ES2258854T3 - Uso de derivados de tetraciclina para potenciar la produccion de interleucina 10. - Google Patents
Uso de derivados de tetraciclina para potenciar la produccion de interleucina 10.Info
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Abstract
Uso de una cantidad eficaz de un derivado de tetraciclina seleccionado del grupo que consiste en oxitetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, minociclina, metaciclina, demeclociclina, 4- desdimetilaminotetraciclina (CMT-1), tetraciclinonitrilo (CMT-2), 6-desmetil-6-desoxi-4- desdimetilaminotetraciclina (CMT-3), 7-cloro-4- desdimetilaminotetraciclina (CMT-4), tetraciclinopirazol (CMT-5), 4-hidroxi-4-desdimetilaminotetraciclina (CMT- 6), 12a-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina (CMT-7), 6- hidroxi-6-a-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina (CMT- 8), 4-desdimetilamino-12-a-desoxianhidrotetraciclina (CMT-9), y 7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4- desdimetilaminotetraciclina (CMT-10) para la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero que padece una enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en inflamación, enfermedad de injerto contra huésped, infección viral, infección fúngica, choque por endotoxina lipopolisacárida, enfermedad por función de médula óseadeprimida, trombocitopenia, aflojamiento de la junta protésica, osteoporosis, espondiloartropatías, enfermedad de Paget, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, enfermedad autoinmunitaria, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y enfermedad del tejido conjuntivo, en el que la enfermedad o estado se asocia con, o está mediado por, una producción de IL-1 y TNFa aumentada o excesiva, en el que sería beneficioso potenciar la producción de interleucina-10 endógena.
Description
Uso de derivados de tetraciclina para potenciar
la producción de interleucina 10.
La presente invención se refiere al uso de
derivados de tetraciclina para potenciar la producción de
interleucina-10 endógena (IL-10 en
lo sucesivo en el presente documento) en células o tejidos de
mamíferos.
Interleucinas, interferones, factores
estimulantes de colonias y el TNF\alpha son ejemplos de un grupo
de varias proteínas de múltiples funciones denominadas citocinas.
Las citocinas son una clase de proteínas solubles segregadas que
están presentes normalmente en una concentración muy baja en una
diversidad de células. Las células linfoides, hemopoyéticas
inflamatorias y otras células tales como células del tejido
conjuntivo (por ejemplo, fibroblastos, osteoblastos) segregan una
diversidad de citocinas que regulan las respuestas de fase
inmunitaria, inflamatoria, de reparación y aguda mediante el control
de la proliferación, diferenciación y funciones de efector
celulares. Los efectos de las citocinas están mediados mediante el
enlace a receptores de alta afinidad sobre tipos de células
específicos. Collier et al., Trends in Pharmacol. Sci.
10: 427-431 (1989).
Por ejemplo, la citocina
interleucina-1 (IL-1) se produce en
tipos de células tales como macrófagos, sinoviocitos,
queratinocitos, condrocitos y leucocitos polimorfonucleares. Se sabe
que desempeñan un papel en numerosos estados, en particular en
estados acompañados por inflamación.
Diversos efectos dañinos se asocian con un
aumento de la IL-1. Por ejemplo, en la artritis la
IL-1 estimula los sinoviocitos asociados con la
hipertrofia sinovial. Además, la IL-1 potencia la
ruptura de la matriz de cartílago e inhibe la reparación de
cartílago mediante condrocitos. Esta citocina también induce la
resorción ósea y por tanto puede estar implicada en la pérdida de
la densidad ósea observada en la artritis reumatoide. Weinblatt
et al., Journal of Rheumatology 19: (Sup. 32):
85-91 (1992).
Una producción de IL-1 excesiva
puede provocar fiebre, emaciación muscular y somnolencia. Para una
revisión de las actividades biológicas de la IL-1,
véase Larrick et al., Immunology Today 10:
61-66 (1989). Por tanto, desde un punto de vista
terapéutico se desea inhibir la actividad biológica específica de la
IL-1.
Un método para inhibir la actividad de la
IL-1 es mediante el uso de la terapia génica
sistémica. La patente de los EE.UU. número 5.766.585 describe un
método para tratar la inflamación por artritis reumatoide y otras
enfermedades autoinmunitarias en un mamífero mediante la
administración de un vector recombinante que codifica para un
antagonista de la IL-1.
El TNF\alpha es una citocina que induce la
producción de IL-1. El TNF\alpha es un péptido de
diecisiete kDa producido por macrófagos activados así como por una
amplia variedad de otras células durante las respuestas
inmunológicas del huésped frente a infecciones microbianas y
enfermedades neoplásicas. También se reconoce que esta citocina es
un mediador importante en la respuesta inflamatoria. Beutler et
al., Ann. Rev. Immunol. 7: 625 (1989). Por tanto, desde
un punto de vista terapéutico se desea inhibir la actividad
biológica específica del TNF\alpha así como de la
IL-1.
Otra citocina importante es la
IL-10, un péptido de 35-40 kDa
producido por linfocitos T cooperadores, linfocitos B, monocitos,
macrófagos y otros tipos de células. In vitro, la
IL-10 ha demostrado propiedades inmunosupresoras
tal como se pone en evidencia por su capacidad para suprimir la
producción de citocina, incluyendo la IL-1 y el
TNF\alpha (para una revisión, véase Fiorentino et al.,
Journal of Immunology 147: 3815 (1991)).
La IL-10 también inhibe la
activación de otras citocinas inflamatorias, y por tanto tiene una
potente actividad antiinflamatoria. También se conoce que la
IL-10 estimula la proliferación de mastocitos y
timocitos. Moore et al.,
"Interleukin-10", Annual Review in
Immunology 11: 165-190 (1993).
Ha resultado de reciente interés administrar la
IL-10 en el tratamiento de ciertos estados
caracterizados por una producción excesiva de IL-1
y TNF\alpha. Tales enfermedades o estados incluyen aflojamiento de
implantes de junta protésica, inflamación, diabetes, cáncer,
enfermedades de injerto contra huésped, infecciones virales,
fúngicas y bacterianas, choque por endotoxina lipopolisacárida,
enfermedades por función de médula ósea deprimida, trombocitopenia,
osteoporosis, espondiloartropatías, enfermedad de Paget, enfermedad
inflamatoria del intestino, artritis, osteoartritis, enfermedades
autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico y enfermedades del tejido conjuntivo.
Por ejemplo, se ha mostrado in vitro que
la IL-10 purificada suprime ciertos tipos de
infecciones virales. La patente de los EE.UU. número 5.665.345
describe un método para inhibir la replicación del virus de
inmunodeficiencia humano, el retrovirus, y el sarcoma de Kaposi en
células humanas mediante la administración de
IL-10.
También se ha sugerido la IL-10
para su uso en el tratamiento de ciertos cánceres. La patente de los
EE.UU. número 5.570.190 describe la administración de
IL-10 exógena para tratar mamíferos que padecen
leucemia mielógena aguda y leucemia linfocítica aguda. Se dice que
la IL-10 debe administrarse en la forma o bien
purificada o bien recombinante y se cree que inhibe la
proliferación de blastocitos en la leucemia aguda. Sin embargo, hay
un enorme gasto asociado con la preparación de una forma parenteral
purificada o recombinante de IL-10.
De manera similar, se ha mostrado que la
IL-10 inhibe la metástasis de médula ósea en ratones
inmunodeficientes combinados graves. Steams et al.,
Invasion Metastasis 17(2): 62-74
(1997).
Los enfoques convencionales anteriores para
tratar estados caracterizados por una producción excesiva de
IL-1 y TNF\alpha se han limitado a la
administración de IL-10 exógena purificada o
recombinante por vía intravenosa. Dado que la IL-10
es una proteína, es difícil realizar una infusión intravenosa en un
mamífero porque las proteínas a menudo se lixivian fuera de la
disolución y se unen al plástico o vidrio usado en los juegos de
administración por vía intravenosa. También, a menudo las proteínas
son incompatibles y precipitan cuando se mezclan con disoluciones
fisiológicas tales como de dextrosa o salina. Además, las vías oral
y tópica no están disponibles para la administración de la
IL-10. La vía oral no esta disponible porque la
proteína se degrada en el tracto gastrointestinal.
Ninguno de los enfoques anteriores sugiere
potenciar la producción de IL-10 endógena en
mamíferos para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o
estados usando compuestos que estén aprobados para su uso en seres
humanos y estén disponibles para las vías oral, inyectable y
tópica.
El compuesto, tetraciclina, muestra la siguiente
estructura general:
El sistema de numeración del núcleo cíclico es
tal como sigue:
La tetraciclina así como los derivados
5-OH (terramicina) y 7-Cl
(aureomicina) existen en la naturaleza, y son antibióticos bien
conocidos. Las tetraciclinas naturales pueden modificarse sin perder
sus propiedades antibióticas, aunque deben conservarse ciertos
elementos de la estructura. Las modificaciones que pueden o no
realizarse a la estructura básica de la tetraciclina se han revisado
por Mitscher en The Chemistry of Tetracyclines, capítulo 6,
Marcel Dekker, Publishers, Nueva York (1978). Según Mitscher, los
sustituyentes en las posiciones 5-9 del sistema
cíclico de la tetraciclina pueden modificarse sin la pérdida
completa de las propiedades antibióticas. Sin embargo, los cambios
en el sistema cíclico de base o la sustitución de los sustituyentes
en las posiciones 1-4 y 10-12
conducen generalmente a tetraciclinas sintéticas con una actividad
antimicrobiana sustancialmente menor o eficazmente nula. Un ejemplo
de tetraciclinas modificadas químicamente (CMT en lo sucesivo en el
presente documento) es
4-desdimetilaminotetraciclina, que se considera
comúnmente que es una tetraciclina no antimicrobiana.
El uso de antibióticos de tetraciclina, aunque
eficaz, puede conducir a efectos secundarios indeseados. Por
ejemplo, la administración prolongada de tetraciclinas antibióticas
puede reducir o eliminar la flora sana, tal como la flora
intestinal, y puede conducir a la producción de organismos
resistentes al antibiótico o a la proliferación de hongos y
levaduras oportunistas. Estos efectos secundarios del tratamiento
prolongado con tetraciclina pueden ser particularmente
desventajosos para pacientes con diabetes porque estos pacientes
son particularmente susceptibles a las infecciones y una curación
alterada de las heridas que podría, en algún momento futuro,
requerir tratamiento antibiótico para combatir la infección.
Además de sus propiedades antibióticas, las
tetraciclinas se han descrito como que tienen una variedad de otros
usos. Por ejemplo, también se sabe que las tetraciclinas inhiben la
actividad de las enzimas destructoras de colágeno tales como
colagenasa, gelatinasa, macrófago elastasa y colagenasa bacteriana
de mamíferos. Golub et al., J. Periodont. Res.
20:12-23 (1985); Golub et al., Crit. Revs. Oral
Biol. Med. 2: 297-322 (1991); las patentes de
los EE.UU. números 4.666.897; 4.704.383; 4.935.411; 4.935.412.
Además, se sabe que las tetraciclinas inhiben la emaciación y
degradación de proteínas en el músculo esquelético de mamíferos,
patente de los EE.UU. número 5.045.538.
\newpage
Además, se ha demostrado que las tetraciclinas
potencian la síntesis de proteínas óseas en la patente de los
EE.UU. con número de referencia 34.656 y que reducen la resorción
ósea en el cultivo de órganos en la patente de los EE.UU. número
4.704.383.
De manera similar, la patente de los EE.UU.
número 5.532.227 concedida a Golub et al., describe que las
tetraciclinas pueden mejorar la glucosilación excesiva de
proteínas. En particular, las tetraciclinas inhiben la reticulación
excesiva de colágeno lo que resulta de una glucosilación excesiva
del colágeno en la diabetes.
Estas propiedades provocan que las tetraciclinas
sean útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades. Por
ejemplo, ha habido una variedad de sugerencias de que las
tetraciclinas, incluyendo las tetraciclinas no antimicrobianas, son
eficaces en el tratamiento de la artritis. Véase, por ejemplo,
Greenwald et al., "Tetracyclines Suppress
Metalloproteinase Activity in Adjuvant Arthritis and, in Combination
with Flurbiprofen, Ameliorate Bone Damage", Journal of
Rheumatology 19: 927-938 (1992); Greenwald et
al., "Treatment of Destructive Arthritic Disorders with MMP
Inhibitors: Potential Role of Tetracyclines in, Inhibition of Matrix
Metalloproteinases: Therapeutic Potential", Annals of the New
York Academy of Sciences 732: 181-198 (1994);
Kloppenburg et al., "Minocycline in Active Rheumatoid
Arthritis," Arthritis Rheum 37:
629-636(1994); Ryan et al.,
"Potential of Tetracycline to Modify Cartilage Breakdown in
Osteoarthritis," Current Opinion in Rheumatology 8:
238-247(1996); O'Dell et al.,
"Treatment of Early Rheumatoid Arthritis with Minocycline or
Placebo," Arthritis Rheum
40:842-848(1997).
También se han sugerido las tetraciclinas para
su uso en el tratamiento de enfermedades de la piel. Por ejemplo,
White et al., Lancet, 29 de abril, pág. 966 (1989)
notifica que la tetraciclina minociclina es eficaz en el
tratamiento de la epidermolisis bulosa distrófica, que es un estado
de la piel potencialmente mortal que se cree que está relacionado
con un exceso de colagenasa.
La eficacia de la tetraciclina en los trastornos
de la piel también se ha estudiado por Elewski et al., Journal
of the American Academy of Dermatology 8:
807-812 (1983). Elewsky et al. describe que
los antibióticos de tetraciclina pueden tener actividad
antiinflamatoria en las enfermedades de la piel.
De manera similar, Plewig et al., Journal of
Investigative Dermatology 65:532 (1975), describe experimentos
diseñados para probar la hipótesis de que los antimicrobianos son
eficaces en el tratamiento de dermatosis inflamatorias. Los
experimentos de Plewig et al. establecen que las
tetraciclinas tienen propiedades antiinflamatorias en el
tratamiento de pústulas inducidas por parches de yoduro de
potasio.
El uso de tetraciclinas en combinación con
agentes antiinflamatorios no esteroideos se ha estudiado en el
tratamiento de trastornos inflamatorios de la piel provocados por
acné vulgar. Wong et al., Journal of American Academy of
Dermatology 1: 1076-1081 (1984), estudiaron la
combinación de tetraciclina e ibuprofeno y encontraron que la
tetraciclina era un agente eficaz contra al acné vulgar mientras que
el ibuprofeno era útil para reducir la inflamación resultante por
la inhibición de ciclooxigenasa. Funt et al., Journal of the
American Academy of Dermatology 13: 524-525
(1985), describieron resultados similares mediante la combinación de
dosis antimicrobianas de minociclina con ibuprofeno.
Un derivado de tetraciclina antimicrobiano, la
doxiciclina, se ha usado para inhibir la producción de nitrato.
D'Agostino et al., Journal of Infectious Diseases: 177:
489-92 (1998), describe experimentos en los que la
doxiciclina, administrada a ratones inyectados con lipopolisacárido
(LPS en lo sucesivo en el presente documento) bacteriano, ejercía
un efecto protector mediante la inhibición de la producción de
nitrato mediante un mecanismo independiente de la
IL-10. Los experimentos llevados a cabo in
vitro también mostraron que la doxiciclina inhibía la síntesis
de óxido nítrico por macrófagos activados por LPS sin potenciar la
liberación de IL-10 endógena. Estos datos son
contrarios a los resultados de la presente invención.
Basado en lo anterior, se ha encontrado que las
tetraciclinas son eficaces en diferentes tratamientos. Sin embargo,
no ha habido sugerencias de ningún tipo de que las tetraciclinas
puedan usarse para potenciar la producción endógena de
IL-10.
Por consiguiente, una de las ventajas de la
presente invención es que supera las limitaciones anteriores de
administrar IL-10 exógena y proporciona un método
para potenciar la producción de IL-10 endógena en
células de mamíferos. Otras ventajas se presentarán en sí mismas
fácilmente para el experto.
Ahora se ha descubierto que éstos y otros
objetos pueden lograrse mediante la presente invención, que
proporciona el uso de derivados de tetraciclina para potenciar la
protección de interleucina-10 endógena en células o
tejidos de mamífero.
Las realizaciones preferidas de la invención se
han elegido con fines de ilustración y descripción. Las
realizaciones preferidas de ciertos aspectos se muestran en los
dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 es una gráfica de comportamiento que
ilustra la producción de IL-10 por macrófagos de
sangre periférica humanos estimulados por LPS en una respuesta que
depende de la dosis a CMT-3
(6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina)
y CMT-5 (tetraciclinapirazol).
La figura 2 es una ilustración de gráfica de
barras de la producción de IL-10 por monocitos de
sangre periférica humanos estimulados con IL-1,
IL-1 + CMT-5 (tetraciclinapirazol),
IL-1 + CMT-3
(6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina)
e IL-1 + CMT-8
(6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-4-desdimetilaminotetraciclina).
La figura 3 es una ilustración de gráfica de
barras de la expresión de ARNm de la IL-10 en
fibroblastos sinoviales humanos de tercer paso en cultivo
determinada por análisis de northern blot cuando se estimula con
IL-1, IL-1 + CMT-3
(6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina)
e IL-1 + CMT-5
(tetraciclinapirazol).
La figura 4 es una gráfica tridimensional de
respuesta que depende de la dosis que ilustra la producción de
IL-10 en fibroblastos dérmicos humanos, fibroblastos
sinoviales humanos, y monocitos de sangre periférica humanos
estimulados con IL-1, IL-1 +
CMT-5 (tetraciclinapirazol) e IL-1 +
CMT-3
(6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina).
La figura 5 es una ilustración gráfica de la
actividad biológica de la IL-10 tal como se mide
mediante la inhibición de las citocinas TNF\alpha e
IL-1 en cultivos de células U937 y
HL-60. Específicamente, se estimularon las células
HL-60 con LPS solo, entonces se estimularon las
células HL-60 con sobrenadante a partir de monocitos
de sangre periférica humanos que tenían IL-1 +
CMT-8 añadidos. Se estimularon las células U937 con
LPS, entonces con sobrenadante a partir de monocitos de sangre
periférica humanos que tenían LPS + CMT-8 añadidos.
Las cantidades de TNF\alpha e IL-1 producidas se
midieron usando ELISA. La producción de TNF\alpha e
IL-1 endógenas se aumentó cuando se añadió el
anticuerpo anti-IL-10 a las células
U937 y HL60.
La presente invención es útil para potenciar la
producción de IL-10 endógena, que se sabe que inhibe
o regula por disminución la producción de IL-1 y
TNF\alpha. Tal como se usa en el presente documento, potenciar la
producción de IL-10 endógena se define como
aumentar o regular por aumento los niveles de citocina
IL-10 sustancialmente por encima de los niveles
normales in vivo, dentro de un mamífero o in vitro,
dentro de células o tejido de mamífero. Preferiblemente, la
producción de IL-10 endógena se potencia al menos en
desde aproximadamente un 10% hasta aproximadamente un 1.600% por
encima de los niveles normales. Regular por aumento la
IL-10 endógena da como resultado la regulación por
disminución de las citocinas IL-1 y TNF\alpha.
La presente invención puede usarse in
vivo, in vitro, y ex vivo, por ejemplo, en
mamíferos vivos así como en sistemas celulares, de órganos o de
tejidos en cultivo. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, seres
humanos, así como animales domésticos tales como perros y gatos,
animales de laboratorio, tales como ratas y ratones, y animales de
granja, tales como caballos y vacas. Los tejidos, tal como se usa en
el presente documento, son una agregación de células especializadas
de forma similar que juntas realizan ciertas funciones especiales.
Los sistemas celulares en cultivo incluyen cualquier célula que
produzca IL-10, tal como monocitos de sangre
periférica humanos o fibroblastos sinoviales.
La práctica in vivo de la invención
permite la aplicación para el alivio o la paliación de enfermedades,
estados, y síndromes médicos y veterinarios. En particular, el
método proporciona un medio para proteger mamíferos que padecen
enfermedades u otros estados asociados con o mediados por una
producción de IL-1 y TNF\alpha aumentada o
excesiva en la que sería beneficioso potenciar la producción de
IL-10 endógena. Tales estados o enfermedades
incluyen inflamación, enfermedades de injerto contra huésped,
infecciones virales, fúngicas, choque por endotoxina
lipopolisacárida, enfermedades por función de médula ósea deprimida,
trombocitopenia, aflojamiento de la junta protésica, osteoporosis,
espondiloartropatías, enfermedad de Paget, enfermedad inflamatoria
del intestino, artritis, osteoartritis, enfermedades
autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso
sistémico y enfermedades del tejido conjuntivo.
Un derivado de tetraciclina, tal como se usa en
el presente documento, muestra la siguiente estructura general:
El sistema de numeración del núcleo de múltiples
anillos es tal como sigue:
La tetraciclina, así como los derivados
5-OH (oxitetraciclina, por ejemplo, terramicina) y
7-Cl (clorotetraciclina, por ejemplo, aureomicina),
existen en la naturaleza, y son antibióticos bien conocidos. Las
tetraciclinas semisintéticas incluyen, por ejemplo, doxiciclina,
minociclina y metaciclina.
El uso de antibióticos de tetraciclina, aunque
resulta generalmente eficaz para el tratamiento de infecciones,
puede conducir a efectos secundarios indeseados. Por ejemplo, la
administración prolongada de tetraciclinas antibióticas puede
reducir o eliminar la flora sana, tal como la flora intestinal, y
puede conducir a la producción de organismos resistentes al
antibiótico o a la proliferación de hongos y levaduras. Normalmente,
estas desventajas significativas excluyen los regimenes de
tratamiento que requieren la administración crónica de estos
compuestos.
Se ha definido una clase de compuestos que están
estructuralmente relacionados con las tetraciclinas antibióticas,
pero de los que se ha eliminado sustancial o completamente su
actividad antibiótica mediante modificación química. La eliminación
sustancial de la actividad antibiótica se produce cuando la
actividad antibiótica es sustancialmente inferior a la de la
tetraciclina. Preferiblemente, la actividad antibiótica es al menos
aproximadamente diez veces inferior a la de la tetraciclina, y más
preferiblemente al menos aproximadamente cinco veces inferior a la
de la tetraciclina.
Las modificaciones que pueden o no realizarse a
la estructura básica de la tetraciclina se revisaron por Mitscher,
L.A., The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker,
Nueva York (1978), capítulo 6. Según Mitscher, la modificación en
las posiciones 5-9 del sistema cíclico de la
tetraciclina puede realizarse sin provocar la pérdida total de las
propiedades antibióticas. Sin embargo, los cambios en la estructura
básica del sistema cíclico, o la sustitución de sustituyentes en
las posiciones 1-4 ó 10-12,
generalmente conducen a tetraciclinas sintéticas que tienen una
actividad antibacteriana sustancialmente inferior, o esencialmente
nula.
Los derivados de tetraciclinas modificadas
químicamente (CMT) incluyen, por ejemplo,
4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-1), tetraciclinonitrilo
(CMT-2),
6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-3),
7-cloro-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-4), tetraciclinopirazol
(CMT-5),
4-hidroxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-6),
12\alpha-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-7),
5-hidroxi-6-\alpha-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-8),
4-desdimetilamino-12-\alpha-desoxianhidrotetraciclina
(CMT-9), y
7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-10). Todas son útiles como tetraciclinas no
antibacterianas que potencian la producción endógena de
IL-10.
Los derivados de tetraciclina particularmente
preferidos adecuados para su uso según la presente invención
incluyen
6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-3),
6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-8), y tetraciclinopirazol
(CMT-5).
En la presente invención también se consideran
los derivados de tetraciclina que poseen actividad antibacteriana.
Sin embargo, tales compuestos se emplean preferiblemente en una
cantidad que no tiene sustancialmente ninguna actividad
antibacteriana pero que es eficaz para potenciar la producción
endógena de IL-10 en células o tejidos de
mamíferos. Los compuestos preferidos de este tipo incluyen
doxiciclina, demeclociclina, y minociclina.
Los derivados de tetraciclinas modificadas
químicamente y antimicrobianos pueden realizarse mediante métodos
conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Mitscher, L.A., The
Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, Nueva
York (1978), capítulo 6, y las patentes de los EE.UU. 4.704.383 y
5.532.227.
En la presente invención, se administra una
cantidad eficaz de derivado de tetraciclina. Una cantidad eficaz
tal como se usa en el presente documento es aquella cantidad eficaz
para lograr el resultado especificado de potenciación de la
producción de IL-10 endógena. Preferiblemente, el
derivado de tetraciclina se proporciona en una cantidad que tiene
poca o ninguna actividad antimicrobiana. Un derivado de tetraciclina
no es eficazmente antimicrobiano si no impide de forma
significativa el crecimiento de microbios. Por consiguiente, el
método puede emplear de manera beneficiosa un derivado de
tetraciclina que se ha modificado químicamente para reducir o
eliminar sus propiedades antimicrobianas. En la presente invención
se prefiere el uso de tales tetraciclinas modificadas químicamente
ya que pueden usarse en niveles más superiores que las tetraciclinas
antimicrobianas, mientras que evitan ciertas desventajas, tales
como la destrucción indiscriminada de microbios beneficiosos, y la
aparición de microbios resistentes, que a menudo acompañan al uso de
cantidades antimicrobianas o antibacterianas de tales
compuestos.
Los derivados de tetraciclina útiles según el
método de la invención parecen mostrar su efecto beneficioso de una
manera que depende de la dosis. Por tanto, se ha observado que la
administración de cantidades mayores de un derivado de tetraciclina
potencia la producción de IL-10 endógena en un grado
mayor que la administración de cantidades menores. Además, se ha
observado una eficacia con dosis inferiores al nivel al que se
observa toxicidad.
La dosis máxima para un sujeto es la dosis
máxima que no provoca efectos secundarios indeseables o
intolerables. Por ejemplo, el compuesto de tetraciclina puede
administrarse en una cantidad de desde 0,1 mg/kg/día hasta 30
mg/kg/día, y preferiblemente desde 1 mg/kg/día hasta 18 mg/kg/día.
Para el propósito de esta invención, los efectos secundarios pueden
incluir la actividad antimicrobiana o antibacteriana clínicamente
significativa, así como efectos tóxicos. Por ejemplo, una dosis en
exceso de 50 mg/kg/día probablemente produciría efectos secundarios
en la mayoría de los mamíferos, incluyendo los seres humanos. En
todo caso, el médico se guía por la experiencia y el conocimiento
en el campo, y la presente invención incluye sin limitación dosis
que son eficaces para lograr el efecto descrito.
La invención implica administrar o proporcionar
un derivado de tetraciclina en una cantidad que es eficaz para
potenciar la producción de IL-10 en células o tejido
de mamífero o en un mamífero.
La administración de derivados de tetraciclina
puede lograrse de diversas maneras. En sistemas de tejidos o
células en cultivo, los derivados de tetraciclina pueden
administrarse mediante la puesta en contacto de las células o el
tejido directamente con una cantidad eficaz del derivado de
tetraciclina.
En mamíferos vivos, los derivados de
tetraciclina de la presente invención pueden administrarse de manera
sistémica por las vías parenteral o enteral que también incluyen
los sistemas de administración por liberación controlada. Por
ejemplo, los derivados de tetraciclina de la presente invención
pueden administrarse fácilmente por vía intravenosa (por ejemplo,
inyección intravenosa), que es una vía de administración preferida.
La administración intravenosa puede lograrse mezclando los
derivados de tetraciclina en un vehículo o excipiente farmacéutico
adecuado o según se entiende por los médicos en la técnica.
También se considera el uso por vía oral o
enteral, y pueden usarse formulaciones tales como comprimidos,
cápsulas, píldoras, trociscos, elixires, suspensiones, jarabes,
obleas chicles para administrar el derivado de tetraciclina.
Alternativamente, la administración del derivado
de tetraciclina puede incluir la aplicación tópica. Por
consiguiente, el vehículo se adapta preferiblemente para el uso
tópico. Las composiciones que se consideran que pueden adaptarse
para tal uso tópico incluyen geles, ungüentos, lociones, cremas,
pomadas y similares. El derivado de tetraciclina también puede
incorporarse con una base o matriz de soporte o similar para
proporcionar un vendaje o gasa esterilizada o para quemaduras
preenvasado que puede aplicarse directamente sobre la piel. Por
tanto la aplicación tópica de derivados de tetraciclina en
cantidades de hasta el 25% (p/p) en un vehículo son apropiadas
dependiendo de la indicación. Más preferiblemente, se cree que la
aplicación de derivados de tetraciclina en cantidades de desde el
0,1% hasta el 10% potencia eficazmente la producción de
IL-10 endógena según la invención. Se cree que
estas cantidades no inducen una toxicidad significativa en el sujeto
que está tratándose.
Por ejemplo, en ciertos casos pueden preferirse
compuestos de tetraciclina que sólo tienen una biodistribución
limitada para CMT-2, CMT-6 de
actividad localizada, y se prefieren otros CMT que muestran tal
distribución sustancialmente local por su eficacia localizada para
potenciar la actividad de IL-10 en el sitio de la
herida, sin mostrar una inhibición sistémica más amplia. Sería
deseable la aplicación tópica de estos CMT no absorbibles en
lesiones orales, dado que no se absorberían los CMT en ningún grado
significativo incluso si se tragasen.
También se considera la administración tópica y
sistémica combinada o coordinada de derivados de tetraciclina en la
invención. Por ejemplo, un compuesto de tetraciclina no absorbible,
tal como CMT-2 o CMT-6, puede
administrarse por vía tópica, mientras que un compuesto de
tetraciclina que puede absorberse sustancialmente y distribuirse
sistémicamente de manera eficaz en un sujeto, tal como
CMT-1, CMT-3, CMT-7,
o CMT-8, puede administrarse de manera
sistémica.
La invención se ha desarrollado basada en la
inesperada observación por los solicitantes de que los derivados de
tetraciclina potencian la producción endógena de la citocina
IL-10, que regula por disminución la producción y
actividad biológica de la IL-1 y la TNF\alpha. Los
solicitantes también son conscientes de toda base fisiológica o
bioquímica para esperar que las tetraciclinas potencien la
producción endógena de IL-10 en sistemas que pueden
expresar la IL-10. Por tanto, es sorprendente que se
encuentre que los derivados de tetraciclina potencian la producción
de IL-10 endógena.
El experto en la técnica apreciará la capacidad
de los ejemplos siguientes para demostrar un método para potenciar
la producción de interleucina-10 endógena en
mamíferos. Por consiguiente, los resultados presentados a
continuación muestran claramente que ciertos derivados de
tetraciclinas modificadas químicamente pueden potenciar la
producción de IL-10 endógena en células o tejidos
de mamíferos. Sin embargo, de manera más general estos derivados
pueden usarse en otros sistemas biológicos, y para otras
enfermedades o estados en los que se desea potenciar la producción
de IL-10 endógena.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ayudar a un entendimiento adicional de la invención. Se pretende
que los materiales y condiciones particulares empleados sean
ilustraciones adicionales de la invención.
Se aislaron monocitos de sangre periférica
(PBMNC) obtenidos a partir de donantes de sangre humanos sanos a
partir de concentrados de leucocitos mediante centrifugación por
gradiente de densidad sobre Lymphoprep (Nycomed, Oslo, Noruega).
Usando el procedimiento de Levy y Edgington, Journal of
Experimental Medicine, 151:1232 (1980), se extendieron entonces
las células sobre placas y se les dejó adherirse a placas de
plástico recubiertas con suero humano. Entonces se desprendieron
las células con solución salina de Puck que contenía albúmina de
suero humano y EDTA y se confirmó que había más del 90% de fagocitos
mononucleares mediante examen microscópico de preparaciones de
citocentrífuga tintadas con tinte de Wright-Giemsa
modificado.
Entonces se cultivaron las células durante un
mínimo de 7 días en medio que contenía medio RPMI 1640
(GIBCO; RU) complementado con suero AB humano al 10% (NABI), 2 mMoles/l de glutamina, 1 mMol/l de piruvato, 25 mMoles/l de HEPES, 100 \mug/ml de estreptomicina, y 20 \mug/l de cefotaxima en condiciones no adherentes en vasos de precipitados de teflón. Se recogieron los PBMNC que se diferenciaron en macrófagos (macrófagos derivados de monocitos) del cultivo usando el procedimiento de Liao et al., Blood, 83 (8): 2294-2304 (1994). Se volvieron a suspender los macrófagos derivados de monocitos en medio libre de suero con 1 x 10^{6} células por ml y se extendieron sobre placas de pocillos para diversos experimentos. Se recogieron los medios condicionados y se congelaron a aproximadamente -80ºC para su análisis posterior.
(GIBCO; RU) complementado con suero AB humano al 10% (NABI), 2 mMoles/l de glutamina, 1 mMol/l de piruvato, 25 mMoles/l de HEPES, 100 \mug/ml de estreptomicina, y 20 \mug/l de cefotaxima en condiciones no adherentes en vasos de precipitados de teflón. Se recogieron los PBMNC que se diferenciaron en macrófagos (macrófagos derivados de monocitos) del cultivo usando el procedimiento de Liao et al., Blood, 83 (8): 2294-2304 (1994). Se volvieron a suspender los macrófagos derivados de monocitos en medio libre de suero con 1 x 10^{6} células por ml y se extendieron sobre placas de pocillos para diversos experimentos. Se recogieron los medios condicionados y se congelaron a aproximadamente -80ºC para su análisis posterior.
Se evaluó la viabilidad de los macrófagos
derivados de monocitos en presencia de diversas concentraciones de
CMT (desde aproximadamente 5 \muM hasta aproximadamente 200
\muM) mediante la medición de la capacidad de las células para
reducir biológicamente el compuesto de tetrazolio de MTS
[3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio]
para dar un producto de formazano coloreado (Promega, Madison, WI).
Se observó que no hubo efectos citotóxicos significativos en las
células con concentraciones de CMT de 5 \muM y 10 \muM.
Los medios condicionados contenían cultivos de
macrófagos con los siguientes aditivos: (a) sin LPS bacteriano; (b)
LPS bacteriano (que se sabe que potencia la producción de
IL-1, TNF\alpha, e IL-10) a 0,2
\mug/ml; (c) LPS bacteriano a 0,2 \mug/ml +
CMT-3 (un derivado de tetraciclina que tiene un alto
nivel de actividad anticolagenasa) a 5 \muM; (d) LPS bacteriano a
0,2 \mug/ml + CMT-5 (un derivado de tetraciclina
que no tiene actividad anticolagenasa apreciable) a 10 \muM; (e)
LPS bacteriano a 0,2 \mug/ml + CMT-3 a 10 \muM;
(f) LPS bacteriano a 0,2 \mug/ml + CMT-3 a 20
\muM.
Se analizaron los medios condicionados para
detectar la producción de IL-10 endógena a las 2, 4,
8 y 24 horas tras la incubación de macrófagos en cultivos
celulares, usando un kit ELISA (Endogen, Inc., Woburn, MA) que
incorpora un anticuerpo monoclonal que se une a la
IL-10 humana.
Los resultados se muestran gráficamente en la
figura 1. El cultivo de los macrófagos sin LPS no dio como resultado
la producción de ninguna IL-10 endógena detectable.
Sin embargo, la administración de 0,2 \mug/ml de LPS a los
macrófagos en el cultivo estimuló drásticamente la producción de
IL-10 endógena hasta aproximadamente 180 pg/ml
(picogramos/ml) tras seis horas y hasta aproximadamente 230 pg/ml al
final de las 24 horas.
La administración de CMT-3 a los
macrófagos estimulados por LPS (pero no a los macrófagos en ausencia
de LPS) aumentó la producción de IL-10, de una
manera dependiente de la dosis más allá de los niveles elevados
producidos por el LPS solo. El aumento de la cantidad de dosis
hasta aproximadamente 5 \muM de CMT-3 no aumentó
el nivel de producción de IL-10 endógena. Tras 8
horas, las dosis de 10 \muM y 20 \muM de CMT-3
aumentaron la producción de IL-10 endógena en desde
aproximadamente un 50% hasta aproximadamente un 100%,
respectivamente, más allá del nivel de IL-10
producida por el LPS solo.
De manera similar, 10 \muM de
CMT-3 y 20 \muM de CMT-3 siguieron
aumentando la producción de IL-10 endógena hasta
aproximadamente 380 pg/ml y aproximadamente 400 pg/ml
respectivamente, al final de las 24 horas. Las dosis de
CMT-5 a 10 \muM produjeron el mismo aumento en la
producción de IL-10 endógena que 10 \muM de
CMT-3, en el periodo de tiempo de 8 horas. Esto
representa un aumento de desde aproximadamente el 50% hasta
aproximadamente el 100% en la producción de IL-10
endógena más allá del nivel de IL-10 producida por
el LPS solo. Sin embargo, el CMT-5 a 10 \muM no
siguió aumentando la producción de IL-10 endógena,
como el CMT-3, con periodos de incubación
superiores de 24 horas.
Se aislaron recientemente PBMNC humanos
obtenidos a partir de donantes de sangre humanos sanos a partir de
concentrados de leucocitos mediante centrifugación por gradiente de
densidad sobre Ficoll-Paque (Pharmacia, EE.UU.)
Entonces se cultivaron las células en medio que
contenía medio RPMI 1640 (GIBCO, RU) complementado con SBF (suero
bovino fetal) al 1%, 2 mMoles/l de glutamina, 100 \mug/ml de
estreptomicina, y 100 unidades de penicilina en placas de cultivo
tisular de 24 pocillos. Se volvieron a suspender los PBMNC en medio
libre de suero con 1 x 10^{6} células por ml y se extendieron
sobre placas de pocillos para diversos experimentos. Se recogieron
los medios condicionados y se congelaron a aproximadamente -20ºC
para su análisis posterior.
Los medios condicionados contenían cultivos de
PBMNC con los siguientes aditivos: (a) sin IL-1; (b)
IL-1 a 1 ng/ml; (c) IL-1 a 1 ng/ml
+ CMT-5 (tetraciclinapirazol) a 5 \mug/ml; (d)
IL-1 a 1 ng/ml + CMT-3 a 5
\mug/ml; y (e) IL-1 a 1 ng/ml +
CMT-8 a 5 \mug/ml.
Se analizaron los medios condicionados para
detectar la producción de IL-10 endógena tras un
periodo de incubación de 48 horas usando ELISA (Endogen, Inc.,
Woburn, MA) que incorporaba un anticuerpo monoclonal que se une a
la IL-10 humana.
La figura 2 es una ilustración en gráfico de
barras de la producción de IL-10 por PBMNC humanos.
El cultivo de células mononucleares sin IL-1, con
IL-1, o con IL-1 +
CMT-5 no dio como resultado la producción de ninguna
IL-10 endógena detectable. Sin embargo, el cultivo
con 1 ng/ml de IL-1 + 5 \mug/ml de
CMT-3 produjo IL-10 endógena en una
cantidad de hasta aproximadamente 160 pg/ml al final de las 48
horas. De manera similar, el cultivo con IL-1 + 5
\mug/ml de CMT-8 añadido a las células
mononucleares aumentó la producción endógena de
IL-10 hasta aproximadamente 180 pg/ml. Esto
representa un aumento de hasta aproximadamente dieciséis veces de la
producción de IL-10 endógena.
Se cultivaron fibroblastos sinoviales (FS)
humanos en medio que contenía SBF al 1% en medio DMEM complementado
con 2 mMoles/l de glutamina, 100 \mug/ml de estreptomicina, y 100
unidades de penicilina en frascos de cultivo tisular de 150
cm^{2}. El cultivo contenía además: (a) IL-1 a 1
ng/ml; (b) IL-1 a 1 ng/ml + CMT-5 a
5 \mug/ml; (c) IL-1 a 1 ng/ml +
CMT-3 a 5 \mug/ml; y (d) el control que era
CMT-5 a 5 \mug/ml. Se incubaron las células
durante un periodo de 48 horas. Se aisló el ARN mensajero y se
analizó la producción de IL-10 mediante análisis de
northern blot.
Haciendo referencia a la figura 3, la expresión
o producción de ARNm de IL-10 endógena se muestra
gráficamente basada en las unidades de absorbencia usando un
análisis de northern blot. El CMT-3 potenció
drásticamente la producción de IL-10 endógena en
células de FS representada mediante el aumento en unidades de
absorbencia. Haciendo referencia a la figura 4, la producción de
IL-10 endógena en células de FS fue de hasta
aproximadamente 25 pg/ml. No se observó ningún aumento en la
producción de IL-10 endógena para células
estimuladas con IL-1 + CMT-5. Estos
resultados muestran claramente que ciertos derivados de
tetraciclinas modificadas químicamente pueden potenciar la
producción de IL-10 endógena en células de FS.
Se cultivaron fibroblastos dérmicos (FD) humanos
en medio que contenía SBF al 1% en medio DMEM complementado con 2
mMoles/l de glutamina, 100/\mul de estreptomicina, y 100 unidades
de penicilina en frascos de cultivo tisular de 150 cm^{2}. El
cultivo contenía además: (a) sin aditivos; (b) IL-1
a 1 ng/ml; (c) IL-1 a 1 ng/ml +
CMT-5 a 5/\mul; y (d) IL-1 a 1
ng/ml + CMT-3 a 5/\mul. Se midió la producción de
IL-10 endógena usando ELISA (Endogen, Inc., Woburn,
MA) que incorporaba un anticuerpo monoclonar que se une a la
IL-10 humana. Se incubaron los cultivos durante 48
horas.
Las células de FD no mostraron ninguna
producción endógena de IL-10 cuando se añadieron
IL-1 y CMT-3. Se mostraron
resultados similares por las células de FD cuando se añadieron
IL-1 y CMT-5. Estos datos demuestran
que las células de FD no producen IL-10 endógena.
Estos resultados se muestran gráficamente en la figura 4 que es un
gráfico tridimensional que resume la producción de
IL-10 endógena en células de FD humanas, células de
FS humanas, y PBMNC humanos estimulados con IL-1,
IL-1 + CMT-5 e IL-1
+ CMT-3.
Se diseñó el siguiente experimento para
determinar si la IL-10 endógena producida era
biológicamente activa. Se midió la actividad biológica de la
IL-10 endógena mediante su capacidad para inhibir la
producción de las citocinas TNF-\alpha e
IL-1 en dos líneas celulares indicadoras U937 (ATCC,
número de acceso CRL 1593, Rockville, Md.) y HL-60
(ATCC, número de acceso CCL 240, Rockville, Md.). Se cultivaron
estas líneas celulares (1 x 10^{6} células/ml) en pocillos de 1
ml de fondo plano. Para generar el sobrenadante usado en el
experimento, se estimularon los PBMNC con 1 ng/ml de
IL-1 + 5 \mug/ml de CMT-8 y se
incubaron durante 48 horas. Este sobrenadante contenía 1,23 pg/ml
de IL-10. Se cultivó la línea celular
HL-60 con: (a) 5 \mug/ml de LPS; (b) 5 \mug/ml
de LPS + sobrenadante al 20% a partir de PBMNC tratados con 5
\mug/ml de CMT-8; (c) 5 \mug/ml de LPS +
sobrenadante al 20% a partir de PBMNC tratados con 5 \mug/ml de
CMT-8 + anticuerpos
anti-IL-10 (Endogen, Inc., Woburn,
MA). Se cultivaron las células U937 con: (a) 5 \mug/ml de LPS;
(b) 5 \mug/ml de LPS + sobrenadante al 20% a partir de PBMNC
tratados con 5 \mug/ml de CMT-8; (c) 5 \mug/ml
de LPS + sobrenadante al 20% a partir de PBMNC tratados con 5
\mug/ml de CMT-8 + anticuerpos
anti-IL-10.
La figura 5 es una ilustración gráfica de la
actividad biológica de la IL-10 tal como se midió
mediante la inhibición de las citocinas TNF\alpha e
IL-1 en cultivos de células U937 y
HL-60. Se midió la producción de
TNF-\alpha e IL-1 endógena
mediante ELISA ensayando la cantidad de citocina producida en pg/ml.
El sobrenadante (sobre) a partir de PBMNC estimulados por
CMT-8 reguló por disminución la producción de
TNF-\alpha e IL-1 endógena en
células U937 y HL-60. Se bloqueó este efecto por
los anticuerpos anti-IL-10
(anti-IL-10). Estos datos muestran
claramente que ciertos derivados de tetraciclinas modificadas
químicamente potencian la producción de IL-10
endógena que inhibe o regula por disminución la producción de
IL-1 y TNF\alpha.
Claims (15)
1. Uso de una cantidad eficaz de un
derivado de tetraciclina seleccionado del grupo que consiste en
oxitetraciclina, clorotetraciclina, doxiciclina, minociclina,
metaciclina, demeclociclina,
4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-1), tetraciclinonitrilo
(CMT-2),
6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-3),
7-cloro-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-4), tetraciclinopirazol
(CMT-5),
4-hidroxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-6),
12\alpha-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-7),
6-hidroxi-6-\alpha-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-8),
4-desdimetilamino-12-\alpha-desoxianhidrotetraciclina
(CMT-9), y
7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina
(CMT-10) para la fabricación de un medicamento para
tratar a un mamífero que padece una enfermedad o estado seleccionado
del grupo que consiste en inflamación, enfermedad de injerto contra
huésped, infección viral, infección fúngica, choque por endotoxina
lipopolisacárida, enfermedad por función de médula ósea deprimida,
trombocitopenia, aflojamiento de la junta protésica, osteoporosis,
espondiloartropatías, enfermedad de Paget, enfermedad inflamatoria
del intestino, osteoartritis, enfermedad autoinmunitaria, artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico y enfermedad del tejido
conjuntivo, en el que la enfermedad o estado se asocia con, o está
mediado por, una producción de IL-1 y TNF\alpha
aumentada o excesiva, en el que sería beneficioso potenciar la
producción de interleucina-10 endógena.
2. Uso según la reivindicación 1, en el
que dicho derivado de tetraciclina no tiene sustancialmente ninguna
actividad antimicrobiana eficaz.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2,
en el que dicho derivado de tetraciclina es tetraciclinonitrilo, o
una 4-desdimetilaminotetraciclina.
4. Uso según la reivindicación 3, en el
que dicha 4-desdimetilaminotetraciclina se
selecciona del grupo de
6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina,
tetraciclinopirazol,
7-cloro-4-desdimetilaminotetraciclina,
4-hidroxi-4-desdimetilaminotetraciclina,
12\alpha-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina,
5-hidroxi-6-\alpha-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina,
4-desdimetilamino-12\alpha-desoxianhidrotetraciclina,
y
7-dimetilamino-6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
5. Uso según la reivindicación 1, en el
que dicho derivado de tetraciclina es una tetraciclina
antimicrobiana.
6. Uso según la reivindicación 5, en el
que dicho derivado de tetraciclina se selecciona del grupo de
minociclina, y doxiciclina.
7. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicho medicamento está en una
forma para su administración por vía oral, sistémica o tópica.
8. Uso según la reivindicación 7, en el
que dicho medicamento está en una forma para su administración
sistémica mediante un sistema de administración de liberación
controlada.
9. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha enfermedad o estado es
una inflamación.
10. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha enfermedad o estado es
un choque por endotoxina lipopolisacárida.
11. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que dicha enfermedad o estado es
una enfermedad del tejido conjuntivo.
12. Uso según la reivindicación 1, en el
que dicho derivado de tetraciclina es
6-desmetil-6-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
13. Uso según la reivindicación 1, en el
que dicho derivado de tetraciclina es
5-hidroxi-6-\alpha-desoxi-4-desdimetilaminotetraciclina.
14. Uso según la reivindicación 1, en el
que dicho derivado de tetraciclina es doxiciclina.
15. Uso según la reivindicación 1, en el
que dicho derivado de tetraciclina es minociclina.
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| KR20040094833A (ko) * | 2002-03-29 | 2004-11-10 | 더 리서치 파운데이션 오브 스테이트 유니버시티 오브 뉴욕 | 비-항균성 테트라사이클린 동족체의 용도 및 박테리아외독소의 치료를 위한 이의 제형 |
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| PT2204168E (pt) * | 2003-04-07 | 2015-03-05 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Formulações de tetraciclinas de dose única diária |
| EA201100956A1 (ru) | 2003-07-09 | 2012-01-30 | Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. | Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта |
| AU2004259661B2 (en) | 2003-07-09 | 2011-11-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| JP2007510757A (ja) * | 2003-11-06 | 2007-04-26 | ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステイト ユニヴァーシティ オブ ニューヨーク | 湿疹の治療方法 |
| EP2332904A3 (en) | 2004-01-15 | 2012-04-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of tetracycline compounds |
| AU2005299294B2 (en) | 2004-10-25 | 2012-06-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| EP1807387A2 (en) | 2004-10-25 | 2007-07-18 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US20090209497A1 (en) * | 2005-05-16 | 2009-08-20 | Judah Folkman | Method of treating lymphangioleiomyomatosis (lam) |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US20080242642A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US9192615B2 (en) | 2008-08-06 | 2015-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| US8252776B2 (en) * | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| EP1910273A2 (en) * | 2005-07-21 | 2008-04-16 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| BRPI0620430A2 (pt) * | 2005-12-22 | 2011-11-08 | Wyeth Corp | métodos para tratar infecções do trato gastrointestinal com tigeciclina |
| WO2007075794A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Oral formulations comprising tigecycline |
| ES2463457T3 (es) | 2006-12-21 | 2014-05-28 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de la tetraciclina para el tratamiento de infecciones bacterianas, virales y parasitarias |
| WO2008079363A2 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders |
| EP2213655A1 (en) | 2007-04-27 | 2010-08-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods For Purifying Aminoalkyl Tetracycline Compounds |
| JP2010532759A (ja) * | 2007-07-06 | 2010-10-14 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換テトラサイクリン化合物を合成するための方法 |
| TW202216656A (zh) * | 2008-05-23 | 2022-05-01 | 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
| MX2011001367A (es) | 2008-08-08 | 2011-06-28 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Compuestos de tetraciclina sustituidos con fluor en c7. |
| US9315451B2 (en) | 2009-05-08 | 2016-04-19 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
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| US20190002188A1 (en) * | 2015-06-30 | 2019-01-03 | Philip Morris Products S.A. | Container with improved opening |
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Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4505896A (en) * | 1979-04-19 | 1985-03-19 | Elorac, Ltd. | Method of treating acne vulgaris and composition |
| US4704383A (en) * | 1983-12-29 | 1987-11-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Non-antibacterial tetracycline compositions possessing anti-collagenolytic properties and methods of preparing and using same |
| JP3016587B2 (ja) * | 1989-12-04 | 2000-03-06 | ザ・リサーチ・ファンデーション・オブ・ステート・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク | 非ステロイド抗炎症剤及びテトラサイクリンの配合 |
| US5045538A (en) * | 1990-06-28 | 1991-09-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Inhibition of wasting and protein degradation of mammalian muscle by tetracyclines |
| US5258371A (en) * | 1992-05-29 | 1993-11-02 | Kuraray Co., Ltd. | Method to reduce connective tissue destruction |
| US5368854A (en) * | 1992-08-20 | 1994-11-29 | Schering Corporation | Use of IL-10 to treat inflammatory bowel disease |
| DK0599397T3 (da) * | 1992-11-17 | 1996-09-16 | Univ New York State Res Found | Tetracycliner, herunder non-mikrobielle, kemisk-modificerede tetracycliner, inhiberer overdreven collagentværbinding ved diabetes |
| US5665345A (en) * | 1993-05-24 | 1997-09-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods of inhibiting viral replication using IL-10 |
| US5726156A (en) * | 1995-03-06 | 1998-03-10 | Trega Biosciences, Inc. | Cytokine regulatory agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels |
| US5650396A (en) * | 1994-03-15 | 1997-07-22 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modulating inflammatory cytokines in the CNS using TGF-β |
| EP0736302A3 (en) * | 1995-03-23 | 1997-06-04 | Stichting Rega V Z W | Protease inhibitors, DNA construction for protease expression and a method for measuring proteases and / or protease inhibitors |
| US5827840A (en) * | 1996-08-01 | 1998-10-27 | The Research Foundation Of State University Of New York | Promotion of wound healing by chemically-modified tetracyclines |
| US5789395A (en) * | 1996-08-30 | 1998-08-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production |
| US5837696A (en) * | 1997-01-15 | 1998-11-17 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of inhibiting cancer growth |
| JP2908375B2 (ja) * | 1997-04-01 | 1999-06-21 | ザ リサーチ ファンデーション オブ ステート ユニバーシティ オブ ニューヨーク | 非抗バクテリア性テトラサイクリン組成物 |
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