KR100691654B1 - 테트라시클린 화합물을 이용한 인터루킨-10 생성을촉진하는 방법 - Google Patents

테트라시클린 화합물을 이용한 인터루킨-10 생성을촉진하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유효량의 테트라시클린 유도체를 투여하는 것을 포함하는 포유 동물 세포 및 조직에서 내인성 인터루킨-10 생성을 촉진하는 방법이다. 본 발명의 방법은 또한 포유 동물에게 유효량의 테트라시클린 유도체를 투여하여 인터루킨-10 생성을 촉진하는 것을 포함한다. 바람직한 테트라시클린 화합물은 그의 항균 활성이 저하되거나 제거되도록 변형된 테트라시클린 화합물이다. 본 발명의 방법은 과도한 IL-1 및 TNFα 생성을 특징으로 하는 포유 동물의 의학적 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다.
테트라시클린 유도체, 내인성 인터루킨-10 생성을 촉진하는 방법, 과도한 IL-1 및 TNFα 생성, 화학적으로 변형된 테트라시클린 화합물

Description

테트라시클린 화합물을 이용한 인터루킨-10 생성을 촉진하는 방법 {Method of using tetracycline compounds to enhance interleukin-10 production}
본 발명은 더 네셔날 인스티튜트 오브 덴탈 리서치 (The Nationl Institute of Dental Reserch)가 재정한 R37 DE-03987에 근거한 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대해 특정 권리를 갖는다.
본 발명은 포유 동물 세포 또는 조직에서 내인성 인터루킨 (이후 IL-10이라 부름) 생성을 촉진하는 방법에 관한 것이다.
인터루킨, 인터페론, 집락 자극 인자 및 TNFα는 여러가지 다기능성 단백질로 불리는 시토킨종의 예이다. 시토킨은 정상적으로는 다양한 세포들에 매우 낮은 농도로 존재하는, 분비되는 가용성 단백질 종류이다. 임파성, 염증성 조혈세포 및 연결조직 세포들 (예, 섬유아세포, 골수아세포)이 세포 분열, 분화 및 작동체 기능을 조절함으로써 면역, 염증, 회복 및 급성기 반응을 조정하는 다양한 시토킨을 분비한다. 시토킨의 효과는 특정 세포 유형에 대한 고치환성 수용체에 결합함으로써 중재된다 (콜리어 (Collier) 등의 문헌 [Trends in Pharmacol. Sci. 10:427-431 (1989)] 참조).
예를 들면, 시토킨 인터루킨-1 (IL-1)은 대식세포, 활액세포, 각막세포, 연 골세포 및 다형핵백혈구와 같은 유형의 세포에서 생성된다. 이는 여러가지 상태, 특히 염증을 동반한 상태에 작용한다.
IL-1이 증가함에 따라 몇몇 유해한 효과가 나타난다. 예를 들면, 관절염에서, IL-1은 활액 비대와 관련된 활액 세포를 자극한다. 또한 IL-1은 연골조직 세포간질의 붕괴를 촉진하고 연골세포에 의한 연골조직의 회복을 억제한다. 이러한 시토킨은 또한 뼈 재흡수를 유도하여 류마티스양관절염에서 나타나는 골밀도의 감소를 초래할 수 있다 (웨인블라트 (Weinblatt) 등의 문헌 [Journal of Rheumatology 19:(Sup.32):85-91 (1992)] 참조).
과도한 IL-1 생성은 발열, 근육 파괴 및 나른함을 유발할 수 있다. IL-1의 생물학적 활성을 검토하기 위해, 라릭 (Larrick) 등의 문헌 [Immunology Today 10:61-66 (1989)]를 참조하기 바란다. 따라서, 치료학적으로 IL-1의 특이적 생물 활성을 억제하는 것이 요구된다.
IL-1 활성을 억제하는 한가지 방법은 계통 유전자 치료법을 이용하는 것이다. 미국 특허 제 5,766,585호는 IL-1 길항체를 부호화하는 재조합 벡터를 투여함으로써 포유 동물의 류마티스양관절염 및 다른 자가면역 질환을 치료하는 방법을 개시하였다.
TNFα는 IL-1의 생성을 유도하는 시토킨이다. TNFα는 세균 감염 및 종양 질환에 대한 숙주 면역 반응 중에 활성화된 대식세포 및 여러 다양한 세포에 의해 생성되는 17 kDa 펩티드이다. 이 시토킨은 또한 염증 반응의 중요한 매개체로도 알려져 있다 (베틀러 (Beutler) 등의 문헌 [Ann. Rev. Immunol. 7:625 (1989)] 참 조). 따라서, 치료학적으로 IL-1 뿐만 아니라 TNFα의 특이적 생물 활성을 억제하는 것이 요구된다.
다른 중요한 시토킨은 IL-10으로, 보조 T세포, B세포, 단핵세포 및 기타 세포에 의해 생성되는 35-40 kDa 펩티드이다. 시험관에서, IL-10은 IL-1 및 TNFα를 포함한 시토킨 생성을 억제하는 능력에 의해 증명된 바와 같이 면역억제 특성을 보여주었다 (피오렌티노 (Fiorentino) 등의 문헌 [Journal of Immunology 147:3815 (1991)] 참조).
IL-10은 또한 기타 염증성 시토킨의 활성을 억제하기 때문에 잠정적인 항염증 활성을 갖고 있다. 또한, IL-10이 비만 세포 및 흉선세포의 분열을 자극하는 것으로 알려져 있다 (무어 (Moore) 등의 문헌 ["Interleukin-10", Annual Review in Immunology 11:165-190 (1993)] 참조).
최근, 과도한 IL-1 및 TNFα 생성을 특징으로 하는 특정 상태를 치료하는 데 있어서 IL-10을 투여하는 것에 관심이 모아지고 있다. 위와 같은 질환 또는 상태의 예로는 보철 관절 이식물의 느슨해짐, 염증, 당뇨병, 암, 이식편대숙주병, 바이러스, 진균 및 박테리아 감염, 지질다당류 내독소 쇽, 기능저하성 골수 질환, 혈소판감소증, 골다공증, 척수관절증, 파젯트병 (Paget's disease), 염증성 장질환, 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스양관절염, 전신성 홍반성 루프스 및 연결 조직 질환을 들 수 있다.
예를 들면, 정제된 IL-10은 시험관 내에서 특정 유형의 바이러스성 감염을 억제하는 것으로 나타났다. 미국 특허 제 5,665,345호는 IL-10을 투여함으로써 인 간 세포에서 인체 면역 결핍 바이러스, 레트로 바이러스 및 카포시 육종의 분열을 억제하는 방법을 개시하였다.
IL-10을 특정 암의 치료에 사용하는 것이 또한 제안되었다. 미국 특허 제 5,570,190호는 외인성 IL-10을 투여함으로써 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병을 앓고 있는 포유 동물을 치료하는 방법을 개시하였다. IL-10은 정제되거나 재조합된 형태로 투여한다고 기재되어 있으며 급성 백혈병 모세포의 분열을 억제하는 것으로 보고 있다. 그러나, 정제되거나 재조합된 IL-10의 비경구용 형태를 제조하는데 상당한 비용이 든다.
유사하게, IL-10은 심각한 복합 면역 결핍 쥐에서, 골수 전이를 억제하는 것으로 나타났다 (스테른스 (Stearns) 등의 문헌 [ Invasion Metastasis 17(2): 62-74 (1997)] 참조).
과도한 IL-1 및 TNFα 생성을 특징으로 하는 상태를 치료하기 위한 상기의 선행된 시도들은 외인성 정제 또는 재조합 IL-10을 정맥주사로 투여한다는 데 제한되어있다. IL-10은 단백질이기 때문에, 정맥주사로 포유 동물에 주입하는 것이 어려운데, 단백질은 용액으로부터 걸러지기 쉽고 정맥 주사 투여 셋트에 사용되는 플라스틱이나 유리에 결합하기 쉽다. 또한, 단백질은 포도당 또는 염수와 같은 생리학적 용액과 혼합했을 때 양립하지 못하고 침전물을 형성한다. 그 밖에, 경구 및 국부 경로를 통한 IL-10 투여가 불가능하다. 경구 경로는 위장관에서 단백질이 감성되기 때문에 불가능하다.
상기 시도 중 어떠한 것도 질환 또는 상태를 예방하고 치료하기 위해 인체에 서의 사용이 입증되고 경구, 주사 및 국부 경로를 통한 투여가 가능한 화합물을 사용하여 포유 동물에서 내인성 IL-10 생성을 촉진할 것을 제안한 바 없었다.
테트라시클린 화합물은 하기 화학 구조식으로 나타내어진다.
Figure 112001004572452-pct00001
고리 핵의 번호는 다음과 같이 매겨진다
Figure 112001004572452-pct00002
테트라시클린은 5-OH (테라마이신) 및 7-Cl (아우레오마이신) 유도체와 더불어 천연으로 존재하며, 항생제로 널리 알려져 있다. 천연 테트라시클린은 항생제 특성을 손상시키지 않으면서 변형될 수 있다 (구조 중의 특정 원소들은 유지되어야만 함). 기본 테트라시클린 구조에 대해 이루어질 수 있는 또는 이루어질 수 없는 변형에 대해 밋츠셔 (Mitscher)가 검토하여 그의 문헌 [The Chemistry of Tetracyclines, Chapter 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978)]에 보고하였다. 밋츠셔에 따르면, 테트라시클린 고리 시스템의 5-9 위치에 있는 치환체들을 항생제 특성에 전혀 손상을 주지 않으면서 변형시킬 수 있다. 그러나, 기본 고리 시스템을 변화시키거나, 1-4 및 10-12 위치의 치환체들을 교체하는 것은 일반적으로 항균성을 실질적으로 손상시키거나 항균 효과를 없게 한다. 화학적으로 변형 된 테트라시클린 (CMT)의 예로는 통상적으로 비항균성 테트라시클린으로 알려진 4-데디메틸아미노테트라시클린이 있다.
테트라시클린 항생제를 사용하면, 효과는 있지만 원치않는 부작용을 초래할 수 있다. 예를 들면, 테트라시클린 항생제를 장기간 투여하면 장 플로라와 같은 건강한 플로라가 감소되거나 제거될 수 있고, 항생제 내성 유기체가 생성되거나 기회성 효모 및 진균의 과성장이 초래될 수 있다. 이러한 장기간 테트라시클린 치료에 따른 부작용은 당뇨병을 앓고 있는 환자에게는 특히 불리한데, 이는 이 환자들이 감염에 특히 민감하고 손상 치유력이 저하되어 있어, 장차 감염에 대항하기 위한 항생제 치료가 필요할 수 있기 때문이다.
테트라시클린이 항생제 특성 이외에, 다른 여러 가지 용도를 갖고 있음이 공지되어 있다. 예를 들면, 테트라시클린은 포유 동물의 콜라겐 분해효소, 겔라티나제, 대식세포 엘라스타제 및 박테리아의 콜라겐 분해효소와 같은 콜라겐 파괴 효소의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다 (골룹 (Golub) 등의 문헌 [J. Periodont. Res. 20:12-23 (1985)]; 골룹 등의 문헌 [Crit. Revs. Oral Biol. Med. 2:297-322 (1991)]; 미국 특허 제 4,666,897호; 동제 4,704,383호; 동제 4,935,411호; 및 동제 4,935,412호 참조). 또한, 테트라시클린은 포유 동물의 골격근이 파괴되고 단백질이 분해되는 것을 억제하는 것으로 알려져 있다 (미국 특허 제 5,045,538호 참조).
그 밖에도, 테트라시클린은 골단백질 합성을 촉진하고 (미국 특허 제 Re. 34,656호 참조), 장기 배양에서 골 재흡수를 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (미국 특 허 제 4,704,383호 참조).
유사하게, 콜룹 등은 미국 특허 제 5,532,227호에서 테트라시클린이 단백질의 과도한 당화를 개선시킨다고 개시하였다. 특히, 테트라시클린은 당뇨병에서 콜라겐의 과도한 당화로 인해 초래되는 과도한 콜라겐 가교 결합을 억제한다.
이러한 특성들은 테트라시클린을 많은 질환의 치료에 있어서 유용하게 하였다. 예를 들면, 테트라시클린 (비항균성 테트라시클린을 포함)은 관절염 치료에 효과가 있는 것으로 여러번 제안되었다 (그린왈드 (Greenwald) 등의 문헌 ["Tetracyclines Suppress Metalloproteinase Activity in Adjuvant Arthritis and, in Combination with Flurbiprofen, Ameliorate Bone Damage," Journal of Rheumatology 19:927-938 (1992)]; 그린왈드 등의 문헌 ["Treatment of Destructive Arthritic Disorders with MMP Inhibitors: Potential Role of Tetracyclines in, Inhibition of Matrix Metalloproteinases: Therapeutic potential," Annals of the New York Academy of Sciences 732:181-198 (1994)]; 클로펜버그 (Kloppenburg) 등의 문헌 ["Minocycline in Active Rheumatoid Arthritis," Arthritis Rheum 37:629-636 (1994)]; 라이언 (Ryan) 등의 문헌 ["Potential of tetracycline to Modify Cartilage Breakdown in Osteoarthritis," Current Opinion in Rheumatology 8: 238-247 (1996)]; 오델 (O'Dell) 등의 문헌 ["Treatment of Early Rheumatoid Arthritis with Minocycline or Placebo," Arthritis Rheum 40:842-848 (1997)] 참조).
테트라시클린은 또한 피부 질환의 치료에 있어서의 사용에 대해 제안되었다. 예를 들면, 화이트 (White) 등은 문헌 [Lancet, Apr. 29, p.966 (1989)]에서 테트라시클린 미노시클린이 과도한 콜라겐 분해 효소와 관련 있는 것으로 믿어지는, 생명을 위협하는 피부 상태인 이영양성 수포성 표피박리증을 치료하는 데 효과가 있음을 보고하였다.
피부 장애에 있어서의 테트라시클린의 효과는 엘르스키 (Elewski) 등에 의해서도 연구되었다 (문헌 [Journal of the American Academy of Dermatology 8:807-812 (1983)] 참조). 엘르스키 등은 테트라시클린 항생제가 피부 질환에 있어서 항염증 활성을 가질 수 있다고 보고하였다.
유사하게, 플레빅 (Plewig) 등은 항균제가 염증성 피부병을 치료하는 데 효과가 있다는 가정을 입증하기 위해 고안된 실험을 공개하였다 (문헌 [Journal of Investigative Dermatology 65:532 (1975)] 참조). 플레빅 등의 실험은 테트라시클린이 요오드화칼슘 팻치에 의해 유도되는 농포 치료에 있어서 항염증 특성이 있음을 입증하였다.
심상성 좌창에 의해 야기되는 염증성 피부 장애의 치료에 비스테로이드계 항염증약과 테트라시클린을 병용하는 것이 연구되었다. 왕 (Wong) 등은 테트라시클린과 이부프로펜의 병용을 연구하여 테트라시클린은 심상성 좌창에 효과가 있는 약물이고, 이부프로펜은 시클로옥시게나제을 억제함으로써 결과되는 염증을 저하시키는 데 유용함을 밝혀내었다 (문헌 [Journal of American Academy of Dermatology 1:1076-1081 (1984)] 참조). 펀트 (Funt) 등은 문헌 [Journal of the American Academy of Dermatology 13:524-525 (1985)]에서 항균 투여량의 미노시클린과 이부 프로펜을 병용하여 유사한 결과를 얻었음을 개시하였다.
항균성 테트라시클린 유도체인 독시시클린은 질산염 생성을 억제하는데 사용되었다. 다고스티노 (D'Agostino) 등은 문헌 [Journal of Infectious Diseases: 177:489-92 (1998)]에 독시시클린이 박테리아성 지질다당류 (이후 LPS로 부름)를 주입한 쥐에게 투여되었을 때, IL-10 비의존 기전에 의해 질산염 생성을 억제함으로써 보호 효과를 보이는 실험을 개시하였다. 시험관 내에서의 생산 실험에서도 독시시클린이 내인성 IL-10 방출을 촉진하지 않으면서 LPS 활성화 대식세포에 의한 질소 산화물 합성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
상기를 바탕으로, 테트라시클린은 여러가지 치료에 효과적임이 밝혀졌다. 그러나, 테트라시클린이 IL-10의 내인성 생성을 촉진하는데 사용될 수 있음을 제안한 것은 없다.
따라서, 본 발명의 잇점 중 하나는 외인성 IL-10의 투여에 대한 상기 한계를 극복하고 포유 동물 세포에서 내인성 IL-10 생성을 촉진하는 방법을 제공하는 것이다. 다른 잇점은 당업자라면 본원으로부터 쉽게 인지할 것이다.
이제 본 발명에 이르러 세포에 유효량의 테트라시클린 유도체를 투여함으로써 포유 동물 세포 또는 조직에서 내인성 인터루킨-10 생성을 촉진하는 방법을 제공함으로써 상기 및 다른 목적들이 달성될 수 있음이 밝혀졌다.
[도면의 간단한 설명]
본 발명의 바람직한 실시 양태는 예시 및 설명의 목적으로 선택되었으며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도된 것이 아니다. 본 발명 의 특정 면에 대한 바람직한 실시 양태를 첨부된 하기 도면들에 나타내었다.
도 1은 CMT-3 (6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린) 및 CMT-5 (테트라시클린 피라졸)에 대한 투여량 의존 반응에서 LPS 자극 인간 말초혈 대식세포에 의한 IL-10 생성을 예시하는 시간별 그래프이다.
도 2는 IL-1, IL-1 + CMT-5 (테트라시클린 피라졸), IL-1 + CMT-3 (6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린) 및 IL-1 + CMT-8 (6-α-데옥시-5-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린)으로 자극된 인간 말초혈 단핵세포에 의한 IL-10 생성을 예시한 막대 그래프이다.
도 3은 IL-1, IL-1 + CMT-3 (6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린) 및 IL-1 + CMT-5 (테트라시클린 피라졸)로 자극했을 때 노던 블롯 분석법에 의해 결정한 배양에서 제3 계대 인간 활액 섬유아세포종 세포 중의 IL-10 mRNA 발현을 예시한 막대 그래프이다.
도 4는 IL-1, IL-1 + CMT-5 (테트라시클린 피라졸) 및 IL-1 + CMT-3 (6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린)으로 자극한 인간 피부 섬유아세포종 세포, 인간 활액 섬유아세포종 세포 및 인간 말초혈 단핵 세포에서 IL-10 생성을 예시하는 3차원 투여량 의존 반응 그래프이다.
도 5는 U937 및 HL-60 세포 배양에서 시토킨 TNFα 및 IL-1을 억제하여 측정한 IL-10 생물학적 활성을 예시하는 그래프이다. 특별히, HL-60 세포는 LPS 만으로 자극한 후, IL-1 + CMT-8을 첨가한 인간 말초혈 단핵 세포로부터 취한 상청액으로 자극하였다. U937 세포는 LPS로 자극한 후, LPS + CMT-8을 첨가한 인간 말초혈 단핵 세포로부터 취한 상청액으로 자극하였다. 생성되는 TNFα 및 IL-1의 양은 ELISA를 이용하여 측정하였다. 내인성 TNFα 및 IL-1 생성은 U937 및 HL60 세포에 항 IL-10 항체를 첨가할 때 증가되었다.
본 발명의 방법은 IL-1 및 TNFα 생성을 억제하거나 하향 조정하는 것으로 알려진 내인성 IL-10 생성을 촉진하는 데 유용하다. 본원에서 사용된 "내인성 IL-10 생성을 촉진한다"는 말의 의미는 생체 내에서 (포유 동물 내부에서) 또는 시험관 내에서 (포유 동물 세포 또는 조직 중에서) IL-10 시토킨 수준을 정상적인 수준 보다 실질적으로 높게 증가시키거나 상향 조정하는 것으로 정의된다. 바람직하게는, 내인성 IL-10 생성을 정상 수준 보다 약 10% 내지 약 1600% 이상 증가시킨다. 내인성 IL-10을 상향 조정하면 시토킨 IL-1 및 TNFα가 하향 조정된다.
본 발명의 방법은 생체 내에서, 시험관 내에서, 및 생체 외에서 사용될 수 있는데, 예를 들면, 배양된 조직, 장기 또는 세포계 뿐만 아니라 살아있는 포유 동물에도 사용될 수 있다. 포유 동물의 예로는 개 및 고양이와 같은 애완 동물, 집쥐 및 생쥐와 같은 실험실 동물, 및 말 및 암소와 같은 농가 동물 뿐만 아니라 인간을 들 수 있다. 본원에서 사용된 "조직"은 특정의 특수 기능을 함께 수행하는 유사하게 전문화된 세포들의 집합체를 의미한다. 배양된 세포계는 인간 말초혈 단핵 세포 또는 활액 섬유아세포종 세포와 같은 IL-10을 생성하는 모든 세포를 포함한다.
본 발명의 생체 내 실행으로 의학적 및 수의학적 질환, 질병 및 증후군의 완 화 또는 경감에의 사용이 가능해졌다. 특히, 본 발명의 방법은 내인성 IL-10 생성을 촉진하는 것이 유익한, 증가된 또는 과도한 IL-1 및 TNFα 생성과 연관되거나 그에 의해 매개된 질환 또는 기타 증상으로 고통받는 포유 동물을 보호하는 수단을 제공한다. 이러한 증상 또는 질환에는 염증, 당뇨병, 암, 이식편대숙주병, 바이러스, 진균 및 박테리아 감염, 지질다당류 내독소 쇽, 기능저하성 골수 질환, 혈소판감소증, 보철 관절 이식물의 느슨해짐, 골다공증, 척수관절증, 파젯트병, 염증성 장질환, 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 예를 들면, 류마티스양관절염, 전신성 홍반성 루프스 및 연결 조직 질환이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 테트라시클린 유도체는 하기 화학 구조식으로 나타내어진다.
Figure 112001004572452-pct00003
여러개의 고리 핵 중의 번호는 다음과 같이 매겨진다.
Figure 112001004572452-pct00004
테트라시클린은 5-OH (옥시테트라시클린, 예, 테라마이신) 및 7-Cl (클로로테트라시클린, 예, 오레오마이신) 유도체와 더불어 천연적으로 존재하며, 모두 항생제로 널리 알려져 있다. 반합성 테트라시클린의 예로는 독시시클린, 미노시클린 및 메타시클린이 있다.
일반적으로 감염 치료에 효과가 있는 테트라시클린 항생제를 사용함으로써 원치않는 부작용이 초래될 수 있다. 예를 들면, 테트라시클린 항생제를 장기간 투여하면 장 플로라와 같은 건강한 플로라가 감소되거나 제거될 수 있고, 항생제 내성 유기체가 생성되거나 기회성 효모 및 진균의 과성장이 초래될 수 있다. 이러한 현저한 불이익은 이 화합물을 오랜 기간 투여해야 하는 치료 섭생에서는 대개 장애가 된다.
구조적으로는 테트라시클린 항생제와 관련되어 있지만 화학적 변형에 의해 항생제 활성이 실질적으로 거의 또는 완전히 제거된 일군의 화합물이 밝혀져 있다. 항생제 활성이 테트라시클린의 항생제 활성 보다 실질적으로 낮아지면 항생제 활성이 실질적으로 제거된다. 항생제 활성이 테트라시클린의 그것 보다 약 10 배 이상 낮은 것이 바람직하며, 5배 이상 낮은 것이 더욱 바람직하다.
기본적인 테트라시클린 구조에 대해 이루어질 수 있는 또는 이루어질 수 없는 변형은 밋츠셔에 의해 검토되었다 (문헌 [The Chemistry of Tetracyclines, Chapter 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978), Ch. 6] 참조). 밋츠셔에 따르면, 테트라시클린 고리 시스템의 5-9 위치를 항생제 특성에 전혀 손상을 주지 않으면서 변형시킬 수 있다. 그러나, 기본 고리 시스템을 변화시키거나, 1-4 및 10-12 위치의 치환체들을 교체하는 것은 일반적으로 항균 활성이 실질적으로 손상되거나 본질적으로 항균 활성이 전혀 없는 합성 테트라시클린을 초래한다.
화학적으로 변형된 테트라시클린 (CMT) 유도체의 예로는 4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-1), 테트라시클리노니트릴 (CMT-2), 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메 틸아미노테트라시클린 (CMT-3), 7-클로로-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-4), 테트라시클리노피라졸 (CMT-5), 4-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-6), 12-α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-7), 5-히드록시-6-α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-8), 4-데디메틸아미노-12-α-데옥시안히드로테트라시클린 (CMT-9) 및 7-디메틸아미노-6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-10)이 포함된다. 모두 IL-10의 내인성 생성을 촉진하는 비항균성 테트라시클린으로 유용하다.
본 발명에 따라 사용하기 적합한 특히 바람직한 테트라시클린 유도체는 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-3), 6-α-데옥시-5-히드록시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-8) 및 테트라시클리노피라졸 (CMT-5)이다.
항균 활성을 갖는 테트라시클린 유도체 또한 본 발명에서 고려될 수 있다. 그러나, 이러한 화합물은 실질적으로 항균 활성은 없지만, 포유 동물의 세포 또는 조직에서 IL-10의 내인성 생성을 촉진하는 데 효과가 있는 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 유형의 바람직한 화합물은 테트라시클린, 독시시클린, 데메클로시클린 및 미노시클린이다.
화학적으로 변형된 항균성 테트라시클린 유도체는 당업계에 공지된 방법으로 제조할 수 있다 (밋츠셔 (Mitscher, L. A.)의 문헌 [The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), Ch.6] 및 미국 특허 제 4,704,383호 및 동 제 5,532,27호 참조).
본 발명의 방법에서는 테트라시클린 유도체를 유효량 투여한다. 본원에 사 용된 "유효량"은 내인성 IL-10 생성을 촉진하는 명시된 결과를 얻는 데 효과가 있는 양을 나타낸다. 테트라시클린 유도체는 항균 활성이 거의 또는 전혀 없는 양으로 제공되는 것이 바람직하다. 테트라시클린은 미생물의 성장을 상당량 방지하지 못하면 항균제로서 효과가 없다. 따라서, 본 발명의 방법은 항균 특성을 감소시키거나 제거하기 위해 화학적으로 변형된 테트라시클린 유도체를 사용하는 것이 유익할 수 있다. 이렇게 화학적으로 변형된 테트라시클린은 항균성 테트라시클린 보다 높은 농도로 사용할 수 있으며 유익한 미생물의 무차별한 사멸, 및 이러한 화합물을 항균량 또는 항박테리아량으로 사용했을 때 종종 수반되는 내성 미생물의 출현과 같은 특정 불이익을 피할 수 있기 때문에 그의 사용이 본 발명에 바람직하다.
본 발명에 유용한 테트라시클린 유도체는 투여량 의존 방식으로 그의 유익한 효과를 보이는 것으로 나타났다. 즉, 테트라시클린 유도체를 넓은 범위 내에서 다량 투여하는 것이 소량 투여하는 것 보다 내인성 IL-10 생성을 더 많이 촉진하는 것으로 관찰되었다. 또한, 독성이 나타나는 수준 이하의 투여량에서 효능이 관찰되었다.
피험자에 대한 최대 투여량은 원치않는 부작용 또는 견뎌낼 수 없는 부작용을 초래하지 않는 최대 투여량이다. 예를 들면, 테트라시클린 화합물은 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 약 30 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 1 ㎎/㎏/일 내지 약 18 ㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에 있어서, 부작용에는 독성 효과 이외에 임상학적으로 현저한 항균 또는 항박테리아 활성이 포함될 수 있다. 예를 들면, 약 50 ㎎/㎏/일 이상의 투여량은 인간을 포함한 대부분의 포유 동물에서 부작용을 초래할 수 있다. 어떠한 경우에도, 시술자는 당 분야의 기술 및 지식에 따라야 하며, 본 발명은 상기한 효과를 얻는데 효과가 있는 투여량을 제한 없이 포함한다.
본 발명의 방법은 포유 동물의 세포 또는 조직, 또는 포유 동물에서 IL-10 생성을 촉진하는데 효과가 있는 양으로 테트라시클린 유도체를 투여하거나 제공하는 것을 포함한다.
테트라시클린 유도체의 투여는 다양한 방법으로 성취될 수 있다. 배양 세포 또는 조직 계에서는, 유효량의 테트라시클린 유도체를 세포 또는 조직과 직접 접촉시키는 방식으로 테트라시클린을 투여할 수 있다.
살아있는 포유 동물에서는, 본 발명의 테트라시클린 유도체를 방출 제어 전달 시스템을 비롯한, 비경구 및 장내 경로로 전신에 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 테트라시클린 유도체를 바람직한 전달 경로인 정맥을 통해 (예, 정맥 주사) 쉽게 투여할 수 있다. 정맥 주사 투여는 당업자들이 인정하기에 적합한 제약학적 담체 (비히클) 또는 보형제 중에 테트라시클린 유도체를 혼합하여 성취할 수 있다.
경구 또는 장내 사용 또한 고려될 수 있으며, 정제, 캡슐, 필제, 트로쉐제, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉 검 등과 같은 제형을 테트라시클린 유도체를 제공하는 데 사용할 수 있다.
또 다른 테트라시클린 유도체 전달 방법으로 국부 적용이 있다. 따라서, 담체는 국부에 사용하기 적합한 것이 바람직하다. 이러한 국부 용도에 적합할 것으로 보이는 조성물에는 겔, 고약, 로션, 크림, 연고 등이 포함된다. 테트라시클린 유도체는 또한 지지 주약 또는 매트릭스 등과 혼합되어 피부에 직접 적용될 수 있는 예비포장된 외과용 또는 화상 드레싱 또는 붕대로 제공될 수 있다. 따라서, 비히클 중에 약 25% (중량/중량) 이하의 양으로 테트라시클린 유도체를 국부 적용하는 것이 조치에 따라 적합하다. 본 발명에 따르면, 내인성 IL-10 생성을 효과적으로 촉진하는 데 보다 바람직한 것은 약 0.1% 내지 약 10%의 양으로 테트라시클린 유도체를 적용하는 것이다. 상기와 같은 양은 치료할 피험자에게 있어서 현저한 독성을 유발하지 않을 것으로 믿는다.
예를 들면, 특정 경우에는, 단지 제한된 생물 분포만을 갖는 테트라시클린 화합물이 집중된 활성에 바람직할 수 있다. 이처럼 실질적으로 집중된 분포를 보이는 CMT-2, CMT-6 및 다른 CMT들이 광범위한 전신 억제 없이 손상 부위에서만 IL-10 활성을 촉진하는 집중된 효능때문에 바람직하다. 이들 비흡수성 CMT의 국부 적용은 경구 손상에 바람직한데, 이는 삼켰을 경우에도 CMT가 심각한 수준으로 흡수되지 않기 때문이다.
테트라시클린 유도체를 배합하거나 조합하여 국부 및 전신 투여하는 것이 또한 본 발명에 포함된다. 예를 들면, CMT-2 또는 CMT-6과 같은 비흡수성 테트라시클린 화합물은 국부적으로 투여할 수 있고, CMT-1, CMT-3, CMT-7 또는 CMT-8과 같은 피험자에게서 실질적인 흡수 및 효과적인 전신 분포가 가능한 테트라시클린 화합물은 전신 투여할 수 있다.
본 발명은 본 발명자들이 예상 밖에, 테트라시클린 유도체가 IL-1 및 TNFα의 생성과 생물학적 활성을 햐향 조정하는 시토킨 IL-10의 내인성 생성을 촉진함을 관찰하고 이를 바탕으로 개발한 것이다. 본 발명자들은 또한 테트라시클린이 IL-10을 발현시킬 수 있는 계에서 IL-10의 내인성 생성을 촉진한다는 사실을 예상할 만한 어떠한 물리학적 또는 생화학적 근거에 대해서도 알지 못한다. 따라서, 테트라시클린 유도체가 내인성 IL-10 생성을 촉진한다는 발견은 놀라운 것이다.
당업자라면, 포유 동물에서 내인성 인터루킨-10 생성을 촉진하는 방법을 보여주기 위한 하기 실시예의 범위를 이해할 것이다. 따라서, 하기 제시된 결과들은 화학적으로 변형된 특정 테트라시클린 유도체가 포유 동물의 세포 또는 조직에서 내인성 IL-10 생성을 촉진할 수 있음을 나타낸다. 그러나, 이들 유도체는 내인성 IL-10 생성의 촉진이 요구되는 다른 생물학적 시스템 및 질환 또는 증상에서 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되었다. 사용된 구체적인 재료 및 조건은 본 발명을 더 예시하기 위한 것이며 본 발명의 합당한 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
LPS 자극 인간 말초혈 대식세포에 대한 테트라시클린의 효과
건강한 사람 혈액 제공자로부터 얻은 말초혈 단핵세포 (PBMNC)를 림포프렙 (Lymphoprep, 니코메드 (Nycomed, 노르웨이, 오슬로) 제품) 상에서 밀도 구배 원심분리하여 백혈구 농축물로부터 단리하였다. 이어서, 레비와 에징톤 (Levy and Edgington)의 절차 (문헌 [Journal of Experimental Medicine, 151:1232 (1980)] 참조)를 이용하여, 세포들을 사람 혈청으로 덮인 플라스틱 접시에 플레이팅하고 부착시켰다. 다시 세포들을 사람 혈청 알부민 및 EDTA를 함유한 퍽 (Puck) 염수로 떼어내고, 변형된 라이트-김자 (Wright-Giemsa) 염색으로 물들인 시토스핀 제제를 현미경으로 검사하여, 단핵 식세포가 90% 이상임을 확인하였다.
배양 배지
세포들을 비점착성 조건 하에 테플론 비이커 내의 10% 사람 AB 혈청, 글루타민 2 밀리몰/ℓ, 피루베이트 1 밀리몰/ℓ, HEPES 25 밀리몰/ℓ, 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖ 및 세포탁심 20 ㎍/㎖가 보충된 RPMI 1640 배지 (집코 (GIBCO, 영국) 제품)을 함유한 배지 중에서 최소 7 일 동안 배양하였다. 리아오 (Liao) 등의 절차 (문헌 [Blood, 83(8): 2294-2304 (1994)] 참조)를 이용하여 대식세포 (단핵세포 유래 대식 세포)로 분화된 PBMNC를 배양물로부터 수거하였다. 단핵 세포 유래 대식 세포를 혈청을 함유하지 않은 배지에 1 X 106 세포/㎖의 농도로 현탁시키고, 여러 실험을 위해 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 적응용 배지를 수집하고 후속 분석을 위해 약 -80℃에서 냉동시켰다.
여러 농도의 CMT (약 5 μM 내지 약 200 μM) 존재 하에서 단핵세포 유래 대식세포의 생존력을 분석하기 위해, MTS 테트라졸륨 화합물 [3-(4,5-디메틸티아오졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨]을 착색된 포르마잔 생성물 (프로메가 (Promega, 위스콘신주 메디슨) 제품)로 생환원시키는 세포의 능력을 측정하였다. 5 μM 내지 10 μM의 CMT 농도에서는 세포에 대한 심각한 세포파괴독성 효과가 없었다.
적응용 배지
적응용 배지는 하기 첨가물과 대식세포 배양물을 함유하였다: (a) 박테리아성 LPS를 함유하지 않음; (b) 박테리아성 LPS (IL-1, TNFα 및 IL-10의 생성을 촉진하는 것으로 알려짐) 0.2 ㎍/㎖; (c) 박테리아성 LPS 0.2 ㎍/㎖ + CMT-3 (높은 수준의 항콜라겐 분해효소 활성을 가진 테트라시클린 유도체) 5 μM; (d) 박테리아성 LPS 0.2 ㎍/㎖ + CMT-5 (감지할 수 있을 만큼의 항콜라겐 분해효소 활성을 갖지 않는 테트라시클린 유도체) 5 μM; (e) 박테리아성 LPS 0.2 ㎍/㎖ + CMT-3 10 μM; (f) 박테리아성 LPS 0.2 ㎍/㎖ + CMT-3 20 μM.
사람 IL-10에 결합한 단일클론성 항체를 혼입한 ELISA 킷트 (엔도젠, 인크. (Endogen, Inc., 메사추셋츠주 워번) 제품)을 이용하여, 세포 배양물에서 대식세포를 인큐베이션한 후, 2, 4, 8 및 24 시간 후에 내인성 IL-10 생성에 대해 적응용 배지를 분석하였다.
결과를 도 1에 그래프로 나타내었다. LPS 없이 대식세포를 배양하면 내인성 IL-10의 생성이 감지되지 않는 결과를 얻었다. 그러나, LPS 0.2 ㎍/㎖을 배양물의 대식세포에 투여하면 내인성 IL-10 생성이 6 시간 후에는 약 180 pg/㎖ (피코그램/㎖)으로, 24 시간 말엽에는 약 230 pg/㎖으로 크게 촉진되었다.
LPS-자극 대식세포에 CMT-3을 투여하면 (LPS 부재하에 대식세포에 투여하는 것은 아님), IL-10 생성이 LPS 로만 얻어지는 상승된 수준보다도 높게, 투여량에 의존하여 증가되었다. CMT-3의 투여량을 약 5 μM으로 증가시킨 것은 내인성 IL-10 생성 수준을 증가시키지 못했다. CMT-3을 10 μM, 및 20 μM 투여한 것은 8 시간 후에 LPS로만 생성되는 IL-10의 수준 보다 약 50% 내지 약 100% 이상 내인성 IL-10 생성을 증가시켰다.
유사하게, CMT-3을 10μM 및 20 μM 투여한 것은 24 시간 말엽까지 내인성 IL-10 생성을 각각 약 380 pg/㎖ 및 약 400 pg/㎖으로 계속해서 증가시켰다. CMT-5를 10 μM 투여한 것은 8 시간 후에 CMT-3을 10 μM 투여한 것과 동일하게 내인성 IL-10 생성을 증가시켰다. 이는 LPS로만 생성되는 IL-10 수준 보다 약 50% 내지 약 100% 내인성 IL-10 생성을 증가시킨 것을 나타낸다. 그러나, CMT-5를 10 μM 투여한 것은 24 시간 이상 인큐베이션시켜도 CMT-3처럼 내인성 IL-10 생성을 계속해서 증가시키지 못했다.
실시예 2
IL-10 자극 인간 말초혈 단핵구 세포에 대한 테트라시클린의 효과
건강한 사람 혈액 제공자로부터 얻은 인간 PBMNC를 피콜-파크 (Ficoll-Paque, 파마시아 (Pharmacia, 미국) 제품) 상에서 밀도 구배 원심분리하여 백혈구 농축물로부터 새로이 단리하였다.
배양 배지
세포들을 24 웰 조직 배양 플레이트 내의, 1% FBS (태아 소 혈청), 글루타민 2 밀리몰/ℓ, 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖ 및 페니실린 100 단위가 보충된 RPMI 1640 배지 (집코 제품)을 함유한 배지 중에서 배양하였다. PBMNC를 혈청을 함유하지 않 은 배지에 1 X 106 세포/㎖의 농도로 재현탁시키고, 여러 실험을 위해 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 적응용 배지를 수집하고 후속 분석을 위해 약 -20℃에서 냉동시켰다.
적응용 배지
적응용 배지는 하기 첨가물과 PBMNC 배양물을 함유하였다: (a) IL-1을 함유하지 않음; (b) IL-1 1 ng/㎖; (c) IL-1 1 ng/㎖ + CMT-5 (테트라시클린 피라졸) 5 ㎍/㎖; (d) IL-1 1 ng/㎖ + CMT-3 5 ㎍/㎖; 및 (e) IL-1 1 ng/㎖ + CMT-8 5 ㎍/ml.
사람 IL-10에 결합한 단일클론성 항체를 혼입한 ELISA 킷트을 이용하여, 48 시간 인큐베이션한 후 내인성 IL-10 생성에 대해 적응용 배지를 분석하였다.
도2는 인간 PBMNC에 의한 IL-10 생성을 나타내는 막대 그래프이다. 단일클론성 세포를 IL-1 없이, IL-1과 함께, 또는 IL-1 + CMT-5와 함께 배양한 것에서는 내인성 IL-10의 생성이 전혀 감지되지 않는 결과를 얻었다. 그러나, IL-1 1 ng/㎖ + CMT-3 5 ㎍/ml와 함께 배양하면 48 시간 말엽에 내인성 IL-10이 약 160 pg/㎖으로 생성되었다. 유사하게, IL-1 + CMT-8 5 ㎍/㎖을 단핵 세포에 첨가하여 배양하면 IL-10의 내인성 생성이 약 180 pg/㎖ 까지 증가되었다. 이는 내인성 IL-10 생성이 약 16 배 까지 증가한 것을 나타낸다.
실시예 3
IL-1 자극 인간 활액 섬유아세포종 세포에 대한 테트라시클린의 효과
인간 활액 섬유아세포종 세포 (SF)를 150 ㎤ 조직 배양 플라스크 내의 글루 타민 2 밀리몰/ℓ, 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖ 및 페니실린 100 단위가 보충된 DMEM 배지 중의 1% FBS를 함유한 배지 중에서 배양하였다. 배양물은 또한 하기를 함유하였다: (a) IL-1 1 ng/㎖; (b) IL-1 1 ng/㎖ + CMT-5 5 ㎍/㎖; (c) IL-1 1 ng/㎖ + CMT-3 5 ㎍/㎖; 및 (d) CMT-5 5 ㎍/ml의 대조군. 세포들을 48 시간 동안 인큐베이션하였다. 메신저 RNA를 단리하고, 노던 블롯 분석법에 의해 IL-10 생성을 분석하였다.
도 3을 살펴보면, 내인성 IL-10 mRNA 발현 또는 생성을 노던 블롯 분석법을 이용한 흡수 단위에 근거하여 그래프로 나타내었다. CMT-3은 흡수 단위의 증가로 나타나듯이 내인성 IL-10 생성을 크게 촉진시켰다. 도 4를 살펴보면, SF 세포 중에서 내인성 IL-10이 약 25 pg/㎖까지 생성되었다. IL-1 + CMT-5로 자극된 세포에서는 내인성 IL-10 생성이 증가되지 않았다. 이러한 결과는 화학적으로 변형된 특정 테트라시클린 유도체가 SF 세포 중에서 내인성 IL-10 생성을 촉진할 수 있음을 보여준다.
실시예 4
IL-1 자극 피부 섬유아세포종 세포에 대한 테트라시클린의 효과
피부 섬유아세포종 세포 (DF)를 150 ㎤ 조직 배양 플라스크 내의 글루타민 2 밀리몰/ℓ, 스트렙토마이신 100 ㎍/㎖ 및 페니실린 100 단위가 보충된 DMEM 배지 중의 1% FBS를 함유한 배지 중에서 배양하였다. 배양물은 또한 하기를 함유하였다: (a) 첨가물 없음; (b) IL-1 1 ng/㎖; (c) IL-1 1 ng/㎖ + CMT-5 5 ㎍/㎖; 및 (d) IL-1 1 ng/㎖ + CMT-3 5 ㎍/㎖. 사람 IL-10에 결합한 단일클론성 항체 를 혼입한 ELISA 킷트를 이용하여, 내인성 IL-10 생성을 측정하였다. 배양물을 48 시간 동안 인큐베이션하였다.
DF 세포는 IL-1 및 CMT-3을 첨가했을 때 IL-10의 내인성 생성이 관찰되지 않았다. DF 세포는 IL-1 + CMT-5를 첨가했을 때도 유사한 결과를 보였다. 이러한 데이타는 DF 세포가 내인성 IL-10을 생성하지 않음을 입증한다. 이 결과를 도 4에 그래프로 나타내었으며, 그래프는 IL-1, IL-1 + CMT-5 및 IL-1 + CMT-3으로 자극된 인간 DF 세포, 인간 SF 세포 및 인간 PBMNC에서의 내인성 IL-10 생성을 요약한 3차원 그래프이다.
실시예 5
생성된 내인성 IL-10이 생물학적으로 활성인지를 결정하기 위해 다음 실험을 고안하였다. 내인성 IL-10의 생물학적 활성은 두개의 지시 세포선 U937 (ATCC, 기탁 번호 CRL 1593, 매릴랜드주 록빌) 및 HL-60 (ATCC, 기탁 번호 CCL 240, 매릴랜드주 록빌) 중에서 시토킨 TNFα 및 IL-1 생성을 억제하는 능력으로 측정하였다. 이 세포선들을 1 ㎖ 평반 웰에서 배양하였다 (1 X 106 세포/㎖). 실험에 사용된 상청액을 얻기 위해, PBMNC를 IL-1 1 ng/㎖ + CMT-8 5 ㎍/㎖로 자극하고 48 시간 동안 인큐베이션하였다. 이 상청액은 IL-10 1.23 pg/㎖을 함유하였다. 세포선 HL-60은 (a) LPS 5 ㎍/㎖; (b) LPS 5 ㎍/㎖ + CMT-8 5 ㎍/㎖로 처리한 PBMNC로부터 얻은 20% 상청액; (c) LPS 5 ㎍/㎖ + CMT-8 5 ㎍/㎖로 처리한 PBMNC로부터 얻은 20% 상청액 + 항 IL-10 항체 (인도젠, 인크.)와 함께 배양하였다. U937 세포는 (a) LPS 5 ㎍/㎖; (b) LPS 5 ㎍/㎖ + CMT-8 5 ㎍/㎖로 처리한 PBMNC로부터 얻은 20% 상청액; (c) LPS 5 ㎍/㎖ + CMT-8 5 ㎍/㎖로 처리한 PBMNC로부터 얻은 20% 상청액 + 항 IL-10 항체 (인도젠, 인크.)와 함께 배양하였다.
도 5는 U937 및 HL-60 세포 배양물에서 시토킨 TNFα 및 IL-1의 억제를 통해 측정한 IL-10의 생물학적 활성을 예시하는 그래프이다. 내인성 TNFα 및 IL-1 생성은 생성된 시토킨의 양을 pg/㎖로 분석하는 ELISA법을 이용하여 측정하였다. CMT-8로 자극한 PBMNC로부터 얻어진 상청액 (sup)은 U937 및 HL-60 세포에서 내인성 TNFα 및 IL-1 생성을 하향 조정하였다. 이 효과는 항 IL-10 항체 (anti-IL-10)에 의해 방해될 수 있다. 이러한 데이터는 화학적으로 변형된 특정 테트라시클린 유도체가 IL-1 및 TNFα 생성을 억제하거나 하향 조정하는 내인성 IL-10의 생성을 촉진함을 분명히 보여준다.
그리하여, 현재 본 발명의 바람직한 실시 양태로 여겨지는 것들을 기재하였으나, 당업자라면 본 발명의 사상을 벗어남 없이 다른 추가 실시 양태가 구성될 수 있고, 하기 기재된 청구 범위 내에서의 추가 수정 및 변형이 모두 포함됨을 인정할 것이다.

Claims (21)

  1. 화학적으로 변형된 테트라시클린 (CMT)의 유도체인 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-3) 또는 5-히드록시-6-α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-8)을, 인터루킨-10 생성을 촉진하는 양으로 함유하는,
    염증, 암, 이식편대숙주병, 지질다당류 내독소 쇽, 기능저하성 골수 질환, 혈소판 감소증, 보철 관절 이식물의 느슨해짐, 골다공증, 척수관절증, 파젯트병, 염증성 장질환, 관절염, 골관절염, 류마티스양관절염, 전신성 홍반성 루프스 및 연결 조직 질환의 억제 또는 치료를 위한 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학적으로 변형된 테트라시클린 유도체가 실질적으로 항균 활성 효과가 없는 것인 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 6-데메틸-6-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-3)을 함유하는 것인 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, 5-히드록시-6-α-데옥시-4-데디메틸아미노테트라시클린 (CMT-8)을 함유하는 것인 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 제 1 항에 있어서, 경구로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  19. 제 1 항에 있어서, 전신적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 국부적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 방출 제어 전달 시스템에 의해 전신적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
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