で1時間撹拌した。NaOH(6N、20mL)を添加した。得られた混合物を、t−ブチルメチルエーテル(20mL×2)で抽出した。水性層を、HCl(6N)を用いてpH1まで酸性化し、EtOAc(20mL×4)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、350mgの粗生成物1−2が得られた。
塩化オキサリル(0.61mL、7.1mmol、4.0当量)を、粗製の(crude)1−2(350mg、1.79mmol)のCH2Cl2溶液(15mL、無水)に添加した。DMF(0.1mL)を、得られた混合物に添加した。反応物を、25℃で1時間撹拌し、濃縮した。得られた固体を、15mLの無水CH2Cl2に再溶解させた。フェノール(337mg、3.58mmol、2.0当量)、DMAP(437mg、3.58mmol、2.0当量)、およびトリエチルアミン(1.20mL、8.95mmol、5.0当量)を反応混合物に添加した。反応物を、25℃で12時間撹拌し、濃縮した。EtOAcおよびH2Oを残渣に添加した。有機層を、NaOH(1N)、H2O、および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20:1のヘキサン/EtOAc)により、291mgの化合物1−3(2工程で39%)が得られた。
BBr3(1.9mL、1.0M、1.9mmol、0.9当量)を、1−3(582mg、2.14mmol)のCH2Cl2溶液(10mL)に、−78℃で添加した。反応物を、−78℃から25℃まで1.5時間撹拌し、飽和NaHCO3で急冷し、濃縮した。EtOAcおよびH2Oを反応混合物に添加した。水性層をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、480mgの粗製の1−4が得られた。
Boc2O(487mg、2.23mmol、1.2当量)およびDMAP(20mg、0.16mmol、0.1当量)を、粗製の1−4(480mg)のCH2Cl2溶液に添加した。反応物を、25℃で1.5時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(15:1のヘキサン/EtOAc)により、530mgの化合物1−5(2工程で80%)が得られた。
1−5(520mg、1.45mmol、2.5当量)のTHF溶液(8mL)を、LDA(6.50mL、10重量%、4.36mmol、7.5当量)およびTMEDA(1.0mL、7.3mmol、12.5当量)のTHF溶液(8mL)に、−78℃で添加した。反応物を、−78℃で5分間撹拌した。エノン1−6(280mg、0.58mmol、1.0当量)のTHF溶液(8mL)を、反応混合物に滴下して添加した。PCT公報の国際公開第2005/112945号パンフレットおよび国際公開第2007/117639号パンフレットに記載されるようにエノン1−6を調製した。反応物を、−78℃から25℃まで1時間撹拌し、飽和NH4Clで急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:15分間にわたって80→100%のB;質量による分別捕集(mass−directed fraction collection)]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLC精製。所望のMWを有する画分を集め、RotaVapにおいて25℃で濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、290mgの純粋な1−7(67%)が得られた。
水性HF(2.4mL、48%)およびTFA(0.1mL)を、ポリプロピレン管中の1−7(210mg、0.29mmol)のCH3CN溶液(9mL)に、25℃で添加した。反応物を25℃で18時間撹拌した。得られた混合物を、K2HPO4の水溶液(21g、150mLの水に溶解したもの)に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、86mgの粗製の1−8が得られた。
パラジウム炭素(10mg、10重量%)を、粗製の1−8(86mg)のMeOH/ジオキサン溶液(4mL/4mL)に添加した。反応物を、水素でパージし、25℃で1時間、H2(バルーン)下で撹拌した。反応混合物を、小さいセライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−1 100Aカラム[10μm、150×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって0→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLC精製。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、47mgの化合物100(2工程で81%)が得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.21(d,J=8.2Hz,1H)、6.78(d,J=8.2Hz,1H)、4.05(s,1H)、3.78(s,3H)、3.08〜2.90(m,3H)、3.01(s,3H)、2.94(s,3H)、2.20〜2.11(m,2H)、1.67〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 445.23(M+H)。
スキーム2:
フェニル6−(ベンジルオキシ)−3−メトキシ−2−メチルベンゾエート(2−1)。
フェノール1−4(4.58g、17.7mmol)を無水DMF(71mL)に溶解させ、NaH(1.42g、35.5g、2当量)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。次に、臭化ベンジル(4.2mL、35.5mmol、2当量)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をEtOAcとH2Oとで分けた。有機層を、さらなるH2Oで3回および塩水で1回さらに洗浄した。有機相を、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータ(rotavapor)を用いて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製(シリカゲル、97:3のヘキサン/EtOAc)により、2−1(4.09g)が白色固体として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.45〜7.22(m,8H)、7.13(m,2H)、6.82(m,2H)、5.11(s,2H)、3.81(s,3H)、2.32(s,3H);MS(ESI)m/z 371.2(M+Na)、C22H20NaO4についての計算値371.14。
固体Cu(NO3)2×H2O(3.006g、12.9mmol、1.1当量)を、無水酢酸(47mL)中の化合物2−1(4.09g、11.8mmol)の撹拌された溶液に、0℃で添加した。反応混合物を、0℃で1時間および室温で2時間撹拌し、次に、100mLの氷水に注いだ。撹拌をさらに1時間続けた。得られた黄色の沈殿物をろ過によって集めた。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製(シリカゲル、95:5のヘキサン/EtOAc)により、化合物2−2が淡黄色の固体(3.58g)として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.50(s,1H)、7.47〜7.25(m,8H)、7.02〜7.00(m,2H)、5.11(s,2H)、3.92(s,3H)、2.36(s,3H);MS(ESI)m/z 392.2(M−H)、C22H18NO6についての計算値392.12。
ニトロ2−2(3.58g、9.11mmol)と、Na2S2O4(9.33g、45.5mmol、5当量)と、136mLのTHFと、87mLのH2Oとの混合物を、室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレータを用いてTHFの大部分を除去した後、水溶液をEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物2−3をそのまま次の工程に用いた。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(5.04g、23.1mmol、2.5当量)およびDMAP(56mg、0.46mmol、0.05当量)を、無水DMF(92mL)中の2−3(3.36g、9.24mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次に、EtOAcで希釈した。溶液を、H2Oで3回と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製(シリカゲル、9:1のヘキサン/EtOAc)により、化合物2−4が白色の固体(4.20g)として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.34〜7.14(m,8H)、6.96(d,J=7.8Hz,2H)、6.65(s,1H)、4.86(s,2H)、3.76(s,3H)、2.24(s,3H)、1.33(s,18H);MS(ESI)m/z 586.2(M+Na)、C32H37NNaO8についての計算値586.25。
ヘキサン(1.60M、5.70mL、9.13mmol、1.1当量)中のnBuLiの溶液を、THF(23mL)中のiPr2NH(1.29mL、9.13mmol、1.1当量)およびTMEDA(1.49mL、9.96mmol、1.2当量)の溶液に、−78℃で滴下して添加した。得られた溶液を−78℃で1時間撹拌したらすぐに、THF(30mL)中の化合物2−4(4.68g、8.30mmol、1当量)の溶液を、カニューレを介して滴下して添加した(無色から濃いオレンジ色ないし赤色になるまで)。添加が完了した後、混合物を−78℃でさらに30分間撹拌し、次に−100℃まで冷却した。THF(30mL)中のエノン1−6(2.0g、4.15mmol、0.5当量)の予め−78℃まで冷却された溶液を、カニューレを介して滴下して添加した。得られた赤色の混合物を、2時間で−20℃まで温めた。反応物を、飽和NH4Cl水溶液で急冷し、次に、EtOAcで3回抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製(シリカゲル、95:5〜85:15のヘキサン/EtOAc)により、所望の生成物2−5(3.589g)が淡黄色の発泡体として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 16.05(s,1H)、7.52〜7.26(m,10H)、6.85(s,1H)、5.35(s,2H)、4.97(d,J=9.8Hz,1H)、4.73(d,J=9.8Hz,1H)、3.99(d,J=10.4Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.36(dd,J=16.5,4.9Hz,1H)、2.98〜2.92(m,1H)、2.60〜2.40(m,8H)、2.36〜2.28(m,1H)、2.16〜2.13(m,1H)、1.38(s,18H)、0.80(s,9H)、0.24(s,3H)、0.13(s,3H);MS(ESI)m/z 952.59(M+H)、C52H66N3O12Siについての計算値952.43。
無水ジオキサン(9mL)中の化合物2−5(468mg、0.49mmol)の溶液に、ジオキサン(4M、9mL)中のHClの溶液を室温で添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、反応物をLC−MSによって監視した。SMを完全に使い切った後、揮発性物質を蒸発させた。残渣をEtOAc中に懸濁し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製(シリカゲル、80:20のヘキサン/EtOAc)により、所望の生成物2−6(422mg)が淡黄色の発泡体として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 16.14(s,1H)、7.52〜7.26(m,10H)、6.48(s,1H)、5.35(s,2H)、4.88(d,J=9.8Hz,1H)、4.81(d,J=9.8Hz,1H)、3.84(br s,1H)、3.74(s,3H)、3.22(dd,J=16.5,4.9Hz,1H)、2.98〜2.88(m,1H)、2.60〜2.40(m,8H)、2.31〜2.20(m,1H)、2.16〜2.10(m,1H)、0.82(s,9H)、0.27(s,3H)、0.13(s,3H);MS(ESI)m/z 752.3(M+H)、C42H50N3O8Siについての計算値752.33。
2−6(29mg、0.039mmol)をTHF(1.5mL)に溶解させた。臭化ブロモアセチル(4.0μL、0.046mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後、ピロリジン(16.0μL、0.19mmol)を添加した。室温で撹拌を続けた。SMを完全に使い切った後、反応混合物を塩水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。組み合わせたEtOAc層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮したところ、粗製の2−7が得られ、その際、R2およびR3が一緒になってピロリジンを形成し、これを、精製せずにそのまま次の工程に用いた。プラスチックバイアル中で、2−7をCH3CN(1mL)に溶解させた。水性HF(48%、0.25mL)を添加した。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を、K2HPO4(1.75g)の水溶液(12.5mL)に注いだ。得られた混合物をEtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られた。上記の粗生成物を、MeOH(155μL、2当量)中の0.5NのHClに溶解させた。余分な揮発性物質を蒸発させた。予め形成されたHCl塩をMeOH(2.0mL)に再溶解させ、得られた溶液にパラジウム炭素(10重量%、9.0mg、30% w/w)を添加した。反応フラスコを短時間排気し、水素を補充した。反応混合物を室温で撹拌し、LC−MSによって監視した。SMを使い切った後、混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られ、これを、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。5.14〜5.60分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物101が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.11(s,1H)、4.32(s,2H)、4.09(s,1H)、3.81〜3.75(m,5H)、3.30〜3.15(m,3H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.25〜2.00(m,6H)、1.68〜1.54(m,1H);MS(ESI)m/z 571.2(M+H)、C28H35N4O9についての計算値571.23。
NR2R3としてアゼチジンを用いて、化合物101の手順によって化合物102を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→40%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。5.36〜5.80分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物102が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.08(s,1H)、4.42〜4.34(m,4H)、4.25〜4.18(m,2H)、4.10(s,1H)、3.77(s,3H)、3.28〜3.20(m,1H)、3.08〜2.92(m,8H)、2.70〜2.62(m,1H)、2.56〜2.44(m,1H)、2.22〜2.06(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 557.2(M+H)、C27H33N4O9についての計算値557.22。
NR2R3としてピペリジンを用いて、化合物101の手順によって化合物103を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。7.12〜7.80分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物103が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.11(s,1H)、4.19(s,2H)、4.09(s,1H)、3.79(s,3H)、3.65〜3.62(m,2H)、3.28〜3.20(m,1H)、3.18〜2.90(m,10H)、2.25〜2.08(m,2H)、2.00〜1.80(m,6H)、1.65〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 585.2(M+H)、C29H37N4O9についての計算値585.25。
NR2R3としてN−エチルメチルアミンを用いて、化合物101の手順によって化合物104を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。5.80〜6.30分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物104が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.12(s,1H)、4.30(d,J=16.0Hz,1H)、4.19(d,J=16.0Hz,1H)、4.10(s,1H)、3.80(s,3H)、3.45〜3.20(m,3H)、3.10〜2.90(m,11H)、2.25〜2.08(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H)、1.40(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI)m/z 559.2(M+H)、C27H35N4O9についての計算値559.23。
NR2R3としてジメチルアミンを用いて、化合物101の手順によって化合物105を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。5.76〜6.22分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物105が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.12(s,1H)、4.24(s,2H)、4.09(s,1H)、3.80(s,3H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,14H)、2.25〜2.08(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 545.2(M+H)、C26H33N4O9についての計算値545.22。
NR2R3としてイソブチルアミンを用いて、化合物101の手順によって化合物106を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。7.36〜8.05分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物106が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.13(s,1H)、4.09(s,3H)、3.79(s,3H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,10H)、2.25〜2.05(m,3H)、1.65〜1.56(m,1H)、1.07(d,J=6.9Hz,6H);MS(ESI)m/z 573.3(M+H)、C28H37N4O9についての計算値573.25。
NR2R3としてイソプロピルアミンを用いて、化合物101の手順によって化合物107を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。6.10〜6.54分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物107が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.13(s,1H)、4.09(s,3H)、3.79(s,3H)、3.45〜3.55(m,1H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H)、1.38(d,J=6.4Hz,6H);MS(ESI)m/z 559.3(M+H)、C27H35N4O9についての計算値559.23。
NR2R3としてシクロプロピルアミンを用いて、化合物101の手順によって化合物108を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。5.82〜6.50分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物108が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.13(s,1H)、4.09(s,3H)、3.79(s,3H)、3.45〜3.55(m,1H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H)、1.38(d,J=6.4Hz,6H);MS(ESI)m/z 557.3(M+H)、C27H33N4O9についての計算値557.22。
NR2R3としてtert−ブチルアミンを用いて、化合物101の手順によって化合物109を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。6.46〜6.92分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物109が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.14(s,1H)、4.08(s,3H)、3.78(s,3H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H)、1.42(s,9H);MS(ESI)m/z 573.2(M+H)、C28H37N4O9についての計算値573.25。
化合物101の調製に用いられる手順にしたがったHF処理および水素化によって、2−5から化合物110を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。4.88〜5.78分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物110が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.27(s,1H)、4.09(s,1H)、3.83(s,3H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 460.2(M+H)、C22H26N3O8についての計算値460.16。
臭化ブロモアセチルおよびピロリジンを、3,3,−ジメチルブチリルクロリドに置き換えて、化合物101の手順によって化合物111を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって10→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。12.40〜13.97分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物111が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.99(s,1H)、4.07(s,1H)、3.79(s,3H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.34(s,2H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H)、1.10(s,9H);MS(ESI)m/z 558.0(M+H)、C28H36N3O9についての計算値558.24。
NR2R3として3−フルオロアゼチジンを用いて、化合物101の手順によって化合物112を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのTFA/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:20分間にわたって10→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。12.35〜13.50分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物112が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.10(s,1H)、5.51〜5.37(m,1H)、4.70〜4.39(m,6H)、4.05(s,1H)、3.79(s,3H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 575.2(M+H)、C27H32FN4O9についての計算値575.21。
臭化ブロモアセチルおよびピロリジンを、4,4,−ジメチルペンチリル(pentyryl)クロリドに置き換えて、化合物101の手順によって化合物113を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:10分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。9.06〜9.74分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物113が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.02(s,1H)、4.07(s,1H)、3.78(s,3H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.48〜2.44(m,2H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.65〜1.56(m,3H)、0.96(s,9H);MS(ESI)m/z 572.4(M+H)、C29H38N3O9についての計算値572.25。
NR2R3として(R)−3−フルオロピロリジンを用いて、化合物101の手順によって化合物114を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:12分間にわたって5→25%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。9.05〜11.05分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物114が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.13(s,1H)、5.55〜5.42(m,1H)、4.45〜4.41(m,2H)、4.15〜3.95(m,3H)、3.79(s,3H)、3.50〜3.40(m,2H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.50〜2.35(m,2H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 589.3(M+H)、C29H34FN4O9についての計算値589.22。
NR2R3として(S)−3−フルオロピロリジンを用いて、化合物101の手順によって化合物115を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:12分間にわたって5→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。8.05〜9.85分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物115が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.12(s,1H)、5.55〜5.42(m,1H)、4.46〜4.42(m,2H)、4.15〜3.95(m,3H)、3.79(s,3H)、3.50〜3.40(m,2H)、3.30〜3.25(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.55〜2.40(m,2H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.65〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 589.3(M+H)、C29H34FN4O9についての計算値589.22。
NR2R3としてO−tert−ブチルヒドロキシルアミンを用いて、化合物101の手順によって化合物116を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.12(s,1H)、4.34(s,2H)、4.15(s,1H)、3.80(s,3H)、2.85〜3.50(m,3H)、3.07(s,3H)、2.99(s,3H)、2.22〜2.28(m,1H)、2.07〜2.16(m,1H)、1.55〜1.65(m,1H)、1.47(s,9H);MS(ESI)m/z 589.1(M+H)、C28H37N4O10についての計算値589.25。
臭化ブロモアセチルおよびアミンを、tert−ブトキシアセチルクロリドに置き換えて、化合物101の手順によって化合物117を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.31(s,1H)、4.08(s,1H)、4.07(s,2H)、3.80(s,3H)、3.24(dd,J=7.3,16.0Hz,1H)、2.90〜3.10(m,2H)、3.05(s,3H)、2.97(s,3H)、2.15〜2.22(m,1H)、2.05〜2.21(m,1H)、1.55〜1.65(m,1H)、1.32(s,9H);MS(ESI)m/z 574.2(M+H)、C28H37N3O10についての計算値574.24。
NR2R3としてエチルイソプロピルアミンを用いて、化合物101と同様に化合物118を調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.13(s,1H)、4.32(s,J=17.5Hz,1H)、4.08(s,1H)、4.06(d,J=17.5Hz,1H)、3.78(s,3H)、3.75〜3.85(m,2H)、2.80〜3.50(m,10H)、2.10〜2.22(m,2H)、1.50〜1.70(m,1H)、1.35〜1.45(m,9H);MS(ESI)m/z 587.1(M+H)、C29H39N4O9についての計算値587.27。
NR2R3としてイミダゾールを用いて、化合物101と同様に化合物119を調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 9.02(s,1H)、8.07(s,1H)、7.68(s,1H)、7.63(s,1H)、5.34(s,2H)、4.07(s,1H)、3.76(s,3H)、2.80〜3.50(m,9H)、2.10〜2.22(m,2H)、1.55〜1.70(m,1H);MS(ESI)m/z 568.1(M+H)、C27H30N5O9についての計算値568.21。
スキーム3は、式IIの化合物の合成を示し、式中、Yが、−NH−C(O)−ヘテロシクリルまたは−NH−C(O)−CH2−NH(R3)であり、R3が水素でない。
スキーム3:
化合物110(40mgの粗生成物、約0.08mmol、1当量)を、CH3CNおよび3滴のDMPUに溶解させた。次に、臭化ブロモアセチル(24mg、0.12mmol、1.5当量)およびNa2CO3(51mg、0.48mmol、6.0当量)を、反応混合物中に添加し、室温で1時間撹拌した。エチルアミン(0.80mmol、10.0当量)を、反応混合物中に添加し、1時間撹拌した。HCl/MeOH(、1mL、4N)を0℃で添加し、溶液を5分間撹拌し、真空で濃縮し、逆相分取HPLCによって精製したところ、所望の化合物120が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.11(s 1H)、4.10〜4.09(m,3H)、3.79(s,3H)、3.23〜2.95(m,11H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.69〜1.53(m,1H)、1.37(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 545.2(M+H)。
エチルアミンを2−フルオロエチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物121を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.08(s 1H)、4.68(t,J=4.4Hz,1H)、4.11(s,2H)、4.01(s,1H)、3.74(s,3H)、3.49(t,J=4.8Hz,1H)、3.42(t,J=4.8Hz,1H)、3.25〜2.87(m,10H)、2.15〜2.03(m,2H)、1.61〜1.49(m,1H);MS(ESI)m/z 563.2(M+H)。
エチルアミンを2,2−ジフルオロエチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物122を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.15(s 1H)、6.36(t,J=44Hz,1H)、4.21(s,2H)、4.09(s,1H)、3.80(s,3H)、3.73〜3.65(m,2H)、3.13〜2.95(m,9H)、2.23〜2.09(m,2H)、1.69〜1.57(m,1H);MS(ESI)m/z 581.1(M+H)。
エチルアミンをn−プロピルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物123を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.14(s 1H)、4.09(s,3H)、3.81(s,3H)、3.30〜3.25(m,2H)、3.10〜2.95(m,9H)、2.23〜2.08(m,2H)、1.83〜1.73(m,2H)、1.68〜1.57(m,1H)、1.08(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 559.2(M+H)。
エチルアミンを2−メトキシエチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物124を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.13(s,1H)、4.13(s,2H)、4.05〜3.93(m,1H)、3.80(s,3H)、3.75〜3.65(m,2H)、3.44(s,3H)、3.36〜3.23(m,3H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.25〜2.05(m,2H)、1.68〜1.59(m,1H);MS(ESI)m/z 575.2(M+H)。
エチルアミンをn−ヘキシルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物125を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.12(s 1H)、4.06(s,3H)、3.80(s,3H)、3.12〜2.91(m,11H)、2.19〜2.08(m,2H)、1.75〜1.55(m,3H)、1.45〜1.32(m,6H)、0.92(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 601.3(M+H)。
エチルアミンをシクロプロピルメチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物126を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.13(s 1H)、4.13(s,2H)、4.10(s,1H)、3.80(s,3H)、3.05〜2.91(m,11H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.68〜1.56(m,1H)、1.19〜1.10(m,1H)、0.78〜0.73(m,2H)、0.48〜0.43(m,2H);MS(ESI)m/z 571.2(M+H)。
エチルアミンをシクロブチルメチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物127を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.33(s 1H)、4.28(s,1H)、4.25(s,2H)、3.99(s,3H)、3.37〜3.14(m,11H)、2.97〜2.86(m,1H)、2.45〜2.06(m,8H)、1.87〜1.75(m,1H);MS(ESI)m/z 585.3(M+H)。
エチルアミンをシクロペンチルメチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物128を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.34(s 1H)、4.29(s,3H)、4.07(s,3H)、3.30〜3.10(m,11H)、2.50〜2.30(m,3H)、2.18〜2.10(m,2H)、1.95〜1.78(m,4H)、1.55〜1.46(m,3H);MS(ESI)m/z 599.3(M+H)。
エチルアミンをシクロヘキシルメチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物129を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.14(s 1H)、4.09(s,3H)、3.80(s,3H)、3.05〜2.95(m,11H)、2.23〜2.08(m,2H)、1.88〜1.55(m,8H)、1.40〜1.21(m,4H);MS(ESI)m/z 613.3(M+H)。
エチルアミンをネオペンチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物130を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.13(s 1H)、4.11〜4.10(m,3H)、3.80(s,3H)、3.26〜3.20(m,1H)、3.08〜2.95(m,10H)、2.25〜2.06(m,2H)、1.66〜1.54(m,1H)、1.12(s,9H);MS(ESI)m/z 587.3(M+H)。
エチルアミンをシクロブチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物131を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.11(s 1H)、4.07(s,1H)、3.95(s,2H)、3.88〜3.80(m,1H)、3.77(s,3H)、3.25〜3.20(m,1H)、3.06〜2.92(m,8H)、2.38〜2.06(m,6H)、1.95〜1.84(m,2H)、1.63〜1.54(m,1H);MS(ESI)m/z 571.2(M+H)。
エチルアミンをシクロペンチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物132を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.15(s 1H)、4.10(s,3H)、3.84(s,3H)、3.68〜3.64(m,1H)、3.26〜3.22(m,1H)、3.08〜2.95(m,8H)、2.25〜2.10(m,4H)、1.92〜1.60(m,7H);MS(ESI)m/z 585.3(M+H)。
エチルアミンをシクロヘキシルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物133を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.12(s 1H)、4.08(s,2H)、4.07(s,1H)、3.86(s,3H)、3.22〜2.90(m,10H)、2.22〜2.08(m,4H)、1.95〜1.85(m,2H)、1.68〜1.55(m,2H)、1.46〜1.30(m,5H);MS(ESI)m/z 599.3(M+H)。
エチルアミンをアニリンに置き換えて、化合物120と同様に化合物134を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.22(s 1H)、7.56〜7.30(m,5H)、4.34(s,2H)、4.09(s,1H)、3.86(s,3H)、3.14〜2.95(m,9H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.68〜1.58(m,1H);MS(ESI)m/z 593.2(M+H)。
エチルアミンをN−メチルプロピルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物135を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.11(s 1H)、4.32(d,J=16.0Hz,1H)、4.20(d,J=16.0Hz,1H)、4.10(s,1H)、3.80(s,3H)、3.27〜2.90(m,14H)、2.25〜2.10(m,2H)、1.88〜1.79(m,2H)、1.67〜1.57(m,1H)、1.05(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 573.3(M+H)。
エチルアミンをジエチルアミンに置き換えて、化合物120と同様に化合物136を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.10(s 1H)、4.22(s,2H)、4.05(s,1H)、3.79(s,3H)、3.46〜3.22(m,5H)、3.07〜2.90(m,8H)、2.20〜2.07(m,2H)、1.66〜1.57(m,1H)、1.38(t,J=7.2Hz,6H);MS(ESI)m/z 573.2(M+H)。
エチルアミンを3−アザビシクロ[3,3,0]オクタンに置き換えて、化合物120と同様に化合物137を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.07(d,J=9.2Hz,1H)、4.25〜4.16(m,2H)、4.15〜4.05(m,1H)、4.02(s,1H)、3.95〜3.80(m,1H)、3.74(s,3H)、3.63〜3.54(m,1H)、3.43〜3.35(m,1H)、3.07〜2.85(m,9H)、2.75〜2.60(m,2H)、2.15〜2.02(m,2H)、1.65〜1.50(m,7H);MS(ESI)m/z 611.3(M+H)。
エチルアミンをイソインドリンに置き換えて、化合物120と同様に化合物138を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.16(s 1H)、7.42(s,4H)、5.10〜5.00(m,2H)、4.73〜4.62(m,2H)、4.55(s,2H)、4.07(s,1H)、3.79(s,3H)、3.25〜3.17(m,1H)、3.07〜2.90(m,8H)、2.22〜2.08(m,2H)、1.67〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 619.2(M+H)。
臭化ブロモアセチル/アミンを3−ジメチルアミノベンゾイルクロリドに置き換えて、化合物120と同様に化合物139を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.16(s 1H)、8.02(d,J=8.0Hz,1H)、7.91(s,1H)、7.85〜7.82(m,1H)、7.71〜7.67(m,1H)、4.01(s,1H)、3.73(s,3H)、3.28(s,6H)、3.20〜3.16(m,1H)、3.01〜2.85(m,8H)、2.20〜1.98(m,2H)、1.57〜1.48(m,1H)、MS(ESI)m/z 607.1(M+H)。
臭化ブロモアセチル/アミンを塩化ニコチニル(nicotinyl chloride)に置き換えて、化合物120と同様に化合物140を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 9.41(s 1H)、9.14(d,J=8.4Hz,1H)、9.06(d,J=5.6Hz,1H)、8.23(d,J=2.0Hz,1H)、8.04(s,1H)、4.01(s,1H)、3.84(s,3H)、3.20〜3.16(m,1H)、3.08〜2.95(m,8H)、2.25〜2.12(m,2H);1.70〜1.58(m,1H)、MS(ESI)m/z 565.1(M+H)。
スキーム4は、式IIの他の化合物の合成を示し、式中、Yが−NH−C(O)−(飽和ヘテロシクリル)である。
スキーム4:
DCM(0.1M、383μL、0.038mmol、1.2当量)中の(S)−(−)−N−(トリフルオロアセチル)プロリルクロリドの溶液を、THF(2mL)中のアニリン2−6(24mg、0.032mmol、1.0当量)の溶液に添加した。得られた薄いオレンジ色の溶液を室温で5分間撹拌し、塩水(10mL)で希釈した。得られた混合物をEtOAc(2×15mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物4−1−1が得られた:MS(ESI)m/z 945.38(M+H)。
K2CO3(14.7mg、0.106mmol、1.6当量)を、MeOH(2mL)と、THF(0.5mL)と、水(0.3mL)との混合物中の粗生成物4−1−1(0.067mmol、1.0当量)の溶液に一度に添加した。得られたオレンジ色の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。さらなるK2CO3(9mg、0.065mmol、0.98当量)、および反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を塩水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL、次に20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:10分間にわたって10→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。所望のMWを有する画分を集め、室温でRotaVapで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をpH7の緩衝液で中和し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、所望の生成物4−3−1(19.3mg、2工程で34%)になるまで濃縮した:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 15.63(br s,1H)、11.94(br s,1H)、8.67(s,1H)、7.51〜7.48(m,2H)、7.42〜7.32(m,3H)、7.28〜7.22(m,3H)、7.18〜7.16(m,2H)、5.38(s,2H)、5.22、4.52(ABq,J=11.6Hz,2H)、4.60(d,J=6.7Hz,1H)、4.01(d,J=9.8Hz,1H)、3.55(s,3H)、3.51〜3.23(m,3H)、2.95〜2.88(m,1H)、2.64〜2.43(m,8H)、2.24〜1.89(m,5H)、1.59〜1.51(m,1H)、0.80(s,9H)、0.24(s,3H)、0.14(s,3H);MS(ESI)m/z 849.36(M+H)。
K2CO3(43.9mg、0.318mmol、3.0当量)を、MeOH(2mL)と、THF(0.5mL)と、水(0.3mL)との混合物中の粗生成物4−1−1(0.106mmol、1.0当量)の溶液に一度に添加した。得られた褐色がかった反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和含水塩化アンモニウムおよびpH7のリン酸緩衝液(1:1、30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物4−3−1をそのまま次の反応に用いた。HCHO(47μL、0.636mmol、6.0当量)、酢酸(18μL、0.318mmol、3.0当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(45mg、0.212mmol、2.0当量)を、1,2−ジクロロエタン(3mL)中の上記の粗生成物4−3−1の溶液に、23℃で連続して添加した。35分間撹拌した後、反応混合物を、飽和含水炭酸水素ナトリウムおよびpH7のリン酸緩衝液(1:1、30mL)の添加によって急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:20分間にわたって20→75%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。12.7〜13.6分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、室温でRotaVapで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液を、pH7のリン酸緩衝液で中和し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、所望の生成物4−4−1(44.5mg、3工程で48%)になるまで濃縮した:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 16.02(br s,1H)、10.09(br s,1H)、8.45(s,1H)、7.50〜7.48(m,4H)、7.40〜7.30(m,6H)、5.35(s,2H)、4.91、4.80(ABq,J=10.4Hz,2H)、3.99(d,J=10.4Hz,1H)、3.87(s,3H)、3.32(dd,J=4.9、15.9Hz,1H)、3.05〜2.91(m,3H)、2.56〜2.41(m,8H)、2.36〜2.23(m,5H)、2.14(d,J=14.6Hz,1H)、1.95〜1.89(m,1H)、1.78〜1.68(m,1H)、1.62〜1.53(m,1H)、1.39〜1.33(m,1H)、0.81(s,9H)、0.26(s,3H)、0.12(s,3H);MS(ESI)m/z 863.56(M+H)。
DMF(0.5mL)を、2−6(50mg、0.066mmol、1.0当量)と、ピペコリン酸(22mg、0.13mmol、2.0当量)と、EDCI(25mg、0.13mmol、2.0当量)と、HOBt(9mg、0.066mmol、1.0当量)との混合物に添加した。得られた赤色の溶液を室温で一晩撹拌し、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:10分間にわたって10→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。5.8〜7.2分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物4−1−3が、ジアステレオマーの混合物として得られた(25.9mg、45%):1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 15.92(s,0.33H)、15.89(s,0.66H)、8.00(s,0.33H)、7.84(s,0.66H)、7.50〜7.48(m,2H)、7.41〜7.29(m,8H)、5.36〜5.34(m,2H)、4.90〜4.73(m,2H)、4.00〜3.97(m,1H)、3.85(s,1H)、3.72(s,2H)、3.52〜3.23(m,3H)、2.95〜2.82(m,2H)、2.61〜2.43(m,8H)、2.34〜2.12(m,3H)、1.88〜1.38(m,5H)、0.83〜0.80(m,9H)、0.26〜0.24(m,3H)、0.15〜0.13(m,3H);MS(ESI)m/z 863.47(M+H)。
HCHO(6.7μL、0.09mmol、6.0当量)、酢酸(5.2μL、0.09mmol、6.0当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.5mg、0.045mmol、3.0当量)を、1,2−ジクロロエタン(1mL)中の化合物4−1−3の溶液に、23℃で連続して添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を、飽和含水炭酸水素ナトリウムおよび塩水(1:1、10mL)の添加によって急冷し、DCM(20mL、次に10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:10分間にわたって10→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。7.1〜7.6分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物4−4−2(6.8mg、51%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 15.83(s,1H)、8.11〜7.84(m,1H)、7.43〜7.18(m,10H)、5.30(s,2H)、5.00〜4.67(m,2H)、3.95〜3.94(m,1H)、3.78〜3.71(m,4H)、3.51〜3.47(m,1H)、3.27〜3.08(m,2H)、2.91〜2.88(m,2H)、2.71〜2.39(m,12H)、2.27〜1.37(m,9H)、0.75(s,9H)、0.19(m,3H)、0.07〜0.05(m,3H);MS(ESI)m/z 877.44(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.01(s,1H)、4.10(s,1H)、4.12〜4.08(m,1H)、3.80(s,3H)、3.58〜3.55(m,1H)、3.29〜3.24(m,1H)、3.22〜3.15(m,1H)、3.04〜2.93(m,11H)、2.34〜2.31(m,1H)、2.23〜2.18(m,1H)、2.12(dd,J=13.7、16.0Hz,1H)、1.99〜1.97(m,2H)、1.92〜1.78(m,2H)、1.72〜1.56(m,2H);MS(ESI)m/z 585.52(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.00(s,1H)、4.09(s,1H)、4.09〜4.06(m,1H)、3.80(s,3H)、3.58〜3.55(m,1H)、3.29〜3.24(m,1H)、3.22〜3.15(m,1H)、3.04〜2.92(m,11H)、2.35〜2.32(m,1H)、2.23〜2.17(m,1H)、2.13(dd,J=13.7、16.0Hz,1H)、2.00〜1.96(m,2H)、1.92〜1.78(m,2H)、1.72〜1.57(m,2H);MS(ESI)m/z 585.56(M+H)。
DCM(0.4M、120μL、0.048mmol、1.2当量)中の1−メチルアゼパン−2−カルボニルクロリド(HCl塩)の溶液を、THF(1mL)中のアニリン2−6(30mg、0.040mmol、1.0当量)の溶液に添加した。得られた薄いオレンジ色の溶液を、室温で10分間撹拌し、さらなる酸塩化物(0.4M/DCM、120μL、0.048mmol、1.2当量)を添加した。得られた混合物を、30分間撹拌し、塩水およびpH7のリン酸緩衝液(1:1、20mL)で希釈した。得られた混合物を、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残渣を、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:8分間にわたって20→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。6.3〜9.0分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物4−1−4(20mg、84%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 15.96(s,1H)、8.44(s,1H)、7.50〜7.44(m,3H)、7.39〜7.29(m,7H)、5.35(s,2H)、4.89、4.80(ABq,J=10.4Hz,2H)、3.98 4.80(d,J=10.4Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.32(dd,J=4.9、16.5Hz,1H)、3.09(br s,1H)、2.99〜2.92(m,1H)、2.80〜2.70(m,2H)、2.57〜2.41(m,8H)、2.35〜2.13(m,5H)、2.02〜1.85(m,2H)、1.63〜1.41(m,6H)、0.81(s,9H)、0.27(s,3H)、0.12(s,3H);MS(ESI)m/z 891.74(M+H)。
スキーム5は、式IIのさらに他の化合物の合成を示し、式中、Yが、−NH−C(O)−(飽和ヘテロシクリル)である。
スキーム5:
DCM(1.0M、69μL、0.069mmol、1.2当量)中の(R)−N−(カルボベンゾキシ)プロリルクロリドの溶液を、THF(1mL)中のアニリン2−6(43.5mg、0.058mmol、1.0当量)の溶液に添加した。得られた薄いオレンジ色の溶液を、室温で3時間撹拌し、塩水(20mL)で希釈した。得られた混合物を、DCM(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物5−1−1が得られた:MS(ESI)m/z 983.58(M+H)。
HCHO(14.4μL、0.052mmol、6.0当量)、TEA(6.1μL、0.044mmol、3.0当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.2mg、0.044mmol、3.0当量)を、DMF(0.3mL)中の化合物149(9.1mg、0.014mmol、1.0当量)の溶液に、23℃で連続して添加した。15分間撹拌した後、反応混合物を、0.05NのHCl/水で希釈し、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100Aカラム[10μm、150×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:3.0mL(0.05NのHCl/水およびMeCN、1:1);グラジエント:10分間にわたって0→35%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。8.0〜8.8分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、副生成物が混じった化合物5−3−1(MS(ESI)m/z 601.35(M+H))が得られた。生成物をMeOH(0.5mL)に溶解させた。次に、濃HCl(0.5mL)を添加した。得られた混合物を、室温で40分間撹拌し、濃縮した。残渣を、MeCN(1mL)で希釈し、凍結乾燥させた。残渣を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100Aカラムを用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLC(前述したのと同じ方法)によって再精製したところ、所望の生成物化合物151(2.69mg、29%の収率)が得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.03(s,1H)、4.37(t,J=7.8Hz,1H)、4.08(s,1H)、3.80(s,3H)、3.78〜3.76(m,1H)、3.28〜3.24(m,2H)、3.03〜2.94(m,11H)、2.75〜2.68(m,1H)、2.30〜2.07(m,5H)、1.67〜1.57(m,1H);MS(ESI)m/z 571.55(M+H)。
化合物149と同様に化合物150を調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.12(s,1H)、5.28(dd,J=7.3、9.2Hz,1H)、4.21〜4.14(m,1H)、4.09(s,1H)、4.07〜4.00(m,1H)、3.81(s,3H)、3.28〜3.24(m,1H)、3.04〜2.90(m,9H)、2.71〜2.62(m,1H)、2.23〜2.09(m,2H)、1.66〜1.57(m,1H);MS(ESI)m/z 543.23(M+H)。
化合物151と同様に化合物152を調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.10(s,1H)、5.18(t,J=9.2Hz,1H)、4.21〜4.04(m,3H)、3.80(s,3H)、3.26〜3.25(m,1H)、3.05〜2.87(m,12H)、2.69〜2.59(m,1H)、2.22〜2.10(m,2H)、1.68〜1.57(m,1H);MS(ESI)m/z 557.35(M+H)。
スキーム6:
スキーム6において、RBが、−(C1〜C6アルキル)、−(C1〜C4アルキレン)−N(R2)(R3)、−N(R2)(R4)、−ヘテロシクリル、−カルボシクリル、または−(C1〜C4)アルキレン−カルボシクリルを表す。
化合物2−6(28mg、0.038mmol)を、CH2Cl2(0.2mL)に溶解させた。塩化ベンゼンスルホニル(14.4μL、0.11mmol、3当量)およびピリジン(15.3μL、0.19mmol、5当量)を添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、反応物をLC−MSによって監視した。SMを完全に使い切った後、反応混合物をEtOAcで希釈した。有機溶液を、水、1NのHClおよび塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮したところ、粗製の6−1(式中、Rがベンゼンである)(6−1−1)が得られた。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:15分間にわたって80→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLC精製。7.50〜8.95分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、室温でRotaVapで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、純粋な6−1−1が得られた。
メタンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物154を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。8.24〜9.25分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.38(s,1H)、4.08(s,1H)、3.79(s,3H)、3.30〜3.15(m,1H)、3.10〜2.90(m,11H)、2.20〜2.05(m,2H)、1.66〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 538.5(M+H)、C23H28N3O10Sについての計算値538.14。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて、化合物153の手順によって化合物155を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって20→70%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。7.70〜8.58分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.28(s,1H)、4.08(s,1H)、3.79(s,3H)、3.30〜3.15(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.20〜2.10(m,2H)、1.66〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 592.4(M+H)、C23H25F3N3O10Sについての計算値592.11。
3−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物156を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。11.85〜12.95分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.40〜7.30(m,4H)、7.10(br s,1H)、4.08(s,1H)、3.76(s,6H)、3.25〜3.10(m,1H)、3.00〜2.85(m,8H)、2.18〜2.00(m,2H)、1.66〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 630.4(M+H)、C29H32N3O11Sについての計算値630.17。
2−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物157を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。11.84〜12.74分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.77(t,J=7.3Hz,1H)、7.65〜7.56(m 1H)、7.33(s,1H)、7.26〜7.20(m,2H)、4.06(s,1H)、3.74(s,3H)、3.22〜3.12(m,1H)、3.06〜2.85(m,8H)、2.20〜2.00(m,2H)、1.66〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 618.4(M+H)、C28H29FN3O10Sについての計算値618.15。
p−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物158を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。11.15〜12.05分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.88(d,J=7.8Hz,2H)、7.44〜7.39(m 3H)、4.09(s,1H)、3.79(s,3H)、3.22〜3.12(m,1H)、3.06〜2.85(m,8H)、2.20〜2.00(m,2H)、1.66〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 615.4(M+H)、C28H31N4O10Sについての計算値615.17。
3−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物159を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。14.00〜15.10分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.60〜7.43(m,3H)、7.37(s,1H)、7.32(t,J=7.8Hz,1H)、4.07(s,1H)、3.78(s,3H)、3.22〜3.12(m,1H)、3.08〜2.88(m,8H)、2.20〜2.00(m,2H)、1.62〜1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 618.4(M+H)、C28H29FN3O10Sについての計算値618.15。
4−メチルベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物160を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。13.80〜15.30分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.63(d,J=7.8Hz,2H)、7.35(s,1H)、7.23(d,J=7.8Hz,2H)、4.06(s,1H)、3.74(s,3H)、3.25〜3.10(m,1H)、3.06〜2.85(m,8H)、2.34(s,3H)、2.18〜2.00(m,2H)、1.60〜1.50(m,1H);MS(ESI)m/z 614.5(M+H)、C29H32N3O10Sについての計算値614.17。
4−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物161を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。13.20〜15.00分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.69(d,J=7.8Hz,2H)、7.36(s,1H)、6.93(d,J=7.8Hz,2H)、4.07(s,1H)、3.80(s,3H)、3.76(s,3H)、3.25〜3.12(m,1H)、3.08〜2.85(m,8H)、2.18〜2.00(m,2H)、1.61〜1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 630.4(M+H)、C29H32N3O11Sについての計算値630.17。
2−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物162を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。13.00〜14.50分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.62(d,J=7.8Hz,1H)、7.55(t,J=7.8Hz,1H)、7.31(m,2H)、7.14(t,J=7.8Hz,1H)、4.08(s,1H)、3.78(s,3H)、3.22〜3.12(m,1H)、3.06〜2.85(m,8H)、2.22〜2.00(m,2H)、1.61〜1.51(m,1H);MS(ESI)m/z 615.4(M+H)、C28H31N4O10Sについての計算値615.17。
3−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物163を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。9.60〜11.00分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.90(d,J=7.8Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.67〜7.60(m,2H)、7.40(s,1H)、4.09(s,1H)、3.80(s,3H)、3.22〜3.12(m,1H)、3.06〜2.85(m,8H)、2.22〜2.00(m,2H)、1.61〜1.51(m,1H);MS(ESI)m/z 615.4(M+H)、C28H31N4O10Sについての計算値615.17。
1−メチルイミダゾール−4−スルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物164を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。9.85〜11.00分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.77(s,1H)、7.99(s,1H)、7.36(s,1H)、4.08(s,1H)、3.88(s,3H)、3.81(s,3H)、3.30〜3.22(m,1H)、3.06〜2.85(m,8H)、2.22〜2.00(m,2H)、1.61〜1.51(m,1H);MS(ESI)m/z 604.4(M+H)、C26H30N5O10Sについての計算値604.16。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物165を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。11.85〜13.00分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.64(d,J=2.3Hz,1H)、7.45(s,1H)、6.62(d,J=2.3Hz,1H)、4.07(s,1H)、3.88(s,3H)、3.77(s,3H)、3.22〜3.14(m,1H)、3.06〜2.85(m,8H)、2.22〜2.00(m,2H)、1.63〜1.53(m,1H);MS(ESI)m/z 604.4(M+H)、C26H30N5O10Sについての計算値604.16。
イソブタンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物166を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。12.80〜14.00分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.35(s,1H)、4.08(s,1H)、3.78(s,3H)、3.30〜3.20(m,1H)、3.08〜2.90(m,10H)、2.30〜2.10(m,3H)、1.66〜1.55(m,1H)、1.05(d,J=6.8Hz、6H);MS(ESI)m/z 580.5(M+H)、C26H34N3O10Sについての計算値580.19。
フラン−2−スルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物167を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。12.55〜13.60分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.69(s,1H)、7.33(s,1H)、6.96(d,J=3.6Hz,1H)、6.51(t,J=1.8Hz,1H)、4.06(s,1H)、3.77(s,3H)、3.25〜3.12(m,1H)、3.08〜2.85(m,8H)、2.18〜2.00(m,2H)、1.61〜1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 590.4(M+H)、C26H28N3O11Sについての計算値590.14。
フェニルメタンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物168を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。13.90〜15.50分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.38〜7.34(m,2H)、7.28〜7.26(m,3H)、7.13(s,1H)、4.45(s,2H)、4.07(s,1H)、3.68(s,3H)、3.25〜3.12(m,1H)、3.08〜2.85(m,8H)、2.18〜2.00(m,2H)、1.61〜1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 614.5(M+H)、C29H32N3O10Sについての計算値614.17。
エタンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物169を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。12.05〜13.20分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.36(s,1H)、4.08(s,1H)、3.78(s,3H)、3.30〜3.20(m,1H)、3.10〜2.85(m,10H)、2.22〜2.05(m,2H)、1.65〜1.55(m,1H)、1.36(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI)m/z 552.4(M+H)、C24H30N3O10Sについての計算値552.16。
1−プロパンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物170を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。11.75〜12.80分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.35(s,1H)、4.08(s,1H)、3.78(s,3H)、3.30〜3.20(m,1H)、3.10〜2.85(m,10H)、2.22〜2.05(m,2H)、1.88〜1.82(m,2H)、1.65〜1.55(m,1H)、1.00(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI)m/z 566.5(M+H)、C25H32N3O10Sについての計算値566.17。
1−ブタンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物171を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。13.05〜13.95分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.36(s,1H)、4.07(s,1H)、3.78(s,3H)、3.30〜3.20(m,1H)、3.10〜2.85(m,10H)、2.22〜2.05(m,2H)、1.83〜1.78(m,2H)、1.65〜1.55(m,1H)、1.44〜1.38(m,2H)、0.90(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI)m/z 580.5(M+H)、C26H34N3O10Sについての計算値580.19。
1−ヘキサンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物172を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→65%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。14.85〜15.30分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.37(s,1H)、4.08(s,1H)、3.79(s,3H)、3.30〜3.20(m,1H)、3.10〜2.85(m,10H)、2.22〜2.05(m,2H)、1.85〜1.78(m,2H)、1.65〜1.55(m,1H)、1.44〜1.25(m,6H)、0.88(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI)m/z 608.5(M+H)、C28H38N3O10Sについての計算値608.22。
2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物173を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。14.10〜15.20分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.29(s,1H)、4.18(q,J=9.6Hz,2H)、4.08(s,1H)、3.79(s,3H)、3.30〜3.20(m,1H)、3.10〜2.85(m,8H)、2.22〜2.05(m,2H)、1.65〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 606.4(M+H)、C24H27F3N3O10Sについての計算値606.13。
ジメチルスルファモイルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物174を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって20→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。10.00〜11.10分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.41(s,1H)、4.07(s,1H)、3.78(s,3H)、3.30〜3.20(m,1H)、3.10〜2.85(m,8H)、2.77(s,6H)、2.22〜2.05(m,2H)、1.65〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 567.4(M+H)、C24H31N4O10Sについての計算値567.17。
溶媒としてDMFを用いて、化合物153の手順によって化合物175を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって5→30%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。11.90〜13.05分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.53(s,1H)、7.35(s,1H)、4.10(s,1H)、3.85(s,3H)、3.43(s,3H)、3.32(s,3H)、3.30〜3.20(m,1H)、3.10〜2.85(m,8H)、2.26〜2.10(m,2H)、1.65〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 515.4(M+H)、C25H31N4O8についての計算値515.21。
化合物176(9.0mg、0.0015mmol)を、MeOH(2.0mL)に溶解させ、得られた溶液に、パラジウム炭素(10重量%、5.0mg)を添加した。反応フラスコを短時間排気し、水素を補充した。次に、ホルムアルデヒド(0.1mL、1.34mmol)を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、LC−MSによって監視した。SMを使い切った後、混合物を、小さいセライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られ、これを、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。12.60〜13.25分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物6−3−24が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.66(s,1H)、7.58〜7.45(m,3H)、7.40(s,1H)、4.06(s,1H)、3.79(s,3H)、3.25〜3.15(m,1H)、3.12(s,6H)、3.06〜2.90(m,8H)、2.26〜2.10(m,2H)、1.65〜1.55(m,1H)MS(ESI)m/z 643.5(M+H)、C30H35N4O8Sについての計算値643.20。
ピリジン−2−スルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物177を得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.60(d,J=4.6Hz,1H)、7.95〜8.10(m,2H)、7.65〜7.75(m,1H)、7.48(s,1H)、4.04(s,1H)、3.79(s,3H)、2.75〜3.50(m,9H)、2.00〜2.20(m,2H)、1.52〜1.70(m,1H);MS(ESI)m/z 601.1(M+H)、C27H29N4O10Sについての計算値601.16。
ピリジン−3−スルホニルクロリドを用いて、化合物153の手順によって化合物178を得た:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.35(s,1H)、4.08(s,1H)、3.80(s,3H)、2.80〜3.90(m,14H)、1.90〜2.40(m,5H)、1.55〜1.80(m,2H);MS(ESI)m/z 607.3(M+H)、C27H35N4O10Sについての計算値607.21。
ジクロロエタン(1mL)中の2−6(38mg、0.05mmol)の溶液に、ピリジン(6.1μL、0.075mmol、1.5当量)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(6.9μL、0.65mmol、1.3当量)を添加した。18時間後、溶液を、2時間にわたって45℃まで加熱し、次に、周囲温度まで冷ました。さらなるピリジン(12.2μL、0.15mmol、3当量)および2−クロロエタンスルホニルクロリド(15.7μL、0.15mmol、3当量)を添加し、反応物を、21時間にわたって45℃まで加熱した。ピロリジン(41μL、0.500mmol、10当量)を反応混合物に添加し、反応物を45℃まで加熱した。4時間後、反応物を冷まし、さらなるピロリジンを添加し(82μL、1.00mmol、20当量)、反応物を、24時間にわたって45℃まで加熱した。反応混合物を、水性のpH7のリン酸緩衝液(3mL)および塩水(2mL)に注ぎ、混合物をEtOAc(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、濃縮したところ、油が得られた。この粗混合物の分取逆相HPLC精製を、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4×3.6〜4.2mL(CH3CN);グラジエント:12分間にわたって88→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムで行った。3.0〜3.4分および12.6〜13.2分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、それぞれ5.3mgの6−1−27a(12%)および2.8mgの6−1−27b(6%)が得られた。
6−1−27a:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 15.9(s,1H)、8.18(s,1H)、7.52〜7.30(m,11H)、5.41〜5.31(m,2H)、4.95(d,J=10.4Hz,1H)、4.82(d,J=10.4Hz,1H)、3.92(d,J=10.4Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.37〜3.30(m,3H)、3.21〜3.09(m,2H)、3.05〜2.94(m,1H)、2.88〜2.74(m,4H)、2.62〜2.52(m,1H)、2.55〜2.42(m,6H)、2.38〜2.30(m,1H)、2.20〜2.14(m,1H)、1.91〜1.78(m,4H)、0.84(s,9H)、0.30(s,3H)、0.15(s,3H);MS(ESI)m/z 913.69(M+H)。
スキーム7:
スキーム7において、−CH2−RCがR3を表す。
化合物2−6(20mg、0.026mmol)を、1,2−ジクロロエタン(1.0mL)に溶解させた。プロピオンアルデヒド(2.9μL、0.040mmol、1.5当量)を添加した後、酢酸(7.6μL、0.13mmol、5当量)を添加した。室温で1時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(16.9mg、0.080mmol、3当量)を添加した。撹拌をさらに2時間続けた。反応混合物を、pH=7の緩衝液および飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、粗製の7−1(式中、−CH2−RAがn−プロピルである)(7−1−1)が得られ、これを精製せずにそのまま次の工程に用いた。
イソバレルアルデヒドを用いて、化合物180の手順によって化合物181を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。10.40〜11.75分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.38(s,1H)、4.10(s,1H)、3.87(s,3H)、3.50〜3.40(m,2H)、3.35〜3.30(m,1H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.26〜2.16(m,2H)、1.80〜1.58(m,4H)、0.98(d,J=6.4Hz、6H);MS(ESI)m/z 530.4(M+H)、C27H36N3O8についての計算値530.24。
2−メチルブチルアルデヒドを用いて、化合物180の手順によって化合物182を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。11.80〜12.90分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.37(s,1H)、4.10(s,1H)、3.86(s,3H)、3.40〜3.20(m,3H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.26〜2.16(m,2H)、1.95〜1.85(m,1H)、1.70〜1.55(m,2H)、1.40〜1.30(m,1H)、1.12(d,J=6.4Hz,3H)、0.98(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI)m/z 530.4(M+H)、C27H36N3O8についての計算値530.24。
シクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、化合物180の手順によって化合物183を得た。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。10.40〜11.75分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.37(s,1H)、4.10(s,1H)、3.87(s,3H)、3.35〜3.30(m,3H)、3.10〜2.90(m,8H)、2.26〜2.16(m,2H)、1.70〜1.58(m,1H)、1.25〜1.16(m,1H)、0.76〜0.70(m,2H)、0.46〜0.42(m,2H);MS(ESI)m/z 514.4(M+H)、C26H32N3O8についての計算値514.21。
化合物2−6(32mg、0.042mmol)を、1,2−ジクロロエタン(1.0mL)に溶解させた。N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリナル(12μL、0.064mmol、1.5当量)を添加した後、酢酸(12μL、0.21mmol、5当量)を添加した。室温で1時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(27mg、0.13mmol、3当量)を添加した。撹拌をさらに2時間続けた。反応混合物を、pH=7の緩衝液および飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮したところ、粗製の7−1(式中、RAがピロリジン−2−イルである)(7−1−5)が得られ、これを精製せずにそのまま次の工程に用いた。
3,3−ジメチルブチルアルデヒドを用いて、化合物180の手順によって化合物185を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.24(s,1H)、4.09(s,1H)、3.85(s,3H)、3.35〜3.45(m,2H)、2.95〜3.10(m,9H)、2.12〜2.25(m,2H)、1.65〜1.72(m,3H)、0.98(s,9H);MS(ESI)m/z 544.4(M+H)、C28H38N3O8についての計算値544.23。
tert−ブチル−N(Cbz)CH2CHOを用いて、化合物180の手順によって化合物186を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 6.95(s,1H)、4.07(s,1H)、3.81(s,3H)、3.64(t,J=6.5Hz,2H)、3.20(dd,J=3.9、14.2Hz,1H)、3.03(s,3H)、2.95(s,3H)、2.90〜3.10(m,4H)、2.15〜2.20(m,1H)、2.01〜2.13(m,1H)、1.55〜1.65(m,1H)、1.41(s,9H);MS(ESI)m/z 559.2(M+H)、C28H39N4O8についての計算値559.28。
スキーム8:
フェニル2−(ベンジルオキシ)−3−ブロモ−5−メトキシ−6−メチルベンゾエート(8−2)。
HOAc(2mL)中のBr2(0.328mL、6.4mmol、1.1当量)の溶液を、HOAc(10mL)中のフェノール1−4(1.50g、5.8mmol、1.0当量)の溶液に、10℃で滴下して添加した。次に、得られた赤色の溶液を室温で50分間撹拌し、HOAc(0.2mL)中のさらなるBr2(30μL、0.58mmol、0.1当量)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を氷水(80mL)に注ぎ、EtOAc(150mL)で希釈した。有機相を分離し、水(4×75mL)で洗浄した。得られた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、褐色がかった固体が得られた。粗生成物をそのまま次の反応に用いた。K2CO3(1.60g、11.6mmol、2.0当量)を、アセトン(30mL)中の上記の生成物の溶液に添加した。次に、BnBr(1.03mL、8.7mmol、1.5当量)を添加した。得られた反応混合物を、室温で20時間撹拌し、45分間50℃で加熱した。次に、反応物を室温まで冷まし、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、EtOAcおよび水で希釈した。有機相を分離し、塩水で洗浄した。得られた有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(2〜4%のEtOAc/ヘキサン)によって精製したところ、8−2(1.79g、2工程で72%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.51〜7.49(m,2H)、7.39〜7.33(m,5H)、7.26〜7.22(m,1H)、7.10(s,1H)、7.07〜7.05(m,2H)、5.08(s,2H)、3.85(s,3H)、2.26(s,3H);MS(ESI)m/z 425.26、427.32(M−H)。
無水THF(1mL)中の8−2(76mg、0.178mmol、1.0当量)の溶液に、THF(1.2M、252μL、0.303mmol、1.7当量)中のi−PrMgCl・LiClの溶液を、N2雰囲気下で0℃で滴下して添加した。得られた反応混合物を、室温で1時間20分撹拌した。次に、DMF(47μL、0.606mmol、3.0当量)を添加した。反応物を、室温で5分間撹拌し、飽和含水NH4Clによって急冷した。得られた混合物を、EtOAc(30mL)で2回抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(2〜5%のEtOAc/ヘキサン)によって精製したところ、8−3(55.5mg、83%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.14(s,1H)、7.41〜7.34(m,7H)、7.33(s,1H)、7.28〜7.25(m,1H)、7.13〜7.11(m,2H)、5.12(s,2H)、3.89(s,3H)、2.39(s,3H);MS(ESI)m/z 375.33(M−H)。
tert−ブチルアミン(78μL、0.738mmol、5.0当量)を、トルエン(1mL)中の8−3(55.5mg、0.147mmol、1.0当量)の溶液に添加した。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、トルエン(5mL)で希釈し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗生成物8−4をそのまま次の反応に用いた。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.63(s,1H)、7.64(s,1H)、7.50〜7.44(m,7H)、7.38〜7.34(m,1H)、7.24〜7.22(m,2H)、5.09(s,2H)、4.02(s,3H)、2.45(s,3H)、1.34(s,9H);MS(ESI)m/z 432.39(M+H)。
THF(1.5mL)中の上記の粗製のイミン8−4の溶液を、THF(1mL)中のLDA(1.8M、90μL、0.162mmol、1.1当量)およびTMEDA(24μL、0.162mmol、1.1当量)の溶液に、−78℃でカニューレを介して滴下して添加した。得られた赤色の溶液を、その温度で5分間撹拌した。THF(2mL)中のエノン1−6(57mg、0.118mmol、0.8当量)の溶液を非常にゆっくりと添加した。得られた淡黄色の溶液を、−78℃で5分間撹拌した。THF(1.0M、147μL、0.147mmol、1.0当量)中のLHMDSの溶液を添加した。次に、得られた反応混合物を、40分間にわたって−20℃まで温めた。飽和含水NH4Clを添加した。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:10分間にわたって10→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。イミン生成物およびアルデヒド生成物の所望のMWを有する画分を集め、覆いの中で一晩静置し、濃縮したところ、所望のアルデヒド生成物8−5(62.4mg、69%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 15.86(br s,1H)、10.12(s,1H)、7.50〜7.48(m,2H)、7.39〜7.29(m,9H)、5.36(s,2H)、5.02、4.93(ABq,J=11.0Hz,2H)、3.97(d,J=11.0Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.42(dd,J=4.9、16.5Hz,1H)、3.04〜2.96(m,1H)、2.59〜2.56(m,1H)、2.52〜2.44(m,7H)、2.37(t,J=15.9Hz,1H)、2.18(d,J=14.6Hz,1H)、0.82(s,9H)、0.28(s,3H)、0.14(s,3H);MS(ESI)m/z 765.52(M+H)。
THF(2.0M、122μL、0.24mmol、6.0当量)、酢酸(14μL、0.24mmol、6.0当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(17mg、0.08mmol、2.0当量)中のメチルアミンの溶液を、1,2−ジクロロエタン(1mL)中の化合物8−5(31mg、0.040mmol、1.0当量)の溶液に、23℃で連続して添加した。3時間撹拌した後、反応混合物を、飽和含水炭酸水素ナトリウム(2mL)およびpH7のリン酸緩衝液(10mL)の添加によって急冷し、ジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をそのまま次の反応に用いた。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.43(s,1H)、4.28(s,2H)、4.11(s,1H)、3.85(s,3H)、3.33〜3.28(m,1H)、3.05〜2.97(m,8H)、2.92(d,J=7.3Hz,2H)、2.25〜2.06(m,3H)、1.67〜1.58(m,1H)、1.05(d,J=6.4Hz、6H);MS(ESI)m/z 530.31(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.42(s,1H)、4.33(s,2H)、4.10(s,1H)、3.85(s,3H)、3.34〜3.29(m,1H)、3.04〜2.96(m,8H)、2.87(s,2H)、2.24〜2.13(m,2H)、1.68〜1.58(m,1H)、1.05(s,9H);MS(ESI)m/z 544.55(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.46(s,1H)、4.64〜4.60(m,1H)、4.18(d,J=12.8Hz,1H)、4.12(s,1H)、3.86(s,3H)、3.33〜3.30(m,1H)、3.16〜2.97(m,10H)、2.84(s,3H)、2.30〜2.12(m,3H)、1.67〜1.58(m,1H)、1.12〜1.05(m,6H);MS(ESI)m/z 544.34(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.54(s,1H)、4.63〜4.58(m,1H)、4.30(d,J=12.8Hz,1H)、4.11(s,1H)、3.86(s,3H)、3.34〜3.27(m,1H)、3.11(dd,J=1.8、13.7Hz,1H)、3.04〜2.96(m,12H)、2.24〜2.11(m,2H)、1.67〜1.58(m,1H)、1.07(d,J=5.5Hz、9H);MS(ESI)m/z 558.35(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.43(s,1H)、4.37(s,2H)、4.11(s,1H)、3.85(s,3H)、3.33〜3.28(m,1H)、3.04〜2.96(m,8H)、2.90(s,3H)、2.89(s,3H)、2.24〜2.21(m,1H)、2.14(dd,J=14.2、16.5Hz,1H)、1.66〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 502.37(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.42(s,1H)、4.18〜4.27(m,2H)、4.09(s,1H)、3.86(s,3H)、3.78〜3.90(m,2H)、2.95〜3.40(m,7H)、2.10〜2.25(m,2H)、1.55〜1.70(m,1H)、1.48(s,9H);MS(ESI)m/z 530.3(M+H)。
水性HF(48〜50%、0.2mL)を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル(0.5mL)中のアルデヒド8−5(24mg、0.031mmol、1.0当量)の溶液に、23℃で添加した。得られた混合物を、23℃で一晩激しく撹拌し、水性K2HPO4(3.6g、25mLの水に溶解したもの)に注いだ。得られた混合物を、EtOAc(30mL、次に20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
NH2OH・HCl(1.3mg、0.018mmol、1.0当量)を、MeOH(0.5mL)中のアルデヒド8−12(4.3mg、0.009mmol、1.0当量)の溶液に添加した。得られた反応混合物を、室温で1時間30分撹拌し、濃縮した。残渣を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100Aカラム[10μm、150×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:3.0mL(0.05NのHCl/水およびMeCN、1:1);グラジエント:15分間にわたって20→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。9.5〜10.8分で溶離する、所望の生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、化合物197(2.0mg、45%)が得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.41(s,1H)、7.60(s,1H)、4.07(s,1H)、3.81(s,3H)、3.32〜3.30(m,1H)、3.03〜2.93(m,8H)、2.20〜2.11(m,2H)、1.67〜1.57(m,1H);MS(ESI)m/z 488.29(M+H)。
化合物197と同様に化合物198を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.40(s,1H)、7.59(s,1H)、4.08(s,1H)、3.94(s,3H)、3.81(s,3H)、3.32〜3.26(m,1H)、3.04〜2.93(m,8H)、2.23〜2.10(m,2H)、1.67〜1.57(m,1H);MS(ESI)m/z 502.34(M+H)。
水(0.35mL)中のスルファミン酸(11mg、0.113mmol、1.4当量)の溶液を、MeCN(7mL)中のアルデヒド8−5(61.8mg、0.081mmol、1.0当量)の溶液に、0℃で滴下して添加した。次に、水(0.35mL、0.113mmol、1.4当量)中のNaOClOの溶液を、滴下して添加した。得られた反応混合物を、0℃で15分間撹拌し、水(5mL)で希釈した。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:10分間にわたって50→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。9.0〜10.6分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、濃縮したところ、所望の生成物8−6(36.9mg、58%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 15.83(s,1H)、7.72(s,1H)、7.51〜7.49(m,2H)、7.40〜7.33(m,8H)、5.36(s,2H)、5.05、4.95(ABq,J=9.8Hz,2H)、3.96(d,J=11.0Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.42(dd,J=4.9、17.1Hz,1H)、3.04〜2.97(m,1H)、2.61〜2.58(m,1H)、2.53〜2.45(m,7H)、2.37(t,J=16.5Hz,1H)、2.19(d,J=14.6Hz,1H)、0.82(s,9H)、0.28(s,3H)、0.14(s,3H);MS(ESI)m/z 781.51(M+H)。
水性HF(48〜50%、0.2mL)を、ポリプロピレン反応容器中のアセトニトリル(0.5mL)中のアルデヒド8−6(18mg、0.023mmol、1.0当量)の溶液に、23℃で添加した。得られた混合物を、23℃で一晩激しく撹拌し、水性K2HPO4(2.4g、25mLの水に溶解したもの)に注いだ。得られた混合物を、EtOAc(40mL)で抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた。
ネオペンチルアミン(9.2μL、0.039mmol、2.0当量)を、DMF(0.5mL)中の8−6(15.3mg、0.020mmol、1.0当量)、EDCI(7.5mg、0.039mmol、2.0当量)およびHOBt(1.3mg、0.010mmol、0.5当量)の溶液に添加した。得られた反応混合物を、室温で一晩撹拌し、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:10分間にわたって90→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。5.4〜6.6分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、濃縮したところ、所望のアミド8−7−1(11mg、66%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 16.01(s,1H)、9.53(t,J=6.1Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.50〜7.48(m,2H)、7.40〜7.32(m,8H)、5.35(s,2H)、4.87(s,2H)、3.97(d,J=11.0Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.39(dd,J=4.9、17.1Hz,1H)、3.13〜3.04(m,2H)、3.00〜2.93(m,1H)、2.58〜2.54(m,1H)、2.49(s,6H)、2.47〜2.42(m,1H)、2.36(t,J=16.5Hz,1H)、2.17(d,J=14.6Hz,1H)、0.81(s,9H)、0.73(s,9H)、0.27(s,3H)、0.12(s,3H);MS(ESI)m/z 850.72(M+H)。
化合物188は、ネオペンチルアミンの代わりにジメチルアミノエチルアミンを用いて調製された化合物187であった。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.89(s,1H)、4.11(s,1H)、3.85(s,3H)、3.85〜3.82(m,2H)、3.41(t,J=6.0Hz,2H)、3.37〜3.32(m,1H)、3.04〜2.96(m,14H)、2.23〜2.15(m,2H)、1.68〜1.58(m,1H);MS(ESI)m/z 559.44(M+H)。
スキーム9:
(4aS,11aR,12aS,13S)−3,7−ビス(ベンジルオキシ)−8−ブロモ−4a−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−13−(ジメチルアミノ)−5−ヒドロキシ−10−メトキシ−11a,12,12a,13−テトラヒドロテトラセノ[2,3−d]イソオキサゾール−4,6(4aH,11H)−ジオン(9−1)。
n−BuLi(5.24mL、1.6M/ヘキサン、8.38mmol、2.0当量)を、THF(40mL)中のジイソプロピルアミン(1.18mL、8.38mmol、2.0当量)およびTMEDA(1.26mL、8.38mmol、2.0当量)の溶液に、−78℃で滴下して添加した。反応溶液を、−78℃で30分間撹拌した。THF(20mL)中のエステル8−2(1.79g、4.19mmol、1.0当量)の溶液を、20分間にわたってカニューレを介して添加した。得られた深紅色の溶液を、−78℃で20分間撹拌し、次に−100℃まで冷却した。THF(20mL)中のエノン1−6(1.62g、3.35mmol、0.8当量)の溶液を、カニューレを介して反応混合物に添加した。反応混合物を、1時間30分にわたって−30℃まで温め、飽和含水NH4Cl(100mL)の混合物によって急冷した。得られた混合物を、EtOAc(200mL、次に50mL)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(9:1:1のヘキサン/EtOAc/DCM)によって精製したところ、化合物9−1(1.27g、46%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 16.00(s,1H)、7.59〜7.57(m,2H)、7.52〜7.50(m,2H)、7.41〜7.32(m,6H)、7.26(s,1H)、5.37(s,2H)、5.00、4.92(ABq,J=9.2Hz,2H)、3.98(d,J=10.4Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.32(dd,J=4.9、15.9Hz,1H)、2.98〜2.91(m,1H)、2.58〜2.43(m,8H)、2.29(t,J=15.9Hz,1H)、2.15(d,J=14.0Hz,1H)、0.82(s,9H)、0.28(s,3H)、0.14(s,3H);MS(ESI)m/z 815.59、817.59(M+H)。
臭化物9−1(321mg、0.394mmol、1.0当量)、Pd(OAc)2(17.7mg、0.079mmol、0.2当量)およびP(o−Tol)3(36mg、0.118mmol、0.3当量)を入れた反応容器に、真空吸引/N2によるバックフラッシュを数回行った。次に、DMF(2mL)、TEA(275μL、1.97mmol、5.0当量)およびアリルジメチル−tert−ブチルシリルエーテル(168μL、0.789mmol、2.0当量)を、N2下で添加した。次に、反応物を密閉し、6時間にわたって80℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、MeCNで希釈し、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:7分間にわたって90→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。所望のMWを有する画分を集め、濃縮したところ、所望の生成物9−3(少量の異性体を含有する)(212.9mg、60%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 16.07(s,1H)、7.42〜7.34(m,4H)、7.31〜7.22(m,7H)、6.87(s,1H)、6.23(d,J=6.1Hz,1H)、5.27(s,2H)、4.75、4.69(ABq,J=10.0Hz,2H)、3.92(d,J=10.4Hz,1H)、3.72(s,3H)、3.44〜3.14(m,3H)、2.89〜2.82(m,1H)、2.48〜2.18(m,9H)、2.05(d,J=14.6Hz,1H)、0.83(s,9H)、0.73(s,9H)、0.19(s,3H)、0.05(s,6H)、0.04(s,3H);MS(ESI)m/z 907.87(M+H)。
水(0.5mL)を、9−3(162.4mg、0.179mmol、1.0当量)の溶液に添加した。次に、TFA(0.5mL)を、0℃で滴下して添加した。次に、得られた反応混合物を、室温で2時間撹拌し、0℃まで冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム(8mL)をゆっくりと添加した。次に、得られた混合物を、EtOAc(40mL、次に10mL)で抽出した。組み合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物9−4をそのまま次の工程に用いた。
ピロリジン(19μL、0.22mmol、5.0当量)、酢酸(13μL、0.22mmol、5.0当量)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(28mg、0.13mmol、3.0当量)を、1,2−ジクロロエタン(1mL)中の上記の生成物9−4(0.045mmol、1.0当量)の4分の1まで、23℃で連続して添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を、飽和含水炭酸水素ナトリウム(5mL)およびpH7のリン酸緩衝液(10mL)の添加によって急冷し、ジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:10分間にわたって10→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLCによって精製した。6.0〜7.7分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、所望の生成物9−5−1(16mg、2工程で42%)が得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 16.12(br s,1H)、7.50〜7.48(m,2H)、7.44〜7.42(m,2H)、7.39〜7.30(m,6H)、6.90(s,1H)、5.35(s,2H)、4.80、4.77(ABq,J=10.4Hz,2H)、3.99(d,J=10.4Hz,1H)、3.82(s,3H)、3.31(dd,J=4.9、15.9Hz,1H)、2.99〜2.92(m,1H)、2.70〜2.42(m,16H)、2.31(t,J=15.3Hz,1H)、2.14(d,J=14.6Hz,1H)、1.88〜1.77(m,6H)、0.81(s,9H)、0.27(s,3H)、0.12(s,3H);MS(ESI)m/z 848.69(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.18(s,1H)、4.08(s,1H)、3.80(s,3H)、3.28〜3.24(m,1H)、3.09〜2.90(m,12H)、2.78(t,J=7.3Hz,2H)、2.21〜1.97(m,4H)、1.66〜1.56(m,1H)、1.31(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI)m/z 530.42(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.18(s,1H)、4.73(dt、J=4.6、47.2Hz,2H)、4.08(s,1H)、3.80(s,3H)、3.39(dt、J=4.6、26.6Hz,2H)、3.28〜3.23(m,1H)、3.12〜2.93(m,10H)、2.78(t,J=7.8Hz,2H)、2.21〜2.01(m,4H)、1.66〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 548.47(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.18(s,1H)、6.30(tt,J=2.8、54.0Hz,1H)、4.08(s,1H)、3.80(s,3H)、3.56(dt、J=3.2、15.6Hz,2H)、3.28〜3.23(m,1H)、3.17〜3.13(m,2H)、3.04〜2.93(m,8H)、2.78(t,J=7.3Hz,2H)、2.22〜2.02(m,4H)、1.65〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 566.49(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.18(s,1H)、4.08(s,1H)、4.04(q,J=9.2Hz,1H)、3.80(s,3H)、3.28〜3.23(m,1H)、3.21〜3.17(m,2H)、3.04〜2.93(m,8H)、2.78(t,J=7.3Hz,2H)、2.20〜2.05(m,4H)、1.65〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 584.48(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.19(s,1H)、4.07(s,1H)、3.79(s,3H)、3.27〜3.08(m,5H)、3.03〜2.84(m,8H)、2.84(s,3H)、2.76(t,J=7.3Hz,2H)、2.20〜2.05(m,4H)、1.65〜1.55(m,1H)、1.32(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI)m/z 544.42(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.18(s,1H)、4.26〜4.20(m,2H)、4.08〜4.03(m,3H)、3.80(s,3H)、3.28〜3.20(m,3H)、3.04〜2.93(m,8H)、2.73(t,J=7.3Hz,2H)、2.62〜2.55(m,1H)、2.44〜2.40(m,1H)、2.21〜2.18(m,1H)、2.13〜2.06(m,1H)、1.92〜1.85(m,2H)、1.65〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 542.44(M+H)。
9−1(46mg、0.056mmol、1.0当量)を、テトラヒドロフラン(2mL)に溶解させた。ターボグリニャール試薬(塩化リチウムを伴うイソプロピルマグネシウムクロリド、1.2M、113μL、0.135mmol)を、−78℃で滴下して添加した。混合物を−20℃まで温め、1時間撹拌した。次に、酸素を、30分間にわたってゆっくりと反応混合物に通した。次に、酢酸エチルを添加した後、5mLの塩化アンモニウム溶液を添加することによって、反応物を急冷した。混合物をH2O(10mL)で洗浄し、濃縮したところ、粗製の9−7が得られ、これを、SunfireカラムでのHPLCによって精製したところ、4.0mgの黄色の固体が得られた。
水性HF(0.3mL、48〜50%)を、プラスチックバイアル中の9−7のCH3CN溶液(1.0mL)に、25℃で添加した。反応物を、25℃で18時間撹拌した。得られた混合物を、K2HPO4(2g)の水溶液(10mL)に注いだ。溶液を、EtOAc(3×15mL)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、粗中間体が得られた。
スキーム10:
スキーム10において、Zが、−(C1〜C6)アルキル、−ヘテロシクリル、または−カルボシクリルを表す。化合物207〜209は、本発明の化合物であり、本発明のさらなる化合物を生成するための中間体としても用いられる。
室温における乾燥DCM中の市販の2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(10−1)(4.73g、18.91mmol、1当量)に、無水DMF(5滴)および塩化オキサリル(4.87mL、56.71mmol、3.0当量)を滴下して添加した。反応物を、室温で1時間撹拌した(ガス発生が停止するまで)。反応溶液を真空で濃縮したところ、粗製の酸塩化物が黄色の油として得られ、これを乾燥DCMに再溶解させ、PhOH(2.67g、28.37mmol、1.5当量)、DIEA(9.88mL、56.72mmol、3.0当量)およびDMAP(0.23g、1.88mmol、0.1当量)を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で急冷し、DCM(100mL×3)で抽出した。組み合わせたDCM抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。0%および5%のEtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望のフェニルエステル10−2が淡色の油として得られた(6.09g、定量):Rf 0.20(10%のEtOAc/ヘキサン);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.87(d,J=2.4Hz,1H)、7.36〜7.43(m,3H)、7.17〜7.30(m,3H)、7.02(d,J=9.2Hz,1H)、3.94(s,3H)。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(TMP)(3.97mL、23.38mmol、1.2当量)を、無水THF(50mL)に溶解させ、−78℃まで冷却した。nBuLi(9.35mL、ヘキサン中2.5M、23.38mmol、1.2当量)を滴下して添加した。黄色の溶液を、0℃で10分間撹拌し、−78℃まで冷却した。無水N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)(4.38mL、29.22mmol、1.5当量)を添加した後、フェニルエステル10−2(6.09g、19.50mmol、無水THF中50mL、1.0当量)を、15分かけて滴下して添加した。得られた濃い黄褐色の溶液を、−78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.82mL、29.23mmol、1.5当量)を添加した。濃い褐色の溶液を、−78℃から室温まで2時間、および室温で1時間撹拌した。HOAc(6mL)および水(100mL)を連続して添加して、反応物を急冷した。明るいオレンジ色の溶液を真空で濃縮し、EtOAc(200mL×1)で抽出した。EtOAc抽出物を、1Nの水性HCl(50mL×2)および塩水(50mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。0%および5%のEtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望のフェニルエステル10−3が淡色の固体(2.92g、46%)として得られた:Rf 0.30(10%のEtOAc/ヘキサン);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.40〜7.45(m,2H)、7.20〜7.30(m,4H)、6.81(d,J=8.5Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.37(s,3H)。
メチルエーテル10−3(500mg、1.53mmol、1当量)を、無水DCM(10mL)に溶解させ、−78℃まで冷却した。BBr3(1.60mL、1.0M/DCM、1.60mmol、1.02当量)を滴下して添加した。濃いオレンジ色の溶液を、−78℃から−10℃まで4時間撹拌した。反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で急冷し、DCM(50mL×3)で抽出した。組み合わせたDCM抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、粗製のフェノール10−4が黄色の油(410mg、86%)として得られた:Rf 0.55(10%のEtOAc/ヘキサン);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.86(s,1H)、7.42〜7.50(m,2H)、7.30〜7.40(m,2H)、7.19(d,J=7.9Hz,2H)、6.91(d,J=9.2Hz,1H)、2.64(s,3H)。
粗製のフェノール10−4(410mg、1.31mmol、1当量)を、無水DCM(10mL)に溶解させた。(Boc)2O(430mg、1.97mmol、1.5当量)、DIEA(0.46mL、2.64mmol、2当量)、およびDMAP(16mg、0.13mmol、0.1当量)を、室温で連続して添加した。反応物を、室温で1時間撹拌し、飽和含水炭酸水素ナトリウム(50mL)で急冷し、DCM(50mL×3)で抽出した。組み合わせたDCM抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。0%および2%のEtOAc/ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物10−5が白色の固体(540mg、定量)として得られた:Rf 0.60(10%のEtOAc/ヘキサン);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.41〜7.48(m,2H)、7.38(d,J=10.3Hz,1H)、7.22〜7.32(m,3H)、7.18(d,J=9.2Hz,1H)、2.45(s,3H)、1.45(s,9H)。
−78℃におけるTHF(5mL)中のジイソプロピルアミン(0.062mL、0.44mmol、2.2当量)に、nBuLiを滴下して添加した(0.27mL、1.6M/ヘキサン、0.44mmol、2.2当量)。淡色の溶液を、0℃にして、その温度で10分間撹拌し、−78℃まで冷却した。TMEDA(0.075mL、0.50mmol、2.5当量)を添加した後、化合物10−5(91mg、0.22mmol、1.1当量、5mLのTHF中)を、10分かけて滴下して添加した。得られた真紅色の溶液を、−78℃で15分間撹拌した。エノン1−6(97mg、0.20mmol、1当量、5mLのTHF中)を2分かけて滴下して添加した。得られた黄色の溶液を、−78℃から−10℃まで1時間にわたって撹拌し、水性飽和塩化アンモニウム(50mL)で急冷し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。抽出物を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮した。C−18カラム(移動相:A−0.1%のギ酸/水、B−0.1%のギ酸/アセトニトリル;グラジエント:10分間にわたって80%のBから100%のB)での分取HPLC精製により、所望の生成物10−6−1が黄色の固体(90mg、56%)として得られた:Rf 0.40(10%のEtOAc/ヘキサン);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 15.48(s,1H)、7.36(d,J=7.2Hz,2H)、7.29〜7.20(m,4H)、6.94(d,J=7.2Hz,1H)、5.22(s,2H)、3.81(d,J=10.8Hz,1H)、3.15(dd,J=16.0、4.8Hz,1H)、2.94〜2.85(m,1H)、2.44〜2.31(m,9H)、2.03(d,J=14.4Hz,1H)、1.42(s,9H)、0.78(s,9H)、0.15(s,3H)、0.08(s,3H);MS(ESI)m/z 801.3(M+H)。
また、表題化合物(10−6−2)を、10−6−1の製剤から単離した:MS(ESI)m/z 801.3(M+H)。
10−6(90mg、0.11mmol)を、アセトニトリル(2mL)に溶解させた。HF(1mL、水中40%)を添加した。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を、高速で撹拌しながら、水(20mL)中のK2HPO4(4.3g)にゆっくりと添加した。混合物を、DCM(10mL×3)で抽出した。組み合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮したところ、粗生成物10−7が黄色の固体(76mg)として得られた。
10−7(粗製、0.11mmol、1当量)を、1,4−ジオキサン/メタノール(5mL、1:4v/v)に溶解させた。10%のPd−C(47mg、0.022mmolのPd、0.2当量)を添加した。混合物を、5分間水素をバブリングすることによってパージし、室温で1時間、1atmの水素雰囲気下で高速で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、さらなるメタノール(2mL×3)で洗浄した。ろ液を真空で濃縮した。Polymerx(商標)カラムでの分取HPLC精製により、所望の生成物化合物207が黄色の固体(72mg、定量)として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.45(dd,J=9.2、0.9Hz,1H)、6.91(d,J=9.2Hz,1H)、4.11(s,1H)、3.19〜2.96(m,9H)、2.36〜2.30(m 1H)、2.25〜2.20(m,1H)、1.69〜1.63(m,1H);MS(ESI)m/z 499.4(M+H)。
化合物207(70mg、0.14mmol、1当量)を、低温(0°)硫酸(4mL)に溶解させた。H2SO4(0.42mL、0.5M、0.21mmol、70%の水性硝酸を濃硫酸と混合することによって、使用前に調製したもの)中のHNO3の溶液を0℃で滴下して添加した。真紅色の溶液を、0℃で1時間撹拌した。得られた黄色の溶液を、高速で撹拌しながら、ジエチルエーテル(200mL)に滴下して添加した。黄色の固体を集め、さらなるジエチルエーテル(5mL×4)で洗浄し、真空下で乾燥させたところ、粗生成物化合物208が黄色の固体として得られ、これをそのまま次の工程に用いた。
化合物208(0.10mmol、粗製)を、0.1NのHCl/メタノール(5mL)に溶解させた。10%のPd−C(54mg、0.02mmolのPd、0.2当量)を添加した。混合物を、5分間水素をバブリングすることによってパージし、室温で1時間、1atmの水素雰囲気下で高速で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、さらなるメタノール(5mL×4)で洗浄した。ろ液を真空で濃縮した。Polymerx(商標)カラムでの分取HPLC精製により、所望のアニリン化合物209が褐色の固体(13mg、22%)として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.60(s,1H)、4.12(s,1H)、3.21〜2.93(m,9H)、2.38〜2.32(m,1H)、2.25〜2.22(m,1H)、1.69〜1.59(m,1H);MS(ESI)m/z 514.1(M+H)。
化合物209(4mg、0.0068mmol、1当量)を、アセトニトリル/DMPU(1mL、1:3v/v)に溶解させた。炭酸ナトリウム(4mg、0.04mmol、6当量)および臭化ブロモアセチル/アセトニトリル(0.041mL、0.2M、0.0082mmol、1.2当量、臭化ブロモアセチルを無水アセトニトリルに溶解させることによって、使用前に調製したもの)を室温で添加した。反応物を、室温で10分間撹拌した。LC/MS分析により、出発アニリン6を完全に使い切ったことが示された。アゼチジン(0.0092mL、0.14mmol、20当量)を添加した。反応物を、室温で1時間撹拌した。LC/MS分析により、中間体臭化物を完全に使い切ったことが示された。次に、反応混合物を、高速で撹拌しながら、5mMのHCl/ジエチルエーテル(50mL)に滴下して添加した。固体を、小さいセライトパッドで集め、さらなる5mMのHCl/ジエチルエーテル(5mL×4)で洗浄し、0.1NのHCl/水(4mL)で溶離した。次に、黄色の溶離液を、精製用のPolymerx(商標)カラムを備えた分取HPLCシステムに直接注入した。凍結乾燥させた後、所望の生成物化合物210が黄色の固体として得られた(3.2mg、2HCl、69%):1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.40(s,1H)、4.30〜4.40(m,4H)、4.10〜4.23(m,2H)、4.09(s,1H)、2.90〜3.50(m,3H)、3.03(s,3H)、2.94(s,3H)、2.58〜2.70(m,1H)、2.42〜2.52(m,1H)、2.28〜2.36(m,1H)、2.18〜2.25(m,1H)、1.58〜1.70(m,1H);MS(ESI)m/z 611.3(M+H)。
1HNMR(400MHz、CD3OD):δ 8.45(s,1H)、4.23(s,2H)、4.11〜4.09(m,3H)、3.19〜2.93(m,9H)、2.35〜2.26(m,1H)、2.25〜2.17(m,1H)、1.68〜157(m,1H);MS(ESI)m/z 653.1(M+H)。
1HNMR(400MHz、CD3OD):δ 8.39(s,1H)、5.53〜5.35(m,1H)、4.58〜4.42(m,6H)、4.10(s,1H)、3.15〜2.93(m,9H)、2.35〜2.25(m,1H)、2.23〜2.18(m,1H)、1.37〜158(m,1H);MS(ESI)m/z 629.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.43(s,1H)、4.11〜4.10(m,3H)、3.18〜2.96(m,11H)、2.36〜2.21(m,2H)、1.75〜1.63(m,3H)、1.49〜1.43(m,2H)、1.02(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 627.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.47(s,1H、4.14(s,3H)、3.22〜3.00(m,11H)、2.39〜2.26(m,2H)、1.79〜1.77(m,2H)、1.69〜1.67(m,1H)、1.46〜1.45(m,4H)、1.02(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 641.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.46(s,1H)、4.12(s,3H)、3.21〜2.98(m,11H)、2.38〜2.31(m,2H)、1.79〜1.75(m,2H)、1.69〜1.66(m,1H)、1.48〜1.39(m,6H)、0.98(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 655.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.43(s,1H)、4.10(s,2H)、4.08(s,1H)、3.17〜2.94(m,11H)、2.35〜2.27(m,1H)、2.25〜2.18(m,1H)、1.64〜1.61(m,1H)、1.10(m,9H);MS(ESI)m/z 641.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.34(s,1H)、4.04(s,2H)、4.01(s,1H)、3.11〜2.87(m,11H)、2.26〜2.13(m,2H)、1.60〜1.53(m,1H)、1.18〜1.05(m,1H)、0.67〜0.63(m,2H)、0.37〜0.33(m,2H);MS(ESI)m/z 625.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.44(s,1H)、4.35〜4.20(m,2H)、4.13(s,1H)、3.43〜3.33(q,J=7.2Hz,2H)、3.22〜2.98(m,12H)、2.37〜2.24(m,2H)、2.22〜2.09(m,1H)、1.45〜1.42(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 613.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.49(s,1H)、7.44(s,4H)、5.06(brs、2H)、4.73(brs、2H)、4.63(s,2H)、4.14(s,1H)、3.21〜2.98(m,9H)、2.38〜2.27(m,2H)、1.70〜1.67(m,1H);MS(ESI)m/z 673.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.44(s,1H)、4.10(s,3H)、3.50〜3.47(m,1H)、3.18〜2.96(m,9H)、2.36〜2.22(m,2H)、1.65〜1.63(m,1H)、1.38(t,J=6.8Hz、6H);MS(ESI)m/z 613.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.44(s,1H)、4.73〜4.68(m,1H)、4.45〜4.37(m,5H)、4.15(s,1H)、4.14〜4.10(m,1H)、3.40(s,3H)、3.22〜2.92(m,9H)、2.40〜2.32(m,2H)、1.70〜1.67(m,1H);MS(ESI)m/z 641.3(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.35(s,1H)、4.81(t,J=4.4Hz,1H)、4.64(t,J=4.4Hz,1H)、4.09(s,2H)、4.00(s,1H)、3.45(t,J=4.4Hz,1H)、3.39(t,J=4.4Hz,1H)、3.09〜2.79(m,9H)、2.27〜2.09(m,2H)、1.62〜1.58(m,1H);MS(ESI)m/z 617.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.46(s,1H)、4.12(s,3H)、3.32〜2.97(m,11H)、2.38〜2.27(m,2H)、1.99〜1.90(s,3H)、1.74〜1.64(m,5H)、1.33(m,2H);MS(ESI)m/z 653.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.34(s,1H)、4.02(s,1H)、4.00(s,2H)、3.10(q,J=7.2Hz,2H)、3.10〜2.87(m,9H)、2.28〜2.15(m,2H),1.57 〜1.46(m,1H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 599.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.43(s,1H)、4.35〜4.20(m,2H)、4.11(s,1H)、3.38〜2.94(m,14H)、2.35〜2.21(m,2H)、1.89〜1.79(m,2H)、1.68〜1.63(m,1H)、1.09(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 627.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.35(s,1H)、4.04(s,2H)、4.00(s,1H)、3.61(t,J=4.8Hz,2H)、3.38(s,3H)、3.21(t,J=4.8Hz,2H)、3.15〜2.86(m,9H)、2.18〜2.09(m,2H)、1.61〜1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 629.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.34(s,1H)、5.47〜5.32(m,1H)、4.34(s,2H)、4.02(s,1H)、3.98〜3.82(m,2H)、3.3.48〜3.32(m,2H)、3.11〜2.87(m,9H)、2.47〜2.36(m,2H)、2.34〜2.19(m,2H)、1.58〜1.50(m,1H);MS(ESI)m/z 643.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.30(s,1H)、8.06(s,1H)、7.94(d,J=4.8Hz,1H)、7.73〜7.67(m,2H)、4.17(s,2H)、4.02(s,1H)、3.24〜2.86(m,9H)、2.25〜2.12(m,2H)、1.59〜1.49(m,1H);MS(ESI)m/z 648.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.35(s,1H)、8.02(d,J=7.2Hz,2H)、6.84(d,J=7.2Hz,2H)、5.17(s,2H),4.09(s,1H)、3.28〜2.936(m,9H)、2.32〜2.19(m,2H)、1.66〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 648.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.43(s,1H)、4.07(s,3H)、3.20〜2.94(m,11H)、2.35〜2.29(m,1H)、2.25〜2.17(m,1H),1.93〜1.79(m,2H)、1.78〜1.58(m,1H)、1.05(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 613.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.42(s,1H)、4.12(s,3H)、3.19〜2.87(m,11H)、2.38〜2.19(m,2H)、1.90〜1.61(m,6H)、1.38〜1.19(m,4H)、1.15〜1.01(m,2H);MS(ESI)m/z 667.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.35(s,1H)、4.01(s,3H)、3.14〜2.73(m,11H)、2.26〜2.13(m,2H)、2.03〜2.01(m,1H)、1.60〜1.51(m,1H)、0.99〜0.92(t,J=6.8Hz,、6H);MS(ESI)m/z 627.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.34(s,1H)、4.12(s,2H)、4.01(s,1H)、3.56〜3.53(m,2H)、3.11〜2.73(m,11H)、2.27〜2.13(m,2H)、1.89〜1.76(m,5H)、1.60〜1.57(m,2H);MS(ESI)m/z 639.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.35(s,1H)、4.09(s,1H)、4.02(s,2H)、3.89〜3.70(m,1H)、3.11〜2.86(m,9H)、2.27〜2.02(m,6H)、1.91〜1.71(m,2H)、1.60〜1.40(m,1H);MS(ESI)m/z 625.3(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.44(s,1H)、4.31(s,2H)、4.12(s,1H)、4.12〜3.78(m,4H)、3.78〜3.44(m,4H)、3.22〜2.90(m,9H)、2.38〜2.23(m,2H)、1.71〜1.61(m,1H);MS(ESI)m/z 641.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.42(s,1H)、4.27(s,2H)、4.11(s,1H)、3.40〜3.31(m,4H)、3.21〜2.96(m,9H)、2.36〜2.23(m,2H)、1.69〜1.60(m,1H)、1.40(t,J=7.2Hz、6H);MS(ESI)m/z 627.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.46(s,1H)、4.11(s,3H)、3.31〜2.94(m,10H)、2.40〜2.20(m,2H)、2.20〜2.00(m,2H)、1.94〜1.82(m,2H)、1.68〜1.56(m,1H)、1.48〜1.32(m,4H)、1.28〜1.16(m,2H);MS(ESI)m/z 653.3(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.41(s,1H)、7.46〜7.26(m,2H)、7.25〜7.11(m,3H)、4.16(s,2H)、4.01(s,1H)、3.15〜2.78(m,9H)、2.26〜2.11(m,2H)、1.58〜1.49(m,1H);MS(ESI)m/z 647.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.43(s,1H)、4.21(s,2H)、4.11(s,1H)、3.18〜2.84(m,9H)、2.90〜2.84(m,1H)、2.35〜2.22(m,2H)、1.69〜1.59(m,1H)、0.95〜0.93(m,4H);MS(ESI)m/z 611.4(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.43(s,1H)、6.38(tt,J=60、1.6Hz,1H)、4.21(s,2H)、4.12(s,1H)、3.68(td,J=7.2、1.6Hz,2H)、3.18〜2.90(m,9H)、2.36〜2.18(m,2H)、1.69〜1.58(m,1H);MS(ESI)m/z 635.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.46(s,1H)、5.56〜5.43(m,1H)、4.45(s,2H)、4.12(s,1H)、4.13〜3.90(m,2H)、3.58〜3.41(m,2H)、3.20〜2.90(m,9H)、2.38〜2.23(m,4H)、1.71〜1.61(m,1H);MS(ESI)m/z 643.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.35〜8.33(m,1H)、4.22〜4.18(m,2H)、4.02(s,1H)、3.92〜3.87(m,1H)、3.39〜3.28(m,1H)、3.09〜2.86(m,11H)、2.74〜2.60(m,2H)、2.27〜2.12(m,2H)、1.71〜1.45(m,7H);MS(ESI)m/z 665.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.44(s,1H)、4.12(s,1H)、4.08(s,2H)、3.18〜2.90(m,11H)、2.78〜2.66(m,1H)、2.38〜2.15(m,4H)、2.08〜1.80(m,3H)、1.71〜1.54(m,1H);MS(ESI)m/z 639.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.38(s,1H)、4.20(s,2H)、4.02(s,1H)、3.18〜2.82(m,15H)、2.32〜2.11(m,2H)、1.66〜1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 599.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.46(s,1H)、4.09(s,3H)、2.90〜3.30(m,3H)、3.03(s,3H)、2.94(s,3H)、2.29〜2.37(m,1H)、2.18〜2.25(m,1H)、1.58〜1.70(m,1H)、1.41(s,9H);MS(ESI)m/z 627.4(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.44(s,1H)、4.33(s,2H)、4.10(s,1H)、3.75〜3.85(m,2H)、2.90〜3.50(m,7H)、3.03(s,3H)、2.94(s,3H)、2.28〜2.37(m,1H)、2.00〜2.25(m,5H)、1.58〜1.70(m,1H);MS(ESI)m/z 625.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.46(s,1H)、4.12(s,1H)、4.11(s,2H)、3.70〜3.61(m,1H)、3.22〜2.93(m,9H)、2.38〜2.10(m,4H)、1.92〜1.80(m,2H)、1.76〜1.56(m,5H);MS(ESI)m/z 639.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.34(s,1H)、7.88(d,J=7.6Hz,2H)、7.55〜7.45(m,3H)、4.03(s,1H)、3.13〜2.88(m,9H)、2.33〜2.28(m,1H)、2.19〜2.13(m,1H)、1.64〜1.53(m,1H);MS(ESI)m/z 611.4(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.37(s,1H)、7.50〜7.41(m,3H)、7.16(dd,J=8.0Hz、1.6Hz,1H)、4.09(s,1H)、3.86(s,3H),3.18〜2.97(m,9H)、2.37〜2.29(m,1H)、2.24〜2.20(m,1H)、1.69〜1.62(m,1H);MS(ESI)m/z 648.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.24(s,1H)、8.16(s,1H)、8.12(d,J=8.0Hz,1H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.66(t,J=8.0Hz,1H)、4.01(s,1H)、3.12〜2.73(m,9H)、2.26(m,1H)、2.16〜2.12(m,1H)、1.63〜1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 686.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.29(s,1H)、7.88(d,J=3.6Hz,1H)、7.77(d,J=4.8Hz,1H)、7.21(t,J=4.4Hz,1H)、4.10(s,1H)、3.19〜2.96(m,9H)、2.38〜2.30(m,1H)、2.28〜2.20(m,1H)、1.70〜1.60(m,1H);MS(ESI)m/z 624.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.29(s,1H)、7.98(d,J=8.4Hz,2H)、7.44(d,J=8.8Hz,2H)、4.03(s,1H)、3.18(s,6H)、3.11〜2.87(m,9H)、2.25〜2.20(m,1H)、2.16〜2.13(m,1H)、1.58〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 661.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.25(s,1H)、8.17(s,1H)、8.04(d,J=7.6Hz,1H)、7.85(dd,J=7.2Hz、1.6Hz,1H)、7.70(t,J=8.0Hz,1H)、4.04(s,1H)、3.20(s,6H)、3.12〜2.88(m,9H)、2.26(m,1H)、2.18〜2.15(m,1H)、1.58〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 661.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.26(s,1H)、8.10(d,J=7.6Hz,1H)、7.95(d,J=8.0Hz,1H)、7.80(t,J=7.6Hz,1H)、7.65(t,J=7.6Hz,1H)、4.03(s,1H)、3.26(s,6H)、3.14〜2.87(m,9H)、2.29〜2.25(m,1H)、2.13〜2.10(m,1H)、1.63〜1.56(m,1H);MS(ESI)m/z 661.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 9.38(s,1H)、9.08〜9.04(m,2H)、8.37(s,1H)、8.22(t,J=7.6Hz,1H)、4.13(s,1H)、3.22〜2.98(m,9H)、2.36(m,1H)、2.13〜2.10(m,1H)、1.70〜1.63(m,1H);MS(ESI)m/z 619.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 9.07(d,J=5.6Hz,2H)、8.49(d,J=5.6Hz,2H)、8.37(s,1H)、4.12(s,1H)、3.22〜2.97(m,9H)、2.37(m,1H)、2.29〜2.23(m,1H)、1.70〜1.63(m,1H);MS(ESI)m/z 619.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.72〜8.70(m,2H)、8.23(d,J=7.2Hz,1H)、8.06(t,J=7.6Hz,1H)、7.65(dd,J=10.8、6.8Hz,1H)、4.12(s,1H)、3.19〜2.97(m,9H)、2.32〜2.25(m,1H)、2.26〜2.23(m,1H)、1.67〜1.64(m,1H);MS(ESI)m/z 619.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.33(s,1H)、4.09〜4.08(m,2H)、3.45〜3.42(m,1H)、3.16〜2.93(m,10H)、2.34〜2.18(m,3H)、1.95〜1.88(m,2H)、1.88〜1.60(m,4H);MS(ESI)m/z 625.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.44(s,1H)、5.20(t,J=9.2Hz,1H)、4.19〜4.07(m,3H)、3.19〜2.92(m,12H)、2.66〜2.61(m,2H)、2.33(m,1H)、2.22〜2.03(m,1H),1.66〜1.63(m,1H);MS(ESI)m/z 611.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.34(s,1H)、4.39(t,J=7.6Hz,1H)、4.10(s,1H)、3.76〜3.74(m,1H)、3.27〜2.93(m,12H)、2.70〜2.63(m,1H)、2.34〜2.15(m,6H)、1.63〜1.60(m,1H);MS(ESI)m/z 625.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.36(s,1H)、5.20(t,J=8.0Hz,1H)、4.09〜4.07(m,1H)、4.02(s,1H)、3.96〜3.73(m,1H)、3.21〜2.72(m,11H)、2.59〜2.13(m,2H)、1.56〜1.54(m,1H);MS(ESI)m/z 597.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.33(s,1H)、4.57(t,J=7.6Hz,1H)、4.09(s,1H)、3.47〜3.36(m,2H)、3.18〜2.93(m,9H)、2.54〜2.52(m,1H)、2.34〜2.31(m,1H),2.27〜2.07(m,4H),1.63〜1.58(m,1H);MS(ESI)m/z 611.1(M+H)。
化合物210と同様に、水性HF処理と、その後の水素化によって、10−6−2から化合物262を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.00(s,1H)、4.09(s,1H)、2.80〜3.50(m,9H)、2.32〜2.42(m,1H)、2.19〜2.27(m,1H)、1.58〜1.70(m,1H);MS(ESI)m/z 543.3(M+H)。
化合物10−4(12.2mmol)を、1,2−ジクロロエタン(18mL)およびH2O(18mL)に溶解させた。温度を25℃未満に保つために、テトラブチルアンモニウムブロミド(197mg、0.61mmol、0.05当量)を添加した後、硝酸(70%、1.56mL、24.4mmol、2.0当量)をゆっくりと添加した。室温で20時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、層を分離した。有機層を、H2O、塩水でさらに洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、化合物11−1が黄色の固体として得られ、これは、そのまま次の工程に用いるのに十分に純粋であった。
上記(12.2mmol)から得られた11−1を、アセトン(25mL)に溶解させた。ヨウ化カリウム(101mg、0.61mmol、0.05当量)、K2CO3(3.37g、24.4mmol、2当量)、および臭化ベンジル(1.74mL、14.6mmol、1.2当量)を添加した。得られた混合物を、4時間にわたって加熱して還流させた。室温まで冷ました後、溶液を、セライト床を通してろ過した。固体ケーキを、EtOAcで3度さらに洗浄した。組み合わせた有機溶液を濃縮した。残渣を、EtOAcに溶解させ、H2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、化合物11−2がオフホワイトの固体として得られ、これを、さらに精製せずにそのまま次の工程に用いた。
最後の工程から調製された11−2(12.2mmol)を、THF(73mL)に溶解させた。H2O(49mL)中のNa2S2O4(12.49g、61.0mmol、5当量)の溶液を0℃で添加した。室温で16時間撹拌した後、層を分離した。水性層を、EtOAcで3回さらに抽出した。組み合わせた有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製(シリカゲル、85:15のヘキサン/EtOAc)により、化合物11−3がオフホワイトの固体(3.45g)として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.44〜7.34(m,7H)、7.28〜7.25(m,1H)、7.14〜7.12(m,2H)、6.73(s,1H)、5.01(s,2H)、3.86(br s,2H)、2.29(s,3H);MS(ESI)m/z 416.3(M−H)、C22H17F3NO4についての計算値416.12。
ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.51g、20.66mmol、2.5当量)およびDMAP(50mg、0.41mmol、0.05当量)を、無水DMF(33mL)中の化合物11−3(3.45g、8.26mmol、1当量)の溶液に添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、反応物をLC−MSによって監視した。SMを完全に使い切った後、反応物をEtOAcで希釈した。溶液を、H2Oで3回と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製(シリカゲル、95:5のヘキサン/EtOAc)により、化合物11−4がワックス状の固体(4.12g)として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.40〜7.31(m,7H)、7.28〜7.25(m,1H)、7.15(s,1H)、6.98(d,J=7.8Hz,1H)、4.94(s,2H)、2.40(s,3H)、1.37(s,18H);MS(ESI)m/z 616.4(M−H)、C32H33F3NO8についての計算値616.22。
化合物2−5(実施例2を参照のこと)の調製に用いられる同様の条件下で、化合物11−4およびエノン1−6から11−5を調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、95:5〜85:15のヘキサン/EtOAc)によって精製したところ、所望の生成物が淡黄色の発泡体として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 15.88(s,1H)、7.52〜7.30(m,11H)、5.35(s,2H)、4.98(d,J=9.8Hz,1H)、4.79(d,J=9.8Hz,1H)、3.96(d,J=10.4Hz,1H)、3.26(dd,J=16.5、4.9Hz,1H)、3.01〜2.93(m,1H)、2.60〜2.40(m,9H)、2.16〜2.13(m,1H)、1.34(s,18H)、0.81(s,9H)、0.26(s,3H)、0.13(s,3H);MS(ESI)m/z 1006.7(M+H)、C52H63F3N3O12Siについての計算値1006.41。
化合物2−6(実施例2を参照のこと)の調製に用いられる同様の条件下で、11−5から11−6を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、85:15のヘキサン/EtOAc)による粗生成物の精製により、所望の生成物が鮮黄色の発泡体として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 16.02(s,1H)、7.52〜7.26(m,10H)、6.77(s,1H)、5.36(s,2H)、4.90(s,2H)、3.97(br s,3H)、3.12(dd,J=16.5、4.9Hz,1H)、2.98〜2.88(m,1H)、2.60〜2.40(m,9H)、2.16〜2.10(m,1H)、0.83(s,9H)、0.28(s,3H)、0.14(s,3H);MS(ESI)m/z 806.5(M+H)、C42H47F3N3O8Siについての計算値806.30。
化合物180の調製に用いられる同様の手順によって、化合物11−6およびプロピオンアルデヒドによって化合物264を調製した。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。16.95〜18.25分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.36(s,1H)、4.12(s,1H)、3.36〜3.25(m,2H)、3.20〜2.90(m,9H)、2.39〜2.21(m,2H)、1.78〜1.58(m,3H)、1.04(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI)m/z 556.4(M+H)、C25H29F3N3O8についての計算値556.18。
化合物180の調製に用いられる同様の手順によって、11−6およびイソバレルアルデヒドから化合物265を調製した。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって15→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。16.75〜18.30分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.32(s,1H)、4.11(s,1H)、3.48〜3.30(m,2H)、3.20〜2.90(m,9H)、2.38〜2.21(m,2H)、1.80〜1.58(m,4H)、0.98(d,J=6.4Hz、6H);MS(ESI)m/z 584.4(M+H)、C27H33F3N3O8についての計算値584.21。
化合物153の調製に用いられる同様の手順によって、11−6およびエタンスルホニルクロリドから化合物266を調製した。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって20→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。11.10〜12.00分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.62(s,1H)、4.09(s,1H)、3.18〜2.85(m,11H)、2.36〜2.19(m,2H)、1.69〜1.59(m,1H)、1.35(t,J=7.3Hz,3H);MS(ESI)m/z 606.3(M+H)、C24H27F3N3O10Sについての計算値606.13。
化合物153の調製に用いられる同様の手順によって、化合物11−6およびイソブタンスルホニルクロリドから化合物267を調製した。粗生成物を、Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−γ 100 Rカラム[30×21.20mm、10ミクロン;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl/水;溶媒B:CH3CN;注入量:4.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:15分間にわたって20→60%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters AutopurificationシステムでのHPLCによって精製した。13.40〜14.50分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、生成物が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.61(s,1H)、4.10(s,1H)、3.18〜2.90(m,11H)、2.28〜2.18(m,3H)、1.69〜1.59(m,1H)、1.05(d,J=6.8Hz、6H);MS(ESI)m/z 634.4(M+H)、C26H31F3N3O10Sについての計算値634.16。
化合物153の調製に用いられる同様の手順によって、化合物11−6およびベンゼンスルホニルクロリドから化合物268を調製した。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.80(d,J=8.0Hz,2H)、7.63(s,1H)、7.58〜7.56(m,1H)、7.47(t,J=8.0Hz,2H)、4.14(s,1H)、3.12〜2.90(m,9H)、2.29〜2.12(m,2H)、1.65〜1.53(m,1H);MS(ESI)m/z 654.1(M+H)。
スキーム12:
スキーム12において、「PG」が、保護基を表し;「RF」が、ベンジルまたはBOCを表し;「RF’」が、ベンジルまたは水素を表し;RGが、任意選択的に置換されたヘテロシクリルを表す。
4−(トリフルオロメチル)フェノール(12−1、125g、0.71mol)のアセトン溶液に、炭酸カリウム(137g、0.99mol、1.4当量)およびMeI(125mL、1.99mol、2.8当量)を添加した。反応物を、25℃で一晩撹拌し、濃縮した。得られた混合物を、500mLのH2Oで希釈し、t−ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わせた抽出物を、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、110gの粗製の12−2が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.48(d,J=8.5Hz,2H)、6.89(d,J=8.5Hz,2H)、3.78(s,3H)。
nBuLi(276mL、2.5M、0.69mol、1.1当量)およびKOtBu(77g、0.69mol、1.1当量)を、粗製の12−2(110g)のTHF溶液(1L)に−78℃で添加した。反応物を、−78℃で4時間撹拌した。乾燥CO2を、−78℃で1時間、溶液中にバブリングした。反応物を、0.5時間にわたって25℃まで温めた。NaOH(6N、300mL)およびH2Oを、得られた反応混合物に添加した。混合物を、t−ブチルメチルエーテル(400mL×2)で抽出した。水性層をHCl(6N)を用いてpH1まで酸性化し、EtOAc(300mL×4)で抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を濃縮し、CH2Cl2に再溶解させた。溶液を乾燥させ(Na2SO4)、セライトパッドを通してろ過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(1:1のPE/EtOAc)により、82gの化合物12−3(2工程で53%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.45(s,1H)、7.81(d,J=8.0Hz,1H)、7.16(d,J=8.0Hz,1H)、4.13(s,3H);MS(ESI)m/z 221.0(M+H)。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(312mL、1.85mol、5当量)のTHF溶液に、nBuLi(740mL、2.5M、1.85mol、5当量)を添加した。反応物を、0℃で45分間撹拌した。反応物に、粗製の12−3(82g、0.37mol)のTHF溶液(800mL)を0℃で添加した。反応物を、0℃で4時間撹拌した。反応物を、−78℃まで冷却し、MeI(200mL、3.73mol、10当量)のTHF溶液(200mL)に、−78℃で滴下して添加した。反応物を、1時間にわたって25℃まで温めた。反応物を、HCl(6N)で急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、粗生成物が得られた。粗生成物を、HPLCによって精製した。45gの化合物12−4(52%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.64(d,J=8.0Hz,1H)、6.81(d,J=8.0Hz,1H)、3.90(s,3H)、2.48(s,3H);MS(ESI)m/z 235.1(M+H)。
塩化オキサリル(66mL、0.77mol、4当量)を、化合物12−4(45g、0.192mol)のCH2Cl2溶液(500mL、無水)に添加した。DMF(0.5mL)を得られた混合物に添加した。反応物を、25℃で1時間撹拌し、濃縮した。得られた固体を、500mLの無水CH2Cl2に再溶解させた。フェノール(36.1g、0.38mol、2当量)、DMAP(4.6g、38mmol、0.2当量)、およびトリエチルアミン(105mL、0.77mol、4当量)を反応混合物に添加した。反応物を、25℃で12時間撹拌し、濃縮した。EtOAcおよびH2Oを残渣に添加した。有機層を、NaOH(1N)、H2O、および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、52.0gの粗製の12−5が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.65〜7.75(m,1H)、7.40〜7.50(m,3H)、7.20〜7.35(m,2H)、6.85〜6.90(m,1H)、3.95(s,3H)、2.54(s,3H)。
BBr3(95g、0.38mol、2当量)を、粗製の12−5(52.0g、)のCH2Cl2溶液(500mL)に、−78℃で添加した。反応物を、−78℃から25℃まで1.5時間撹拌し、飽和NaHCO3で急冷し、濃縮した。EtOAcおよびH2Oを反応混合物に添加した。水性層をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、51gの粗製の12−6が得られた。
NaH(466mg、油中60%、11.6mmol、1.2当量)を、粗製の12−6(3g)のDMF溶液(30mL)に添加した。反応物を、25℃で0.5時間撹拌した。得られた反応物に、BnBr(1.6mL、13.6mmol、1.4当量)を添加し、25℃で12時間撹拌した。得られた混合物を、H2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を、NaOH(1N)、H2O、および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、粗生成物が得られた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(40:1のヘキサン/EtOAc)により、3.0gの化合物12−7−1(2工程で81%)が淡黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.60〜7.70(m,1H)、7.15〜50(m,8H)、7.03〜7.10(m,2H)、6.85〜6.95(m,1H)、5.19(s,2H)、2.52(s,3H)。
Boc2O(82.8g、0.38mol、2当量)、DMAP(4.6g、38mmol、0.2当量)を、粗製の12−6(51g)のCH2Cl2溶液(150mL)に添加した。反応物を25℃で3時間撹拌した。得られた混合物を、H2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、粗生成物が得られた。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(30:1のPE/EtOAc)により、40.0gの化合物12−7−2(2工程で53%)が白色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.45〜7.41(m,2H)、7.30〜7.24(m,4H)、2.58(s,3H)、1.46(s,9H);MS(ESI)m/z 397.2(M+H)。
12−7−1(100mg、0.26mmol、1.5当量)およびエノン1−6(84mg、0.17mmol)のTHF溶液(3mL)に、TMEDA(0.23mL、1.56mmol、9.2当量)を−78℃で添加した。LDA(2.2mL、10重量%の懸濁液、1.5mmol、8.8当量)を反応物に−78℃で添加した。反応物を、−78℃で30分間撹拌し、1時間にわたって25℃まで温め、飽和NH4Clで急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:15分間にわたって80→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLC精製。7.8〜9.2分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、25℃でRotaVapで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、35mgの純粋な12−8−1(26%)が得られた。
12−7−2(500mg、1.26mmol、3当量)およびエノン(203mg、0.42mmol)のTHF溶液(3mL)に、TMEDA(0.75mL、3.78mmol、30当量)を−78℃で添加した。LDA(2.52mL、1M、2.52mmol、6当量)を反応物に−78℃で添加した。反応物を、−78℃で30分間撹拌し、1時間にわたって25℃まで温め、飽和NH4Clで急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Sunfire Prep C18 OBDカラムを用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLC精製を行い、凍結乾燥させたところ、247mgの純粋な12−8−2(75%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 13.95(s,1H)、12.15(s,1H)、7.64(d,J=9.2Hz,1H)、7.43(d,J=7.2Hz,2H)、7.34〜7.28(m,3H)、6.84(d,J=8.8Hz,1H)、5.30(s,2H)、3.82(d,J=10.4Hz,1H)、3.31〜3.25(m,1H)、3.05〜2.90(m,1H)、2.71〜2.62(m,1H);2.43(s,8H)、0.80(s,9H)、0.22(s,3H)、0.08(s,3H)MS(ESI)m/z 785.3(M+H)。
水性HF(1mL、48%)を、ポリプロピレン管中の12−8(35mg、0.045mmol)のCH3CN溶液(4mL)に、25℃で添加した。反応物を、25℃で18時間撹拌した。得られた混合物を、K2HPO4(5g、30mLの水に溶解したもの)の水溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、35mgの粗中間体が得られた。
HNO3(1μL、69%)とH2SO4(0.2mL)との混合物を、化合物269(6mg、0.012mmol)のH2SO4溶液(0.5mL)に、0℃で添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。得られた混合物を、激しく撹拌されたジエチルエーテル(20mL)に滴下して添加した。懸濁液を、小さいセライトパッドを通してろ過し、さらなるジエチルエーテルで数回洗浄した。次に、セライトパッドを、溶離液が無色になるまでMeOHで溶離した。黄色のMeOH溶離液を集め、減圧下で濃縮したところ、粗中間体が得られた。
無水Na2CO3(16mg、0.15mmol、6.3当量)を、化合物270(11mg、0.024mmol)の無水DMPU/アセトニトリル(150μL/50μL)溶液に添加した。臭化ブロモアセチル(2.5μL、0.029mmol、1.2当量)を混合物に添加した。反応物を、25℃で10分間撹拌した。ピロリジン(19μL、0.24mmol、10当量)を反応混合物に添加した。反応物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HCl(MeOH中0.5N、0.7mL)で酸性化した。得られた混合物を、激しく撹拌されたジエチルエーテル(10mL)に滴下して添加した。懸濁液を、小さいセライトパッドを通してろ過し、さらなるジエチルエーテルで数回洗浄した。次に、セライトパッドを、溶離液が無色になるまでMeOHで溶離した。黄色のMeOH溶離液を集め、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が得られた。Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−1 100Aカラム[10μm、150×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;注入量:2.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:30分間にわたって0→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLC精製。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、2.0mgの純粋な化合物271が得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.70(s,1H)、4.33(s,2H)、4.11(s,1H)、3.84〜3.75(m,2H)、3.30〜2.90(m,5H)、3.03(s,3H)、2.95(s,3H)、2.60〜2.50(m,1H)、2.26〜2.00(m,5H)、1.71〜1.58(m,1H);MS(ESI)m/z 609.26(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.72(s,1H)、4.11(s,1H)、4.09(s,2H)、3.22〜2.90(m,3H)、3.03(s,3H)、2.92(s,3H)、2.59〜2.49(m,1H)、2.25〜2.18(m,1H)、1.70〜1.59(m,1H)、1.42(s,9H);MS(ESI)m/z 611.25(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.69(s,1H)、4.25(s,2H)、4.11(s,1H)、3.25〜2.88(m,3H)、3.03(s,3H)、3.01(s,6H)、2.95(s,3H)、2.59〜2.49(m,1H)、2.25〜2.17(m,1H)、1.70〜1.58(m,1H);MS(ESI)m/z 583.23(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.70(s,1H)、4.22(s,2H)、4.12(s,1H)、3.23〜2.92(m,3H)、3.05(s,3H)、2.96(s,3H)、2.91〜2.84(m,1H)、2.60〜2.49(m,1H)、2.27〜2.19(m,1H)、1.71〜1.59(m,1H)、1.00〜0.92(m,4H);MS(ESI)m/z 595.24(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.71(s,1H)、4.13(s,1H)、4.11(s,2H)、3.70〜3.60(m,1H)、3.22〜2.93(m,3H)、3.05(s,3H)、2.95(s,3H)、2.59〜2.49(m,1H)、2.26〜2.10(m,3H)、1.90〜1.79(m,2H)、1.78〜1.60(m,5H);MS(ESI)m/z 623.29(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.72(s,1H)、4.12(s,3H)、3.25〜2.94(m,3H)、3.05(s,3H)、2.97(s,2H)、2.95(s,3H)、2.60〜2.49(m,1H)、2.25〜2.20(m,1H)、1.71〜1.59(m,1H)、1.12(s,9H);MS(ESI)m/z 625.31(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.72(s,1H)、4.12(s,1H)、4.10(s,2H)、3.25〜2.92(m,5H)、3.04(s,3H)、2.95(s,3H)、2.60〜2.49(m,1H)、2.26〜2.18(m,1H)、2.12〜2.03(m,1H)、1.71〜1.60(m,1H)、1.07(d,J=6.7Hz、6H);MS(ESI)m/z 611.28(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.72(s,1H)、4.13(s,2H)、4.16(s,1H)、3.23〜2.93(m,5H)、3.04(s,3H)、2.96(s,3H)、2.60〜2.50(m,1H)、2.25〜2.19(m,1H)、1.71〜1.60(m,1H)、1.20〜1.09(m,1H)、0.78〜0.73(m,1H)、0.48〜0.41(m,1H);MS(ESI)m/z 609.24(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.65(s,1H)、4.41〜4.34(m,2H)、4.35(s,2H)、4.24〜4.17(m,2H)、4.11(s,1H)、3.22〜2.92(m,3H)、3.04(s,3H)、2.95(s,3H)、2.70〜2.60(m,1H)、2.59〜2.42(m,2H)、2.25〜2.18(m,1H)、1.70〜1.59(m,1H);MS(ESI)m/z 595.21(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.71(s,1H)、4.11(s,1H)、4.09(s,2H)、3.24〜2.94(m,3H)、3.05(s,3H)、2.96(s,3H)、2.80(s,3H)、2.60〜2.50(m,1H)、2.26〜2.19(m,1H)、1.71〜1.60(m,1H);MS(ESI)m/z 569.20(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.68(s,1H)、4.10(s,3H)、3.20〜2.93(m,10H)、2.56〜2.47(m,1H)、2.25〜2.10(m,3H)、1.92〜1.85(m,2H)、1.73〜1.59(m,2H)、1.45〜1.33(m,4H)、1.30〜1.16(m,1H);MS(ESI)m/z 637.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.67(s,1H)、4.30(d,J=16.4Hz,1H)、4.19(d,J=15.6Hz,1H)、4.10(s,1H)、3.21〜2.93(m,14H)、2.56〜2.48(m,1H)、2.22〜2.19(m,1H)、1.84〜1.75(m,2H)、1.67〜1.57(m,1H)、1.02(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 611.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.66(d,J=8.4Hz,1H)、4.27(d,J=18.8Hz,2H)、4.10(s,1H)、3.98〜3.94(m,1H)、3.47〜3.43(m,1H)、3.18〜2.85(m,12H)、2.76〜2.71(m,2H)、2.54〜2.47(m,1H)、2.23〜2.16(m,1H)、1.85〜1.53(m,6H);MS(ESI)m/z 649.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.65(s,1H)、4.07(s,2H)、4.03(s,1H)、3.97〜3.90(m,2H)、3.12〜2.86(m,9H)、2.49〜2.42(m,1H)、2.15〜2.11(m,1H)、1.57〜1.50(m,1H),;MS(ESI)m/z 637.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.72(s,1H)、5.50(d,J=52.0Hz,1H)、4.44(s,2H)、4.14(s,1H)、4.04〜3.95(m,2H)、3.54〜3.47(m,2H)、3.23〜2.97(m,9H)、2.60〜2.23(m,4H)、1.71〜1.62(m,1H);MS(ESI)m/z 627.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.70(s,1H)、4.11(s,1H)、4.09(s,2H)、3.51〜3.44(m,1H)、3.19〜2.94(m,9H)、2.56〜2.49(m,1H)、2.24〜2.19(m,1H)、1.68〜1.58(m,1H)、1.38(t,J=6.4Hz、6H);MS(ESI)m/z 597.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.69(s,1H)、4.10(s,1H)、4.07(s,2H)、3.21〜2.94(m,11H)、2.56〜2.50(m,1H)、2.25〜2.19(m,1H)、1.85〜1.60(m,7H)、1.37〜1.22(m,3H)、1.12〜1.03(m,2H);MS(ESI)m/z 651.3(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.71(s,1H)、4.32(s,2H)、4.14(s,1H)、4.10〜3.87(m,4H)、3.65〜3.58(m,2H)、3.43〜3.36(m,2H)、3.23〜2.97(m,9H)、2.60〜2.52(m,1H)、2.27〜2.23(m,1H)、1.70〜1.64(m,1H);MS(ESI)m/z 625.3(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.72(s,1H)、4.14(s,1H)、4.13(s,2H)、3.19〜2.90(m,11H)、2.56〜2.45(m,1H)、2.23〜2.15(m,2H)、1.92〜1.85(m,2H)、1.70〜1.65(m,5H)、1.31〜1.22(m,2H);MS(ESI)m/z 637.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.67(s,1H)、5.45(d,J=52.0Hz,1H)、4.40(s,2H)、4.09(s,1H)、4.00〜3.90(m,1H)、3.45〜3.37(m,1H)、3.20〜2.92(m,11H)、2.53〜2.33(m,3H)、2.23〜2.15(m,1H)、1.65〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 627。2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.58(s,1H)、5.37(d,J=56.8Hz,1H)、4.36(m,4H)、4.02(s,1H)、3.17〜2.73(m,11H)、2.48〜2.41(m,1H)、2.15〜2.11(m,1H)、1.60〜1.50(m,1H);MS(ESI)m/z 613.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.68(s,1H)、4.15(s,1H)、4.11(s,2H)、3.21〜2.98(m,11H)、2.56〜2.48(m,1H)、2.26〜2.19(m,1H)、1.82〜1.73(m,2H)、1.68〜1.49(m,1H)、1.02(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 597.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.61(s,1H)、4.03(s,1H)、3.90(s,2H)、3.80〜3.72(m,1H)、3.15〜2.87(m,9H)、2.48〜2.40(m,1H)、2.37〜2.11(m,5H)、1.90〜1.81(m,2H)、1.62〜1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 609.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.65(s,1H)、4.10(s,3H)、3.57(t,J=5.2Hz,2H)、3.48(s,3H)、3.30〜3.25(m,2H)、3.18〜2.92(m,9H)、2.55〜2.45(m,1H)、2.23〜2.15(m,1H)、1.65〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 613.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.16(s,1H)、4.33(d,J=15.6Hz,1H)、4.21(d,J=16.4Hz,1H)、4.11(s,1H)、3.24〜2.93(m,14H)、2.58〜2.49(m,1H)、2.28〜2.20(m,1H)、1.70〜1.58(m,1H)、1.40(t,J=7.4Hz,3H);MS(ESI)m/z 597.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.57(s,1H)、4.19(s,2H)、4.05(s,1H)、3.35〜3.23(m,4H)、3.13〜2.82(m,9H)、2.48〜2.39(s,1H)、2.28〜2.11(s,1H)、1.60〜1.51(m,1H)、1.29(t,J=7.2Hz、6H);MS(ESI)m/z 611.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.67(s,1H)、4.21(s,2H)、4.12(s,1H)、3.64〜3.61(m,2H)、3.19〜2.91(m,11H)、2.56〜2.46(m,1H)、2.25〜2.17(m,1H)、1.97〜1.79(m,5H)、1.69〜1.50(m,2H);MS(ESI)m/z 623.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.72(s,1H)、7.42(s,4H)、5.10〜5.00(m,2H)、4.73〜4.62(m,2H)、4.57(s,2H)、4.13(s,1H)、3.21〜2.90(m,9H)、2.56〜1.95(m,1H)、2.25〜2.20(m,1H)、1.68〜1.58(m,1H);MS(ESI)m/z 657.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.68(s,1H)、4.12(s,1H)、4.09(s,2H)、3.22〜2.91(m,11H)、2.56〜2.47(m,1H)、2.26〜2.17(m,1H)、1.69〜1.58(m,1H)、1.37(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 583.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.70(s,1H)、6.36(tt,J=53.5、3.2Hz,1H)、4.23(s,2H)、4.13(s,1H)、3.69(td,J=15.3、2.8Hz,2H)、3.23〜2.91(m,9H)、2.58〜2.50(m,1H)、2.25〜2.19(m,1H)、1.70〜1.60(m,1H);MS(ESI)m/z 619.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.79(s,1H)、4.32(s,1H)、4.32(s,2H)、3.37〜3.15(m,11H)、2.97〜2.89(m,1H)、2.78〜2.68(m,1H)、2.47〜2.35(m,3H)、2.27〜2.18(m,1H)、2.16〜2.03(m,3H)、1.90〜1.79(m,1H);MS(ESI)m/z 623.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.86(s,1H)、4.90〜4.80(m,1H)、4.62〜4.50(m,5H)、4.32(s,1H)、4.30〜4.20(m,1H)、3.56(s,3H)、3.40〜3.12(m,9H)、2.80〜2.68(m,1H)、2.48〜2.39(m,1H)、1.90〜1.79(m,1H);MS(ESI)m/z 625.2(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.73(s,1H)、4.75(tt,J=52.0、4.8Hz,2H)、4.21(s,2H)、4.15(s,1H)、3.55(tt,J=26.8、4.4Hz,2H)、3.23〜2.87(m,9H)、2.60〜2.50(m,1H)、2.30〜2.20(m,1H)、1.68〜1.64(m,1H);MS(ESI)m/z 601.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.79(s,1H)、7.49〜7.45(m,2H)、7.30〜7.28(m,3H)、4.71(s,2H)、4.11(s,1H)、3.18〜2.95(m,9H)、2.60〜2.49(m,1H)、2.27〜2.18(m,1H)、1.70〜1.61(m,1H);MS(ESI)m/z 631.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.71(s,1H)、5.32〜5.28(m,1H)、4.21〜4.17(m,1H)、4.14(s,1H)、4.07〜4.00(m,1H)、3.25〜2.92(m,10H)、2.70〜2.61(m,1H)、2.59〜2.49(m,1H)、2.28〜2.20(m,1H)、1.70〜1.60(m,1H);MS(ESI)m/z 581.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.54(s,1H)、4.07(s,2H)、3.46〜3.38(m,1H)、3.16〜2.90(m,10H)、2.53〜2.43(m,1H)、2.33〜2.15(m,2H)、1.96〜1.86(m,2H)、1.77〜1.55(m,4H);MS(ESI)m/z 609.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.59(s,1H)、5.17〜5.12(m,1H)、4.11〜3.98(m,3H)、3.13〜2.85(m,12H)、2.59〜2.42(m,3H)、2.18〜2.11(m,1H)、1.61〜1.50(m,1H);MS(ESI)m/z 595.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.59(s,1H)、4.62〜4.57(m,1H)、4.12(s,1H)、3.51〜3.36(m,2H)、3.25〜2.93(m,3H)、3.05(s,3H)、2.96(s,3H)、2.62〜2.49(m,2H)、2.25〜2.08(m,4H)、1.71〜1.58(m,1H);MS(ESI)m/z 595.25(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.61(s,1H)、4.42〜4.37(m,1H)、4.13(s,1H)、3.82〜3.75(m,2H)、3.23〜2.92(m,3H)、3.04(s,3H)、3.01(s,3H)、2.95(s,3H)、2.78〜2.62(m,1H)、2.62〜2.51(m,1H)、2.32〜2.04(m,4H)、1.71〜1.60(m,1H);MS(ESI)m/z 609.26(M+H)。
THF(1mL)中の化合物270(15mg、0.024mmol、1当量)の溶液に、炭酸ナトリウム(20mg、0.19mmol、8当量)、3−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(0.036mmol、1.5当量)を添加した。反応物を、室温で6時間撹拌し、LC/MS分析により、出発アニリン12を完全に使い切ったことが示された。次に、反応混合物を、高速で撹拌しながら、4NのHCl/MeOH(1mL)に0℃で滴下して添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLCによって精製した。凍結乾燥させた後、所望の生成物化合物305が黄色の固体として得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.92(s,1H)、7.61〜7.50(m,3H)、7.38〜7.32(m,1H)、4.10(s,1H)、3.19〜2.90(m,9H)、2.55〜2.45(m,1H)、2.24〜2.46(m,1H)、1.68〜1.55(m,1H);MS(ESI)m/z 656.0(M+H)。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−スルホニルクロリドを用いて、化合物305と同様に化合物306を調製した:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.82(s,1H)、8.06(s,1H)、7.93(s,1H)、4.15(s,1H)、3.91(s,3H)、3.96〜2.95(m,9H)、2.59〜2.49(m,1H)、2.28〜2.20(m,1H)、1.70〜1.60(m,1H);MS(ESI)m/z 642.1(M+H)。
エチル2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(13−1、5g、25.8mmol、TCI M1120)の塩化メチレン溶液(100mL)に、臭素(1.65mL、32.2mmol、1.25当量)を0℃で添加した。反応物を、0℃から25℃まで12時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム溶液(5%、20mL)で急冷し、20分間撹拌した。得られた混合物を、塩化メチレンで抽出した。組み合わせた塩化メチレン抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、7.2gの13−2が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.47(d,J=9.2Hz,1H)、6.63(d,J=9.2Hz,1H)、4.38(q,J=7.3Hz,2H)、3.78(s,3H)、2.30(s,3H)、1.35(t,J=7.3Hz,3H)。
BBr3(31mL、1.0M、30.96mmol、1.2当量)を、粗製の13−2(7.2g)の塩化メチレン溶液(100mL)に、−78℃で添加した。反応物を、2時間にわたって25℃まで温めた。反応物を、−78℃から25℃まで2時間撹拌し、飽和NaHCO3で急冷し、濃縮した。EtOAcおよびH2Oを反応混合物に添加した。水性層をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、7.1gの13−3が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 10.87(br s,1H)、7.55(d,J=9.2Hz,1H)、4.43(q,J=7.3Hz,2H)、2.63(s,3H)、1.42(t,J=7.3Hz,3H)。
粗製の13−3(7.1g)のDMF溶液(50mL)に、NaH(1.24g、油中60%、30.96mmol、1.2当量)を0℃で添加した。反応物を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に、BnBr(4.3mL、36.1mmol、1.4当量)を0℃で添加した。反応物を、25℃で12時間撹拌した。反応物をNH4Clで急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を、H2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(30:1のヘキサン/EtOAc)により、8.0gの化合物13−4(3工程で89%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.44(d,J=9.2Hz,1H)、7.25〜7.40(m,5H)、6.66(d,J=9,2Hz,1H)、5.06(s,2H)、4.36(q,J=7.3Hz,2H)、2.32(s,3H)、1.32(t,J=7.3Hz,3H)。
CuCN(770mg、8.6mmol、3当量)を、密閉した管中の13−4(1.0g、2.87mmol)のDMF溶液(15mL、無水)に添加した。反応物を、200℃で18分間撹拌し、冷却した。得られた混合物を、H2Oで急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を、H2O、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(10:1のヘキサン/EtOAc)により、670mgの化合物13−5(80%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.55(d,J=8.5Hz,1H)、7.26〜7.40(m,5H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、5.14(s,2H)、4.37(q,J=7.0Hz,2H)、2.46(s,3H)、1.30(t,J=7.0Hz,3H)。
NaOH溶液(5mL、3N)を、13−5(518mg、1.75mmol)のMeOH/THF溶液(5mL/5mL)に、55℃で添加した。反応物を、55℃から15時間撹拌し、濃縮した。得られた混合物を、HCl(6N)を用いてpH1まで酸性化し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、530mgの粗製の13−6が得られた。
塩化オキサリル(0.75mL、8.75mmol、5当量)を、粗製の13−6(530mg)のCH2Cl2溶液(5mL、無水)に添加した。DMF(0.1mL)を得られた混合物に添加した。反応物を、25℃で1時間撹拌し、濃縮した。得られた固体を、5mLの無水CH2Cl2に再溶解させた。フェノール(330mg、3.5mmol、2当量)、DMAP(213mg、1.75mmol、1当量)、およびトリエチルアミン(1.2mL、8.75mmol、5当量)を反応混合物に添加した。反応物を、25℃で12時間撹拌し、濃縮した。EtOAcおよびH2Oを残渣に添加した。有機層を、NaOH(1N)、H2O、および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(10:1のヘキサン/EtOAc)により、400mgの化合物13−7−1(2工程で67%)が得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.65(d,J=9.2Hz,1H)、7.25〜7.45(m,8H)、7.06(d,J=10.2Hz,2H)、6.93(d,J=9.2Hz,1H)、5.20(s,2H)、2.61(s,3H)。
1,4ジオキサン/MeOH(25mL/25mL)中の化合物13−7−1(5g、0.014mol)の溶液に、Pd/C(1.1g、22%)を添加し、混合物を、5分間水素をバブリングすることによってパージし、室温で2時間、1atmの水素雰囲気下で高速で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、さらなるメタノール(2mL×3)で洗浄した。ろ液を濃縮したところ、粗中間体が得られた。ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.3g、0.015mmol、1.05当量)、DMAP(20mg、触媒量)を、DCM(100mL)中の上記の中間体の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、所望の生成物13−7−2が白色の固体として得られた(3.2g、62%、2工程):1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.77(d,J=8.8Hz,1H)、7.47(m,2H)、7.33(m,2H)、7.30(m,1H)、7.25(d,J=7.6Hz,1H)、2.71(s,3H)、1.47(s,9H);MS(ESI)m/z 354.37(M+H)。
13−7−1(400mg、1.17mmol、1.5当量)およびエノン1−6(378mg、0.78mmol)のTHF溶液(5mL)を、TMEDA(1.1mL、7.02mmol、6.0当量)に−78℃で添加した。LHMDS(4.7mL、1M、4.66mmol、4.0当量)を反応物に−78℃で添加した。反応物を、−78℃で30分間撹拌し、1時間にわたって25℃まで温め、飽和NH4Clで急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Sunfire Prep C18 OBDカラム[5μm、19×50mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.1%のHCO2Hを含むH2O;溶媒B:0.1%のHCO2Hを含むCH3CN;注入量:4.0mL(CH3CN);グラジエント:15分間にわたって80→100%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLC精製。5.9〜7.0分で溶離する、所望のMWを有する画分を集め、25℃でRotaVapで濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。得られたほぼ水性の溶液をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、153mgの純粋な13−8−1(27%)が得られた。
化合物13−7−2(402mg、1.139mmol、2当量)およびエノン1−6(282mg、0.58mmol、1当量)の溶液に、TMEDA(0.55mL、3.5mmol、6当量)を−78℃で添加した。LHMDS(3.3mL、1M、3.3mmol、5.6当量)を−78℃で反応混合物に添加した。反応物を、−78℃で30分間撹拌し、1時間にわたって25℃まで温め、飽和NH4Clで急冷し、EtOAcで抽出した。組み合わせた抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、生成物13−8−2が黄色の固体(0.14g、32%)として得られた:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 15.41(s,1H)、7.85(d,J=4.0Hz,1H)、7.63〜7.32(m,5H)、7.26〜7.20(m,1H)、5.44(s,2H)、4.01(d,J=10.8Hz,1H)、3.48(dd,J=16.0Hz、4.4Hz,1H)、3.21〜3.18(m,1H)、2.94〜2.81(m,1H)、2.69〜2.63(m,1H)、2.71〜2.55(m,7H)、2.26(d,J=14.4Hz,1H),1.62(s,9H)、0.93(s,9H)、0.33(s,3H)、0.19(s,3H);MS(ESI)m/z 742.37(M+H)。
水性HF(1mL、48%)を、ポリプロピレン管中の13−8−1(35mg、0.045mmol)のCH3CN溶液(4mL)に、25℃で添加した。反応物を、25℃で18時間撹拌した。得られた混合物を、K2HPO4(5g、30mLの水に溶解したもの)の水溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。組み合わせたEtOAc抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮したところ、120mgの粗中間体が得られた。
HNO3(27μL、69%)とH2SO4(0.4mL)との混合物を、化合物312(150mg、0.34mmol)のH2SO4溶液(1mL)に、0℃で添加した。反応物を0℃で30分間撹拌した。得られた混合物を、激しく撹拌されたジエチルエーテル(20mL)に滴下して添加した。懸濁液を、小さいセライトパッドを通してろ過し、さらなるジエチルエーテルで数回洗浄した。次に、セライトパッドを、溶離液が無色になるまでMeOHで溶離した。黄色のMeOH溶離液を集め、減圧下で濃縮した。
無水Na2CO3(16mg、0.15mmol、6.3当量)を、化合物313(11mg、0.024mmol)の無水DMPU/アセトニトリル(150μL/50μL)溶液に添加した。臭化ブロモアセチル(2.5μL、0.029mmol、1.2当量)を混合物に添加した。反応物を、25℃で10分間撹拌した。ピロリジン(19μL、0.24mmol、10当量)を反応混合物に添加した。反応物を、25℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HCl(MeOH中0.5N、0.7mL)で酸性化した。得られた混合物を、激しく撹拌されたジエチルエーテル(10mL)に滴下して添加した。懸濁液を、小さいセライトパッドを通してろ過し、さらなるジエチルエーテルで数回洗浄した。次に、セライトパッドを、溶離液が無色になるまでMeOHで溶離した。黄色のMeOH溶離液を集め、減圧下で濃縮した。Phenomenex Polymerx(商標)10μ RP−1 100Aカラム[10μm、150×21.20mm;流量、20mL/分;溶媒A:0.05NのHCl;溶媒B:CH3CN;注入量:2.0mL(0.05NのHCl/水);グラジエント:30分間にわたって0→50%のB;質量による分別捕集]を用いたWaters Autopurificationシステムでの分取逆相HPLC精製。所望のMWを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、4.3mgの純粋な13−11−1が得られた:1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.62(s,1H)、4.34(s,1H)、4.12(s,1H)、3.3.84〜3.76(m,2H)、3.30〜2.92(m,5H)、3.04(s,3H)、2.95(s,3H)、2.70〜2.58(m,1H)、2.30〜2.01(m,5H)、1.72〜1.61(m,1H);MS(ESI)m/z 566.27(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.64(s,1H)、4.12(s,1H)、4.09(s,2H)、3.30〜2.92(m,3H)、3.05(s,3H)、2.95(s,3H)、2.71〜2.58(m,1H)、2.30〜2.22(m,1H)、1.73〜1.62(m,1H)、1.42(s,9H);MS(ESI)m/z 568.19(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.63(s,1H)、4.26(s,1H)、4.13(s,1H)、3.30〜2.94(m,3H)、3.05(s,3H)、3.02(s,6H)、2.95(s,3H)、2.71〜2.60(m,1H)、2.30〜2.23(m,1H)、1.73〜1.62(m,1H);MS(ESI)m/z 540.24(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.65(s,1H)、4.12(s,1H)、4.10(s,2H)、3.20〜2.92(m,5H)、3.04(s,3H)、2.95(s,3H)、2.71〜2.62(m,1H)、2.30〜2.22(m,1H)、2.13〜2.24(m,1H)、1.73〜1.63(m,1H)、1.08(d,J=6.7Hz、6H);MS(ESI)m/z 568.21(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.53(s,1H)、4.11(s,2H)、4.04(s,1H)、3.20〜2.75(m,10H)、2.58〜2.52(m,1H)、2.19〜2.15(m,1H),1.62〜1.56(m,1H)、0.86〜0.80(m,4H);MS(ESI)m/z 552.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.53(s,1H)、4.05(s,1H)、3.90(s,2H)、3.20〜2.85(m,11H)、2.62〜2.48(m,1H)、2.19〜2.15(m,1H)、1.58〜1.53(m,1H)、1.27(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 540.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.64(s,1H)、4.15(s,1H)、4.11(s,2H)、3.30〜2.96(m,11H)、2.72〜2.60(m,1H)、2.31〜2.28(m,1H)、1.88〜1.62(m,3H)、1.06(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 553.9(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.56(s,1H)、4.04(s,1H)、4.00(s,2H)、3.15〜2.85(m,11H)、2.62〜2.55(m,1H)、2.21〜2.16(m,1H)、1.80〜1.50(m,8H)、1.30〜1.10(m,4H);MS(ESI)m/z 608.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.54(s,1H)、4.02(s,2H)、3.89(s,1H)、3.80〜3.70(m,1H)、3.18〜2.85(m,9H)、2.60〜2.50(m,1H)、2.32〜2.10(m,5H)、1.90〜1.80(m,2H)、1.67〜1.52(m,1H);MS(ESI)m/z 566.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.55(s,1H)、4.04(s,1H)、4.02(s,2H)、3.60〜3.50(m,1H)、3.18〜2.78(m,9H)、2.60〜2.50(m,1H)、2.21〜2.14(m,1H)、2.07(br s,2H)、1.76(br s,2H)、1.61(br s,5H);MS(ESI)m/z 580.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.63(s,1H)、4.12(s,1H)、4.10(s,2H)、3.25〜2.93(m,10H)、2.69〜2.59(m,1H)、2.28〜2.20(m,1H)、2.15〜2.12(m,2H)、1.96〜1.85(m,2H)、1.75〜1.65(m,2H)、1.45〜1.31(m,5H);MS(ESI)m/z 594.1(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.62(s,1H)、4.29(d,J=16.0Hz,1H)、4.18(d,J=16.0Hz,1H)、4.12(s,1H)、3.28〜2.92(m,14H)、2.70〜2.58(m,1H)、2.28〜2.20(m,1H)、1.72〜1.53(m,1H)、1.38(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z 554.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.60(s,1H)、4.24(s,2H)、4.11(s,1H)、3.38〜3.28(m,4H)、3.25〜2.98(m,9H)、2.68〜2.58(m,1H)、2.28〜2.20(m,1H)、1.71〜1.62(m,1H)、1.36(t,J=7.2Hz、6H);MS(ESI)m/z 568.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.62(s,1H)、4.33(d,J=16.0Hz,1H)、4.21(d,J=16.0Hz,1H)、4.14(s,1H)、3.30〜2.88(m,14H)、2.70〜2.60(m,1H)、2.30〜2.22(m,1H)、1.90〜1.77(m,2H)、1.75〜1.60(m,1H)、1.04(t,J=7.6Hz,3H);MS(ESI)m/z 568.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.51(s,1H)、4.30(br s,4H)、4.15(dd,J=9.6、18.8Hz,2H)、4.08(s,1H)、3.30〜2.88(m,9H)、2.64〜2.50(m,2H)、2.42(br s,1H)、2.24〜2.15(m,1H)、1.70〜1.50(m,1H);MS(ESI)m/z 552.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.57(s,1H)、4.07(s,1H)、4.04(s,2H)、3.46〜3.41(m,1H)、3.23〜2.82(m,9H)、2.62〜2.55(m,1H)、2.25〜2.20(m,1H)、1.65〜1.52(m,1H)、1.35(d,J=6.4Hz、6H);MS(ESI)m/z 554.0(M+H)。
1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.54(s,1H)、5.50〜5.38(m,1H)、4.35(br s,2H)、4.04(s,1H)、4.00〜3.71(m,2H)、3.50〜3.28(m,2H)、3.29〜2.82(m,9H)、2.60〜2.24(m,4H)、1.66〜1.50(m,1H);MS(ESI)m/z 584.0(M+H)。
本発明の化合物の抗菌活性を、以下のプロトコルにしたがって調べた。
臨床検査標準協会(the Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)のガイダンス(例えば、CLSI. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing;nineteenth information supplement。CLSI文書M100−S19、CLSI、940 West Valley Road、Suite 1400、Wayne、Pennsylvania 19087−1898、USA、2009)にしたがってMICを測定した。簡潔に説明すると、凍結した菌株を解凍し、ミューラーヒントンブロス(MHB)または他の適切な培地(連鎖球菌属(Streptococcus)には血液が必要であり、ヘモフィルス属(Haemophilus)にはヘミンおよびNADが必要である)で継代培養した。一晩培養した後、菌株をミューラーヒントン寒天で継代培養し、再び一晩培養した。コロニー形態が適切かおよび汚染がないかどうか、コロニーを観察した。0.5マクファーランド標準に等しい出発接種材料を調製するように、単離されたコロニーを選択した。出発接種材料を、さらなる使用のために、MHBを用いて1:125で希釈した。5.128mg/mLの最終濃度まで滅菌水で希釈することによって、試験化合物を調製した。抗生物質(冷凍貯蔵し、解凍し、解凍から3時間以内に使用する)および化合物を、所望の使用濃度までさらに希釈した。
90μlの滅菌した0.9%のNaClを、96ウェルマイクロタイタープレートのウェル2−6にピペットで入れた。50μlの接種材料を、ウェル1にピペットで入れた。10μLをウェル1から取り出し、それをウェル2に添加してから混合した。10μLをウェル2から取り出し、ウェル3以降の内容物と混合し、ウェル6まで連続希釈を行った。10μLを各ウェルから取り出し、適切な寒天プレート上に塗布した。プレートを一晩培養器に入れた。明らかなコロニーを含むスポット状のコロニーを数えた。コロニーの数に希釈係数を掛けることによって、生菌数を計算した。
以下に挙げる15の菌株を、最小発育阻止濃度(MIC)測定で調べた。
本発明の化合物の最小発育阻止濃度(MIC)の値を、表5に示す。
黄色ブドウ球菌(S.aureus)の腹腔内接種によるマウスの全身感染症モデル
このモデルにおいて、24〜48時間以内に90〜100%の死亡率を達成するのに必要とされる、病原性研究によって既に確立された細菌接種材料である、5%のブタの胃粘素と混合された黄色ブドウ球菌(S.aureus)ATCC 13709(スミス(Smith))(マウス1匹当たり1〜2×106)を、CD−1雌マウス(18〜20グラム)の腹腔内に注射した。通常、投与群当たり6匹のマウスに、接種の1時間後(one hour post−challenge)、0.05〜10mg/kgの範囲の用量でのいずれかの化合物101、化合物105、化合物145、化合物153、化合物166、および化合物218、テトラサイクリンまたはチゲサイクリンで静脈内処置した。48時間後、生存率を計算し、50%を生存させる用量(mg/kg)、すなわち50%防御用量(PD50)を、プロビット解析による計算にしたがって報告した。
黄色ブドウ球菌(S.aureus)ATCC 13709マウス敗血症モデルにおける化合物101、化合物105、化合物145、化合物153、化合物166、および化合物218ならびに比較用のチゲサイクリンおよびテトラサイクリンのPD50値を、表6に記載する。
Claims (19)
- 構造式I:
(式中:
Xが、−OCF3および−OCH3から選択され;
Yが、−NH−C(O)−(CH 2 ) 1〜4 −N(R 2 )(R 3 )、−N(H)−C(O)−ヘテロシクリル、−N(H)−C(O)−カルボシクリル、および−NH−S(O) 2 −(C 1 〜C 6 )アルキルから選択され;
各R2が、独立して、水素および(C1〜C3)アルキルから選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C6)アルキレン−カルボシクリルから選択されるか;または
R2およびR3は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで前記ヘテロシクリルは、N、SおよびOから独立して選択される1〜4つのさらなるヘテロ原子を任意に含み;
ここで:
各カルボシクリルは、独立して、3〜12員の飽和もしくは不飽和の脂肪族環または6〜12員の芳香環であり;
各ヘテロシクリルは、独立して、N、OもしくはSから独立して選択される1つ、2つ、3つ、4つもしくは5つのヘテロ原子を含む4〜12員の飽和もしくは不飽和の脂肪族環、またはN、OもしくはSから独立して選択される1つ、2つ、3つもしくは4つのヘテロ原子を含む5〜12員のヘテロアリールであり;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、独立して、フルオロ、−(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
各アルキルが、独立して、フルオロ、−O−(C1〜C4)アルキルおよびフルオロ置換−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
各RGが、水素または(C1〜C4)アルキルであり、ここでRGによって表される前記基における各アルキルが、独立して、−(C1〜C4)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、ハロ、−OH、−O−(C1〜C4)アルキル、および−(C1〜C4)アルキレン−O−(C1〜C4)アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - Yが、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
−NH−C(O)−フェニル、−NH−C(O)−チエニルおよび−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され、ここで:
各R2が、独立して、水素および(C1〜C2)アルキルから選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキル、および−(C0〜C1)アルキレン−シクロアルキルから選択されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルが、独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(R2)(R2)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。 - Xが、−OCH3であり;
Yが、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
および−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルから選択され、ここで前記−NH−S(O)2−(C1〜C6)アルキルにおけるアルキル基が、フルオロで任意に置換され;
各R2が、独立して、水素および−CH3から選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C1)アルキレン−カルボシクリルから選択されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロで任意に置換される飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(R2)(R2)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。 - Xが、−OCF3であり;
Yが、−NH−C(O)−CH2−N(R2)(R3)、
−NH−C(O)−フェニル、および−NH−C(O)−チエニルから選択され、ここで:
Yによって表される前記基における前記フェニルが、−OCH3または−N(CH3)2で任意に置換され;
各R2が、独立して、水素および−CH3から選択され;
各R3が、独立して、(C1〜C6)アルキルおよび−(C0〜C1)アルキレン−カルボシクリルから選択され、ここで前記(C1〜C6)アルキルが、フルオロもしくは−OCH3で任意に置換されるか;または
R2およびR3が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロもしくは−OCH3で任意に置換される飽和ヘテロシクリルを形成し;
環Aが、4〜7員の飽和ヘテロシクリルを表し;
R3’が、水素またはメチルであり;
各カルボシクリルまたはヘテロシクリルが、独立して、フルオロ、(C1〜C4)アルキル、−O−(C1〜C4)アルキル、フルオロ置換−(C1〜C4)アルキル、および−N(RG)(RG)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容できる担体または希釈剤と、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、被験体における感染症またはコロニー形成を治療または予防するための医薬組成物。
- 前記感染症が、グラム陽性生物によって引き起こされる、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記グラム陽性生物が、ブドウ球菌属の種(Staphylococcus spp.)、連鎖球菌属の種(Streptococcus spp.)、プロピオニバクテリウム属の種(Propionibacterium spp.)、腸球菌属の種(Enterococcus spp.)、バチルス属の種(Bacillus spp.)、コリネバクテリウム属の種(Corynebacterium spp.)、ノカルジア属の種(Nocardia spp.)、クロストリジウム属の種(Clostridium spp.)、アクチノバクテリア属の種(Actinobacteria spp.)、およびリステリア属の種(Listeria spp.)からなる群から選択される、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記感染症が、グラム陰性生物によって引き起こされる、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記グラム陰性生物が、腸内細菌科、バクテロイデス科(Bacteroidaceae)、ビブリオ科(Vibrionaceae)、パスツレラ(Pasteurellae)、シュードモナス科(Pseudomonadaceae)、ナイセリア科(Neisseriaceae)、リケッチア(Rickettsiae)、モラクセラ科(Moraxellaceae)、プロテウス族(Proteeae)の任意の種、アシネトバクター属の種(Acinetobacter spp.)、ヘリコバクター属の種(Helicobacter spp.)、およびカンピロバクター属の種(Campylobacter spp.)からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記感染症が、リケッチア(rickettsiae)、クラミジア(chlamydiae)、レジオネラ属の種(Legionella spp.)、マイコプラズマ属の種(Mycoplasma spp.)、および任意の他の細胞内病原体からなる群から選択される生物によって引き起こされる、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記感染症が、2種以上の生物によって引き起こされる、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記感染症が、1種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記感染症が、テトラサイクリンまたは第1および第2世代のテトラサイクリン抗生物質の任意の構成メンバーに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記感染症が、メチシリンまたは第2、第3および第4世代のセファロスポリンを含むβ−ラクタム種の任意の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記感染症が、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記感染症が、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記感染症が、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項14に記載の医薬組成物。
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