KR20060130205A - 비-항균성 테트라사이클린 제제로 대동맥 협착증을치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이를 필요로 하는 포유동물에서 대동맥 협착증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 유효량의 비-항균성 테트라사이클린 제제를 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
테트라사이클린, 대동맥 협착증, 항균성, 비-항균성
Description
발명의 배경
대동맥 판막은 심장의 좌하부 심실(좌심실)을 사람의 가장 큰 동맥인 대동맥에 연결한다. 대동맥 판막 협착증으로 또한 알려진 대동맥 협착증은 대동맥 판막이 협착되는 이상(condition)이다. 이러한 협착은 대동맥 판막이 완전히 개방되는 것을 억제하기 때문에, 심장으로부터 대동맥 또는 신체의 다른 부위로의 혈액의 흐름을 방해한다. 그 결과, 심장은 박동시 더 적은 양의 혈액을 분출하게 되며, 신체 모든 부분에 더 적은 양의 혈액이 도달하게 된다.
대동맥 협착증은 가벼운 증상(mild), 중등도 증상(moderate) 또는 중증의 증상(critical)일 수 있다. 증상으로는 피로, 현기증(lightheadedness), 흉통 또는 긴장, 기절, 호흡곤란, 심계 항진, 심잡음, 또는 발목 또는 발 부음(swollen)이 포함될 수 있다. 치료하지 않은 채 방치하면, 대동맥 협착증은 심장부전 및 돌연사를 비롯한 심각한 심장 장애에 이르게 할 수 있다.
대동맥 협착증의 치료방법으로는 수술 및/또는 약물처치가 포함된다. 드물 게는 끝에 풍선이 달린 부드럽고 얇은 튜브(카테터)를 사용하여 대동맥 판막 개방을 확장시킬 수 있다. 이 방법(판막성형술)의 경우, 카테터는 팔꿈치 또는 사타구니에 있는 혈관을 통해 대동맥 판막으로 안내된다. 적절한 위치에 배치되면, 풍선은 부풀어 판막을 넓힌 후 수축되고 제거된다.
불행하게도, 판막성형술은 일시적으로 증상을 완하 시킬 뿐 결국에는 협착증이 재발한다. 이 방법은 뇌졸중에 이르는 것과 같이 합병증의 위험이 높다.
외과적 판막 치환술은 현재 이용가능한 또 다른 외과적 치료 방법이다. 이 방법의 경우, 손상된 대동맥 판막이 인공 판막으로 대체된다. 사용되는 한 형태의 판막(기계적)은 금속 및 합성 물질로부터 만들어진다. 사용되는 다른 형태의 인공 판막은 동물 조직(이종이식) 또는 사람 조직(동종이식)으로부터 만들어진다.
외과적 판막 치환술은 또한 감염과 같은 심각한 위험을 수반하며, 환자가 수술후 및 때때로 남은 일생동안 혈액 항응결제를 복용할 필요가 있다. 너무 약하거나 그렇지 않으면 중대한 외과적 치료를 받길 원하지 않는 사람이 여전히 많다.
현재 이용가능한 약물처치는 대동맥 협착증의 증상을 감소시키기 위해서만 처방되고 있다. 그러나, 현재 이용가능한 약물처치는 협착부를 개방할 수 없거나 심근 장애의 발달을 중단시킬 수 없다.
따라서, 이전의 대동맥 협착증 치료법은 제한되며 부작용이 있다. 신규하고 대체적이며 우수한 대동맥 협착증 치료법이 요구된다.
화합물 테트라사이클린은 테트라사이클린, 테트라사이클린 화합물, 테트라사이클린 유도체 등으로서 언급되는 항균성 화합물군의 구성원이다. 화합물 테트라 사이클린은 하기 일반적인 구조로 나타내어진다:
테트라사이클린 환 핵의 번호 매김 방식은 다음과 같다:
테라마이신 및 오레오마이신 유도체 뿐만 아니라 테트라사이클린은 자연계에 존재하며 널리 알려진 항생제이다. 천연의 테트라사이클린은 그의 항균 성질을 손상시키지 않고 변형될 수 있지만, 특정의 구성요소는 계속 보유해야만 한다. 염기성 테트라사이클린 구조에 가해지거나 가해지지 않을 수 있는 변형이 미셔(Mitscher)에 의해 문헌[The Chemistry of Tetracyclines, Chapter 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978)]에서 고찰되었다. 미셔에 따르면, 테트라사이클린 환 시스템의 5-9번 위치에 있는 치환기는 항균 성질을 전혀 손상시키지 않고 변형될 수 있다.
그러나, 염기성 환 시스템의 전환 또는 4번 및 10 내지 12a번 중 하나 이상의 위치에서의 치환체의 치환은 항미생물 활성이 실질적으로 작거나 전혀 효과가 없는 합성 테트라사이클린을 유도하게 된다. 화학적으로 변형된 비-항균성 테트라사이클린(이하, CMT)의 일부 예로는 4-데디메틸아미노테트라사이클린, 4-데디메틸아미노산사이클린(6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린), 4-데디메틸아미노미노사이클린(7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린) 및 4-데디메틸아미노독시사이클린(5-하이드록시-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린)이 있다.
테트라사이클린은 그의 항균 성질 이외에, 다수의 다른 용도가 있는 것으로 기술되어 왔다. 예를 들어, 테트라사이클린은 또한 포유동물(사람 포함) 세포 및 조직에 의해 생성되는 콜라겐 파괴 효소의 활성을 비-항균 기전에 의해 저해하는 것으로도 알려져 있다. 이러한 효소로는 콜라겐분해효소(MMP-1, MMP-8 및 MMP-13), 젤라틴분해효소(MMP-2 및 MMP-9), 및 기타 효소(예, MMP-12, MMP-14)를 비롯한 매트릭스 금속단백분해효소(metalloproteinase, MMP)가 포함된다[참조예, Golub et al., J Periodont. Res . 20:12-23 (1985); Golub et al. Crit . Revs . Oral Biol . Med . 2: 297-322 (1991); 미국특허 제 4,666,897 호; 제 4,704,383 호; 제 4,935,411 호; 제 4,9354,412 호]. 또한, 테트라사이클린은 포유동물 골격근에서의 소모 및 단백질 분해를 억제하고(미국특허 제 5,045,538 호), 유발성 NO 합성효소(미국특허 제 6,043,231 호 및 제 5,523,297 호) 및 포스포리파아제 A2(미국특허 제 5,789,395 호 및 제 5,919,775 호)를 억제하며, 포유동물 세포에서 IL-10 생성을 향상시키는 것으로도 알려져 있다. 이들 성질에 의해 테트라사이클린은 많은 질환을 치료하는데 있어서 유용하게 된다.
본 발명의 목적은 대동맥 협착증을 치료하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 상술한 목적 및 다른 목적들이 본 발명에 의해 달성될 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명은 이를 필요로 하는 포유동물에서 대동맥 협착증을 치료하는 방법이다. 본 방법은 유효량의 비-항균성 테트라사이클린 제제를 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 일례로, 비-항균성 테트라사이클린 제제는 비-항균량의 항균성 테트라사이클린이다. 다른 일례로, 비-항균성 테트라사이클린 제제은 비-항균성 테트라사이클린이다.
상세한 설명
본 발명은 비-항균성 테트라사이클린 제제를 투여하여 대동맥 협착증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일례로, 비-항균성 테트라사이클린 제제는 이하에 논의되는 바와 같이 비-항균량으로 투여되는 항균성 테트라사이클린 화합물이다. 본 일례의 경우, 테트라사이클린은 임상적으로 유의적인 항균 활성을 가진 임의의 그러한 테트라사이클린일 수 있다.
항균성 테트라사이클린의 일부 예로는 테트라사이클린, 및 5-OH(옥시테트라사이클린, 예를 들면 테라마이신)과 7-Cl(클로로테트라사이클린, 예를 들면, 오레오마이신) 유도체가 포함되며, 이들은 자연계에 존재한다. 예를 들어, 독시사이클린, 미노사이클린 및 산사이클린을 포함하는 반합성 테트라사이클린도 또한 이와 같은 일례에 사용될 수 있다. 예를 들어, 데메클로사이클린 및 라임사이클린이 또한 포함된다.
본 발명의 다른 일례로, 비-항균성 테트라사이클린 제제는 비-항균성 테트라사이클린 화합물이다. 비-항균성 테트라사이클린 화합물은 항균성 테트라사이클린과 구조적으로 관련되어 있으나, 상술한 바와 같이 화학적 변형에 의해 항균 활성이 실질적으로 또는 완전히 제거되었다. 예를 들어, 4번 및 10 내지 12a번 중 하나 이상의 위치가 변형되었다.
비-항균성 테트라사이클린의 농도가 독시사이클린의 농도보다 적어도 약 10 배, 바람직하게는 적어도 약 25 배 이상 크지 않으면, 비-항균성 테트라사이클린 화합물은 바람직하게는 독시사이클린의 항균 활성에 견줄만한 항균 활성을 달성할 수 없다.
화학적으로 변형된 비-항균성 테트라사이클린(CMT)의 이러한 한 그룹으로는 임의의 4-데디메틸아미노테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-1), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)테트라사이클린(CMT-3), 4-데디메틸아미노독시사이클린(CMT-8) 및 4-데디메틸아미노미노사이클린(CMT-10)이 포함된다.
적합한 4-데디메틸아미노테트라사이클린 유도체의 일부 예로는 하기 일반식 (I) 내지 (IV)의 화합물이 포함된다:
일반식 (I)
구조식 A는 4-데디메틸아미노산사이클린(CMT-3) 유도체를 나타낸다:
상기 식에서, R7, R8 및 R9는 각 경우에 함께 하기 의미를 가진다:
| R7 | R8 | R9 | |
| 아지도 | 수소 | 수소 | |
| 디메틸아미노 | 수소 | 아지도 | |
| 수소 | 수소 | 아지도 | |
| 디메틸아미노 | 수소 | 아미노 | |
| 아실아미노 | 수소 | 수소 | |
| 아미노 | 수소 | 니트로 | |
| 수소 | 수소 | (N,N-디메틸)글리실아미노 | |
| 아미노 | 수소 | 아미노 | |
| 수소 | 수소 | 에톡시티오카보닐티오 | |
| 디메틸아미노 | 수소 | 아실아미노 | |
| 디메틸아미노 | 수소 | 디아조늄 | |
| 디메틸아미노 | 클로로 | 아미노 | |
| 수소 | 클로로 | 아미노 | |
| 아미노 | 클로로 | 아미노 | |
| 아실아미노 | 클로로 | 아실아미노 | |
| 아미노 | 클로로 | 수소 | |
| 아실아미노 | 클로로 | 수소 | |
| 모노알킬아미노 | 클로로 | 아미노 | |
| 니트로 | 클로로 | 아미노 | |
| 디메틸아미노 | 클로로 | 아실아미노 | |
| 디메틸아미노 | 클로로 | 디메틸아미노 | |
| 아실아미노 | 수소 | 수소 | |
| 수소 | 수소 | 아실아미노 | |
| (CMT-301) | 브로모 | 수소 | 수소 |
| (CMT-302) | 니트로 | 수소 | 수소 |
| (CMT-303) | 수소 | 수소 | 니트로 |
| (CMT-304) | 아세트아미도 | 수소 | 수소 |
| (CMT-305) | 수소 | 수소 | 아세트아미도 |
| (CMT-306) | 수소 | 수소 | 디메틸아미노 |
| (CMT-307) | 아미노 | 수소 | 수소 |
| (CMT-308) | 수소 | 수소 | 아미노 |
| (CMT-309) | 수소 | 수소 | 디메틸아미노아세트아미도 |
| (CMT-310) | 디메틸아미노 | 수소 | 수소 |
| (CMT-311) | 수소 | 수소 | 팔미트아미드 |
| (CMT-312) | 수소 수소 | 수소 | CONHCH2-피롤리딘-1-일 |
| (CMT-313) | 수소 수소 | 수소 | CONHCH2-피페라딘-1-일 |
| (CMT-314) | 수소 수소 | 수소 | CONHCH2-모르폴린-1-일 |
| (CMT-315) | 수소 수소 | 수소 | CONHCH2-피페라진-1-일 |
일반식 (
II
)
구조식 B 내지 E는 4-데디메틸아미노독시사이클린(CMT-8) 유도체를 나타낸다:
상기 식에서, R7, R8 및 R9는 각 경우에 함께 하기 의미를 가진다:
| R7 | R8 | R9 | |
| 아지도 | 수소 | 수소 | |
| 디메틸아미노 | 수소 | 아지도 | |
| 수소 | 수소 | 아지도 | |
| 디메틸아미노 | 수소 | 아미노 | |
| 아실아미노 | 수소 | 수소 | |
| 수소 | 수소 | 아실아미노 | |
| 아미노 | 수소 | 니트로 | |
| 수소 | 수소 | (N,N-디메틸)글리실아미노 | |
| 아미노 | 수소 | 아미노 | |
| 수소 | 수소 | 에톡시티오카보닐티오 | |
| 디메틸아미노 | 수소 | 아실아미노 | |
| 수소 | 수소 | 디아조늄 | |
| 디아조늄 | 수소 | 수소 | |
| 에톡시티오카보닐티오 | 수소 | 수소 | |
| 디메틸아미노 | 클로로 | 아미노 | |
| 아미노 | 클로로 | 아미노 | |
| 아실아미노 | 클로로 | 아실아미노 | |
| 수소 | 클로로 | 아미노 | |
| 아미노 | 클로로 | 수소 | |
| 아실아미노 | 클로로 | 수소 | |
| 모노알킬아미노 | 클로로 | 아미노 | |
| 니트로 | 클로로 | 아미노 | |
| (CMT-801) | 수소 | 수소 | 아세트아미도 |
| (CMT-802) | 수소 | 수소 | 디메틸아미노아세트아미도 |
| (CMT-803) | 수소 | 수소 | 팔미트아미드 |
| (CMT-804) | 수소 | 수소 | 니트로 |
| (CMT-805) | 수소 | 수소 | 아미노 |
| (CMT-806) | 수소 | 수소 | 디메틸아미노 |
| R7 | R8 | R9 | R2 | |
| (CMT-807) | 수소 | 수소 | 수소 | CONHCH2-피롤리딘-1-일 |
| (CMT-808) | 수소 | 수소 | 수소 | CONHCH2-피페라딘-1-일 |
| (CMT-809) | 수소 | 수소 | 수소 | CONHCH2-피페라진-1-일 |
일반식 (
III
)
구조식 F는 4-데디메틸아미노미노사이클린(CMT-10) 유도체를 나타낸다:
상기 식에서, R8은 수소 또는 할로겐이고, R9는 니트로(CMT-1002), (N,N-디메틸)글리실아미노 및 에톡시티오카보닐티오로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 구조식 F에 관련된 화합물은 7-디메틸아미노 그룹 대신 7-트리메틸암모늄 그룹, 즉 7-트리메틸암모늄산사이클린(CMT-1001)을 갖는다.
일반식 (
IV
)
상기 식에서, R7, R8 및 R9는 각 경우에 함께 하기 의미를 가진다:
| R7 | R8 | R9 |
| 아미노 | 수소 | 수소 |
| 니트로 | 수소 | 수소 |
| 아지도 | 수소 | 수소 |
| 디메틸아미노 | 수소 | 아지도 |
| 수소 | 수소 | 아미노 |
| 수소 | 수소 | 아지도 |
| 수소 | 수소 | 니트로 |
| 브로모 | 수소 | 수소 |
| 디메틸아미노 | 수소 | 아미노 |
| 아실아미노 | 수소 | 수소 |
| 수소 | 수소 | 아실아미노 |
| 아미노 | 수소 | 니트로 |
| 수소 | 수소 | (N,N-디메틸)글리실아미노 |
| 아미노 | 수소 | 아미노 |
| 디에틸아미노 | 수소 | 수소 |
| 수소 | 수소 | 에톡시티오카보닐티오 |
| 디메틸아미노 | 수소 | 메틸아미노 |
| 디메틸아미노 | 수소 | 아실아미노 |
| 디메틸아미노 | 클로로 | 아미노 |
| 아미노 | 클로로 | 아미노 |
| 아실아미노 | 클로로 | 아실아미노 |
| 수소 | 클로로 | 아미노 |
| 아미노 | 클로로 | 수소 |
| 아실아미노 | 클로로 | 수소 |
| 모노알킬아미노 | 클로로 | 아미노 |
| 니트로 | 클로로 | 아미노 |
본 발명의 목적상 부가적인 CMT로는 4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-1), 테트라사이클린 니트릴(CMT-2), 4-데디메틸아미노클로로테트라사이클린(CMT-4), 4-데디메틸아미노-4-하이드록시테트라사이클린(CMT-6), 2a-데하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-7), 및 1-데옥시-12a-데하이드록시-4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-9)이 포함된다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 일반적이고 특이적인 테트라사이클린 화합물의 일부 다른 예는 PCT/US01/16272에서 찾아볼 수 있다. 이러한 일반적이고 특이적인 화합물 모두 본원에 참고로 포함된다.
화학적으로 변형된 테트라사이클린은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다[참조예, Mitscher, L.A., The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), Ch. 6, 및 미국특허 제 4,704,383 호 및 제 5,532,227 호].
본 발명은 또한 상술한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 4-데디메틸아미노테트라사이클린 화합물의 산-부가염 및 금속염을 비롯한 염을 포함한다. 이러한 염은 널리 알려진 방법에 의해 형성된다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 화합물의 독성에 실질적으로 기여하지 않는 염을 의미한다.
적합한 염의 일부 예로는 염기성 테트라사이클린 화합물의 염 및 염산, 요오드산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산의 염, 및 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 굴론산, 숙신산, 아릴설폰산(예, p-톨루엔설폰산) 등의 유기산의 염이 포함된다. 염기성 테트라사이클린 화합물의 적합한 염의 일부 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화암모늄과 같은 염기가 포함된다.
제조 후, 본 발명의 신규 화합물은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해 편리하게 정제될 수 있다. 일부 적합한 예로는 적당한 용매로부터의 결정화 또는 분배-칼럼 크로마토그래피가 포함된다.
본 발명의 방법에 사용하기에 바람직한 약학 조성물은 당업자들에 의해 이해되는 바와 같은 적합한 약제학적 담체(비히클) 또는 부형제 중의 테트라사이클린 화합물의 배합물을 포함한다. 담체 및 부형제의 예로는 전분, 우유, 당, 특정 유형태의 점토, 젤라틴, 스테아르산 또는 그의 염, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 지방 또는 오일, 검 및 글리콜이 포함된다.
본 발명의 테트라사이클린 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 전형적으로는 전신 투여될 수 있다. 전신 투여는 장내 또는 비경구적 투여일 수 있다. 장내 투여는 테트라사이클린의 바람직한 전달 경로이며, 적당한 희석제, 담체 등과 함께 테트라사이클린 화합물을 포함하는 조성물이 용이하게 제제화된다. 액상 또는 고형(예, 정제, 젤라틴 캡슐) 제제가 사용될 수 있다.
투여는 또한 분무기 또는 액상 미스트(mist)에 의해 달성될 수 있다. 분무는 특히 호흡계가 감염된 경우에 있어서 테트라사이클린 전달의 바람직한 경로이다. 분무기를 사용함으로써, 테트라사이클린은 흡기(inspiration)를 통해 개개인의 호흡계에 직접 섭취될 수 있다.
본 발명에 따른 테트라사이클린 화합물의 비경구 투여(예, 정맥내, 근육내, 피하 주사)도 또한 고려된다. 당업계에 공지된 바와 같은 통상의 희석제, 담체 등을 사용하는 제제를 이용하여 화합물을 전달할 수 있다.
테트라사이클린 화합물은 당업계에 공지된 바와 같이 지속 방출(sustained-release)에 의해 포유동물에 투여될 수 있다. 지속 방출 투여는 특정 기간에 걸쳐서 특정 농도의 약물을 달성하기 위한 약물의 전달 방법이다. 농도는 전형적으로 혈청 농도에 의해 측정된다. 예를 들어, 40 밀리그램의 독시사이클린은 24 시간에 걸쳐 지속 방출에 의해 투여될 수 있다.
지속 방출에 의한 테트라사이클린 제제의 전달 방법에 대한 추가적인 설명은 콜라제넥스 파마슈티칼스, 인코포레이션(CollaGenex Pharmaceuticals, Inc.)에게 양도된 PCT 출원공개 WO 02/083106에서 찾아볼 수 있다. PCT 출원공개 WO 02/083106의 방법은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
투여되는 테트라사이클린 화합물의 양은 포유동물에서 대동맥 협착증을 치료하는데 유효한 양이다. 특정의 경우에 테트라사이클린 화합물의 실제 바람직한 양은 제제화되는 특정의 조성물, 적용 방식 및 치료할 특정 대상에 따라 변할 것이다. 테트라사이클린 화합물의 적정 용량은 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
사람에 투여되는 테트라사이클린 화합물의 최소량은 대동맥 협착증을 효과적으로 치료할 수 있는 최저량이다. 효과적인 치료는 대동맥 협착증과 연관된 병리학적 특징의 부분 또는 완전 제거이다.
포유동물에 대한 테트라사이클린 화합물의 최대량은 바람직하지 않거나 용인될 수 없는 부작용을 일으키지 않는 최고량이다. 이러한 용량은 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
항균성 테트라사이클린의 양은 실질적으로 항균 활성을 가지지 않는 양, 즉 박테리아의 성장을 유의적으로 방해하지 않는 양이다. 예를 들어, 유의적인 항균 활성을 가진 테트라사이클린 화합물은 그 테트라사이클린 화합물에 대한 최소 항균량의 10 내지 80%인 양으로 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 항균성 테트라사이클린 화합물은 항균량의 40 내지 70%의 양으로 투여된다.
투여되는 테트라사이클린의 양은 예를 들어 1일 용량 또는 혈청 농도에 의해 측정될 수 있다. 정상 상태(steady-state) 약물 통태학에 기초한 항균성 테트라사이클린의 비-항균성 1일 용량의 일부 예는 다음과 같다: 독시사이클린의 경우 1일 2회 20 mg; 미노사이클린의 경우 1일 1 내지 4회 38 mg; 테트라사이클린의 경우 1일 1 내지 4회 60 mg; 옥시테트라사이클린의 경우 1000 mg/일; 데메클로사이클린 600 mg/일; 및 라임사이클린의 경우 600 mg/일.
바람직한 일례로, 독시사이클린은 약 10 내지 약 60 밀리그램, 바람직하게는 30 내지 60 밀리그램의 1일 용량으로 투여되는데, 혈장에서 유의적인 항균 효과를 위한 역치(threshold) 이하로 농도를 유지한다.
특히 바람직한 일례로, 독시사이클린 하이클레이트는 1일 2회 20 mg 용량으로 투여된다. 이러한 제제는 상표 Periostat®하에 미국 펜실베이니아 뉴타운 소재의 콜라제넥스 파마슈티칼스 인코포레이션(aGenex Pharmaceuticals, Inc.)에 의해 치주질환 치료제로서 판매되고 있다.
항균성 혈청 농도가 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 100 mg 미노사이클린 HCl 정제 두 개가 단일 용량으로 성인에 투여되면, 1 시간에 걸쳐서 0.74 내지 4.45 ㎍/㎖ 범위의 미노사이클린 혈청 농도가 생성된다. 평균 농도는 2.24 ㎍/㎖이다.
24시간에 걸쳐서 매 6 시간마다 투여되는 250 밀리그램의 테트라사이클린 HCl은 대략 3 ㎍/㎖의 피크 혈장 농도를 생성한다. 24시간에 걸쳐서 매 6 시간마다 투여되는 500 밀리그램의 테트라사이클린 HCl은 4 내지 5 ㎍/㎖의 혈청 농도 수준을 생성한다.
일반적으로, 테트라사이클린 화합물은 약 0.1 내지 10.0 ㎍/㎖, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 5.0 ㎍/㎖의 혈청 농도를 생성하는 양으로 투여된다. 예를 들어, 비-항균성 제제에서 독시사이클린은 약 0.1 내지 0.8 ㎍/㎖, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.7 ㎍/㎖의 혈청 농도를 생성하는 양으로 투여된다.
비-항균성 테트라사이클린 화합물은 박테리아의 무분별한 사멸과 내성균의 출현을 감소 또는 피하면서 항균성 테트라사이클린 보다 다량으로 사용될 수 있다. 예를 들어 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라사이클린(CMT-3)은 약 10 내지 약 200 mg/일의 용량으로, 또는 사람의 경우에 약 1.0 ㎍/㎖ 내지 약 10 ㎍/㎖의 혈청 농도를 생성하는 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약 10 내지 약 20 mg/일의 용량은 사람에 있어서 약 1.0 ㎍/㎖의 혈청 농도를 생성한다.
예를 들어, CMT는 약 0.05 내지 약 0.3 mg/kg/일의 최소량, 및 약 18 내지 약 60 mg/kg/일의 최대량으로 포유동물에 전신 투여될 수 있다. 진료의사는 당업계의 기술과 지식을 지표로 하며, 본 발명은 제한 없이 목적하는 항균 활성을 달성하는데 유효한 용량을 포함한다.
본 발명의 테트라사이클린은 이를 필요로 하는 포유동물에서 대동맥 협착증을 효과적으로 치료한다. 상술 된 바와 같은 대동맥 협착증은 대동맥 판막의 협착을 초래하는 진행성 질환이다.
대동맥 협착증 치료를 필요로 하는 포유동물은 대동맥 협착증을 앓고 있는 임의의 포유동물이다. 예를 들어, 대동맥 협착증을 앓고 있는 포유동물은 혈관신생(부적합 혈관 증식) 또는 세포자멸사(세포예정사)와 같은 대동맥 협착증과 연관된 병리학적 특징을 가질 수 있다.
본 발명의 방법으로부터 이익을 얻을 수 있는 포유동물은 임의의 포유동물일 수 있다. 포유동물의 범주에는 예를 들어 사람, 농장용 가축, 가정용 가축, 실험용 동물 등이 포함된다. 농장용 가축의 일부 예로는 소, 돼지, 말, 염소 등이 포함된다. 가정용 가축의 일부 예로는 개, 고양이 등이 포함된다. 실험용 동물의 일부 예로는 래트, 마우스, 래빗, 기니아 피그 등이 포함된다.
실시예
하기의 예시적인 데이터는 본 발명을 더욱 상세히 이해할 수 있도록 하기 위한 것이지, 어떠한 식으로도 본 발명의 유효 범위를 제한하려는 것은 아니다.
본 연구는 매트릭스 금속단백질 분해효소-9(MMP-9) 합성, 혈관신생 및 세포자멸사를 비롯한 대동맥 협착증의 일부 병리학적 특징에 대한 독시사이클린 및 화학적으로 변형된 두 개의 비-항균성 테트라사이클린(CMT-3 및 CMT-8)의 효과를 조사하기 수행되었다.
본 조사는 외과적으로 제거된 네 개의 협착성 삼첨 판막(stenotic tricuspid valve)으로부터 수집된 조직을 사용하여 수행하였다. 판막 조직 샘플을 다양한 농도의 테트라사이클린(TC), CMT-3, CMT-8 또는 용매와 함께 10일 동안 배양하였다.
판막 조직 샘플로부터의 젤라틴분해효소(MMP-2 및 MMP-9)를 에세이 하였다. 분석된 밴드는 Bio-Rad DC 단백질 에세이 키트(캘리포니아 헤라클레스 소재 Bio-Rad)를 사용하여 측정된 총 단백질과 관련이 있다.
배양한 판맥 모두는 잠재 형태의 MMP-2 및 MMP-9에 상응하는 밴드를 나타내었다. 30 μM의 CMT-3가 사용된 경우, MMP-9의 발현은 배양 6 일부터 말기까지 유의적으로 감소하였다. 30 μM의 CMT-8이 사용된 경우에 단지 8 일후에 또한 유사한 효과가 보였다. 30 μM의 테트라사이클린(TC)은 단지 배양의 말기에서만 MMP-9 합성에 대해 억제 효과가 있었다.
비교하면, 테트라사이클린보다 CMT가 MMP-9 합성에 대해 더 효과적인 영향을 가지는 듯하다. MMP-9 합성에 대한 가장 효과적인 억제제는 CMT-3이었다.
1 μM의 농도에서, MMP-9 억제 효과는 배양 말기에 CMT-3 및 CMT-8에서만 보였다. TC의 경우 1 μM의 농도에서 MMP-9 합성에 대한 유의적인 억제 효과는 전혀 없었다.
Claims (7)
- 유효량의 비-항균성 테트라사이클린 제제를 포유동물에 투여하는 단계를 포함하여, 이를 필요로 하는 포유동물에서 대동맥 협착증을 치료하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 테트라사이클린 제제가 비-항균량의 항균성 테트라사이클린을 포함하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 상기 항균성 테트라사이클린이 테라마이신, 오레오마이신, 독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 라임사이클린, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 테트라사이클린 제제가 비-항균성 테트라사이클린을 포함하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 상기 비-항균성 테트라사이클린이 CMT-1, CMT-2, CMT-4, CMT-6, CMT-7, CMT-9 및 CMT-10, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 상기 테트라사이클린이 CMT-3 또는 그의 유사체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
- 제 4 항에 있어서, 상기 테트라사이클린이 CMT-8 또는 그의 유사체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20060906 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20100113 Comment text: Request for Examination of Application |
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| PN2301 | Change of applicant |
Patent event date: 20101001 Comment text: Notification of Change of Applicant Patent event code: PN23011R01D |
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20110831 Patent event code: PE09021S01D |
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| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20120525 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20110831 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |