DE69929810T2 - Verwendung von tetracyclinderivaten zur steigerung der interleukin-10 produktion - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Tetracyclin-Derivaten zur Verstärkung der endogenen Bildung von Interleukin-10 (nachstehend IL-10) in Säugetierzellen oder -geweben.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Interleukine, Interferone, kolonienstimulierende Faktoren und TNFα sind Beispiele für eine Gruppe von unterschiedlichen, multifunktionellen Proteinen mit der Bezeichnung Cytokine. Cytokine sind eine Klasse von sezernierten löslichen Proteinen, die normalerweise in einer sehr geringen Konzentration in einer Vielzahl von Zellen vorkommen. Lymphoide, entzündliche hämatopoetische und andere Zellen, wie Bindegewebszellen (z. B. Fibroblasten, Osteoblasten) sezernieren eine Vielzahl von Cytokinen, die immune, entzündliche, Reparatur- und Akutphasen-Reaktionen durch Steuerung der Zellproliferation, Differenzierung und Effektorfunktionen regulieren. Die Wirkungen von Cytokinen werden durch Bindung an Rezeptoren von hoher Affinität an spezifische Zelltypen vermittelt; Collier et al., Trends in Pharmacol. Sci., Bd. 10 (1989), S. 427-431.
  • Beispielsweise wird das Cytokin Interleukin-1 (IL-1) in Zelltypen, wie Makrophagen, Synoviozyten, Keratinozyten, Chondrozyten und polymorphonuklearen Leukozyten gebildet. Es ist bekannt, dass sie eine Rolle bei zahlreichen Zuständen spielen, insbesondere bei speziellen Zuständen, die von einer Entzündung begleitet sind.
  • Mit erhöhtem IL-1 sind mehrere schädliche Einflüsse verbunden. Beispielsweise stimuliert IL-1 bei Arthritis Synoviozyten im Zusammenhang mit synovialer Hypertrophie. Ferner verstärkt IL-1 den Abbau der Knorpelmatrix und hemmt die Knorpelreparatur durch Chondrozyten. Dieses Cytokin induziert auch die Knochenresorption und kann somit an einem Verlust der Knochendichte, die bei rheumatoider Arthritis auftritt, beteiligt sein; Weinblatt et al., Journal of Rheumatology, Bd. 19 (Sup. 32) (1992), S. 85-91.
  • Eine übermäßige Bildung von IL-1 kann Fieber, Muskelschwund und Schläfrigkeit hervorrufen. Bezüglich eines Übersichtsartikels über die biologischen Aktivitäten von IL-1 wird auf Larrick et al., Immunology Today, Bd. 10 (1989), S. 61-66, verwiesen. Demzufolge ist es therapeutisch erstrebenswert, die spezifische biologische Aktivität von IL-1 zu hemmen.
  • Ein Verfahren zur Hemmung der IL-1-Aktivität besteht in der Anwendung einer systemischen Gentherapie. Das US-Patent 5 766 585 beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Entzündungen und anderen Autoimmunkrankheiten bei einem Säuger durch Verabreichung eines rekombinanten Vektors, der für einen IL-1-Antagonisten kodiert.
  • TNFα ist ein Cytokin, das die Bildung von IL-1 induziert. TNFα ist ein 17 kDa-Peptid, das durch aktivierte Makrophagen sowie durch eine Vielzahl anderer Zellen während immunologischer Wirtsreaktionen gegenüber mikrobiellen Infektionen und neoplastischen Krankheiten erzeugt wird. Man weiß auch, dass dieses Cytokin ein wichtiger Vermittler von entzündlichen Reaktionen ist; Beutler et al., Ann. Rev. Immunol., Bd. 7 (1989), S. 625. Es ist daher vom therapeutischen Standpunkt aus erstrebenswert, die spezifische biologische Aktivität von TNFα sowie von IL-1 zu hemmen.
  • Ein weiteres wichtiges Cytokin ist IL-10, ein 35-40 kDa-Peptid, das durch Helfer-T-Zellen, B-Zellen, Monozyten, Makrophagen und andere Zelltypen erzeugt wird. Es wurde gezeigt, dass IL-10 in vitro immunosuppressive Eigenschaften aufweist, wie sich aus seiner Fähigkeit zur Unterdrückung der Erzeugung von Cytokin, einschließlich IL-1 und TNFα, ergibt (bezüglich eines Übersichtsartikels wird auf Fiorentino et al., Journal of Immunology, Bd. 147 (1991), S. 3815, verwiesen).
  • IL-10 hemmt auch die Aktivierung anderer entzündlicher Cytokine und weist daher eine starke entzündungshemmende Aktivität auf. Ferner ist bekannt, dass IL-10 die Proliferation von Mastzellen und Thymozyten stimuliert; Moore et al., "Interleukin-10", Annual Review in Immunology, Bd. 11 (1993), S. 165-190.
  • Es besteht daher neuerdings das Interesse, IL-10 bei der Behandlung bestimmter Zustände, die durch eine übermäßige Bildung von IL-1 und TNFα charakterisiert sind, zu verabreichen. Zu derartigen Krankheiten oder Zuständen gehören die Lockerung von implantierten Gelenkprothesen, Entzündungen, Diabetes, Krebs, Graft-versus-Host-Krankheiten, virale, fungale und bakterielle Infektionen, Lipopolysaccharid-Endotoxin-Schock, Krankheiten einer verminderten Knochenmarkfunktion, Thrombozytopenie, Osteoporose, Spondyloarthropathien, die Paget-Krankheit, entzündliche Darmkrankheiten, Arthritis, Osteoarthritis, Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus und Bindegewebskrankheiten.
  • Beispielsweise wurde gezeigt, dass gereinigtes IL-10 in vitro bestimmte Typen von viralen Infektionen unterdrückt. Das US-Patent 5 665 345 beschreibt ein Verfahren zur Hemmung der Replikation des humanen Immunschwächevirus, von Retroviren und von Kaposi-Sarkom in humanen Zellen durch Verabreichung von IL-10.
  • Die Verwendung von IL-10 zur Behandlung bestimmter Krebsarten wurde ebenfalls vorgeschlagen. Das US-Patent 5 570 190 beschreibt die Verabreichung von exogenem IL-10 zur Behandlung von Säugern, die an akuter myelogener Leukämie und akuter lymphozytischer Leukämie leiden. Es wird ausgeführt, dass IL-10 entweder in gereinigter oder in rekombinanter Form zu verabreichen ist, wobei angenommen wird, dass es die Proliferation von akuten Leukämie-Blast-Zellen hemmt. Mit der Herstellung einer gereinigten oder rekombinanten, parenteralen Form von IL-10 sind jedoch enorme Kosten verbunden.
  • Gleichermaßen wurde gezeigt, dass IL-10 Knochenmarkmetastasen bei. stark betroffenen Mäusen mit Immunschwäche hemmt; Stearns et al., Invasion Metastasis, Bd. 17(2), (1997), S. 62-74.
  • Die vorerwähnten herkömmlichen Wege zur Behandlung von Zuständen, die durch eine übermäßige Erzeugung von IL-1 und TNFα charakterisiert sind, waren auf die Verabreichung von exogenem, gereinigtem oder rekombinantem IL-10 auf intravenösem Wege beschränkt. Da IL-10 ein Protein ist, ist seine intravenöse Infusion bei Säugern schwierig, da Proteine häufig aus der Lösung austreten und an Kunststoff oder Glas, die bei intravenösen Verabreichungshilfsmitteln verwendet werden, gebunden werden. Ferner sind Proteine häufig unverträglich und fallen aus, wenn sie mit physiologischen Lösungen, wie Dextrose- oder Kochsalzlösungen, vermischt werden. Außerdem stehen keine oralen und topischen Wege zur Verabreichung von IL-10 zur Verfügung. Der orale Weg steht nicht zur Verfügung, da Protein im Magendarmtrakt abgebaut wird.
  • Keiner der vorstehenden Wege legt die Verstärkung der Erzeugung von endogenem IL-10 bei Säugern zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten oder Zuständen unter Verwendung von Verbindungen nahe, die zur Verwendung beim Menschen anerkannt sind und für orale, injizierbare und topische Verabreichungswege verfügbar sind.
  • Die Verbindung Tetracyclin weist die nachstehend angegebene allgemeine Strukturformel auf:
    Figure 00040001
  • Für den Ringkern ergibt sich folgendes Nummerierungssystem:
    Figure 00040002
  • Tetracyclin, sowie die 5-OH (Terramycin)- und 7-Cl (Aureomycin)-Derivate kommen in der Natur vor und stellen bekannte Antibiotika dar. Natürliche Tetracycline können ohne Verlust ihrer antibiotischen Eigenschaften modifiziert werden, wobei aber bestimmte Strukturelemente erhalten bleiben müssen. Die Modifikationen, die an der grundlegenden Tetracyclinstruktur vorgenommen werden dürfen oder nicht, werden in einem Übersichtsartikel von Mitscher in The Chemistry of Tetracyclines, Kapitel 6, Marcel Dekker, Publishers, New York (1978), beschrieben. Gemäß Mitscher können die Substituenten in den Positionen 5-9 des Tetracyclin-Ringsystems ohne den vollständigen Verlust von antibiotischen Eigenschaften modifiziert werden. Änderungen am grundlegenden Ringsystem oder ein Ersatz der Substituenten in den Positionen 1-4 und 10-12 führt jedoch im allgemeinen zu synthetischen Tetracyclinen, mit einer erheblich geringeren oder effektiv gar keinen antimikrobiellen Aktivität. Ein Beispiel für ein chemisch modifiziertes Tetracyclin (nachstehend CMT) ist 4-Dedimethylaminotetracylin, das allgemein als nicht-antimikrobielles Tetracyclin angesehen wird.
  • Die Verwendung von Tetracyclin-Antibiotika kann zwar wirksam sein, kann aber zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Beispielsweise kann eine Langzeitverabreichung von antibiotischen Tetracyclinen zu einer Verringerung oder Beseitigung der gesunden Flora, z. B. der Darmflora, führen und kann zur Erzeugung von antibiotisch resistenten Organismen oder zum übermäßigen Wachstum von opportunistischen Hefen und Pilzen führen. Diese Nebenwirkungen einer Langzeit-Tetracyclintherapie können besonders bei Patienten mit Diabetes nachteilig sein, da diese Patienten gegenüber Infektionen besonders empfindlich sind und eine beeinträchtigte Wundheilung zeigen, für die irgendwann in der Zukunft eine antibiotische Therapie zur Bekämpfung von Infektionen erforderlich sein könnte.
  • Neben den antibiotischen Eigenschaften werden für Tetracycline eine Anzahl von weiteren Anwendungsmöglichkeiten beschrieben. Beispielsweise ist es bekannt, dass Tetracycline auch die Aktivität von Kollagen zerstörenden Enzymen, wie Säugetier-kollagenase, -Gelatinase, -Makrophagen-Elastase und bakterieller Kollagenase hemmen; Golub et al., J. Periodont. Res., Bd. 20 (1985), S. 12-23; Golub et al., Crit. Revs. Oral Biol. Med., Bd. 2 (1991), S. 297-322; US-Patente 4 666 897, 4 704 383, 4 935 411 und 4 935 412. Ferner ist es bekannt, dass Tetracycline den Schwund und den Proteinabbau in Säugetier-Skelettmuskeln hemmen (US-Patent 5 045 538).
  • Ferner wurde gezeigt, dass Tetracycline die Synthese von Knochenproteinen verstärken (US-Patent Re. 34 656) und die Knochenresorption in Organkultur vermindern (US-Patent 4 704 383).
  • Gleichermaßen beschreibt das US-Patent 5 532 227 (Golub et al.), dass Tetracycline eine Besserung der übermäßigen Glycosylierung von Proteinen bewirken können. Insbesondere hemmen Tetracycline die übermäßige Kollagen-Vernetzung, die sich aus einer übermäßigen Glycosylierung von Kollagen bei Diabetes ergibt.
  • Diese Eigenschaften bewirken, dass sich Tetracycline als wertvoll bei der Behandlung einer Anzahl von Krankheiten erweisen. Beispielsweise gibt es eine Reihe von Vorschlägen dahingehend, dass Tetracycline, einschließlich nicht-antimikrobielle Tetracycline, bei der Behandlung von Arthritis wirksam sind; vergl. beispielsweise Greenwald et al., "Tetracyclines Suppress Metalloproteinase Activity in Adjuvant Arthritis and, in Combination with Flurbiprofen, Ameliorate Bone Damage", Journal of Rheumatology, Bd. 19 (1992), S. 92.7-938; Greenwald et al., "Treatment of Destructive Arthritic Disorders with MMP Inhibitors: Potential Role of Tetracyclines in Inhibition of Matrix Metalloproteinases: Therapeutic Potential", Annals of the New York Academy of Sciences, Bd. 732 (1994), S. 181-198; Kloppenburg et al., "Minocycline in Active Rheumatoid Arthritis", Arthritis Rheum, Bd. 37 (1994), S. 629-636; Ryan et al., "Potential of Tetracycline to Modify Cartilage Breakdown in Osteoarthritis", Current Opinion in Rheumatology, Bd. 8 (1996), S. 238-247; O'Dell et al., "Treatment of Early Rheumatoid Arthritis with Minocycline or Placebo", Arthritis Rheum, Bd. 40 (1997), S. 842-848.
  • Ferner wurde die Verwendung von Tetracyclinen zur Behandlung von Hautkrankheiten vorgeschlagen. Beispielsweise berichten White et al., Lancet, 29. April 1989, S. 966, dass das Tetracyclin Minocyclin bei der Behandlung von dystrophischer Epidermolysis bullosa wirksam ist, einem lebensbedrohenden Hautzustand, von dem angenommen wird, dass er im Zusammenhang mit überschüssiger Kollagenase steht.
  • Die Wirksamkeit von Tetracyclin bei Hautstörungen wurde auch von Elewski et al., untersucht; Journal of the American Academy of Dermatology, Bd. 8 (1983), S. 807-812. Elewski et al. führten aus, dass Tetracyclin-Antibiotika bei Hautkrankheiten eine entzündungshemmende Aktivität aufweisen können.
  • Gleichermaßen beschreiben Plewig et al., Journal of Investigative Dermatol.ogy, Bd. 65 (1975), S. 532, Experimente, die zum Test der Hypothese bestimmt sind, das antimikrobielle Substanzen bei der Behandlung von entzündlichen Dermatosen wirksam sind. Die Experimente von Plewig et al. führen zu der Feststellung, dass Tetracycline entzündungshemmende Eigenschaften bei der Behandlung von Pusteln, die durch Kaliumiodid-Pflaster herbeigeführt werden, aufweisen.
  • Die Verwendung von Tetracyclinen in Kombination mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln wurde bei der Behandlung von entzündlichen Hautstörungen, die durch Akne vulgaris hervorgerufen werden, untersucht. Wong et al., Journal of American Academy of Dermatology, Bd. 1 (1984), S. 1076-1081, untersuchten die Kombination von Tetracyclin und Ibuprofen und stellten dabei fest, dass Tetracyclin gegen Akne vulgaris wirksam ist, während Ibuprofen auch zu einer Verringerung der sich ergebenden Entzündung durch Hemmung von Cycloxygenase geeignet ist. Funt et al., Journal of the American Academy of Dermatology, Bd. 13 (1985), S. 524-525, berichteten über ähnliche Ergebnisse, indem sie antimikrobielle Dosen von Minocyclin mit Ibuprofen kombinierten.
  • Ein antimikrobielles Tetracyclin-Derivat, nämlich Doxycyclin, wurde zur Hemmung der Nitraterzeugung verwendet. D'Agostino et al., Journal of Infectious Diseases, Bd. 177 (1998), S. 489-492, beschreiben Experimente, bei denen Doxycyclin bei Verabreichung an Mäuse bei gemeinsamer Injektion mit einem bakteriellen Lipopolysaccharid (nachstehend LPS) eine Schutzwirkung durch eine Hemmung der Nitraterzeugung mittels eines von IL-10 unabhängigen Mechanismus ausübte. Ferner zeigten in vitro durchgeführte Experimente, dass Doxycyclin die Stickoxid-Synthese durch LPS-aktivierte Makrophagen ohne Verstärkung der endogenen IL-10- Freisetzung hemmte. Die Daten stehen im Gegensatz zu den Ergebnissen der vorliegenden Erfindung.
  • Auf der Grundlage der vorstehenden Befunde wurde festgestellt, dass Tetracycline bei verschiedenen Behandlungen wirksam sind. Es gab jedoch keinerlei Hinweise, dass Tetracycline zur Verstärkung der endogenen Erzeugung von IL-10 verwendet werden können.
  • Demzufolge besteht einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung in der Überwindung der vorgenannten Einschränkungen der Verabreichung von exogenem IL-10 und in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Verstärkung der endogenen Erzeugung von IL-10 in Säugetierzellen. Weitere Vorteile sind für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Es wurde nunmehr festgestellt, dass diese und weitere Ziele erfindungsgemäß erreicht werden können, wobei die Verwendung von Tetracyclin-Derivaten zur Verstärkung der endogenen Erzeugung von Interleukin-10 in Säugetierzellen oder -geweben vorgesehen ist.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung wurden zu Erläuterungs- und Beschreibungszwecken ausgewählt. Die bevorzugten Ausführungsformen bestimmter Aspekte der Erfindung sind in der beigefügten Zeichnung gezeigt.
  • 1 ist ein Diagramm zur Darstellung des zeitlichen Verlaufs der IL-10-Erzeugung durch LPS-stimulierte, humane, periphere Blutmakrophagen in einer dosisabhängigen Reaktion von CMT-3 (6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin) und CMT-5 (Tetracyclinpyrazol).
  • 2 ist ein Balkendiagramm zur Erläuterung der. IL-10-Erzeugung durch humane, periphere Blutmonozytenzellen, die mit IL-1, IL-1+CMT-5 (Tetracyclinpyrazol), IL-1+CMT-3 (6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin) und IL-1+CMT-8 (6-α-Desoxy-5-hyd.roxy-4-dedimethylaminotetracyclin) stimuliert worden sind.
  • 3 ist ein Balkendiagramm zur Erläuterung der IL-10-mRNA-Expression in einer dritten Passage von humanen, synovialen, Fibroblastoidzellen in Kultur bei Bestimmung durch Northern-Blot-Analyse bei Stimulation mit IL-1, IL-1+CMT-3 (6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin) und IL-1+CMT-5 (Tetracyclinpyrazol).
  • 4 ist ein dreidimensionales Diagramm der dosisabhängigen Reaktion zur Erläuterung der IL-10-Erzeugung in humanen, dermalen Fibroblastenzellen, humanen synovialen Fibroblastenzellen und humanen, peripheren Blutmonozytenzellen bei Stimulation mit IL-1, IL-1+CMT-5 (Tetracyclinpyrazol) und IL-1+CMT-3 (6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin).
  • 5 ist eine graphische Erläuterung der biologischen IL-10-Aktivität bei Messung durch Hemmung der Cytokine TNFα und IL-1 in U937- und HL-60-Zellkulturen. Speziell wurden HL-60-Zellen mit LPS allein stimuliert. Anschließend wurden HL-60-Zellen mit dem Überstand von humanen, peripheren Blutmonozytenzellen, die mit IL-1+CMT-8 versetzt worden waren, stimuliert. U937-Zellen wurden mit LPS und anschließend mit dem Überstand von humanen, peripheren Blutmonozytenzellen, die mit LPS+CMT-8 versetzt worden waren, stimuliert. Die gebildeten Mengen an TNFα und IL-1 wurden durch ELISA gemessen. Die Erzeugung von endogenem TNFα und IL-1 wurde erhöht, wenn anti-IL-10-Antikörper zu den U937- und HL60-Zellen gegeben wurde.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung eignet sich zur Verstärkung der endogenen IL-10-Erzeugung, von der bekannt ist, dass sie die IL-1- und TNFα-Erzeugung hemmt oder herunterreguliert. Der hier verwendete Ausdruck "Verstärkung der endogenen IL-10-Erzeugung" ist als eine Erhöhung oder Heraufregulierung der IL-10-Cytokinspiegel in einem Maße, das erheblich über den normalen Konzentrationen liegt, definiert, und zwar in vivo in einem Säuger oder in vitro in Säugetierzellen oder -gewebe. Vorzugsweise wird die endogene IL-10-Erzeugung mindestens um etwa 10 % bis etwa 1600 % gegenüber normalen Konzentrationen verstärkt. Die Heraufregulierung von endogenem IL-10 führt zur Herunterregulierung der Cytokine IL-1 und TNFα.
  • Die vorliegende Erfindung kann in vivo, in vitro und ex vivo eingesetzt werden, z. B. in lebenden Säugern, sowie in gezüchteten Geweben, Organen oder zellulären Systemen. Zu Säugern gehören beispielsweise Menschen, sowie Haustiere, wie Hunde und Katzen, Labortiere, wie Ratten und Mäuse, landwirtschaftlich genutzte Tiere, wie Pferde und Kühe. Unter Geweben sind hier Aggregationen von in ähnlicher Weise spezialisierten Zellen, die zusammen bestimmte spezielle Funktionen ausüben, zu verstehen. Gezüchtete zelluläre Systeme umfassen beliebige Zellen, die IL-10 erzeugen, wie humane, periphere Blutmonozytenzellen oder synoviale Fibroblastoidzellen.
  • Die in vivo-Ausübung der Erfindung ermöglicht eine Anwendung bei der Linderung oder Erleichterung von Krankheiten, Zuständen und Syndromen in der Human- und Veterinärmedizin. Insbesondere stellt das Verfahren ein Mittel zum Schutz von Säugern dar, die an Krankheiten oder anderen Zuständen leiden, die mit einer erhöhten oder übermäßigen Erzeugung von IL-1 und TNFα verbunden sind oder dadurch vermittelt werden, wobei es von Vorteil wäre, die endogene IL-10-Erzeugung zu verstärken. Derartige Zustände oder Krankheiten umfassen Entzündungen, Graft-versus-Host-Krankheiten, Virus- und Pilzinfektionen, Lipopolysaccharid-Endotoxin-Schock, Krankheiten mit einer verringerten Knochenmarkfunktion, Thrombozytopenie, prothetische Gelenklockerungen, Osteoporose, Spondyloarthropathien, Paget-Krankheit, entzündliche Darmerkrankungen, Arthritis, Osteoarthritis, Autoimmunkrankheiten, wie rheumatoide Arthritis, und systemischer Lupus erythematosus und Bindegewebskrankheiten.
  • Ein hier verwendetes Tetracyclinderivat weist die folgende allgemeine Strukturformel auf:
    Figure 00090001
  • Nachstehend wird das Nummerierungssystem für den Kern mit mehreren Ringen angegeben:
    Figure 00090002
  • Tetracyclin, sowie das 5-OH-Derivat (Oxytetracyclin, z. B. Terramycin) und das 7-Cl-Derivat (Chlortetracyclin, z. B. Aureomycin) kommen in der Natur vor und stellen bekannte Antibiotika dar. Zu halbsynthetischen Tetracyclinen gehören beispielsweise Doxycyclin, Minocyclin und Methacyclin.
  • Die Verwendung von Tetracyclin-Antibiotika ist zwar im allgemeinen bei der Behandlung von Infektionen wirksam, kann aber zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Beispielsweise kann eine Langzeitverabreichung von antibiotischen Tetracyclinen eine gesunde Flora, z. B. die Darmflora, verringern oder beseitigen und kann zur Entstehung von gegen Antibiotika resistenten Organismen oder zu übermäßigem Wachstum von Hefen und Pilzen führen. Diese erheblichen Nachteile schließen typischerweise Behandlungsschemata aus, bei denen eine chronische Verabreichung dieser Verbindungen erforderlich ist.
  • Es wurde eine Klasse von Verbindungen definiert, die strukturell mit antibiotischen Tetracyclinen verwandt sind, die aber ihre antibiotische Aktivität in erheblichem Maße oder vollständig durch eine chemische Modifikation verloren haben. Eine erhebliche Beseitigung der antibiotischen Aktivität tritt auf, wenn die antibiotische Aktivität erheblich geringer als die von Tetracyclin ist. Vorzugsweise ist die antibiotische Aktivität mindestens etwa 10-fach geringer als die von Tetracyclin und insbesondere mindestens etwa 5-fach geringer als die von Tetracyclin.
  • Die Modifikationen, die an der grundlegenden Tetracyclinstruktur vorgenommen werden können oder nicht, sind in einem Übersichtsartikel von L. A. Mitscher, The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), Kapitel 6, zusammengefasst. Gemäß Mitscher kann die Modifikation an den Positionen 5-9 des Tetracyclin-Ringsystems vorgenommen werden, ohne dass ein vollständiger Verlust der antibiotischen Eigenschaften hervorgerufen wird. Jedoch führen Veränderungen an der Grundstruktur des Ringsystems oder ein Ersatz der Substituenten in den Positionen 1-9 oder 10-12 im allgemeinen zu synthetischen Tetracyclinen mit einer. erheblich geringeren oder im wesentlichen gar keinen antibakteriellen Aktivität.
  • Zu chemisch modifizierten Tetracyclin-Derivaten (CMT-Derivaten) gehören beispielsweise 4-Dedimethylaminotetracyclin (CMT-1), Tetracyclinonitril (CMT-2), 6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-3), 7-Chlor-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-4), Tetracyclinopyrazol (CMT-5), 4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-6), 12α-Desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-7), 5-Hydroxy-6-α-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-8), 4-Dedimethylamino-12-α-desoxyanhydrotetracyclin (CMT-9) und 7-Dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-10). Alle diese Verbindungen eignen sich als nicht-antibakterielle Tetracycline, die die endogene Bildung von IL-10 verstärken.
  • Zu besonders bevorzugten Tetracyclin-Derivaten, die sich erfindungsgemäß eignen, gehören 6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-3), 6-α-Desoxy-5-hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-8) und Tetracyclinopyrazol (CMT-5).
  • Tetracyclin-Derivate, die eine antibakterielle Aktivität besitzen, kommen erfindungsgemäß ebenfalls in Betracht. Jedoch werden derartige Verbindungen vorzugsweise in einer Menge verwendet, die im wesentlichen keine antibakterielle Aktivität besitzt, die aber eine Verstärkung der endogenen Erzeugung von IL-10 in Säugetierzellen oder -geweben bewirkt. Zu bevorzugten Verbindungen dieses Typs gehören Doxycyclin, Demeclocyclin und Minocyclin.
  • Die chemisch modifizierten und antimikrobiellen Tetracyclin-Derivate können nach aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden; vergl. beispielsweise L. A. Mitscher, The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), Kapitel 6, und die US-Patente 4 704 383 und 5 532 227.
  • Erfindungsgemäß wird eine wirksame Menge des Tetracyclin-Derivats verabreicht. Der hier verwendete Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet eine Menge, die bewirkt, dass das angegebene Ergebnis einer Verstärkung der endogenen IL-10-Erzeugung erreicht wird. Vorzugsweise wird das Tetracyclin-Derivat in einer Menge bereitgestellt, die eine geringe oder gar keine antimikrobielle Aktivität aufweist. Ein Tetracyclin-Derivat ist nicht in wirksamer. Weise antimikrobiell, wenn es nicht in erheblichem Ausmaß das Wachstum von Mikroorganismen verhindert. Demzufolge kann bei der Methode in vorteilhafter Weise ein Tetracyclin-Derivat eingesetzt werden, das chemisch modifiziert worden ist, um seine antimikrobiellen Eigenschaften zu verringern oder zu beseitigen. Die Verwendung von derartigen, chemisch modifizierten Tetracyclinen wird erfindungsgemäß bevorzugt, da sie in höheren Konzentrationen als antimikrobielle Tetracycline verwendet werden können, wobei bestimmte Nachteile, wie das unterschiedslose Abtöten von nützlichen Mikroorganismen und das Auftreten von resistenten Mikroorganismen (Nachteile, die häufig mit der Verwendung von antimikrobiellen oder antibakteriellen Mengen derartiger Verbindungen einhergehen) vermieden werden.
  • Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Tetracyclin-Derivate üben ihre günstige Wirkung offensichtlich in dosisabhängiger Art und Weise aus. Es wurde nämlich festgestellt, dass eine Verabreichung größerer Mengen eines Tetracyclin-Derivats eine Verstärkung der endogenen IL-10-Erzeugung in einem höheren Ausmaß bewirkt, als eine Verabreichung von geringeren Mengen. Außerdem wurde eine Wirksamkeit bei Dosierungen, die unter dem Niveau, bei dem Toxizität festgestellt wird, beobachtet.
  • Die maximale Dosierung für ein Subjekt ist die höchste Dosierung, die keine unerwünschten oder unerträglichen Nebenwirkungen verursacht. Beispielsweise kann die Tetracyclin-Verbindung in einer Menge von 0,1 mg/kg/Tag bis 30 mg/kg/Tag und vorzugsweise von 1 mg/kg/Tag bis 18 mg/kg/Tag verabreicht werden. Für die Zwecke der Erfindung gehören zu Nebenwirkungen eine klinisch signifikante antimikrobielle oder antibakterielle Aktivität sowie toxische Wirkungen. Beispielsweise besteht bei einer Dosis von mehr als 50 mg/kg/Tag die Wahrscheinlichkeit, dass bei den meisten Säugern, einschließlich Menschen, Nebenwirkungen auftreten. Auf jeden Fall lässt sich der Arzt von seinem Fachwissen leiten. Die vorliegende Erfindung umfasst ohne Beschränkungen Dosierungen, die zur Erzielung der beschriebenen Wirkung wirksam sind.
  • Die Erfindung beinhaltet die Verabreichung oder Bereitstellung eines Tetracyclin-Derivats in einer Menge, die zur Verstärkung der IL-10-Erzeugung in Säugetierzellen oder -geweben oder in einem Säuger wirksam ist.
  • Die Verabreichung der Tetracyclin-Derivate kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. In gezüchteten Zell- oder Gewebesystemen können Tetracyclin-Derivate verabreicht werden, indem man die Zellen oder das Gewebe direkt mit einer wirksamen Menge des Tetracyclin-Derivats in Kontakt bringt.
  • Bei lebenden Säugern können die erfindungsgemäßen Tetracyclin-Derivate systemisch auf parenteralen und enteralen Wegen verabreicht werden, wozu auch Systeme mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung gehören. Beispielsweise lassen sich die erfindungsgemäßen Tetracyclin-Derivate leicht intravenös (z. B. durch eine intravenöse Injektion) verabreichen, wobei es sich hierbei um den bevorzugten Verabreichungsweg handelt. Eine intravenöse Verabreichung kann vorgenommen werden, indem man die Tetracyclin-Derivate in einem geeigneten pharmazeutischen Trägerstoff (Vehikel) oder Exzipiens vermischt, wie es dem Fachmann geläufig ist.
  • Eine orale oder enterale Verwendung kommt ebenfalls in Betracht. Es können Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pastillen, Elixiere, Suspensionen, Sirups, Wafer und Kaugummis, verwendet werden, um das Tetracyclin-Derivat bereitzustellen.
  • Alternativ kann die Abgabe des Tetracyclin-Derivats eine topische Anwendung umfassen. Dabei eignet sich der Träger vorzugsweise für die topische Anwendung. Zu Zusammensetzungen, die für die topische Anwendung als geeignet angesehen werden, gehören Gele, Salben, Lotionen, Cremes und dergl. Die Tetracyclin-Derivate können auch zusammen mit einer Trägergrundlage oder Matrix oder dergl. vereinigt werden, um einen vorgepackten chirurgischen oder Wundverband oder eine entsprechende Bandage bereitzustellen, die direkt auf die Haut aufgebracht werden können. Eine topische Anwendung von Tetracyclin-Derivaten in Mengen bis zu 25 % (Gew./Gew.) in einem Träger ist daher je nach der Indikation geeignet. Insbesondere wird angenommen, dass die Anwendung von Tetracyclin-Derivaten in Mengen von 0,1 % bis 10 % in wirksamer Weise die erfindungsgemäße Verstärkung der endogenen IL-10-Erzeugung bewirkt. Es wird angenommen, dass diese Mengen keine signifikante Toxizität im behandelten Subjekt entfalten.
  • Beispielsweise können in bestimmten Fällen Tetracyclin-Verbindungen mit einer nur beschränkten biologischen Verteilung für eine lokalisierte Aktivität bevorzugt sein. CMT-2, CMT-6 und andere CMTs, die eine derartige, im wesentlichen lokale Verteilung aufweisen, werden wegen ihrer lokalisierten Wirksamkeit der Verstärkung der IL-10-Aktivität an der Verletzungsstelle, ohne dass sie eine breitere systemische Hemmung hervorrufen, bevorzugt. Eine topische Anwendung dieser nichtresorbierbaren CMTs wäre bei oralen Läsionen erstrebenswert, da die CMTs nicht in signifikantem Umfang resorbiert würden, selbst wenn sie geschluckt werden.
  • Erfindungsgemäß kommt auch eine kombinierte oder koordinierte, topische und systemische Verabreichung von Tetracyclin-Derivaten in Frage. Beispielsweise kann eine nicht-resorbierbare Tetracyclin-Verbindung, wie CMT-2 oder CMT-6, topisch verabreicht werden, während eine Tetracyclin-Verbindung, die bei einem Subjekt im wesentlichen resorbiert und in wirksamer Weise systemisch verteilt werden kann, wie CMT-1, CMT-3, CMT-7 oder CMT-8, systemisch verabreicht werden kann.
  • Die Erfindung wurde auf der Grundlage der nicht zu erwartenden Beobachtung der Anmelderin entwickelt, dass Tetracyclin-Derivate die endogene Erzeugung von Cytokin IL-10 verstärken, das die Erzeugung und biologische Aktivität von IL-1 und TNFα herunterreguliert. Die Anmelderin kennt keinerlei physiologische oder biochemische Basis für eine Erwartung, dass Tetracycline die endogene Erzeugung von IL-10 in Systemen, die zur Expression von IL-10 befähigt sind, verstärken sollte. Es ist daher überraschend, dass von Tetracyclin-Derivaten festgestellt wurde, dass sie die endogene IL-10-Erzeugung verstärken.
  • Der Fachmann erkennt, dass die nachstehenden Beispiele dazu geeignet sind, den Nachweis zu führen, dass ein Verfahren zur Verstärkung der endogenen Interleukin-10-Erzeugung in Säugetieren bereitgestellt wird. Demzufolge zeigen die nachstehend vorgelegten Ergebnisse in klarer Weise, dass bestimmte, chemisch modifizierte Tetracyclin-Derivate dazu befähigt sind, die endogene IL-10-Erzeugung in Säugetierzellen oder -geweben zu verstärken. In noch allgemeinerer Weise können jedoch diese Derivate auch in anderen biologischen Systemen und bei anderen Krankheiten oder Zuständen, wo es erstrebenswert ist, die endogene IL-10-Erzeugung zu verstärken, eingesetzt werden.
  • Beispiele
  • Die nachstehenden Beispiele tragen zu einem tieferen Verständnis der Erfindung bei. Die speziellen Materialien und Bedingungen, die herangezogen werden, dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Einflüsse von Tetracyclinen auf LPS-stimulierte, humane, periphere Blutmakrophagen
  • Periphere Blutmonozytenzellen (PBMNC), die von gesunden humanen Blutspendern erhalten wurden, wurden aus Leukozyten-Konzentraten durch Dichtegradientenzentrifugation über Lymphoprep (Nycomed, Oslo, Norwegen) isoliert. Unter Anwendung des Verfahrens von Levy und Edgington, Journal of Experimental Medicine, Bd. 151 (1980), S. 1232 wurden die Zellen sodann ausgestrichen und zu einer Haftung an mit Humanserum beschichteten Kunststoffschalen veranlasst. Anschließend wurden die Zellen mit Puck-Kochsalzlösung mit einem Gehalt an Humanserumalbumin und EDTA abgelöst. Durch mikroskopische Prüfung von Cytospin-Präparaten, die mit modifiziertem Wright-Giemsa-Färbemittel gefärbt waren, wurde bestätigt, dass mehr als 90 % mononukleare Phagozyten vorlagen.
  • Kulturmedium
  • Die Zellen wurden sodann mindestens 7 Tage in einem Medium mit einem Gehalt an RPMI 1640-Medium (GIBCO, UK), das mit 10 % humanem AB-Serum (NABI), 2 mmol/Liter Glutamin, 1 mmol/Liter Pyruvat, 25 mmol/Liter HEPES, 100 µg/ml Streptomycin und 20 µg/ml. Cefotaxim ergänzt war, unter nichthaftenden Bedingungen in Teflon-Bechergläsern gezüchtet. PBMNC, die zu Makrophagen (von Monozyten abgeleitete Makrophagen) differenzierten, wurden aus der Kultur unter Anwendung des Verfahrens von Liao et al., Blood, Bd. 83(8) (1999), S. 2294-2304, geerntet. Die von Monozyten abgeleiteten Makrophagen wurden in serumfreiem Medium in einer Konzentration von 1 × 106 Zellen pro ml suspendiert und für verschiedene Experimente auf Muldenplatten ausgestrichen. Konditionierte Medien wurden gewonnen und für die anschließende Analyse bei etwa –80 °C eingefroren.
  • Die Lebensfähigkeit der von Monozyten abgeleiteten Makrophagen wurde in Gegenwart verschiedener Konzentrationen von CMTs (von etwa 5 µM bis etwa 200 µM) getestet, indem die Fähigkeit der Zellen zur biologischen Reduktion der MTS-Tetrazolium-Verbindung [3-(4,5-Dimethylthiaozol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium] zu einem gefärbten Formazanprodukt (Promega, Madison, WI) gemessen wurde. Es wurde festgestellt, dass es keine signifikanten zytotoxischen Einflüsse auf den Zellen bei CMTs-Konzentrationen von 5 µM und 10 µM gab.
  • Konditionierte Medien
  • Die konditionierten Medien enthielten Makrophagenkulturen mit den folgenden Additiven: (a) kein bakterielles LPS; (b) bakterielles LPS (von dem bekannt ist, dass es die Erzeugung von IL-1, TNFα und IL-10 verstärkt) in einer Konzentration von 0,2 µg/ml; (c) bakterielles LPS in einer Konzentration von 0.2 µg/ml+CMT-3 (ein Tetracyclin-Derivat mit einem hohen Maß an Aktivität gegen Kollagenase) in einer Konzentration von 5 µM; (d) bakterielles LPS in einer Konzentration von 0,2 µg/ml+CMT-5 (ein Tetracyclin-Derivat ohne nennenswerte Aktivität gegen Kollagenase) in einer Konzentration von 10 µM; (e) bakterielles LPS in einer Konzentration von 0,2 µg/ml+CMT-3 in einer Konzentration von 10 µM; (f) bakterielles LPS in einer Konzentration von 0,2 µg/ml+CMT-3 in einer Konzentration von 20 µM.
  • Die konditionierten Medien wurden 2, 4, 8 und 24 Stunden nach Inkubation der Makrophagen in der Zellkultur auf die endogene IL-10-Erzeugung analysiert, wobei man sich eines ELISA-Kits (Endogen, Inc., Woburn, MA) bediente, das einen monoklonalen Antikörper enthält, der humanes IL-10 bindet.
  • Die Ergebnisse sind graphisch in 1 dargestellt. Eine Züchtung der Makrophagen ohne LPS führte nicht zur Erzeugung von nachweisbarem endogenem IL-10. Jedoch wurden die Makrophagen in der Kultur durch Verabreichung von 0,2 µg/ml LPS in drastischer Weise zur Erzeugung von endogenem IL-10 stimuliert, und zwar auf etwa 180 pg/ml (Picogramm/ml) nach 6 Stunden und auf etwa 230 pg/ml nach 24 Stunden.
  • Eine Verabreichung von CMT-3 an die LPS-stimulierten Makrophagen (jedoch nicht an die Makrophagen in Abwesenheit von LPS) erhöhte die IL-10-Erzeugung in dosisabhängiger Weise über die erhöhten Konzentrationen, die von LPS allein erzeugt wurden, hinaus. Eine Erhöhung der Dosierungsmenge auf etwa 5 µM CMT-3 erhöhte nicht den Grad der endogenen IL-10-Erzeugung. Nach 8 Stunden erhöhten Dosierungen von 10 mM und 20 µM CMT-3 die endogene IL-10-Erzeugung um etwa 50 % bzw. um etwa 100 % über den Grad des durch LPS allein gebildeten IL-10.
  • Gleichermaßen setzte sich mit 10 µM CMT-3 und 20 µM CMT-3 die Steigerung der endogenen IL-10-Erzeugung nach 24 Stunden auf etwa 380 pg/ml bzw. etwa 400 pg/ml fort. CMT-5 in einer Dosierung von 10 µM bewirkte die gleiche Zunahme der endogenen IL-10-Erzeugung wie 10 µM CMT-3, und zwar nach 8 Stunden. Dies stellt eine Steigerung von etwa 50 % auf etwa 100 % der endogenen IL-10-Erzeugung über das Niveau des durch LPS allein gebildeten IL-10 dar. Jedoch setzte sich bei CMT-5 in einer Konzentration von 10 µM die Steigerung der endogenen IL-10-Erzeugung nicht fort, ähnlich wie bei CMT-3, und zwar bei längeren Inkubationszeiten von 24 Stunden.
  • Beispiel 2
  • Einflüsse von Tetracyclinen auf IL-1-stimulierte, humane, periphere Blutmonozytenzellen
  • Humane PBMNC, die von gesunden humanen Blutspendern erhalten worden waren, wurden frisch aus Leukozytenkonzentraten durch Dichtegradientenzentrifugation über Ficoll-Paque (Pharmacia, US) isoliert.
  • Kulturmedium
  • Die Zellen wurden in Kulturmedium mit einem Gehalt an RPMI-1640-Medium (GIBCO, UK), das mit 1 % FBS (fötales Kälberserum), 2 mmol/Liter Glutamin, 100 µg/ml Streptomycin und 100 Einheiten Penicillin ergänzt war, in Gewebekulturplatten mit 24 Vertiefungen gezüchtet. PBMNC wurden in serumfreiem Medium in einer Konzentration von 1 × 106 Zellen pro ml resuspendiert und für verschiedene Experimente auf Muldenplatten ausgestrichen. Die konditionierten Medien wurden gewonnen und für die anschließende Analyse bei etwa –20 °C eingefroren.
  • Konditionierte Medien
  • Die konditionierten Medien enthielten PBMNC-Kulturen mit den folgenden Additiven: (a) kein IL-1; (b) IL-1 in einer Konzentration von 1 ng/ml; (c) IL-1 in einer Konzentration von 1 ng/ml+CMT-5 (Tetracyclinpyrazol) in einer Konzentration von 5 µg/ml; (d) IL-1 in einer Konzentration von 1 ng/ml+CMT-3 in einer Konzentration von 5 µg/ml; und (e) IL-1 in einer Konzentration von 1 ng/ml+CMT-8 in einer Konzentration von 5 µg/ml.
  • Die konditionierten Medien wurden auf die endogene IL-10-Erzeugung nach einer Inkubationsdauer von 48 Stunden unter Anwendung eines ELISA-Kits (Endogen, Inc., Woburn, MA), das einen monoklonalen Antikörper enthält, der humanes IL-10 bindet, analysiert.
  • 2 ist ein Balkendiagramm zur Erläuterung der IL-10-Erzeugung durch humane PBMNC. Eine Züchtung der mononuklearen Zellen ohne IL-1, mit IL-1 oder mit IL-1+CMT-5 führte nicht zur Erzeugung von nachweisbarem endogenem IL-10. Jedoch entstand in der Kultur mit 1 ng/ml IL-1+5 µg/ml CMT-3 endogenes IL-10 in einer Menge bis zu etwa 160 pg/ml nach 98 Stunden. Gleichermaßen führte ein Zusatz von IL-1+5 µg/ml CMT-8 zu der Kultur der mononuklearen Zellen zu einer Erhöhung der endogenen Erzeugung von IL-10 bis zu etwa 180 pg/ml. Dies stellt eine etwa 16-fache Zunahme der endogenen IL-10-Erzeugung dar.
  • Beispiel 3
  • Einflüsse von Tetracyclinen auf IL-1-stimulierte, humane, synoviale Fibroblastoidzellen
  • Humane, synoviale Fibroblastoidzellen (SF) wurden in Medium mit einem Gehalt an 1 % FBS in DMEM-Medium, das mit 2 mmol/Liter Glutamin, 100 µg/ml Streptomycin und 100 Einheiten Penicillin ergänzt war, in 150 cm2-Gewebekulturkolben gezüchtet. Die Kultur enthielt ferner: (a) IL-1 in einer Konzentration von 1 ng/ml; (b) IL-1 in einer Konzentration von 1 ng/ml+CMT-5 in einer Konzentration von 5 µg/ml; (c) IL-1 in einer Konzentration von 1 ng/ml+CMT-3 in einer Konzentration von 5 µg/ml; und (d) die Kontrolle, bei der es sich um CMT-5 in einer Konzentration von 5 µg/ml handelte. Die Zellen wurden 48 Stunden inkubiert. Messenger-RNA wurde isoliert und die IL-10-Erzeugung wurde durch Northern-Blot-Analyse analysiert.
  • In 3 ist die endogene IL-10-mRNA-Expression oder -Erzeugung graphisch auf der Grundlage der Absorptionseinheiten unter Anwendung der Northern-Blot-Analyse dargestellt. CMT-3 erhöhte in drastischer Weise die endogene IL-10-Erzeugung in SF-Zellen, was durch die Zunahme der Absorptionseinheiten wiedergegeben wird. Gemäß 4 betrug die Erzeugung von endogenem IL-10 in SF-Zellen bis zu etwa 25 pg/ml. Keine Zunahme der endogenen IL-10-Erzeugung wurde für mit IL-1+CMT-5 stimulierte Zellen festgestellt. Diese Ergebnisse zeigen in klarer Weise, dass bestimmte, chemisch modifizierte Tetracyclin-Derivate zur Verstärkung der endogenen IL-10-Erzeugung in SF-Zellen befähigt sind.
  • Beispiel 4
  • Einfluss von Tetracyclinen auf die IL-10-Erzeugung in IL-1-stimulierten, dermalen Fibroblastoidzellen
  • Dermale Fibroblastenzellen (DF) wurden in einem Medium mit einem Gehalt an 1 % FBS in DMEM-Medium, das mit 2 mmol/Liter Glutamin, 100 µg/ml Streptomycin und 100 Einheiten Penicillin ergänzt war, in 150 cm2-Gewebekulturkolben gezüchtet. Die Kultur enthielt ferner: (a) keine Additive; (b) IL-1 in einer Konzentration von 1 ng/ml; (c) IL-1 in einer Konzentration von 1 ng/ml+CMT-5 in einer Konzentration von 5 µg/ml; und (d) IL-1 in einer Konzentration von 1 ng/ml+CMT-3 in einer Konzentration von 5 µg/ml. Die Erzeugung von endogenem IL-10 wurde unter Verwendung eines ELISA-Kits (Endogen, Inc., Woburn, MA), das einen monoklonalen Antikörper enthält, der humanes IL-10 bindet, analysiert. Die Kulturen wurden 48 Stunden inkubiert.
  • DF-Zellen zeigten keine endogene Erzeugung von IL-10, wenn IL-1 und CMT-3 zugesetzt wurden. Ähnliche Ergebnisse ergaben sich bei DF-Zellen, wenn IL-1+CMT-5 zugesetzt wurden. Diese Daten belegen, dass DF-Zellen kein endogenes IL-10 erzeugen. Diese Ergebnisse sind in 4 graphisch dargestellt, wobei es sich um ein dreidimensionales Diagramm handelt, in dem die endogene IL-10-Erzeugung in humanen DF-Zellen, humanen SF-Zellen und humanen PBMNC-Zellen bei Stimulation mit IL-1, IL-1+CMT-5 und IL-1+CMT-3 zusammengefasst ist.
  • Beispiel 5
  • Das nächste Experiment war dazu bestimmt, festzustellen, ob das erzeugte endogene IL-10 biologisch aktiv war. Die biologische Aktivität von endogenem IL-10 wurde aufgrund seiner Fähigkeit zur Hemmung der Erzeugung der Cytokine TNF-α und IL-1 in den zwei Indikatorzelllinien U937 (ATCC, Hinterlegungsnummer CRL 1593, Rockville, Md.) und HL-60 (ATCC, Hinterlegungsnummer CCL 240, Rockville, Md.) gemessen. Die Zelllinien wurden (1 × 106 Zellen/ml) in 1 ml fassenden flachbödigen Vertiefungen gezüchtet. Zur Bildung des im Experiment verwendeten Überstands wurden PBMNC mit 1 ng/ml IL-1+5 µg/ml CMT-8 stimuliert und 48 Stunden inkubiert. Dieser Überstand enthielt 1,23 pg/ml IL-10. Die Zelllinie HL-60 wurde mit (a) 5 µg/ml LPS; (b) 5 µg/ml LPS+20 % Überstand von PBMNC bei Behandlung mit 5 µg/ml CMT-8; (c) 5 µg/ml LPS+20 Überstand von PBMNC bei Behandlung mit 5 µg/ml CMT-8+anti-IL-10- Antikörpern (Endogen, Inc., Woburn, MA) gezüchtet. Die U937-Zellen wurden mit (a) 5 µg/ml LPS; (b) 5 µg/ml LPS+20 % Überstand von PBMNC bei Behandlung mit 5 µg/ml CMT-8; (c) 5 µg/ml LPS+20 % Überstand von PBMNC bei Behandlung mit 5 µg/ml CMT-8+anti-IL-10-Antikörpern gezüchtet.
  • 5 ist eine graphische Darstellung der biologischen IL-10-Aktivität bei Messung durch die Hemmung der Cytokine TNFα und IL-1 in U937- und HL-60-Zellkulturen. Die endogene TNF-α- und IL-1-Erzeugung wurde durch ELISA unter Bestimmung der Menge des erzeugten Cytokins in pg/ml gemessen. Der Überstand (sup) von mit CMT-8 stimulierten PBMNC bewirkte eine Herunterregulierung der endogenen TNF-α- und IL-1-Erzeugung in U937- und HL-60-Zellen. Dieser Effekt wurde durch anti-IL-10-Antikörper (anti-IL-10) blockiert. Diese Daten zeigen in klarer Weise, dass bestimmte, chemisch modifizierte Tetracyclin-Derivate die Erzeugung von endogenem IL-10, das die IL-1- und TNFα-Erzeugung hemmt oder herunterreguliert, verstärkt.

Claims (15)

  1. Verwendung einer wirksamen Menge eines Tetracyclin-Derivats, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin, Methacyclin, Demeclocyclin, 4-Dedimethylaminotetracyclin (CMT-1), Tetracyclinonitril (CMT-2), 6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-3), 7-Chlor-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-4), Tetracyclinopyrazol (CMT-5), 4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-6), 12α-Desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-7), 5-Hydroxy-6-α-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-8), 4-Dedimethylamino-12α-desoxyanhydrotetracyclin (CMT-9) und 7-Dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin (CMT-10) besteht, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Säugers, der an einer Krankheit oder einem Zustand leidet, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Entzündungen, Graft-versus-Host-Krankheiten, Virusinfektionen, Pilzinfektionen, Lipopolysaccharid-Endotoxin-Schock, Krankheiten mit einer verringerten Knochenmarkfunktion, Thrombozytopenie, prothetischen Gelenklockerungen, Osteoporose, Spondyloarthropathien, Paget-Krankheit, entzündlichen Darmerkrankungen, Osteoarthritis, Autoimmunkrankheiten, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythromatosus und Bindegewebskrankheiten besteht, wobei die Krankheit oder der Zustand mit einer erhöhten oder übermäßigen IL-1- und TNFα-Bildung verbunden ist oder dadurch vermittelt wird, wobei es von Vorteil wäre, die endogene Interleukin-10-Erzeugung zu verstärken.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Tetracyclin-Derivat im wesentlichen keine wirksame antimikrobielle Aktivität aufweist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich beim Tetracyclin-Derivat um Tetracyclinonitril oder 4-Dedimethylaminotetracyclin handelt.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei das 4-Dedimethylaminotetracyclin aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 6- Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, Tetracyclinopyrazol, 7-Chlor-4-dedimethylaminotetracyclin, 4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 12α-Desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 5-Hydroxy-6-α-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 4-Dedimethylamino-12α-desoxyanhydrotetracyclin und 7-Dimethylamino-6-demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin besteht.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich beim Tetracyclin-Derivat um ein antimikrobielles Tetracyclin handelt.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Tetracyclin-Derivat aus der Gruppe Minocyclin und Doxycyclin ausgewählt ist.
  7. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Arzneimittel in einer Form für die orale, systemische oder topische Verabreichung vorliegt.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Arzneimittel in einer Form für die systemische Verabreichung durch ein Abgabesystem mit kontrollierter Freisetzung vorliegt.
  9. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Krankheit oder dem Zustand um eine Entzündung handelt.
  10. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Krankheit oder dem Zustand um einen Lipopolysaccharid-Endotoxin-Schock handelt.
  11. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Krankheit oder dem Zustand um eine Bindegewebskrankheit handelt.
  12. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Tetracyclin-Derivat um 6-Demethyl-6-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin handelt.
  13. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Tetracyclin-Derivat um 5-Hydroxy-6-α-desoxy-4-dedimethylaminotetracyclin handelt.
  14. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Tetracyclin-Derivat um Doxycyclin handelt.
  15. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Tetracyclin-Derivat um Minocyclin handelt.
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