KR20010073190A - 백내장 형성 억제제 - Google Patents

백내장 형성 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20010073190A
KR20010073190A KR1020017003876A KR20017003876A KR20010073190A KR 20010073190 A KR20010073190 A KR 20010073190A KR 1020017003876 A KR1020017003876 A KR 1020017003876A KR 20017003876 A KR20017003876 A KR 20017003876A KR 20010073190 A KR20010073190 A KR 20010073190A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrogen
amino
chloro
halogen
acylamino
Prior art date
Application number
KR1020017003876A
Other languages
English (en)
Inventor
리안마리아엠마누엘
고룹로르네엠.
라마무르티눈가바람에스.
Original Assignee
제임스 알. 데니히
더 리서치 파운데이션 오브 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제임스 알. 데니히, 더 리서치 파운데이션 오브 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕 filed Critical 제임스 알. 데니히
Publication of KR20010073190A publication Critical patent/KR20010073190A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

포유 동물에서 백내장 발병의 위험을 저하시키는 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량의 테트라시클린 유도체를 포유 동물에 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 투여되는 바람직한 테트라시클린 유도체는 6α-데옥시-5-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린이다.

Description

백내장 형성 억제제{A novel inhibitor of cataract formation}
백내장(白內障)은 투명성의 유실을 특징으로 하는 눈 수정체의 비정상적인 진행 상태이다. 회백색 불투명도가 홍채 뒤의 수정체 내부에서 관찰된다. 대부분의 백내장은 퇴행성 변화가 원인으로 작용하며, 50세 이후에 가장 빈번히 발병하지만, 당뇨병과 같은 예민한 환자들에게서는 훨씬 더 어린 연령에서도 발병할 수 있다.
두가지 유형의 백내장, 즉, (1) 제어되지 못한 당뇨병 소아 및 미성년에게서 관찰되는 대사성 또는 연소기 백내장, 및 (2) 대사성 백내장 보다 훨씬 일반적인 노년기 백내장이 논의된 바 있다. 당뇨병 환자의 백내장은 비당뇨병 환자에게서 관찰되는 노인성 백내장과 유사하지만 젊은 연령층에서도 발생할 수 있다 (노화 과정이 가속화된다).
백내장이 발병되는 성향은 유전되며 당뇨병과 같은 질환에 의해 가속화될 수 있다. 만일 백내장을 치료하지 못하면, 종국에는 시력을 잃게 된다. 처음에는 시야가 흐릿해진 뒤, 밝은 빛이 널리 퍼져 보이고, 마침내는 일그러지고 겹친 시야가전개될 수 있다.
종전에는, 백내장을 눈 수정체의 진행 상태에 따라 치료하였다. 특히, 노인성 백내장은 통상적으로 수정체를 절제하고 콘택트 렌즈나 안경을 처방하여 치료하였다. 소아와 미성년의 연성백내장은 초음파로 절개하고, 배출시키거나 파편으로 분해한 후, 미세 절개하여 파편들을 흡인세척할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 백내장이 발병되는 성향은 유전되며, 당뇨병과 같은 질환에 의해 가속화될 수 있다. 당뇨병은 성인 실명의 주요 원인으로, 미국의 경우 법률적 맹인 인구중 8%가 이 때문에 시력을 잃고 있다(Klein and Klein, 1995). 당뇨병 환자 중 65%가 증식망막병증이 발견된 후 5년 이내에 실명된다(Lavine, 1990). 눈에 있어서의 당뇨병 합병증으로서 또한 수정체의 팽화(膨化)도 관련이 있다. 이러한 팽화는 수정체 내의 삼투압을 증가시키는 프락토스와 소르비톨이 축적된 결과이다. 이 과정이 계속해서 진행되면, 수정체 단백질이 변성되고 백내장이 형성된다(Lavine, 1990).
II형 당뇨병 동물 모델인, ZDF/Gmi-fa 쥐의 눈에서 혈관을 조사한 결과, 비당뇨병 대조군 동물에 비해, 모세관 핵 밀도의 증가 및 기저막 두께의 증가와 같은 망막의 현미경적 혈관 변화가 나타났다(Danis et al., 1993). 데니스 등은 이 동물들에게서 내피세포(내피세포증식) 및 관련 모세혈관의 수가 증가됨으로 인해 형태학적으로 결정되는 미세혈관 망막병증이 발병됨을 입증하였다. 당뇨병 망막병증의 두드러진 초기 징후는 외막 세포의 변성과 외막 세포의 유령 세포가 나타나는 것이다. 이들 당뇨병 쥐 모델에서 관찰되는 또다른 안과적 합병증이 백내장의 발병이다.
백내장과 같은 질환 또는 상태를 치료하기 위해 테트라시클린과 같은 경구용, 주사용 및 국부용 경로에 가능하고 인간에게의 사용이 승인된 화합물을 사용하는 것에 대해서 제안된 바 없었다. 테트라시클린 화합물은 하기 화학 구조식으로 나타내어진다.
고리 핵의 번호는 다음과 같이 매겨진다
테트라시클린은 5-OH (테라마이신) 및 7-Cl (아우레오마이신) 유도체와 더불어 천연으로 존재하며, 항생제로 널리 알려져 있다. 천연 테트라시클린은 항생제 특성을 손상시키지 않으면서 변형될 수 있다(구조 중의 특정 원소들은 유지되어야만 함). 기본 테트라시클린 구조에 대해 이루어질 수 있는 또는 이루어질 수 없는 변형에 대해 밋츠셔가 검토하여 그의 문헌[The Chemistry of Tetracyclines, Chapter 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978)]에 보고하였다. 밋츠셔에 따르면, 테트라시클린 고리 시스템의 5-9 위치에 있는 치환체들을 항생제 특성에 전혀 손상을 주지 않으면서 변형시킬 수 있다. 그러나, 기본 고리 시스템을 변화시키거나, 1-4 및 10-12 위치의 치환체들을 교체하는 것은 일반적으로 항균 활성을 실질적으로 손상시키거나 항균 효과를 없게 한다. 화학적으로 변형된 테트라시클린(이후 CMT로 부름)의 예로는 통상적으로 비항균성 테트라시클린으로 알려진 4-데디메틸아미노테트라시클린이 있다.
테트라시클린이 항생제 특성 이외에, 다른 여러 가지 용도를 갖고 있음이 공지되어 있다. 예를 들면, 테트라시클린은 포유 동물의 콜라겐 분해효소, 겔라틴 분해효소, 대식세포 엘라스타제 및 박테리아의 콜라겐 분해효소와 같은 콜라겐 파괴 효소의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다(골룹 등의 문헌 [J. Periodont. Res. 20:12-23 (1985)]; 골룹 등의 문헌[Crit. Revs. Oral Biol. Med. 2:297-322 (1991)]; 미국 특허 제4,666,897호; 제4,704,383호; 제4,935,411호; 및 제4,935,412호 참조). 또한, 테트라시클린은 포유 동물의 골격근이 파괴되고 단백질이 분해되는 것을 억제하는 것으로 알려져 있다(미국 특허 제5,045,538호 참조).
그 밖에도, 테트라시클린은 골단백질 합성을 촉진하고(미국 특허 제Re. 34,656호 참조), 장기 배양에서 골 재흡수를 감소시키는 것으로 밝혀졌다(미국 특허 제4,704,383호 참조).
유사하게, 골룹 등은 미국 특허 제5,532,227호에서 테트라시클린이 단백질의 과도한 당화를 개선시킨다고 개시하였다. 특히, 테트라시클린은 당뇨병에서 콜라겐의 과도한 당화로 인해 초래되는 과도한 콜라겐 가교 결합을 억제한다.
이러한 특성들은 테트라시클린을 많은 질환의 치료에 있어서 유용하게 하였다. 예를 들면, 테트라시클린(비항균성 테트라시클린을 포함)은 관절염 치료에 효과가 있는 것으로 여러번 제안되었다(그린왈드 등의 문헌 ["Tetracyclines Suppress Metalloproteinase Activity in Adjuvant Arthritis and, in Combination with Flurbiprofen, Ameliorate Bone Damage," Journal of Rheumatology 19:927-938 (1992)]; 그린왈드 등의 문헌["Treatment of Destructive Arthritic Disorders with MMP Inhibitors: Potential Role of Tetracyclines in, Inhibition of Matrix Metalloproteinases: Therapeutic potential," Annals of the New York Academy of Sciences 732:181-198 (1994)]; 클로펜버그 등의 문헌["Minocycline in Active Rheumatoid Arthritis," Arthritis Rheum 37:629-636 (1994)]; 라이언 등의 문헌["Potential of tetracycline to Modify Cartilage Breakdown in Osteoarthritis," Current Opinion in Rheumatology 8: 238-247 (1996)]; 오델 등의 문헌["Treatment of Early Rheumatoid Arthritis with Minocycline or Placebo," Arthritis Rheum 40:842-848 (1997)] 참조).
테트라시클린은 또한 피부 질환의 치료에 있어서의 용도에 대해 제안되었다. 예를 들면, 화이트 등은 문헌[Lancet, Apr. 29, p.966 (1989)]에서 테트라시클린 미노시클린이 과도한 콜라겐 분해 효소와 관련 있는 것으로 믿어지는, 생명을 위협하는 피부 상태인 이영양성 수포성 표피박리증을 치료하는 데 효과가 있음을 보고하였다.
피부 장애에 있어서의 테트라시클린의 효과는 엘르스키 (Elewski) 등에 의해서도 연구되었다 (문헌 [Journal of the American Academy of Dermatology 8:807-812 (1983)] 참조). 엘르스키 등은 테트라시클린 항생제가 피부 질환에 있어서 항염증 활성을 가질 수 있다고 보고하였다.
유사하게, 플레빅 (Plewig) 등은 항균제가 염증성 피부병을 치료하는 데 효과가 있다는 가정을 입증하기 위해 고안된 실험을 공개하였다 (문헌 [Journal of Investigative Dermatology 65:532 (1975)] 참조). 플레빅 등의 실험은 테트라시클린이 요오드화칼슘 패치에 의해 유도되는 농포 치료에 있어서 항염증 특성이 있음을 입증하였다.
심상성 좌창에 의해 야기되는 염증성 피부 장애의 치료에 비스테로이드계 항염증약과 테트라시클린을 병용하는 것이 연구되었다. 왕 등은 테트라시클린과 이부프로펜의 병용을 연구하여 테트라시클린은 심상성 좌창에 효과가 있는 약물이고, 이부프로펜은 시클로옥시게나제을 억제함으로써 결과되는 염증을 저하시키는 데 유용함을 밝혀내었다(문헌 [Journal of American Academy of Dermatology 1:1076-1081 (1984)] 참조). 펀트 등은 문헌[Journal of the American Academy of Dermatology 13:524-525 (1985)]에서 항균 투여량의 미노시클린과 이부프로펜을 병용하여 유사한 결과를 얻었음을 개시하였다.
항균성 테트라시클린 유도체인 독시시클린은 질산염 생성을 억제하는데 사용된 바 있다. 다고스티노 등은 문헌[Journal of Infectious Diseases: 177:489-92 (1998)]에서 독시시클린을 박테리아성 지질다당류 (이후 LPS로 부름)를 주입한 쥐에게 투여했을 때, IL-10 비의존 기전에 의해 질산염 생성이 억제됨으로써 보호 효과가 입증되는 실험을 개시하였다. 시험관 내에서의 생산 실험에서도 독시시클린이 내인성 IL-10 방출을 촉진하지 않으면서 LPS 활성화 대식세포에 의한 질소 산화물 합성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
상기에 근거하여, 테트라시클린은 여러가지 치료에 효과적임이 밝혀졌다. 그러나, 테트라시클린이 포유 동물에 있어서 백내장의 발병 위험을 저하시키는 데 사용될 수 있음을 제안한 문헌은 이제껏 전무하였다.
따라서, 본 발명의 목표 중 하나는 백내장 발병의 위험을 저하시키는 경제적이면서 비교적 복잡하지 않은 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 연방 정부로부터의 지원으로 이루어졌다. 연방 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
본 발명의 바람직한 실시 양태는 예시 및 설명을 위해 선택된 것이며, 어떠한 방식으로도 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본 발명의 특정 양면의 바람직한 실시 양태가 첨부된 도면에 도시되어 있다.
도 1은 처리하지 않은 II 형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐 및 독시시클린, CMT-3 (6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린) 및 CMT-8 (5-히드록시- 6α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린)으로 처리한 당뇨병 쥐에서 백내장의 발병을 예시하는 막대 그래프이다.
도 2는 처리하지 않은 II 형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐에서의 백내장 발병을 건강한 대조군 쥐와 비교한 사진이다.
도 3은 독시시클린 및 CMT-8으로 처리한 II 형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐에서의 백내장 발병을 예시한 사진이다.
이제 본 발명에 이르러 포유 동물에서의 백내장 발병 위험을 저하시키는 방법을 제공함으로써 상기 및 다른 목적들이 달성될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명의 방법은 유효량의 테트라시클린 유도체를 포유 동물에 투여함으로써 포유 동물에서의 백내장 발병 위험을 저하시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 방법은 테트라시클린 유도체가 비항균성 테트라시클린인 경우이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 화학적으로 변형된 테트라시클린 유도체, 예를 들면, 데디메틸아미노테트라시클린 유효량을 포유 동물에게 투여함으로써 백내장 발병 위험을 저하시킬 수 있다. 바람직한 데디메틸아미노테트라시클린 유도체는 6α-데옥시-5-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-8)이다.
본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있는 다른 데디메틸아미노테트라시클린에는 4-데디메틸아미노테트라시클린, 4-데디메틸아미노-5-옥시테트라시클린, 4-데디메틸아미노-7-클로로테트라시클린, 4-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 5a,6-안히드로-4-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 6α-데옥시-5-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 4-데디메틸아미노-12a-데옥시테트라시클린, 12α-데옥시 -4-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 12a,4α-안히드로-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 5-히드록시-6α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 4-데디메틸아미노-12α-데옥시안히드로테트라시클린 및 4-데디메틸아미노-11-히드록시-12a-데옥시테트라시클린이 포함된다.
본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있는 다른 데디메틸아미노테트라시클린은 4-데디메틸아미노테트라시클린 분자 상의 C7 및(또는) C9 위치에 D 고리 치환체를 갖는 것이다. 이러한 화합물에는 7-아지도-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-디메틸아미노-9-아지도-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아지도-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-니트로-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아미노-7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-아세트아미도-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아세트아미도-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-아미노-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-(N,N-디메틸)글리실아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7,9-디아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-에톡시티오카르보닐티오-6-데메틸 -6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-디메틸아미노-9-아세트아미도-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아지도-7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아지도-7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-아지도-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-디메틸아미노-9-아지도-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아미노-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아지도-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-니트로-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아미노-7-디메틸아미노-5-히드록시 -6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-아세트아미도-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아세트아미도-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-아미노-9-니트로-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-(N,N-디메틸)글리실아미노-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7,9-디아미노-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-디메틸아미노-9-아미노-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 디메틸아미노-9-아세트아미도-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아지도-7-디메틸아미노-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아미노-8-클로로-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-(N,N-디메틸)글리실아미노-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-니트로-7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아세트아미도-7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-(N,N-디메틸)글리실아미노-7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 및 9-에톡시티오카르보닐티오-7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린이 포함된다.
그 밖에, D 고리의 C8 위치가 할로겐화되어 8-할로-데디메틸아미노테트라시클린 유도체를 제공할 수도 있다. 본원에 사용된 할로겐은 염소, 불소, 브롬 및 요오드일 수 있다. 8-할로-데디메틸아미노테트라시클린 유도체의 예로는 9-아미노-8-클로로-7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 9-아미노-8-클로로-7-디메틸아미노-5-히드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 및 9-아미노-8-클로로-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린이 있다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 또한 6a-벤질티오메틸렌테트라시클린, 테트라시클리노트릴, 테트라시클린의 모노-N-알킬화 아미드, 6-플루오로-6-데메틸테트라시클린, 11a-클로로테트라시클린, 테트라시클린 피라졸 및 12a-데옥시테트라시클린 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 테트라시클린 유도체를 투여하여 포유 동물에서 백내장 발병 위험을 저하시킬 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 테트라시클린 유도체가 비항균성 테트라시클린인 경우이다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 비항균성 테트라시클린 유도체는 테트라시클린, 미노시클린 및 독시시클린이 포함된다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 테트라시클린 유도체를 전신에 투여하여 포유 동물에서 백내장 발병 위험을 저하시킬 수 있다. 테트라시클린은 방출 제어 전달 시스템에 의해 전신에 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 방법은 테트라시클린 유도체를 경구로 또는 국부에 투여하여포유 동물에서 백내장 발병 위험을 저하시킬 수 있다.
본 발명의 상기 및 다른 잇점은 이후 본원에 서술된 상세한 설명 및 도면으로부터 이해될 것이다. 상세한 설명 및 도면은 본 발명의 이해를 증진시키기 위한것이며, 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본 발명은 포유 동물에서 백내장 발병의 위험을 저하시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 테트라시클린 유도체 유도체를 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 살아 있는 모든 포유 동물에 사용할 수 있다. 포유 동물은 예를 들면, 개 및 고양이 같은 애완 동물, 들쥐 및 생쥐 같은 실험실 동물, 및 말 및 소와 같은 농장 동물 뿐만 아니라 사람을 포함한다.
본원에 사용된 테트라시클린 유도체는 하기 화학 구조식으로 나타내어진다.
여러개의 고리 핵 중의 번호는 다음과 같이 매겨진다.
테트라시클린은 5-OH (옥시테트라시클린, 예, 테라마이신) 및 7-Cl (클로로테트라시클린, 예, 오레오마이신) 유도체와 더불어 천연적으로 존재하며, 모두 항생제로 널리 알려져 있다. 반합성 테트라시클린의 예로는 독시시클린, 미노시클린 및 메타시클린이 있다.
구조적으로는 테트라시클린 항생제와 관련되어 있지만 화학적 변형에 의해 항생제 활성이 실질적으로 거의 또는 완전히 제거된 일군의 화합물이 밝혀져 있다. 테트라시클린의 항생제 활성 보다 항생제 활성이 실질적으로 낮아졌을 때 항생제 활성의 실질적인 제거가 이루어진다. 항생제 활성이 테트라시클린의 그것 보다 약 2 배 이상 낮은 것이 바람직하고, 5배 이상 낮은 것이 더욱 바람직하며, 10배 이상 낮은 것이 훨씬 더 바람직하다.
기본적인 테트라시클린 구조에 대해 이루어질 수 있는 또는 이루어질 수 없는 변형은 밋츠셔에 의해 검토되었다(문헌 [The Chemistry of Tetracyclines, Chapter 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978), Ch. 6] 참조). 밋츠셔에 따르면, 테트라시클린 고리 시스템의 5-9 위치를 항생제 특성에 전혀 손상을 주지 않으면서 변형시킬 수 있다. 그러나, 기본 고리 시스템을 변화시키거나, 1-4 및 10-12 위치의 치환체들을 교체하는 것은 일반적으로 항균 활성이 실질적으로 손상되거나 본질적으로 항균 활성이 전혀 없는 합성 테트라시클린을 초래한다.
화학적으로 변형된 테트라시클린 (CMT) 유도체의 예로는 4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-1), 테트라시클리노니트릴 (CMT-2), 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-3), 7-클로로-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-4), 테트라시클리노피라졸 (CMT-5), 4-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-6), 12α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-7), 5-히드록시-6α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-8), 4-데디메틸아미노-12α-데옥시안히드로테트라시클린 (CMT-9) 및 7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-10)이 포함된다. 모두 포유 동물에서 백내장 발병 위험을 저하시키는 비항균성 테트라시클린으로 유용하다.
본 발명에 따라 사용하기 적합한 특히 바람직한 테트라시클린 유도체는 CMT-8이다.
항균 활성을 갖는 테트라시클린 유도체 또한 본 발명에서 고려될 수 있다. 그러나, 이러한 화합물은 실질적으로 항균 활성은 없지만, 포유 동물에서 백내장형성 위험을 줄이는 데 효과가 있는 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 유형의 바람직한 화합물은 테트라시클린, 미노시클린 및 독시시클린이다.
화학적으로 변형된 항균성 테트라시클린 유도체는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다(예를 들면, 밋츠셔의 문헌[The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), Ch.6] 및 미국 특허 제 4,704,383호 및 동 제 5,532,227호 참조).
본 발명의 방법에서는 테트라시클린 유도체를 유효량 투여한다. 본원에 사용된 "유효량"은 백내장 형성의 위험을 저하시키는 명시된 결과를 달성하는 데 효과가 있는 양을 나타낸다. 테트라시클린 유도체는 항균 활성이 거의 또는 전혀 없는 양으로 제공되는 것이 바람직하다. 테트라시클린은 미생물의 성장을 현저하게 방지하지 못하면 항균제로서 효과가 없다. 따라서, 본 발명의 방법은 항균 특성을 감소시키거나 제거하기 위해 화학적으로 변형된 테트라시클린 유도체를 사용하는 것이 유익할 수 있다. 이렇게 화학적으로 변형된 테트라시클린(CMT)은 항균성 테트라시클린 보다 높은 농도로 사용할 수 있으며, 유익한 미생물의 무차별한 사멸, 및 이러한 화합물을 항균량 또는 항박테리아량으로 사용했을 때 종종 수반되는 내성 미생물의 출현과 같은 특정 불이익을 피할 수 있기 때문에 그의 사용이 본 발명에 바람직하다.
본 발명에 유용한 테트라시클린 유도체는 투여량 의존 방식으로 그의 유익한 효과를 보이는 것으로 나타났으며, CMT-8이 흡수되었을 때 가장 효과적인 것으로 나타났다. 즉, 테트라시클린 유도체를 넓은 범위 내에서 다량 투여하는 것이 소량투여하는 것 보다 백내장 형성 위험을 더 많이 감소시키 것으로 관찰되었다. 또한, 독성이 나타나는 수준 이하의 투여량에서 효능이 관찰되었다.
피험자에 대한 최대 투여량은 원치않는 부작용 또는 견뎌낼 수 없는 부작용을 초래하지 않는 최대 투여량이다. 예를 들면, 테트라시클린 화합물은 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 30 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 18 ㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에 있어서, 부작용에는 독성 효과 이외에 임상학적으로 현저한 항균 또는 항박테리아 활성이 포함될 수 있다. 예를 들면, 약 50 ㎎/㎏/일 이상의 투여량은 인간을 포함한 대부분의 포유 동물에서 부작용을 초래할 수 있다. 어떠한 경우에도, 시술자는 당 분야의 기술 및 지식에 따라야 하며, 본 발명은 상기한 효과를 얻는데 효과가 있는 투여량을 제한 없이 포함한다.
본 발명의 방법은 포유 동물에서 백내장 형성 위험을 저하시키는 데 효과가 있는 양으로 테트라시클린 유도체를 투여하거나 제공하는 것을 포함한다.
테트라시클린 유도체의 투여는 다양한 방법으로 성취될 수 있다. 예를 들면, 테트라시클린 유도체를 방출 제어 전달 시스템을 비롯한, 비경구 및 장내 경로로 전신에 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 테트라시클린 유도체를 바람직한 전달 경로인 정맥을 통해(예, 정맥 주사) 쉽게 투여할 수 있다. 정맥 주사 투여는 당업자들이 인정하기에 적합한 제약학적 담체(비히클) 또는 보형제 중에 테트라시클린 유도체를 혼합하여 성취할 수 있다.
경구 또는 장내 사용 또한 고려될 수 있으며, 정제, 캡슐, 필제, 트로쉐제, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉 검 등과 같은 제형을 테트라시클린 유도체를제공하는 데 사용할 수 있다.
또 다른 테트라시클린 유도체 전달 방법으로 국부 적용이 있다. 따라서, 담체는 국부에 사용하기 적합한 것이 바람직하다. 이러한 국부 용도에 적합할 것으로 보이는 조성물에는 겔, 고약, 로션, 크림, 연고 등이 포함된다. 테트라시클린 유도체는 또한 지지 주약 또는 매트릭스 등과 혼합되어 피부에 직접 적용될 수 있는 예비포장된 외과용 또는 화상 드레싱 또는 붕대로 제공될 수 있다. 따라서, 비히클 중에 약 25% (중량/중량) 이하의 양으로 테트라시클린 유도체를 국부 적용하는 것이 조치에 따라 적합하다. 본 발명에 따르면, 백내장 형성의 위험을 저하시키는 데 약 0.1% 내지 약 10%의 양으로 테트라시클린 유도체를 적용하는 것이 더 바람직한 것으로 여겨진다. 상기와 같은 양은 치료할 피험자에게 있어서 현저한 독성을 유발하지 않을 것으로 믿는다.
테트라시클린 유도체를 배합하거나 조합하여 국부 및 전신 투여하는 것이 또한 본 발명에 포함된다. 예를 들면, CMT-2 또는 CMT-6과 같은 비흡수성 테트라시클린 화합물은 국부적으로 투여할 수 있고, CMT-1, CMT-3, CMT-7 또는 CMT-8과 같은 피험자에게서 실질적인 흡수 및 효과적인 전신 분포가 가능한 테트라시클린 화합물은 전신 투여할 수 있다.
본 발명은 본 발명자들이 테트라시클린 유도체가 포유 동물에서 백내장 형성 위험을 저하시킴을 관찰하고 이를 바탕으로 개발된 것이다. 본 발명자들은 테트라시클린이 포유 동물에서 백내장 형성 위험을 저하시킬 수 있음을 예상할 수 있는 어떠한 생리학적 또는 생화학적 근거도 알지 못한다. 따라서, 테트라시클린이 포유 동물에서 백내장 형성 위험을 저하시킨다는 발견은 놀라운 것이다.
당뇨병은 핵과 피질의 중심 혼탁을 특징으로 하는 후낭하백내장(後囊下白內障)을 발병시킨다. 예를 들면, ZDF/Gmi-fa 쥐의 실험에서, 당뇨병에 걸리지 않은 대조군은 임상학적으로 검출가능한 백내장을 발현시키지 않은 반면, 처리하지 않은 II 형 당뇨병 쥐의 65%는 5개월 월령에서 이 안구 병변이 나타났으며, 이는 통계학적으로 현저한 (p < 0.001) 발병률의 증가이다. 매우 흥미로운 것은, 항균성 모세포 독시시클린은 효과가 없었지만, CMT-8로 처리했을 때, 5개월 월령에 백내장의 발병이 예방된 것으로 나타났다. 최근 조사에서, II형 당뇨병 쥐에게 CMT-8을 투여하면 5개월에 37% 정도 백내장 발병율이 감소되었다. 사실상, 이러한 치료 효과는 예상치 못한 발견이었기에 과소평가한 것이며, 따라서, 초기 시점에서는 상세히 논의하지도 않았다. II형 (I형) 당뇨병이 백내장의 발병에 원인을 제공하는 기전에 대해서는 아직 이해되지 않고 있다.
CMT-8과 같은 테트라시클린 유도체를 전신에 투여하는 것은 만일 처리 없이 방치할 경우 실명을 초래할 수도 있는 백내장의 진전을 예방해야 한다. 백내장을 형성할 수 있는 개체에게 이러한 요법을 사용하는 것은 예방학적인 측면에서 외과적 시술의 개입 필요성을 저하시킬 수 있다. 외과적 치료의 경우에 CMT-8을 사용하는 것은 백내장의 재발을 예방할 수 있다.
도 1은 처리하지 않은 II형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐와 여러가지 테트라시클린 유사체로 처리한 II형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐에서 백내장의 발병을 도시한 것이다. 구체적으로, 처리하지 않은 II형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐의 60%에게서 백내장이 발병한 반면, CMT-8로 처리한 II형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐의 약 42%에게서 백내장이 발병하였다.
다른 테트라시클린 유사체로 처리한 II형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐는 CMT-8로 처리한 II형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐와 비교했을 때 그 정도로 낮은 %의 백내장 발병률을 나타내지는 않았다. 특히, 독시시클린으로 처리한 II형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐는 약 60%가 백내장을 보였고, CMT-3으로 처리한 II형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐는 약 70%가 백내장을 보였다.
독시시클린과 CMT-3의 효과가 저조한 것은 획득한 혈청 농도에 기인한 것으로 여겨진다. 독시시클린, CMT-3 및 CMT-8은 각각 15 mg/kg의 투여량으로 경구 투여했을 때 쥐의 pK 조사는 동일한 경구 투여량이 매우 다른 최고 혈청 농도를 야기하는 것을 나타냈다. 독시시클린의 최고 혈청 농도는 0.9 μg/ml로 결정되었고, CMT-3의 최고 혈청 농도는 4.6 μg/ml로 결정되었다 (류 (Liu) 등이 1999년 9월 공개를 위해 제출한 문헌 [The Lipophilicity and pharmacokinetics of Different Chemically-Modified Tetracyclines (CMT/s) In Vivo,Current Medicinal Chemistry] 참조). CMT-8과 유사한 혈청 농도를 달성하기 위해서는 보다 많은 양의 CMT-3 및 독시시클린을 경구 투여해야 함이 분명하다.
도 2 및 도 3은 처리하지 않은 II형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐와 독시시클린 및 CMT-8로 처리한 II형 ZDF/GMI 당뇨병 쥐에서 백내장의 발병을 도시한다. CMT-8로 처리한 당뇨병 쥐에서는 비당뇨병 대조군 쥐와 매우 유사하게 백내장이 발병하지 않은 것으로 나타났다. 백내장 발병을 예방하기 위해 독시시클린으로 당뇨병 쥐를 치료한 것은 효과가 있는 것으로 나타나지 않았으며, 이는 앞서 논의한 바와 같이저조한 효과가 낮은 혈청 농도에 기인한 것으로 여겨진다.
그리하여, 현재 본 발명의 바람직한 실시 양태로 여겨지는 것들을 서술하였으나, 당업자라면, 본 발명의 사상을 벗어나지 않고 다른 추가 실시 양태가 이루어질 수 있으며, 그러한 모든 추가 변형 및 수정이 이후 서술되는 청구의 범위 내에 포함됨을 인정할 것이다.

Claims (34)

  1. 테트라시클린 유도체 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 백내장 발병의 위험을 저하시키는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 비항균성 테트라시클린인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 데디메틸아미노테트라시클린인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 데디메틸아미노테트라시클린이 4-데디메틸아미노테트라시클린, 4-데디메틸아미노-5-옥시테트라시클린, 4-데디메틸아미노-7-클로로테트라시클린, 4-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 5a,6-안히드로-4 -히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 6α-데옥시-5-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 4-데디메틸아미노-12a-데옥시테트라시클린, 12α-데옥시-4-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 12a,4α-안히드로-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 5-히드록시-6α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 4-데디메틸아미노-12α-데옥시안히드로테트라시클린 및 4-데디메틸아미노 -11-히드록시-12a-데옥시테트라시클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 6α-데옥시-5-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 6a-벤질티오메틸렌테트라시클린, 테트라시클리노트릴, 테트라시클린의 모노-N-알킬화 아미드, 6-플루오로-6-데메틸테트라시클린, 11a-클로로테트라시클린, 테트라시클린 피라졸 및 12a-데옥시테트라시클린 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 비항균성 테트라시클린인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 테트라시클린인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 미노시클린인 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 독시시클린인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체를 전신에 투여하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체를 방출 제어 전달 시스템으로 전신에 투여하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체를 경구로 투여하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체를 국부에 투여하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 하기 구조식 A 또는 B 또는 C 또는 D의 테트라시클린 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되거나 허용되지 않는 염인 방법.
    [구조식 A] [구조식 B]
    [구조식 C] [구조식 D]
    (상기 식들에서,
    R7은 수소, 아미노, 니트로, 모노(저급 알킬)아미노, 할로겐, 디(저급 알킬)아미노, 에톡시티오카르보닐티오, 아지도, 아실아미노, 디아조늄, 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6및 R5는 수소 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 아미노, 아지도, 니트로, 아실아미노, 히드록시, 에톡시티오카르보닐티오, 모노(저급 알킬)아미노, 할로겐, 디아조늄, 디(저급 알킬)아미노 및 RCH(NH2)CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이며,
    단, R7및 R9가 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a, R6, R5및 R9가 모두 수소이고, R7이 수소, 아미노, 니트로, 할로겐, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a가 메틸이고, R6및 R9가 모두 수소이고, R5가 히드록실이고, R7이 수소, 아미노, 니트로, 할로겐 또는 디에틸아미노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a가 메틸이고, R6이 히드록실이고, R5, R7및 R9가 모두 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a, R6및 R5가 모두 수소이고, R9가 메틸아미노이고, R7이 디메틸아미노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a가 메틸이고, R6이 수소이고, R5가 히드록실이고, R9가 메틸아미노이고, R7이 디메틸아미노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a가 메틸이고, R6, R5및 R9가 모두 수소이고, R7이 시아노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 한다)
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 하기 구조식 E 또는 F 또는 G 또는 H의 테트라시클린 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되거나 허용되지 않는 염인 방법.
    [구조식 E] [구조식 F]
    [구조식 G] [구조식 H]
    (상기 식들에서,
    R7은 수소, 아미노, 니트로, 모노(저급 알킬)아미노, 할로겐, 디(저급 알킬)아미노, 에톡시티오카르보닐티오, 아지도, 아실아미노, 디아조늄, 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6및 R5는 수소 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 NOH, N-NH-A 및 NH-A (이 때, A는 저급 알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 아미노, 아지도, 니트로, 아실아미노, 히드록시, 에톡시티오카르보닐티오, 모노(저급 알킬)아미노, 할로겐, 디(저급 알킬)아미노 및 RCH(NH2)CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이며,
    단, R4가 NOH, N-NH-알킬 또는 NH-알킬이고, R7, R6a, R6, R5및 R9가 모두 수소일때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R4가 NOH이고, R6a가 메틸이고, R6이 수소 또는 히드록실이고, R7이 할로겐이고, R5및 R9가 모두 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R4가 N-NH-알킬이고, R6a가 메틸이고, R6이 히드록실이고, R7, R5및 R9가 모두 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R4가 NH-알킬이고, R6a, R6, R5및 R9가 모두 수소이고, R7이 수소, 아미노, 모노(저급 알킬)아미노, 할로겐, 디(저급 알킬)아미노 또는 히드록실일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R4가 NH-알킬이고, R6a가 메틸이고, R6및 R9가 모두 수소이고, R5가 히드록실이고, R7이 모노(저급 알킬)아미노 또는 디(저급 알킬)아미노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R4가 NH-알킬이고, R6a가 메틸이고, R6이 히드록시 또는 수소이고, R7, R5및 R9가 모두 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 한다)
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 하기 일반 화학식 (I) 내지 (IV)를 갖는 4-데디메틸아미노테트라시클린 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되거나 허용되지 않는 염인 방법.
    일반 화학식 (I)
    [구조식 I]
    (상기 식에서,
    R7은 아지도이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 (N,N-디메틸)글리실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 에톡시티오카르보닐티오이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 디아조늄이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 모노 알킬아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 니트로이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 디메틸아미노이다)
    일반 화학식 (II)
    하기 구조식 I 또는 K 또는 L 또는 M
    [구조식 J] [구조식 K]
    [구조식 L] [구조식 M]
    (상기 식들에서,
    R7은 아지도이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 (N,N-디메틸)글리실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 에톡시티오카르보닐티오이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 디아조늄이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 디메틸아미노이거나,
    R7은 디아조늄이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 에톡시티오카르보닐티오이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8이 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8이 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 모노 알킬 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 니트로이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이다)
    일반 화학식 (III)
    [구조식 N]
    (상기 식에서, R8은 수소 또는 할로겐이고, R9는 니트로, (N,N-디메틸)글리실아미노 및 에톡시티오카르보닐티오로 이루어진 군으로부터 선택된다)
    일반 화학식 (IV)
    하기 구조식 O 또는 P
    [구조식 0] [구조식 P]
    (상기 식들에서,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 니트로이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 아지도이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 브로모이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 (N,N-디메틸)글리실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 디에틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 에톡시티오카르보닐티오이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 메틸아미노이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 모노 알킬 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 니트로이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이다)
  18. 테트라시클린 유도체 유효량을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유 동물에서 백내장 형성을 치료하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 비항균성 테트라시클린인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 데디메틸아미노테트라시클린인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 데디메틸아미노테트라시클린이 4-데디메틸아미노테트라시클린, 4-데디메틸아미노-5-옥시테트라시클린, 4-데디메틸아미노-7-클로로테트라시클린, 4-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 5a,6-안히드로-4-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 6α-데옥시-5-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 4-데디메틸아미노-12a-데옥시테트라시클린, 12α-데옥시-4-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 12a,4α-안히드로-4-데디메틸아미노테트라시클린, 7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 5-히드록시-6α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린, 4-데디메틸아미노-12α-데옥시안히드로테트라시클린 및 4-데디메틸아미노-11-히드록시-12a-데옥시테트라시클린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 6α-데옥시-5-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린인 방법.
  23. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 6a-벤질티오메틸렌테트라시클린, 테트라시클리노트릴, 테트라시클린의 모노-N-알킬화 아미드, 6-플루오로-6-데메틸테트라시클린, 11a-클로로테트라시클린, 테트라시클린 피라졸 및 12a-데옥시테트라시클린 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 비항균성 테트라시클린인 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 테트라시클린인 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 미노시클린인 방법.
  27. 제 24 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 독시시클린인 방법.
  28. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체를 전신에 투여하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체를 방출 제어 전달 시스템으로 전신에 투여하는 방법.
  30. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체를 경구로 투여하는 방법.
  31. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체를 국부에 투여하는 방법.
  32. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 하기 구조식 A 또는 B 또는 C 또는 D의 테트라시클린 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되거나 허용되지 않는 염인 방법.
    [구조식 A] [구조식 B]
    [구조식 C] [구조식 D]
    (상기 식들에서,
    R7은 수소, 아미노, 니트로, 모노(저급 알킬)아미노, 할로겐, 디(저급 알킬)아미노, 에톡시티오카르보닐티오, 아지도, 아실아미노, 디아조늄, 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6및 R5는 수소 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 아미노, 아지도, 니트로, 아실아미노, 히드록시, 에톡시티오카르보닐티오, 모노(저급 알킬)아미노, 할로겐, 디아조늄, 디(저급 알킬)아미노 및 RCH(NH2)CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이며,
    단, R7및 R9가 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a, R6, R5및 R9가 모두 수소이고, R7이 수소, 아미노, 니트로, 할로겐, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a가 메틸이고, R6및 R9가 모두 수소이고, R5가 히드록실이고, R7이 수소, 아미노, 니트로, 할로겐 또는 디에틸아미노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a가 메틸이고, R6이 히드록실이고, R5, R7및 R9가 모두 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a, R6및 R5가 모두 수소이고, R9가 메틸아미노이고, R7이 디메틸아미노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a가 메틸이고, R6이 수소이고, R5가 히드록실이고, R9가 메틸아미노이고, R7이 디메틸아미노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R6a가 메틸이고, R6, R5및 R9가 모두 수소이고, R7이 시아노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 한다)
  33. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 하기 구조식 E 또는 F 또는 G 또는 H의 테트라시클린 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되거나 허용되지 않는 염인 방법.
    [구조식 E] [구조식 F]
    [구조식 G] [구조식 H]
    (상기 식들에서,
    R7은 수소, 아미노, 니트로, 모노(저급 알킬)아미노, 할로겐, 디(저급 알킬)아미노, 에톡시티오카르보닐티오, 아지도, 아실아미노, 디아조늄, 시아노 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6a는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6및 R5는 수소 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 NOH, N-NH-A 및 NH-A (이 때, A는 저급 알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9는 수소, 아미노, 아지도, 니트로, 아실아미노, 히드록시, 에톡시티오카르보닐티오, 모노(저급 알킬)아미노, 할로겐, 디(저급 알킬)아미노 및 RCH(NH2)CO로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이며,
    단, R4가 NOH, N-NH-알킬 또는 NH-알킬이고, R7, R6a, R6, R5및 R9가 모두 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R4가 NOH이고, R6a가 메틸이고, R6이 수소 또는 히드록실이고, R7이 할로겐이고, R5및 R9가 모두 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R4가 N-NH-알킬이고, R6a가 메틸이고, R6이 히드록실이고, R7, R5및 R9가 모두 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R4가 NH-알킬이고, R6a, R6, R5및 R9가 모두 수소이고, R7이 수소, 아미노, 모노(저급 알킬)아미노, 할로겐, 디(저급 알킬)아미노 또는 히드록실일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R4가 NH-알킬이고, R6a가 메틸이고, R6및 R9가 모두 수소이고, R5가 히드록실이고, R7이 모노(저급 알킬)아미노 또는 디(저급 알킬)아미노일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 하고;
    R4가 NH-알킬이고, R6a가 메틸이고, R6이 히드록시 또는 수소이고, R7, R5및 R9가 모두 수소일 때, R8은 반드시 할로겐이어야 한다)
  34. 제 18 항에 있어서, 상기 테트라시클린 유도체가 하기 일반 화학식 (I) 내지 (IV)를 갖는 4-데디메틸아미노테트라시클린 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되거나 허용되지 않는 염인 방법.
    일반 화학식 (I)
    [구조식 I]
    (상기 식에서,
    R7은 아지도이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 (N,N-디메틸)글리실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 에톡시티오카르보닐티오이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 디아조늄이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 모노 알킬아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 니트로이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 디메틸아미노이다)
    일반 화학식 (II)
    하기 구조식 I 또는 K 또는 L 또는 M
    [구조식 J] [구조식 K]
    [구조식 L] [구조식 M]
    (상기 식들에서,
    R7은 아지도이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 (N,N-디메틸)글리실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 에톡시티오카르보닐티오이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 디아조늄이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 디메틸아미노이거나,
    R7은 디아조늄이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 에톡시티오카르보닐티오이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8이 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8이 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 모노 알킬 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 니트로이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이다)
    일반 화학식 (III)
    [구조식 N]
    (상기 식에서, R8은 수소 또는 할로겐이고, R9는 니트로, (N,N-디메틸)글리실아미노 및 에톡시티오카르보닐티오로 이루어진 군으로부터 선택된다)
    일반 화학식 (IV)
    하기 구조식 O 또는 P
    [구조식 0] [구조식 P]
    (상기 식들에서,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 니트로이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 아지도이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아지도이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 브로모이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 니트로이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 (N,N-디메틸)글리실아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 디에틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 수소이거나,
    R7은 수소이고, R8은 수소이고, R9는 에톡시티오카르보닐티오이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 메틸아미노이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 수소이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 디메틸아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아실아미노이거나,
    R7은 수소이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 아실아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 수소이거나,
    R7은 모노 알킬 아미노이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이거나,
    R7은 니트로이고, R8은 클로로이고, R9는 아미노이다)
KR1020017003876A 1998-09-28 1999-09-28 백내장 형성 억제제 KR20010073190A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10205698P 1998-09-28 1998-09-28
US60/102,056 1998-09-28
PCT/US1999/022354 WO2000018353A2 (en) 1998-09-28 1999-09-28 A novel inhibitor of cataract formation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010073190A true KR20010073190A (ko) 2001-07-31

Family

ID=22287890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017003876A KR20010073190A (ko) 1998-09-28 1999-09-28 백내장 형성 억제제

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1124558A4 (ko)
JP (1) JP2002525299A (ko)
KR (1) KR20010073190A (ko)
AU (1) AU759372B2 (ko)
CA (1) CA2343038A1 (ko)
NZ (1) NZ510628A (ko)
WO (1) WO2000018353A2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
CA2351703C (en) * 1998-11-18 2008-12-30 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
CA2719162C (en) * 2001-04-05 2014-12-23 Galderma Pharma S.A. Methods of treating acne
NZ529308A (en) * 2001-04-05 2005-03-24 Collagenex Pharm Inc Tetracycline compounds comprising a tetracycline and a controlled release agent to provide delivery at a dose below that required for antibiotic activity
ES2551708T3 (es) * 2002-01-08 2015-11-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 4-desdimetilamino tetraciclina
CA2521885C (en) 2003-04-07 2013-06-25 Shire Laboratories, Inc. Once daily formulations of tetracyclines
JP5496202B2 (ja) 2008-08-08 2014-05-21 テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｃ７−フルオロ置換テトラサイクリン化合物
CA2761241C (en) 2009-05-08 2018-02-27 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
JP5944825B2 (ja) 2009-08-28 2016-07-05 テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物
EP2890673B1 (en) 2012-08-31 2018-11-14 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
KR102660864B1 (ko) 2016-10-19 2024-04-25 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 에라바사이클린의 결정질 형태

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS275231B2 (en) * 1989-09-29 1992-02-19 Ustav Makormolekularni Chemie Medicine bottle
JPH0515954A (ja) * 1991-07-10 1993-01-26 Harima Ceramic Co Ltd ポーラス質スライデイングノズルプレート
US5340572A (en) * 1993-02-08 1994-08-23 Insite Vision Incorporated Alkaline ophthalmic suspensions
JPH09315954A (ja) * 1996-05-30 1997-12-09 Kita:Kk 眼科手術後の眼組織混濁防止剤。
US5814655A (en) * 1996-11-14 1998-09-29 Insite Vision Incorporated Non-steroidal ophthalmic mixtures
US5929055A (en) * 1997-06-23 1999-07-27 The Research Foundation Of State University Of New York Therapeutic method for management of diabetes mellitus

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002525299A (ja) 2002-08-13
EP1124558A4 (en) 2004-10-27
AU759372B2 (en) 2003-04-10
AU6268499A (en) 2000-04-17
NZ510628A (en) 2003-08-29
CA2343038A1 (en) 2000-04-06
WO2000018353A2 (en) 2000-04-06
WO2000018353A3 (en) 2000-07-06
EP1124558A2 (en) 2001-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6914057B1 (en) Inhibitor of cataract formation
US5597560A (en) Diclofenac and tobramycin formulations for ophthalmic and otic topicaluse
CA2105529C (en) Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent and effectively non-antibacterial tetracycline
US5459135A (en) Composition comprising indomethacin [non-steroidal anti-inflammatory agent] and effectively non-antibacterial tetracycline to reduce bone loss
KR102044600B1 (ko) 포비돈-요오드를 포함하는 안과용 조성물
FI94924B (fi) Menetelmä antimikrobisesti vaikuttavan säilytyssysteemin valmistamiseksi oftalmologisesti hyväksyttäviä lääkeaineita varten
WO2004078129A2 (en) Method for decreasing low density lipoprotein
JPH04230323A (ja) テトラサイクリン含有医薬組成物
KR20010073190A (ko) 백내장 형성 억제제
EA008088B1 (ru) Фармацевтическая композиция в форме глазных капель на основе азитромицина, способ ее приготовления и применение азитромицина для получения глазных капель
KR20040094833A (ko) 비-항균성 테트라사이클린 동족체의 용도 및 박테리아외독소의 치료를 위한 이의 제형
AU2005222937B2 (en) Method for treating aortic stenosis with non-antibacterial tetracycline formulations
WO2004006938A1 (en) Method for reducing c-rective protein levels with non-antibacterial tetracycline formulations
BR112020018377A2 (pt) Métodos de uso e composições farmacêuticas de um inibidor de syk seletivo
Shah Studies on drug-loaded Cellulose Acetate and Cellulose Acetate Butyrate based films as ocular inserts
Yee PRED-G
MXPA06004865A (en) Suspension of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use
IE62398B1 (en) A novel anti-collagenolytic formulation for the treatment chronic inflammatory diseases
JPH06511014A (ja) 眼への投与に用いる、緩衝剤系を含有するベラパミル塩酸製剤などの眼科用液剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application