JPH04230323A - テトラサイクリン含有医薬組成物 - Google Patents
テトラサイクリン含有医薬組成物Info
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【発明の背景】本発明は、蛋白消耗性疾患の治療に有効
な抗蛋白分解（ａｎｔｉ−ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ）組
成物に関する。とりわけ本発明は、哺乳動物の骨格筋系
における筋肉消耗性疾患及び細胞内蛋白分解疾患（ｉｎ
ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇ
ｒａｄａｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療に有
効な組成物に関する。
な抗蛋白分解（ａｎｔｉ−ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ）組
成物に関する。とりわけ本発明は、哺乳動物の骨格筋系
における筋肉消耗性疾患及び細胞内蛋白分解疾患（ｉｎ
ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇ
ｒａｄａｔｉｏｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療に有
効な組成物に関する。
【０００２】テトラサイクリン類は良く知られた天然及
び合成の広範囲のスペクトルを持つ抗生物質の内の一つ
である。母化合物であるテトラサイクリンは、次の様な
一般構造式で表わされる。
び合成の広範囲のスペクトルを持つ抗生物質の内の一つ
である。母化合物であるテトラサイクリンは、次の様な
一般構造式で表わされる。
【０００３】
【０００４】環核のナンバリングシステムは次の通りで
ある。
ある。
【０００５】
【０００６】テトラサイクリン並びにその５−ＯＨ誘導
体（テラマイシン）及び７−Ｃｌ誘導体（オーレオマイ
シン）は、天然に存在する良く知られた抗生物質である
。天然のテトラサイクリン類は、その抗生物質としての
特性を失なうことなくそれを改良することが可能である
。但しその際、その構造の或特定な元素は残さねばなら
ない。テトラサイクリンの基本構造に対して成し得る改
良と成し得ない改良とについては、ミッチャー（Ｍｉｔ
ｓｃｈｅｒ）がＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓの第６章で論じている
。ミッチャーによれば、テトラサイクリン環システムの
５−９位の置換基は、その抗生物質としての特性を全く
失なうことなく改良が可能である。しかしながら、その
基本的な環システムを変化させたり、或いは１−４及び
１０−１２位の置換基を置換したりすると、通常その合
成テトラサイクリンは、実質的にその抗菌活性が低下し
たり、或いはその効力を失なったりしてしまう。例えば
４−デジメチルアミノテトラサイクリンは、一般に非抗
菌性テトラサイクリンであると考えられている。
体（テラマイシン）及び７−Ｃｌ誘導体（オーレオマイ
シン）は、天然に存在する良く知られた抗生物質である
。天然のテトラサイクリン類は、その抗生物質としての
特性を失なうことなくそれを改良することが可能である
。但しその際、その構造の或特定な元素は残さねばなら
ない。テトラサイクリンの基本構造に対して成し得る改
良と成し得ない改良とについては、ミッチャー（Ｍｉｔ
ｓｃｈｅｒ）がＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓの第６章で論じている
。ミッチャーによれば、テトラサイクリン環システムの
５−９位の置換基は、その抗生物質としての特性を全く
失なうことなく改良が可能である。しかしながら、その
基本的な環システムを変化させたり、或いは１−４及び
１０−１２位の置換基を置換したりすると、通常その合
成テトラサイクリンは、実質的にその抗菌活性が低下し
たり、或いはその効力を失なったりしてしまう。例えば
４−デジメチルアミノテトラサイクリンは、一般に非抗
菌性テトラサイクリンであると考えられている。
【０００７】抗菌性及び非抗菌性のテトラサイクリンに
ついては、様々な特性が知られている。最も良く知られ
ているのは抗菌性テトラサイクリンの静菌活性である。 さらに、抗菌性テトラサイクリン及び非抗菌性テトラサ
イクリンはそのどちらもが哺乳動物のコラーゲナーゼ、
マクロファージのエラスターゼ及び細菌のコラーゲナー
ゼの様なコラーゲンの分解酵素の阻害剤として知られて
いる；ゴルブ（Ｇｏｌｕｂ）等のＪ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎ
ｔ．Ｒｅｓ．２０巻、１２−２３ページ（１９８５年）
及びゴルブ等の印刷中のＪ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔ．Ｒｅ
ｓ．（１９９０年）。コラーゲンは、骨、滑膜、目、皮
膚、腱及び歯肉における基質（ｍａｔｒｉｃｅｓ）の様
な結合組織基質の一主成分である。コラーゲナーゼは、
本来わずか数種の細菌によって哺乳動物における数多く
の組織及び細胞中で生成されており、これがコラーゲン
を分解する。
ついては、様々な特性が知られている。最も良く知られ
ているのは抗菌性テトラサイクリンの静菌活性である。 さらに、抗菌性テトラサイクリン及び非抗菌性テトラサ
イクリンはそのどちらもが哺乳動物のコラーゲナーゼ、
マクロファージのエラスターゼ及び細菌のコラーゲナー
ゼの様なコラーゲンの分解酵素の阻害剤として知られて
いる；ゴルブ（Ｇｏｌｕｂ）等のＪ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎ
ｔ．Ｒｅｓ．２０巻、１２−２３ページ（１９８５年）
及びゴルブ等の印刷中のＪ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔ．Ｒｅ
ｓ．（１９９０年）。コラーゲンは、骨、滑膜、目、皮
膚、腱及び歯肉における基質（ｍａｔｒｉｃｅｓ）の様
な結合組織基質の一主成分である。コラーゲナーゼは、
本来わずか数種の細菌によって哺乳動物における数多く
の組織及び細胞中で生成されており、これがコラーゲン
を分解する。
【０００８】マクナマラ（ＭｃＮａｍａｒａ）等の米国
特許第４，７０４，３８３号明細書は、本質的に有効な
抗菌活性を持たないテトラサイクリンが、ラットにおけ
るコラーゲン溶解酵素活性を阻害することを報告されて
いる。又マクナマラ等は、非抗菌性テトラサイクリンが
器官培養（ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）において骨
吸収を低下させると報告している。
特許第４，７０４，３８３号明細書は、本質的に有効な
抗菌活性を持たないテトラサイクリンが、ラットにおけ
るコラーゲン溶解酵素活性を阻害することを報告されて
いる。又マクナマラ等は、非抗菌性テトラサイクリンが
器官培養（ｏｒｇａｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）において骨
吸収を低下させると報告している。
【０００９】それより先にゴルブ等の米国特許第４，６
６６，８９７号明細書は、薬剤として市販されている抗
菌型のものを含むテトラサイクリン類が、一般に過剰な
骨吸収及びコラーゲン溶解酵素活性を阻害すると報告し
ている。
６６，８９７号明細書は、薬剤として市販されている抗
菌型のものを含むテトラサイクリン類が、一般に過剰な
骨吸収及びコラーゲン溶解酵素活性を阻害すると報告し
ている。
【００１０】細胞内蛋白の分解速度に与えるテトラサイ
クリン類の効果については研究がなされていない。特に
、骨格筋における細胞内蛋白の分解速度に与えるこれら
作用剤の効果については何の報告もない。従って、骨格
筋の消耗、或いは細胞内蛋白の分解をその特徴とする哺
乳動物の骨格筋系疾患を患う哺乳動物に対しての、テト
ラサイクリン類の効用は確立されていない。
クリン類の効果については研究がなされていない。特に
、骨格筋における細胞内蛋白の分解速度に与えるこれら
作用剤の効果については何の報告もない。従って、骨格
筋の消耗、或いは細胞内蛋白の分解をその特徴とする哺
乳動物の骨格筋系疾患を患う哺乳動物に対しての、テト
ラサイクリン類の効用は確立されていない。
【００１１】ヒトには、骨格筋における蛋白の消耗、及
び骨格筋における細胞内蛋白の分解が顕著な役割を果た
している疾患がいろいろある。この様な疾患の例として
は、抑制されない（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）糖尿病
、癌の悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）、熱傷
、外傷等がある。筋肉の消耗及び蛋白の分解は、筋肉を
弱めて疲労させその機能の低下をもたらす。
び骨格筋における細胞内蛋白の分解が顕著な役割を果た
している疾患がいろいろある。この様な疾患の例として
は、抑制されない（ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）糖尿病
、癌の悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）、熱傷
、外傷等がある。筋肉の消耗及び蛋白の分解は、筋肉を
弱めて疲労させその機能の低下をもたらす。
【００１２】本来哺乳動物の中に存在し、高血糖症治療
の主要治療法であるインスリンは、哺乳動物の骨格筋系
において、蛋白の分解を阻害し、蛋白合成を活性化させ
ることが知られている。インスリンは、高血糖症、すな
わち糖尿病の治療には有効であるけれども、筋肉の消耗
及び／或いは蛋白の分解に関連した疾患を持ち、しかも
高血糖症ではない哺乳動物に対して用いると死を招くこ
とがある。何故ならば、インスリンの潜在的な血糖低下
作用が、高血糖症ではない哺乳動物への抗蛋白分解剤と
してのその用途を著しく限定するからである。
の主要治療法であるインスリンは、哺乳動物の骨格筋系
において、蛋白の分解を阻害し、蛋白合成を活性化させ
ることが知られている。インスリンは、高血糖症、すな
わち糖尿病の治療には有効であるけれども、筋肉の消耗
及び／或いは蛋白の分解に関連した疾患を持ち、しかも
高血糖症ではない哺乳動物に対して用いると死を招くこ
とがある。何故ならば、インスリンの潜在的な血糖低下
作用が、高血糖症ではない哺乳動物への抗蛋白分解剤と
してのその用途を著しく限定するからである。
【００１３】グリブリドの様な経口血糖低下薬も又、イ
ンスリンのそれと同様な蛋白分解効果を有することがわ
かっている。ここでの共同発明者であるゴーレイ（Ｇｏ
ｒｒａｙ）、マイモン（Ｍａｉｍｏｎ）及びシュナイダ
ーは、ラットのＬ６ の筋原細胞にグリブリドを用いる
と、蛋白の分解が著しく低下することをＭｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ３９，Ｎｏ．２の１０９−１１６ページ（１９９
０年）に報告している。しかしながら、インスリンの様
な経口血糖低下薬は、高血糖症ではない哺乳動物に対し
、抗蛋白分解剤として用いることはできない。
ンスリンのそれと同様な蛋白分解効果を有することがわ
かっている。ここでの共同発明者であるゴーレイ（Ｇｏ
ｒｒａｙ）、マイモン（Ｍａｉｍｏｎ）及びシュナイダ
ーは、ラットのＬ６ の筋原細胞にグリブリドを用いる
と、蛋白の分解が著しく低下することをＭｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ３９，Ｎｏ．２の１０９−１１６ページ（１９９
０年）に報告している。しかしながら、インスリンの様
な経口血糖低下薬は、高血糖症ではない哺乳動物に対し
、抗蛋白分解剤として用いることはできない。
【００１４】従って、本発明の目的の一つは、血糖低下
薬を投与することによる上記方法の欠点に悩まされるこ
となく、骨格筋の消耗及び筋肉細胞内の蛋白分解疾患を
治療する為の有効な方法を提供することにある。
薬を投与することによる上記方法の欠点に悩まされるこ
となく、骨格筋の消耗及び筋肉細胞内の蛋白分解疾患を
治療する為の有効な方法を提供することにある。
【００１５】さらに本発明のもう一つの目的は、過剰な
蛋白分解作用を示す骨格筋系において、蛋白合成を促進
する方法を提供することである。
蛋白分解作用を示す骨格筋系において、蛋白合成を促進
する方法を提供することである。
【００１６】
【発明の要約】本発明により、哺乳動物の骨格筋系に骨
格筋の消耗、及び／或いは過度の蛋白分解により蛋白の
低下をきたしている哺乳動物の治療に有用な医薬組成物
が提供される。この組成物には、その哺乳動物に対し、
骨格筋の消耗及び／或いは蛋白の分解を著しく低下させ
る様な量のテトラサイクリンが含まれている。
格筋の消耗、及び／或いは過度の蛋白分解により蛋白の
低下をきたしている哺乳動物の治療に有用な医薬組成物
が提供される。この組成物には、その哺乳動物に対し、
骨格筋の消耗及び／或いは蛋白の分解を著しく低下させ
る様な量のテトラサイクリンが含まれている。
【００１７】さらに本発明には、筋肉の消耗を示す哺乳
動物の骨格筋系において、蛋白合成を促進させるのに有
用な医薬組成物が含まれている。又、この蛋白合成も、
その哺乳動物に骨格筋系の細胞内蛋白含有量を増大させ
うる様な量のテトラサイクリンを含有する医薬組成物を
投与することによって促進される。
動物の骨格筋系において、蛋白合成を促進させるのに有
用な医薬組成物が含まれている。又、この蛋白合成も、
その哺乳動物に骨格筋系の細胞内蛋白含有量を増大させ
うる様な量のテトラサイクリンを含有する医薬組成物を
投与することによって促進される。
【００１８】本発明に有用なテトラサイクリン類には、
抗菌性のテトラサイクリン類も非抗菌性のテトラサイク
リン類も含まれている。抗菌性テトラサイクリンの適当
な例としては、一般に入手可能な塩酸テトラサイクリン
、ドキシサイクリン及びミノサイクリンがある。或る好
ましい具体例において投与されているテトラサイクリン
は、事実上非抗菌性のものである。この様なテトラサイ
クリン類の好ましい例には、４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン、４−デジメチルアミノ−５−オキシテト
ラサイクリン、６−デオキシ−６−デメチル−４−デジ
メチルアミノテトラサイクリン及び７−クロロ−６−デ
メチル−４−デジメチルアミノテトラサイクリンの様な
デジメチルアミノテトラサイクリン類と、６−α−デオ
キシ−５−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンとがある。
抗菌性のテトラサイクリン類も非抗菌性のテトラサイク
リン類も含まれている。抗菌性テトラサイクリンの適当
な例としては、一般に入手可能な塩酸テトラサイクリン
、ドキシサイクリン及びミノサイクリンがある。或る好
ましい具体例において投与されているテトラサイクリン
は、事実上非抗菌性のものである。この様なテトラサイ
クリン類の好ましい例には、４−デジメチルアミノテト
ラサイクリン、４−デジメチルアミノ−５−オキシテト
ラサイクリン、６−デオキシ−６−デメチル−４−デジ
メチルアミノテトラサイクリン及び７−クロロ−６−デ
メチル−４−デジメチルアミノテトラサイクリンの様な
デジメチルアミノテトラサイクリン類と、６−α−デオ
キシ−５−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサ
イクリンとがある。
【００１９】本発明に用いるテトラサイクリンの投与量
は、一般的に骨格筋の消耗及び／或いは骨格筋における
細胞内蛋白の分解を効果的に阻止する、及び／或いは哺
乳動物の骨格筋系における蛋白合成を効果的に促進する
量であると記載することができる。例えば、抗菌性のテ
トラサイクリンであるドキシサイクリンは、約０．１〜
４．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の量で投与することがで
きる。非抗菌性のテトラサイクリンであるＣＭＴは、約
０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の量での投与が
可能である。もちろん、種々多様なテトラサイクリン類
似体の投与量は、それぞれが少しずつ変動しうるであろ
うし、上で明示した範囲はわずか二つの可能な選択例を
示したものにすぎない。技術熟練者は、この治療法を実
施する為、臨床経験からそのテトラサイクリンの最適投
与量を決定することになる。
は、一般的に骨格筋の消耗及び／或いは骨格筋における
細胞内蛋白の分解を効果的に阻止する、及び／或いは哺
乳動物の骨格筋系における蛋白合成を効果的に促進する
量であると記載することができる。例えば、抗菌性のテ
トラサイクリンであるドキシサイクリンは、約０．１〜
４．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の量で投与することがで
きる。非抗菌性のテトラサイクリンであるＣＭＴは、約
０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の量での投与が
可能である。もちろん、種々多様なテトラサイクリン類
似体の投与量は、それぞれが少しずつ変動しうるであろ
うし、上で明示した範囲はわずか二つの可能な選択例を
示したものにすぎない。技術熟練者は、この治療法を実
施する為、臨床経験からそのテトラサイクリンの最適投
与量を決定することになる。
【００２０】今や本発明により、骨格筋の消耗及び／或
いは骨格筋系における過度の蛋白分解活性に悩まされる
哺乳動物を効果的に治療し、その骨格筋の消耗を予防及
び／或いは好転させることが可能になった。糖尿病、エ
イズ、先天性筋ジストロフィー及び／或いは後天性筋ジ
ストロフィーの様な慢性疾患が進行状態にある哺乳動物
、及びそれが進行する一過程として、骨格筋の消耗を伴
なう様な他の疾患を持つ哺乳動物は、少なくとも彼らの
疾患のうちの筋肉消耗からは解放されることが可能にな
った。本法は、骨格筋系における蛋白の分解を阻止する
だけでなく、その骨格筋系における蛋白合成をも促進さ
せる。それによって本法は、筋肉の弱衰及び萎縮による
哺乳動物の苦痛をやわらげる。
いは骨格筋系における過度の蛋白分解活性に悩まされる
哺乳動物を効果的に治療し、その骨格筋の消耗を予防及
び／或いは好転させることが可能になった。糖尿病、エ
イズ、先天性筋ジストロフィー及び／或いは後天性筋ジ
ストロフィーの様な慢性疾患が進行状態にある哺乳動物
、及びそれが進行する一過程として、骨格筋の消耗を伴
なう様な他の疾患を持つ哺乳動物は、少なくとも彼らの
疾患のうちの筋肉消耗からは解放されることが可能にな
った。本法は、骨格筋系における蛋白の分解を阻止する
だけでなく、その骨格筋系における蛋白合成をも促進さ
せる。それによって本法は、筋肉の弱衰及び萎縮による
哺乳動物の苦痛をやわらげる。
【００２１】次に示す詳細な記載は、本発明を他のさら
なる目的を共により良く理解する為の参考になる。さら
に発明の範囲は、特許請求の範囲の項に示してある。
なる目的を共により良く理解する為の参考になる。さら
に発明の範囲は、特許請求の範囲の項に示してある。
【００２２】
【発明の詳細な記載】本発明に従って、骨格筋の消耗及
び／或いは骨格筋系における過度の蛋白分解（ｐｒｅｔ
ｅｏｌｙｔｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）を患う哺
乳動物の治療法を記載する。本法には、哺乳動物に対し
、哺乳動物の筋肉消耗及び／或いは蛋白分解を顕著に低
下させうる量のテトラサイクリンを投与することが含ま
れている。
び／或いは骨格筋系における過度の蛋白分解（ｐｒｅｔ
ｅｏｌｙｔｉｃ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）を患う哺
乳動物の治療法を記載する。本法には、哺乳動物に対し
、哺乳動物の筋肉消耗及び／或いは蛋白分解を顕著に低
下させうる量のテトラサイクリンを投与することが含ま
れている。
【００２３】本発明の医薬組成物に有用なテトラサイク
リンは、抗菌性テトラサイクリンと非抗菌性テトラサイ
クリン、そのどちらから選択しても良い。抗菌性テトラ
サイクリンを選択する場合、そのテトラサイクリンには
塩酸テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイク
リン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリ
ン及びデメクロサイクリンの様な技術的に良く知られた
ものが含まれる。好ましい具体例において、そのテトラ
サイクリンはその抗菌性を低下させる様に改良されてい
る。テトラサイクリンの抗菌性を低下させる方法は、ミ
ッチャー編集のＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
ｔｈｅ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ、第６章２
１１ページに報告されている。ミッチャーが指摘してい
る様に、１，２，３，４，１０及び１２ａ位で改良を行
なうと、抗菌活性が失なわれる。この様にして改良した
テトラサイクリンは抗菌性テトラサイクリンに長時間さ
らされた場合に、その処置した哺乳動物に起こるであろ
う様な正常フローラの障害をもたらすことなく、使用が
可能なことから、本発明の好ましい具体例の中に含まれ
ている。
リンは、抗菌性テトラサイクリンと非抗菌性テトラサイ
クリン、そのどちらから選択しても良い。抗菌性テトラ
サイクリンを選択する場合、そのテトラサイクリンには
塩酸テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイク
リン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリ
ン及びデメクロサイクリンの様な技術的に良く知られた
ものが含まれる。好ましい具体例において、そのテトラ
サイクリンはその抗菌性を低下させる様に改良されてい
る。テトラサイクリンの抗菌性を低下させる方法は、ミ
ッチャー編集のＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ
ｔｈｅ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ、第６章２
１１ページに報告されている。ミッチャーが指摘してい
る様に、１，２，３，４，１０及び１２ａ位で改良を行
なうと、抗菌活性が失なわれる。この様にして改良した
テトラサイクリンは抗菌性テトラサイクリンに長時間さ
らされた場合に、その処置した哺乳動物に起こるであろ
う様な正常フローラの障害をもたらすことなく、使用が
可能なことから、本発明の好ましい具体例の中に含まれ
ている。
【００２４】この様なテトラサイクリンの好ましい例に
は４位のジメチルアミノ側鎖を欠くものが含まれる。こ
の様に化学的に改良したテトラサイクリン（或いはＣＭ
Ｔ）の例には、４−デジメチルアミノテトラサイクリン
、４−デジメチルアミノ−５−オキシテトラサイクリン
、４−デジメチルアミノ−７−クロロテトラサイクリン
、４−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイク
リン、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルア
ミノテトラサイクリン、及び６−α−デオキシ−５−ヒ
ドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリンがあ
る。
は４位のジメチルアミノ側鎖を欠くものが含まれる。こ
の様に化学的に改良したテトラサイクリン（或いはＣＭ
Ｔ）の例には、４−デジメチルアミノテトラサイクリン
、４−デジメチルアミノ−５−オキシテトラサイクリン
、４−デジメチルアミノ−７−クロロテトラサイクリン
、４−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイク
リン、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルア
ミノテトラサイクリン、及び６−α−デオキシ−５−ヒ
ドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリンがあ
る。
【００２５】抗菌活性を低下させる為に改良したテトラ
サイクリンの例には、さらに６−α−ベンジルチオメチ
レンテトラサイクリン、テトラサイクリンのモノ−Ｎ−
アルキル化アミド、６−フルオロ−６−デメチルテトラ
サイクリン或いは１１α−クロロテトラサイクリンがあ
る。
サイクリンの例には、さらに６−α−ベンジルチオメチ
レンテトラサイクリン、テトラサイクリンのモノ−Ｎ−
アルキル化アミド、６−フルオロ−６−デメチルテトラ
サイクリン或いは１１α−クロロテトラサイクリンがあ
る。
【００２６】哺乳動物の筋肉消耗及び骨格筋における細
胞内蛋白の分解を抑える為に投与されるテトラサイクリ
ンの量は、筋肉消耗及び骨格筋における細胞内蛋白の分
解活性を著しく低下させる量である。ヒトに対する最大
投与量とは、臨床的に重大な副作用を引き起こすことの
ない、最も多い投与量のことである。本発明の目的に関
して言えば、その副作用には中毒作用と同時に、臨床的
に重大な正常フローラの破壊が含まれる。
胞内蛋白の分解を抑える為に投与されるテトラサイクリ
ンの量は、筋肉消耗及び骨格筋における細胞内蛋白の分
解活性を著しく低下させる量である。ヒトに対する最大
投与量とは、臨床的に重大な副作用を引き起こすことの
ない、最も多い投与量のことである。本発明の目的に関
して言えば、その副作用には中毒作用と同時に、臨床的
に重大な正常フローラの破壊が含まれる。
【００２７】実例を挙げると、抗菌性テトラサイクリン
であるドキシサイクリンの適量は０．１〜４．０ｍｇ／
ｋｇ／日である。非抗菌性テトラサイクリンの場合、例
えば４−デジメチルアミノテトラサイクリンの投与量は
、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日が可能である。しかしな
がら、どちらの場合にも、その好ましい治療法には、適
当な医薬用剤型にしてテトラサイクリン組成物を投与す
ることが含まれている。その医薬用剤型は、症状の現わ
れた（ｅｆｆｅｃｔｅｄ）哺乳動物に対して、テトラサ
イクリンを経口投与するのに適したカプセル、圧縮錠剤
、溶液或いは懸濁液のいずれの形を取っていても良い。 さらにその他の投与法としては、筋肉或いは静脈内注射
が考えられる。
であるドキシサイクリンの適量は０．１〜４．０ｍｇ／
ｋｇ／日である。非抗菌性テトラサイクリンの場合、例
えば４−デジメチルアミノテトラサイクリンの投与量は
、０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日が可能である。しかしな
がら、どちらの場合にも、その好ましい治療法には、適
当な医薬用剤型にしてテトラサイクリン組成物を投与す
ることが含まれている。その医薬用剤型は、症状の現わ
れた（ｅｆｆｅｃｔｅｄ）哺乳動物に対して、テトラサ
イクリンを経口投与するのに適したカプセル、圧縮錠剤
、溶液或いは懸濁液のいずれの形を取っていても良い。 さらにその他の投与法としては、筋肉或いは静脈内注射
が考えられる。
【００２８】別の具体化として、これら哺乳動物の骨格
筋系における蛋白合成の促進法が提供される。この方法
には、哺乳動物に対してその骨格筋系の蛋白含有量を増
加をもたらす様な量のテトラサイクリンを投与すること
が含まれている。骨格筋消耗の治療法と同様に、蛋白合
成の促進法にもテトラサイクリンが含まれており、この
テトラサイクリンには、塩酸テトラサイクリン、ミノサ
イクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン
、クロロテトラサイクリン及びデメクロサイクリンの様
な抗菌性のものと同時に、デジメチルアミノテトラサイ
クリン（ＣＭＴ）及びその関連化合物の様な非抗菌性テ
トラサイクリンも含まれている。骨格筋系における本発
明の蛋白合成の促進は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から３
０ｍｇ／ｋｇ／日までの量のテトラサイクリンを投与す
ることによって達成される。
筋系における蛋白合成の促進法が提供される。この方法
には、哺乳動物に対してその骨格筋系の蛋白含有量を増
加をもたらす様な量のテトラサイクリンを投与すること
が含まれている。骨格筋消耗の治療法と同様に、蛋白合
成の促進法にもテトラサイクリンが含まれており、この
テトラサイクリンには、塩酸テトラサイクリン、ミノサ
イクリン、ドキシサイクリン、オキシテトラサイクリン
、クロロテトラサイクリン及びデメクロサイクリンの様
な抗菌性のものと同時に、デジメチルアミノテトラサイ
クリン（ＣＭＴ）及びその関連化合物の様な非抗菌性テ
トラサイクリンも含まれている。骨格筋系における本発
明の蛋白合成の促進は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から３
０ｍｇ／ｋｇ／日までの量のテトラサイクリンを投与す
ることによって達成される。
【００２９】骨格の退化（ｓｋｅｌｅｔａｌ ｄｅｇ
ｒａｄａｔｉｏｎ）を抑制する本発明の方法を用い、さ
らにその抗蛋白分解活性を観察する為に、それを治療を
施していない病気の進行状態及び別の既知な抗蛋白分解
性化合物と比較して、試験を行なった。
ｒａｄａｔｉｏｎ）を抑制する本発明の方法を用い、さ
らにその抗蛋白分解活性を観察する為に、それを治療を
施していない病気の進行状態及び別の既知な抗蛋白分解
性化合物と比較して、試験を行なった。
【００３０】
【実施例】次に示す実施例は、本発明をさらに理解して
もらう為のものであり、本発明の有効範囲を限定する為
のものでは断じてない。
もらう為のものであり、本発明の有効範囲を限定する為
のものでは断じてない。
【００３１】実施例１−３
これらの実施例では、デジメチルアミノテトラサイクリ
ン（ＣＭＴ）、ミノサイクリン及びドキシサイクリンに
よる蛋白分解抑制を評価し、それを蛋白分解抑制剤を用
いない対照、及び既知の蛋白分解抑制剤でありしかも哺
乳動物の骨格筋系における蛋白合成の刺激剤であるイン
スリンを各種濃度で用いた他の対照群と比較した。ラッ
トのＬ６ 筋原細胞内の細胞内蛋白は、本発明の共同発
明者であるゴーレイ、マイモン及びシュナイダーにより
、Ｍｅｔｈａｂｏｌｉｓｍ ３９、Ｎｏ．２の１０９
−１１６ページ（１９９０年）の中に報告されているの
と同じ方法でＣ１４−チロシンに暴露することにより、
細胞培養中に生合成的にラベルした。このアミノ酸のチ
ロシンは合成されることもなければ骨格筋細胞によって
分解されることもない。従って放射能ラベルしたチロシ
ンは、蛋白の合成及び分解の両方に関して有用な標準と
なる。
ン（ＣＭＴ）、ミノサイクリン及びドキシサイクリンに
よる蛋白分解抑制を評価し、それを蛋白分解抑制剤を用
いない対照、及び既知の蛋白分解抑制剤でありしかも哺
乳動物の骨格筋系における蛋白合成の刺激剤であるイン
スリンを各種濃度で用いた他の対照群と比較した。ラッ
トのＬ６ 筋原細胞内の細胞内蛋白は、本発明の共同発
明者であるゴーレイ、マイモン及びシュナイダーにより
、Ｍｅｔｈａｂｏｌｉｓｍ ３９、Ｎｏ．２の１０９
−１１６ページ（１９９０年）の中に報告されているの
と同じ方法でＣ１４−チロシンに暴露することにより、
細胞培養中に生合成的にラベルした。このアミノ酸のチ
ロシンは合成されることもなければ骨格筋細胞によって
分解されることもない。従って放射能ラベルしたチロシ
ンは、蛋白の合成及び分解の両方に関して有用な標準と
なる。
【００３２】筋原細胞が込合う（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ
）までに成長したら、その培地を、ウシ胎児の血清（ｆ
ｅｔａｌ Ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ）が入っていない
ウシの血清アルブミン１％を含むハムの培地（Ｈａｍ’
ｓ ｍｅｄｉａ）を含む溶液と取りかえた。ウシ胎児
の血清が入っていないと、それは細胞を餓死させる役割
を果たし、その基底比率（ｂｅｓａｌ ｒａｔｅ）を
高めることによって、蛋白分解を評価する手助けとなる
モデルを提供する。
）までに成長したら、その培地を、ウシ胎児の血清（ｆ
ｅｔａｌ Ｃａｌｆ ｓｅｒｕｍ）が入っていない
ウシの血清アルブミン１％を含むハムの培地（Ｈａｍ’
ｓ ｍｅｄｉａ）を含む溶液と取りかえた。ウシ胎児
の血清が入っていないと、それは細胞を餓死させる役割
を果たし、その基底比率（ｂｅｓａｌ ｒａｔｅ）を
高めることによって、蛋白分解を評価する手助けとなる
モデルを提供する。
【００３３】その培養した筋原細胞を入れたそれぞれの
バイヤルに、各種テトラサイクリン類似体を含む溶液及
び対照溶液を加え、これを空気中に５％の二酸化炭素を
含む雰囲気下、３７℃で２０時間培養した。培養後、そ
の細胞をミクロフュージし（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅｄ）、
その上澄み液中の放射性チロシンの量を測定することに
よって蛋白の分解比を評価した。そしてさらにそれを、
全放射能に対する放出された放射能のパーセントとして
表わした。各筋原細胞系におけるテトラサイクリン類似
体及び対照化合物の濃度は、下の表１に示す通りである
。
バイヤルに、各種テトラサイクリン類似体を含む溶液及
び対照溶液を加え、これを空気中に５％の二酸化炭素を
含む雰囲気下、３７℃で２０時間培養した。培養後、そ
の細胞をミクロフュージし（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅｄ）、
その上澄み液中の放射性チロシンの量を測定することに
よって蛋白の分解比を評価した。そしてさらにそれを、
全放射能に対する放出された放射能のパーセントとして
表わした。各筋原細胞系におけるテトラサイクリン類似
体及び対照化合物の濃度は、下の表１に示す通りである
。
【００３４】
【００３５】ここで表１について述べると、抗菌性テト
ラサイクリン（ミノサイクリン及びドキシサイクリン）
も非抗菌性テトラサイクリン（ＣＭＴ）も、骨格筋細胞
における蛋白分解の有意な抑制剤であることがわかる。 又非常に好都合なことに、これらテトラサイクリン類似
体の活性がインスリンによってもたらされる蛋白分解の
抑制に匹敵するものであることも注目すべきことである
。これらのテトラサイクリンは、糖尿病のラットにおけ
るその高血糖の度合いを低下させないことがわかってき
ている。実施例１３及び表４を参照のこと。表１には示
されていないが、テトラサイクリン類似体による蛋白分
解抑制は、１μｇ／ｍｌ程度の低濃度の時に顕著であっ
た。さらにこの様な抑制効果は、各種テトラサイクリン
類似体にさらしてから二時間以内で観察しうる様になり
、それは評価期間３６時間の全期間において維持された
。
ラサイクリン（ミノサイクリン及びドキシサイクリン）
も非抗菌性テトラサイクリン（ＣＭＴ）も、骨格筋細胞
における蛋白分解の有意な抑制剤であることがわかる。 又非常に好都合なことに、これらテトラサイクリン類似
体の活性がインスリンによってもたらされる蛋白分解の
抑制に匹敵するものであることも注目すべきことである
。これらのテトラサイクリンは、糖尿病のラットにおけ
るその高血糖の度合いを低下させないことがわかってき
ている。実施例１３及び表４を参照のこと。表１には示
されていないが、テトラサイクリン類似体による蛋白分
解抑制は、１μｇ／ｍｌ程度の低濃度の時に顕著であっ
た。さらにこの様な抑制効果は、各種テトラサイクリン
類似体にさらしてから二時間以内で観察しうる様になり
、それは評価期間３６時間の全期間において維持された
。
【００３６】実施例４−１２
これらの実施例ではテトラサイクリン類似体の蛋白分解
抑制特性を、インスリンと組み合わせ、実施例１−３で
記載した培養筋原細胞系を用いて評価した。そのテトラ
サイクリン−インスリンの組み合わせによる蛋白分解抑
制を、蛋白分解抑制においてインスリンのみを用いた場
合と比較した。そのテトラサイクリン及びインスリンの
濃度と放出のパーセントで表わされる蛋白分解比とは、
下の表２に示す通りである。説明を行なう上で、表１に
示した対照データを比較の為に表２に再び載せた。
抑制特性を、インスリンと組み合わせ、実施例１−３で
記載した培養筋原細胞系を用いて評価した。そのテトラ
サイクリン−インスリンの組み合わせによる蛋白分解抑
制を、蛋白分解抑制においてインスリンのみを用いた場
合と比較した。そのテトラサイクリン及びインスリンの
濃度と放出のパーセントで表わされる蛋白分解比とは、
下の表２に示す通りである。説明を行なう上で、表１に
示した対照データを比較の為に表２に再び載せた。
【００３７】
【００３８】
【００３９】表２について述べると、抗菌性テトラサイ
クリンも非抗菌テトラサイクリンも骨格筋の退化抑制に
もたらすインスリンの効果を劇的に増大させることがわ
かる。例えば、インスリンのみを濃度０．１μｇ／ｍｌ
で用いる対照Ｂでは、対照標準の筋肉退化に比べてチロ
シンの放出を２３％減少させる。しかしながら、実施例
４に示す様に、さらに６４μｇ／ｍｌのＣＭＴを加える
と、筋原細胞によって放出されるチロシンは６６％減少
することになる。
クリンも非抗菌テトラサイクリンも骨格筋の退化抑制に
もたらすインスリンの効果を劇的に増大させることがわ
かる。例えば、インスリンのみを濃度０．１μｇ／ｍｌ
で用いる対照Ｂでは、対照標準の筋肉退化に比べてチロ
シンの放出を２３％減少させる。しかしながら、実施例
４に示す様に、さらに６４μｇ／ｍｌのＣＭＴを加える
と、筋原細胞によって放出されるチロシンは６６％減少
することになる。
【００４０】同様に、実施例５はチロシンの放出が７１
％減少したことを示しており、一方実施例６−１２でも
筋原細胞から放出されるチロシンは４１％以上の減少を
示している。さらに、テトラサイクリンとインスリンと
を組み合わせて用いた実施例では、その抑制特性がイン
スリンのみのそれを上回り、この事はインスリンを最大
有効投与量存在させた場合でもそうであった。
％減少したことを示しており、一方実施例６−１２でも
筋原細胞から放出されるチロシンは４１％以上の減少を
示している。さらに、テトラサイクリンとインスリンと
を組み合わせて用いた実施例では、その抑制特性がイン
スリンのみのそれを上回り、この事はインスリンを最大
有効投与量存在させた場合でもそうであった。
【００４１】従って筋肉消耗性疾患の解消を目的とし、
本発明の方法に従って行なうテトラサイクリン投与の治
療上の利点は、骨格筋の消耗を低下させるために、独立
した治療として実施しても良いし、或いは外因性のイン
スリンを加え、これを組み合わせて実施しても良いとい
うことにある。さらに表２に示された結果は、テトラサ
イクリン類似体がインスリンのそれとは別な作用メカニ
ズムを持ち、インスリンによる抑制とは独立して骨格筋
の蛋白分解を抑制しうることを示している。テトラサイ
クリン類似体を最大有効濃度のインスリンに加えた場合
には付加的効果が存在する。
本発明の方法に従って行なうテトラサイクリン投与の治
療上の利点は、骨格筋の消耗を低下させるために、独立
した治療として実施しても良いし、或いは外因性のイン
スリンを加え、これを組み合わせて実施しても良いとい
うことにある。さらに表２に示された結果は、テトラサ
イクリン類似体がインスリンのそれとは別な作用メカニ
ズムを持ち、インスリンによる抑制とは独立して骨格筋
の蛋白分解を抑制しうることを示している。テトラサイ
クリン類似体を最大有効濃度のインスリンに加えた場合
には付加的効果が存在する。
【００４２】実施例１３−２２
これらの実施例では、本発明の方法を用いる蛋白分解の
抑制を、先の実施例で用いたと同様に培養したラット筋
原細胞を用いて異なる時間間隔で観察した。これは、イ
ンスリンを加えた場合にも加えない場合にも行なった。 特に骨格筋の蛋白分解量は、異なる時間間隔で、放出さ
れる放射能ラベルしたチロシンを測定することにより観
察した。蛋白の分解を、前もってラベルした筋原細胞か
ら放出されたＣ１４−チロシンの百分率として表わした
。 テトラサイクリン類似体のＣＭＴ、ミノサイクリン（Ｍ
ＩＮ）及びドキシサイクリン（ＤＯＸ）を、単独で及び
インスリンと組み合わせて用い、阻害剤を入れていない
対照及びインスリンのみの対照と比較した。これらの実
施例における全てのデータは、その時間間隔における、
筋原細胞の四種の測定値の平均値で表わしている。全て
の濃度はμｇ／ｍｌで表わされている。 その結果は
下の表３に示す通りである。
抑制を、先の実施例で用いたと同様に培養したラット筋
原細胞を用いて異なる時間間隔で観察した。これは、イ
ンスリンを加えた場合にも加えない場合にも行なった。 特に骨格筋の蛋白分解量は、異なる時間間隔で、放出さ
れる放射能ラベルしたチロシンを測定することにより観
察した。蛋白の分解を、前もってラベルした筋原細胞か
ら放出されたＣ１４−チロシンの百分率として表わした
。 テトラサイクリン類似体のＣＭＴ、ミノサイクリン（Ｍ
ＩＮ）及びドキシサイクリン（ＤＯＸ）を、単独で及び
インスリンと組み合わせて用い、阻害剤を入れていない
対照及びインスリンのみの対照と比較した。これらの実
施例における全てのデータは、その時間間隔における、
筋原細胞の四種の測定値の平均値で表わしている。全て
の濃度はμｇ／ｍｌで表わされている。 その結果は
下の表３に示す通りである。
【００４３】
【００４４】ここで表３について述べると、骨格筋系に
おける蛋白分解は、４．５時間から２８時間までの間に
増大することがわかる。インスリンと同様，テトラサイ
クリン類似体も単独で蛋白の分解を抑制する能力を有し
ている。さらにＣＭＴを１６〜６４μｇ／ｍｌの濃度で
用いた場合には、蛋白分解の抑制に注目すべき投与量関
連効果が存在する。最後に表３に示した結果は、テトラ
サイクリン類似体をインスリンと組み合わせると、蛋白
の分解抑制に相乗効果が得られることを示唆している。 テトラサイクリンとインスリンとを組み合わせて用いる
ことにより発現する抑制効果は、インスリン或いはテト
ラサイクリンを単独で用いた場合に観察される抑制効果
よりもはるかに大きい。これらの実施例は、実施例４〜
１２で示された結果と適合している。
おける蛋白分解は、４．５時間から２８時間までの間に
増大することがわかる。インスリンと同様，テトラサイ
クリン類似体も単独で蛋白の分解を抑制する能力を有し
ている。さらにＣＭＴを１６〜６４μｇ／ｍｌの濃度で
用いた場合には、蛋白分解の抑制に注目すべき投与量関
連効果が存在する。最後に表３に示した結果は、テトラ
サイクリン類似体をインスリンと組み合わせると、蛋白
の分解抑制に相乗効果が得られることを示唆している。 テトラサイクリンとインスリンとを組み合わせて用いる
ことにより発現する抑制効果は、インスリン或いはテト
ラサイクリンを単独で用いた場合に観察される抑制効果
よりもはるかに大きい。これらの実施例は、実施例４〜
１２で示された結果と適合している。
【００４５】実施例２３
この実施例では、しばしば慢性疾患の進行と関連した筋
肉の消耗及び萎縮を抑制するＣＭＴの効力を観察する為
、生体内研究を行なった。一群の成熟したスプレーグ・
ドーリー系ラットを用い、例えばゴルブ等のＩｎｆｅｃ
ｔ．Ｉｍｍｕｎ． ３７巻の１０１３ページ（１９８
２年）に示されている方法に従って８匹のラットには糖
尿病誘発剤であるストレプトゾトシンを注射してインス
リン欠乏症とする一方、４匹のラットは対照としてその
ままにしておいた。糖尿病のラットは４匹ずつ同数の群
に分け、その第一群には１０ｍｇの４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリン（ＣＭＴ）を毎日投与し、もう一方
の群は治療を行なわなかった。ＣＭＴによる治療を開始
してから２１日目、それぞれの群の全てのラットをハロ
タン麻酔薬をかけて、放血により屠殺した。心臓内で採
血を行ない、さらにユー（Ｙｕ）等によってＪ．Ｄｅｎ
ｔ．Ｒｅｓ．６９巻２４５ページ（特集号）ＩＡＤＲ抜
粋（Ａｂｓｔｒ．）Ｎｏ．１０９２に記載されている様
な高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用い、
ＣＭＴ分析を行なった。又その血液サンプルは、標準的
な分光光度法を用いてグルコース濃度の分析を行なった
。その結果は各群に関し、下の表４中に示してある。 各値は、一つの群に対し、４匹の動物の平均値＋／−平
均値の標準誤差を示すことに注意されたい。
肉の消耗及び萎縮を抑制するＣＭＴの効力を観察する為
、生体内研究を行なった。一群の成熟したスプレーグ・
ドーリー系ラットを用い、例えばゴルブ等のＩｎｆｅｃ
ｔ．Ｉｍｍｕｎ． ３７巻の１０１３ページ（１９８
２年）に示されている方法に従って８匹のラットには糖
尿病誘発剤であるストレプトゾトシンを注射してインス
リン欠乏症とする一方、４匹のラットは対照としてその
ままにしておいた。糖尿病のラットは４匹ずつ同数の群
に分け、その第一群には１０ｍｇの４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリン（ＣＭＴ）を毎日投与し、もう一方
の群は治療を行なわなかった。ＣＭＴによる治療を開始
してから２１日目、それぞれの群の全てのラットをハロ
タン麻酔薬をかけて、放血により屠殺した。心臓内で採
血を行ない、さらにユー（Ｙｕ）等によってＪ．Ｄｅｎ
ｔ．Ｒｅｓ．６９巻２４５ページ（特集号）ＩＡＤＲ抜
粋（Ａｂｓｔｒ．）Ｎｏ．１０９２に記載されている様
な高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用い、
ＣＭＴ分析を行なった。又その血液サンプルは、標準的
な分光光度法を用いてグルコース濃度の分析を行なった
。その結果は各群に関し、下の表４中に示してある。 各値は、一つの群に対し、４匹の動物の平均値＋／−平
均値の標準誤差を示すことに注意されたい。
【００４６】さらに各ラットの両後肢から腓腹筋を取り
出し、その筋肉の消耗及び萎縮量を測定した。この分析
に関して各群より得られた結果についても、下の表４に
示す。
出し、その筋肉の消耗及び萎縮量を測定した。この分析
に関して各群より得られた結果についても、下の表４に
示す。
【００４７】
【００４８】ここで表４について述べると、ＣＭＴは、
生体内で筋肉の消耗を著しく抑制することがわかる。 又、ＣＭＴは、糖尿病において高血糖の度合いを減じる
ことなしに筋肉の消耗を予防することに注目すべきであ
る。例えば、ＣＭＴで治療した糖尿病のラットは、その
湿重量がわずかに１５％失なわれただけであったが、一
方治療を施こしていない糖尿病のラットは、その湿重量
が平均４２％失われた。同様に表４は、糖尿病のラット
をＣＭＴで治療することにより、筋肉の直径を本質的に
対照標準値のままに保つことが可能であることを示して
いる。一方、治療を施していないラットは、筋肉の直径
が２６％減少した。
生体内で筋肉の消耗を著しく抑制することがわかる。 又、ＣＭＴは、糖尿病において高血糖の度合いを減じる
ことなしに筋肉の消耗を予防することに注目すべきであ
る。例えば、ＣＭＴで治療した糖尿病のラットは、その
湿重量がわずかに１５％失なわれただけであったが、一
方治療を施こしていない糖尿病のラットは、その湿重量
が平均４２％失われた。同様に表４は、糖尿病のラット
をＣＭＴで治療することにより、筋肉の直径を本質的に
対照標準値のままに保つことが可能であることを示して
いる。一方、治療を施していないラットは、筋肉の直径
が２６％減少した。
【００４９】上記の実施例からわかる様に本発明は、細
胞内蛋白の分解を伴なう骨格筋の消耗の治療に著しい改
良をもたらす。抗菌性テトラサイクリン及び非抗菌性テ
トラサイクリンは、共に本発明による治療法に効果的で
あることを示した。本発明による骨格筋消耗の抑制法、
及び骨格筋領域における筋肉塊（ｍｕｓｃｌｅ ｍａ
ｓｓ）の増大促進法は、糖尿病及び／或いは筋ジストロ
フィーの様な慢性疾患を持つ哺乳動物における筋肉消耗
性疾患の治療に有効な手助けとなる。
胞内蛋白の分解を伴なう骨格筋の消耗の治療に著しい改
良をもたらす。抗菌性テトラサイクリン及び非抗菌性テ
トラサイクリンは、共に本発明による治療法に効果的で
あることを示した。本発明による骨格筋消耗の抑制法、
及び骨格筋領域における筋肉塊（ｍｕｓｃｌｅ ｍａ
ｓｓ）の増大促進法は、糖尿病及び／或いは筋ジストロ
フィーの様な慢性疾患を持つ哺乳動物における筋肉消耗
性疾患の治療に有効な手助けとなる。
【００５０】現在本発明の最も好適な具体例であると思
われるものについて記載してきたが、技術熟練者には、
本発明の精神から離れることなく、それに変化及び改良
が可能であることが了解できるであろう。その様な変化
及び改良は全て本発明の真の範囲内に入いるものとして
請求することを意図している。
われるものについて記載してきたが、技術熟練者には、
本発明の精神から離れることなく、それに変化及び改良
が可能であることが了解できるであろう。その様な変化
及び改良は全て本発明の真の範囲内に入いるものとして
請求することを意図している。
Claims (18)
- 【請求項１】 有効成分としてテトラサイクリンを含
有する、骨格筋の消耗を患う哺乳動物の治療用医薬組成
物。 - 【請求項２】 前記テトラサイクリンが、抗菌性及び
非抗菌性のテトラサイクリンから成る群より選択される
請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 前記の抗菌性テトラサイクリンが、塩
酸テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリ
ン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン
及びデメクロテトラサイクリンから成る群より選択され
る請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 前記の非抗菌性テトラサイクリンがデ
ジメチルアミノテトラサイクリンである請求項２記載の
医薬組成物。 - 【請求項５】 前記のデジメチルアミノテトラサイク
リンが、４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４−
デジメチルアミノ−５−オキシテトラサイクリン、４−
デジメチルアミノ−７−クロロテトラサイクリン、４−
ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン、
６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノテ
トラサイクリン及び６−α−デオキシ−５−ヒドロキシ
−４−デジメチルアミノテトラサイクリンから成る群よ
り選択される請求項４記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 前記のテトラサイクリンが、６α−ベ
ンジルチオメチレンテトラサイクリン、テトラサイクリ
ンのモノ−Ｎ−アルキル化アミド、６−フルオロ−６−
デメチルテトラサイクリン及び１１α−クロロテトラサ
イクリンから成る群より選択される請求項１記載の医薬
組成物。 - 【請求項７】 有効成分としてテトラサイクリンを含
有する、哺乳動物の骨格筋系における筋肉塊の増大促進
用医薬組成物。 - 【請求項８】 前記のテトラサイクリンが、抗菌性及
び非抗菌性のテトラサイクリンから成る群より選択され
る請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 前記の抗菌性テトラサイクリンが、塩
酸テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリ
ン、デメクロサイクリン及び７−クロロテトラサイクリ
ンから成る群より選択される請求項８記載の医薬組成物
。 - 【請求項１０】 前記の非抗菌性テトラサイクリンが
デジメチルアミノテトラサイクリンである請求項９記載
の医薬組成物。 - 【請求項１１】 前記のデジメチルアミノテトラサイ
クリンが、４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４
−デジメチルアミノ−５−オキシテトラサイクリン、４
−デジメチルアミノ−７−クロロテトラサイクリン、６
−α−デオキシ−５−ヒドロキシ−４−デジメチルアミ
ノテトラサイクリン、７−クロロ−６−デメチル−４−
デジメチルアミノテトラサイクリン及び４−ヒドロキシ
−４−デジメチルアミノテトラサイクリンから成る群よ
り選択される請求項１０記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 前記のテトラサイクリンが、６α−
ベンジルチオメチレンテトラサイクリン、テトラサイク
リンのモノ−Ｎ−アルキル化アミド、６−フルオロ−６
−デメチルテトラサイクリン及び１１α−クロロテトラ
サイクリンから成る群より選択される請求項７記載の医
薬組成物。 - 【請求項１３】 有効成分としてテトラサイクリンを
含有する、骨格筋系に過度の蛋白分解を患う哺乳動物の
治療用医薬組成物。 - 【請求項１４】 前記のテトラサイクリンが抗菌性及
び非抗菌性のテトラサイクリンから成る群より選択され
る請求項１３記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 前記の抗菌性テトラサイクリンが、
塩酸テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイク
リン、デメクロサイクリン及び７−クロロテトラサイク
リンから成る群より選択される請求項１４記載の医薬組
成物。 - 【請求項１６】 前記の非抗菌性テトラサイクリンが
デジメチルアミノテトラサイクリンである請求項１３記
載の医薬組成物。 - 【請求項１７】 前記のデジメチルアミノテトラサイ
クリンが、４−デジメチルアミノテトラサイクリン、４
−デジメチルアミノ−５−オキシテトラサイクリン、４
−デジメチルアミノ−７−クロロテトラサイクリン、４
−ヒドロキシ−４−デジメチルアミノテトラサイクリン
、６−デメチル−６−デオキシ−４−デジメチルアミノ
テトラサイクリン及び６−α−デオキシ−５−ヒドロキ
シ−４−デジメチルアミノテトラサイクリンから成る群
より選択される請求項１６記載の医薬組成物。 - 【請求項１８】 前記のテトラサイクリンが、６α−
ベンジルチオメチレンテトラサイクリン、テトラサイク
リンのモノ−Ｎ−アルキル化アミド、６−フルオロ−６
−デメチルテトラサイクリン及び１１α−クロロテトラ
サイクリンから成る群より選択する請求項１３記載の医
薬組成物。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002508327A (ja) * | 1997-12-19 | 2002-03-19 | ニューヨーク・ユニバーシティ | シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する方法および腫瘍壊死因子アルファ |
| JP2004525955A (ja) * | 2001-04-05 | 2004-08-26 | コッラジェネックス ファーマシューチカルス インコーポレイテッド | テトラサイクリン化合物およびテトラサイクリン誘導体の制御された伝達 |
| JP2010053146A (ja) * | 1998-09-11 | 2010-03-11 | Research Foundation Of State Univ Of New York | インターロイキン−１０生成を増進するためのテトラサイクリン化合物の使用方法 |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5308839A (en) * | 1989-12-04 | 1994-05-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Composition comprising non-steroidal anti-inflammatory agent tenidap and effectively non-antibacterial tetracycline |
| JP3016587B2 (ja) * | 1989-12-04 | 2000-03-06 | ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク | 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合 |
| US5770588A (en) * | 1991-02-11 | 1998-06-23 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions of the prevention and treatment of root caries |
| US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| CA2103189C (en) * | 1992-11-17 | 2005-05-03 | Lorne M. Golub | Tetracyclines including non-antimicrobial chemically-modified tetracyclines inhibit excessive collagen crosslinking during diabetes |
| US6043231A (en) * | 1993-03-02 | 2000-03-28 | The Research Foundation Of State Univ. Of New York | Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines |
| US5523297A (en) * | 1993-03-02 | 1996-06-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Inhibition of excessive phospholipase A2 activity and/or production by non-antimicrobial tetracyclines |
| US5668122A (en) * | 1993-07-28 | 1997-09-16 | Fife; Rose S. | Method to treat cancer with tetracyclines |
| US6777217B1 (en) | 1996-03-26 | 2004-08-17 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylases, and uses related thereto |
| US5773430A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-30 | Research Foundation Of State University Of New York | Serine proteinase inhibitory activity by hydrophobic tetracycline |
| US5929055A (en) * | 1997-06-23 | 1999-07-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Therapeutic method for management of diabetes mellitus |
| US5977091A (en) * | 1998-09-21 | 1999-11-02 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of preventing acute lung injury |
| US6506740B1 (en) | 1998-11-18 | 2003-01-14 | Robert A. Ashley | 4-dedimethylaminotetracycline derivatives |
| AU766200B2 (en) * | 1998-11-18 | 2003-10-09 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Novel 4-dedimethy laminotetra cycline derivatives |
| US6946453B2 (en) | 1998-11-18 | 2005-09-20 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylaminotracycline derivatives |
| US20030129724A1 (en) | 2000-03-03 | 2003-07-10 | Grozinger Christina M. | Class II human histone deacetylases, and uses related thereto |
| US7211267B2 (en) | 2001-04-05 | 2007-05-01 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating acne |
| US7244853B2 (en) | 2001-05-09 | 2007-07-17 | President And Fellows Of Harvard College | Dioxanes and uses thereof |
| CN1961885A (zh) * | 2001-10-05 | 2007-05-16 | 泰特拉吉尼克斯医药公司 | 四环素衍生物在制药中的应用 |
| WO2003053447A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Hanauske-Abel Hartmut M | Treatment for averting or delaying premature delivery |
| EP1496742B1 (en) | 2002-03-29 | 2010-11-24 | The Research Foundation Of State University Of New York | Use of non-antibacterial tetracycline analogs and formulations thereof for the treatment of bacterial exotoxins |
| US6958161B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
| DK1615622T3 (da) | 2003-04-07 | 2012-10-15 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Doxycyclinpræparater til indgivelse én gang dagligt |
| CA2937005A1 (en) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | President And Fellows Of Harvard College | Treatment of protein degradation disorders |
| AU2007345292B2 (en) * | 2006-02-14 | 2013-10-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bifunctional histone deacetylase inhibitors |
| BRPI0707826B1 (pt) | 2006-02-14 | 2022-04-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compostos inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica e uso dos referidos compostos |
| US8304451B2 (en) * | 2006-05-03 | 2012-11-06 | President And Fellows Of Harvard College | Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors |
| CA2731730C (en) | 2008-07-23 | 2017-06-13 | President And Fellows Of Harvard College | Deacetylase inhibitors and uses thereof |
| WO2011019393A2 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof |
| US20190054098A1 (en) * | 2015-09-08 | 2019-02-21 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Agents and methods using thereof for the prevention and treatment of stem cells senescence |
| WO2017042198A2 (en) * | 2015-09-08 | 2017-03-16 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Agents and methods using thereof for the prevention and treatment of stem cell muscle disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704383A (en) * | 1983-12-29 | 1987-11-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same |
| US4935412A (en) * | 1983-12-29 | 1990-06-19 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same |
| US4666897A (en) * | 1983-12-29 | 1987-05-19 | Research Foundation Of State University | Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines |
| US4925833A (en) * | 1983-12-29 | 1990-05-15 | The Research Foundation Of State University Of New York | Use of tetracycline to enhance bone protein synthesis and/or treatment of osteoporosis |
-
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002508327A (ja) * | 1997-12-19 | 2002-03-19 | ニューヨーク・ユニバーシティ | シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する方法および腫瘍壊死因子アルファ |
| JP4733266B2 (ja) * | 1997-12-19 | 2011-07-27 | ニューヨーク ユニバーシティ | シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する方法および腫瘍壊死因子アルファ |
| JP2010053146A (ja) * | 1998-09-11 | 2010-03-11 | Research Foundation Of State Univ Of New York | インターロイキン−１０生成を増進するためのテトラサイクリン化合物の使用方法 |
| JP2011148838A (ja) * | 1998-09-11 | 2011-08-04 | Research Foundation Of State Univ Of New York | インターロイキン−１０生成を増進するためのテトラサイクリン化合物の使用方法 |
| JP2004525955A (ja) * | 2001-04-05 | 2004-08-26 | コッラジェネックス ファーマシューチカルス インコーポレイテッド | テトラサイクリン化合物およびテトラサイクリン誘導体の制御された伝達 |
| JP2010047617A (ja) * | 2001-04-05 | 2010-03-04 | Collagenex Pharmaceuticals Inc | テトラサイクリン誘導体の伝達用組成物 |
| JP2011157396A (ja) * | 2001-04-05 | 2011-08-18 | Collagenex Pharmaceuticals Inc | テトラサイクリン誘導体の伝達用組成物 |
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