DE60024242T2 - Verwendung von lipoxinen zur inhibierung von tnf-alpha initiierter gegenreaktion - Google Patents

Verwendung von lipoxinen zur inhibierung von tnf-alpha initiierter gegenreaktion Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Lipid- und Proteinmediatoren der Entzündung, wie Zytokine und Chemokine, haben einen ausgeprägten Einfluss auf die Bildung und Wirkungen voneinander (Serhan, C. N., J. Z. Haeggström, and C. C. Leslie. 1996. Lipid mediator networks in cell signaling: update and impact of cytokines. FASEB J. 10: 1147–1158). Insbesondere spielen die Zytokine TNFα und IL-1β Hauptrollen bei Entzündungen, septischem Schock und Gewebeverletzungen. PMN erfüllen einen Bereich gut bekannter spezialisierter Funktionen, einschließlich Chemotaxie, Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies und die Biosynthese wirksamer Lipidmediatoren (Weiss, S. J. 1989. Tissue destruction by neutrophils. N. Engl. J. Med. 320: 365–376). In diesem Zusammenhang stimuliert TNFα PMN, sodass diese Zytokine wie IL-1β transkribieren und freisetzen, verstärkt die Leukotrienbiosynthese und reguliert Adhäsionsmoleküle hoch (Marucha, P. T., R. A. Zeff, and D. L. Kreutzer. 1991. Cytokine-induced IL-1β gene expression in the human polymorphonuclear leukocyte: transcriptional and post-transcriptional regulation by tumor necrosis factor and IL-1. J. Immunol. 147: 2603–2608). Da PMN ungefähr 70% der peripheren Blutleukozyten darstellen und in vielen Fällen der anfängliche Zelltyp sind, der zu Zwischenorten rekrutiert wird, werden sie heute als wesentliche Quelle "proinflammatorischer" Zytokine, einschließlich TNFα und IL-1β, angesehen. Diese und andere PMN-abgeleitete Zytokine und Chemokine können wiederum den Verlauf von Entzündungs- und Immunantworten beeinflussen (Lloyd, A. R., and J. J. Oppenheim. 1992. Poly's lament: the neglected role of the polymorphonuclear neutrophil in the afferent limb of the immune response. Immunology Today 13: 169–172). In bestimmten klinischen Gegebenheiten, einschließlich dem Atemnotsyndrom, Myokardreperfusionsverletzungen, Gicht und rheumatoide Arthritis, tragen PMN zur fortlaufenden Beschädigung von Wirtsgeweben bei (Weiss, S. J. 1989. Tissue destruction by neutrophils. N. Engl. J. Med. 320: 365–376; Hachicha, M., P. H. Naccache, and S. R. McColl. 1995. Inflammatory microcrystals differentially regulate the secretion of macrophage inflammatory protein-1 and interleukin-8 by human neutrophils: A possible mechanism of neutrophil recruitment to sites of inflammation in synovitis. J. Exp. Med. 182: 2019–2025; Hansen, P. R. 1995. Role of neutrophils in myocardial ischemia and reperfusion. Circulation 91: 1872–1885). Es ist daher von Interesse, die komplexen Beziehungen zwischen Lipidmediatoren und TNF-α-hervorgerufenen PMN-Antworten zu verstehen, um Einsicht in neue Ansätze zur Regulierung dieser Vorgänge zu gewinnen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines unten definierten Lipoxinanalogons zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Dermatitis seborrhoeica, pustulärer Dermatose oder Schuppen, die mit einer TNFα-initiierten Polymorphoneutrophilen(PMN)-Entzündung einhergehen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung diese Verwendung, wobei das pharmazeutische Mittel in Form eines Shampoos oder eines Körperreinigungsprodukts vorliegt.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung im Zusammenhang mit den beiliegenden Zeichnungen besser verstanden werden, wobei:
  • 1 zeigt, dass LXA4 und ATL-stabile Analoga eine TNFα-stimulierte Superoxiderzeugung durch humane Neutrophile inhibieren. Humane PMN wurden entweder mit Vehikel alleine oder den angegebenen Konzentrationen von LXA4, 15 R/S-Methyl-LXA4 oder 16-Phenoxy-LXA4 für 5 Minuten und anschließend mit TNFα (50 ng/ml) für weitere 10 min inkubiert. Die Werte sind Mittelwerte ± SEM für LXA4 (n = 3), 15 R/S-Methyl-LXA4 (n = 4) oder 16-Phenoxy-LXA4 (n = 3). LXA4 und Analoga führten bei sämtlichen untersuchten Konzentrationen zu einer statistisch signifikanten Inhibierung eines TNFα-induzierten IL-1β-Auftretens (p < 0,01).
  • 2 zeigt, dass LXA4 und stabile Analoga eine TNFα-induzierte IL-1β-Produktion in humanen Neutrophilen inhibieren. A) PMN wurden inkubiert (TNFα (10 ng/ml) plus Vehikel oder TNFα plus LXA4 (100 nM)), wie für 20 h bei 37°C und 5% CO2 angegeben. Überstände wurden gesammelt, und IL-1β wurde mittels ELISA quantifiziert. Die Ergebnisse sind als Mittelwerte ± SD von Doppelwerten ausgedrückt, und stammen von einem für n = 3 repräsentativen Versuch. B) PMN wurden für die angegebenen Zeiträume in Gegenwart zunehmender Konzentrationen an 15 R/S-Methyl-LXA4 inkubiert. Die Werte bedeuten Mittelwerte ± SEM, n = 3. Bei allen untersuchten Zeitintervallen induzierte TNFα ein signifikantes Auftreten von IL-1β gegenüber Vehikel-behandelten Zellen (*p < 0,01).
  • 3 zeigt, dass 15 R/S-Methyl-LXA4 eine TNFα-ausgelöste IL-1β-Genexpression down-reguliert. PMN wurden entweder mit 0,1% Ethanol (Vehikel) oder 15 R/S-Methyl-LXA4 bei 10, 100 und 1000 nM in Gegenwart oder Abwesenheit von TNFα (10 ng/ml) für 6 h bei 37°C inkubiert. Northern-Blots wurden durchgeführt, um IL-1β-Messenger RNA zu detektieren. Die präsentierten Ergebnisse stammen von einem Versuch, der repräsentativ für zwei andere mit anderen Donoren durchgeführte Versuche ist.
  • 4 zeigt die Beteiligung des LXA4-Rezeptors. PMN wurden entweder mit IgG, gereinigt aus Präimmunserum (50 μg/ml), oder Anti-LXA4-Rezeptor (50 μg/ml) für 1 h bei 4°C inkubiert, dann mit Agonisten für 12 h bei 37°C und 5% CO2 behandelt. Die Werte sind als Mittelwerte ± SD von einem dreifach durchgeführten Versuch ausgedrückt, was repräsentativ für drei unterschiedliche Versuche ist, die jeweils mit unterschiedlichen Donoren durchgeführt wurden (*p < 0,01).
  • 5 zeigt die Inhibierung einer TNFα-induzierten PMN-Infiltrierung in Mäuseluftkammern. Ein ml steriles PBS, das entweder 0,1% Ethanol, TNFα, 15 R/S-Methyl-LXA4 oder TNFα plus 15 R/S-Methyl-LXA4 enthielt, wurde in die Kammern injiziert, und die Exsudate wurden in den angegebenen Zeiträumen gesammelt. Die Gesamtzahl von Leukozyten wurde wie in "Materialien & Methoden" gezählt. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM von drei verschiedenen Mäusen für jeden Punkt ausgedrückt. Bei allen Zeitintervallen induzierte TNFα eine signifikante Leukozyteninfiltration in die Luftkammerhöhle (P < 0,05). *Statistisch verschieden von TNFα-behandelten Zellen; und von Vehikel- oder 15 R/S-Methyl-LXA4-behandelten Zellen (p < 0,01).
  • 6 zeigt, dass 15 R/S-Methyl-LXA4 das TNFα-induzierte Zytokin/Chemokin-Profil in vivo umlenkt. Versuche wurden wie in der Beschreibung von 5 durchgeführt. Die Quantifizierung von IL-1β, IL-4, IL-10, IL-13 und MIP-2 wurde mittels ELISA mit Luftkammerzell-freien Exsudaten durchgeführt. Die Ergebnisse sind als Mittelwert ± SEM aus drei verschiedenen Mäusen für jeden Punkt angegeben. Bei allen untersuchten Zeitintervallen waren die Änderungen in IL-1β, MIP-2 und IL-4 signifikant (p < 0,01).
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Merkmale und andere Details der Erfindung werden nun ausführlicher beschrieben und in den Ansprüchen angegeben. Es versteht sich, dass die bestimmten Ausführungsformen der Erfindung nur zur Illustration gezeigt sind und nicht als Einschränkungen der Erfindung. Die Hauptmerkmale der Erfindung können in verschiedenen Ausführungsformen eingesetzt werden, ohne vom Umfang der durch die Ansprüche definierten Erfindung anzuweichen.
  • Der Einfluss von Lipoxin A4 (LXA4) und Aspirin-ausgelösten Lipoxinen (ATL) wurden im Tumornecrosefaktor (TNFα)-initiierten Neutrophilen(PMN)-Antworten in vitro und in vivo unter Verwendung metabolisch stabiler LX-Analoga untersucht. Bei so geringen Konzentrationen wie 1–10 nM inhibierten das LXA4 und die ATL-Analoga jeweils eine TNFα-stimulierte Superoxidanionerzeugung und IL-1β-Freisetzung durch humane PMN. Diese LXA4-ATL-Wirkungen waren zeit- und konzentrationsabhängig und erwiesen sich als selektiv für TNFα, da diese Antworten sich mit GM-CSF oder Zymosan-stimulierten Zellen nicht änderten. Eine TNFα-induzierte IL-1β-Genexpression wurde ebenfalls durch beide Anti-LXA4-Rezeptor-Antikörper und LXA4-ATL-Analoga reguliert. In Mäuseluftkammern inhibierte 15 R/S-Methyl-LXA4 einen TNFα-stimulierten Leukozytenverkehr drastisch, sowie auch das Auftreten der beiden Makrophagen-Entzündungspeptide-2 und IL-1β, während gleichzeitig IL-4 in Kammerexsudaten stimuliert wurde. Zusammen weisen diese Ergebnisse daraufhin, dass LXA4 und ATL TNFα-gerichtete Neutrophilwirkungen in vitro und in vivo regulieren und IL-4 in Exsudaten stimulieren, was in Immunantworten eine Schlüsselrolle spielt.
  • In dieser Anmeldung verwendete Abkürzungen: ATL, Aspirin-ausgelöstes Lipoxin; ATL-Analogon, 15 R/S-Methyl-LXA4-methylester; LX, Lipoxin; LXA4, 5S,6R,15S-Trihydroxy-7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraensäure; LXA4-Analogon, 16-Phenoxy-lipoxin-A4-methylester; 15-epi-LXA4, 5S,6R,15R-Trihydroxy-7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraensäure; LT, Leukotrien; MIP, Makrophagenentzündungspeptid; RA, rheumatoide Arthritis. Geeignete Verfahren zur Herstellung von Lipoxinverbindungen können beispielsweise auch in den US-Patenten mit den Nrn. 5,411,951, 5,648,512, 5,650,435 und 5,750, gefunden werden.
  • Der Beitrag von Leukotrien(LT1)B4 an Entzündungen ist im Hinblick auf dessen starke Fähigkeit, PMN anzuziehen, gut herausgearbeitet worden. Eine andere Serie bioaktiver Lipidmediatoren, die Lipoxine (LX) und Aspirin-ausgelöste Lipoxine (ATL) genannt werden, innerhalb des nanomolaren Bereichs, inhibiert fMLP und LTB4-stimulierte PMN-Adhäsion und Transmigration und sind daher als gegenregulatorische Signale, die bei der Auflösung von Entzündungsorten wirken, vorgeschlagen worden (Serhan, C. N., J. Z. Haeggström, and C. C. Leslie. 1996. Lipid mediator networks in cell signaling: update and impact of cytokines. FASEB J. 10: 1147–1158; Takano, T., S. Fiore, J. F. Maddox, H. R. Brady, N. A. Petasis, and C. N. Serhan. 1997. Aspirin-triggered 15-epi-lipoxin A4 and LXA4 stable analogs are potent inhibitors of acute inflammation: Evidence for anti-inflammatory receptors. J. Exp. Med. 185: 1693–1704; Clària, J., and C. N. Serhan. 1995. Aspirin triggers previously undescribed bioactive eicosanoids by human endothelial cell-leukocyte interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 9475–9479; Lee, T. H., C. E. Horton, U. Kyan-Aung, D. Haskard, A. E. Crea, and B. W. Spur. 1989. Lipoxin A4 and lipoxin B4 inhibit chemotactic responses of human neutrophils stimulated by leukotriene B4 and N-formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanine. Clin. Sci. 77: 195–203; Serhan, C. N. 1994. Lipoxin biosynthesis and its impact in inflammatory and vascular events. Biochim. Biophys. Acta 1212: 1–25). In humanen Geweben sind drei Hauptwege der LX-Bildung bekannt. Eine intraluminale Quelle von LX wird beispielhaft durch PMN-Plättchen-Wechselwirkungen dargestellt, bei denen sequenzielle transzelluläre biosynthetische Wege mit dem PMN-5-Lipoxygenase (LO)-Produkt LTA4 und Plättchen 12-LO ausgenutzt werden. Die Schleimhaut- und/oder interstitielle Quelle dieser Eicosanoide beinhaltet Zell-Zell-Wechselwirkungen mit Leukozyten 5-LO und 15-LO, die beispielsweise in Eosinophilen, im gastrointestinalen oder trachealen Epithel, das durch IL-4 und IL-13 gesteuert wird, vorlegen (zusammengefasst in (Serhan, C. N., J. Z. Haeggström, and C. C. Leslie. 1996. Lipid mediator networks in cell signaling: update and impact of cytokines. FASEB J. 10: 1147–1158)). Der dritte und am kürzlichsten aufgeklärte Weg stellt auch einen neuen Wirkungsmechanismus für Aspirin dar, welches die endogene Biosynthese von 15 R-Epimeren von nativem LX, als Aspirin-ausgelöste Lipoxine (ATL) bezeichnet, die über eine transzelluläre Biosynthese erzeugt werden, auslöst (Clària, J., and C. N. Serhan. 1995. Aspirin triggers previously undescribed bioactive eicosanoids by human endothelial cell leukocyte interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 9475–9479).
  • LX werden während Zell-Zell-Wechselwirkungen über transzelluläre Biosynthese erzeugt, und in vivo während Angioplastie und einer Immunkomplex-Glomerulonephritis hergestellt (Serhan, C. N., J. Z. Haeggström, and C. C. Leslie. 1996. Lipid mediator networks in cell signaling: update and impact of cytokines. FASEB J. 10: 1147–1158; Papayianni, A., C. N. Serhan, M. L. Phillips, H. G. Rennke, and H. R. Brady. 1995. Transcellular biosynthesis of lipoxin A4 during adhesion of platelets and neutrophils in experimental immune complex glomerulonephritis. Kidney Int. 47: 1295–1302). LXA4 liegt auch in Nasenspülungsfluiden Aspirin-empfindlicher Asthmatiker vor und wird durch Leukozyten von Patienten mit Asthma und rheumatoider Arthritis erzeugt (Chavis, C., I. Vachier, P. Chanez, J. Bousquet, and P. Godard. 1996. 5(S),15(S)-Dihydroxyeicosatetraenoic acid and lipoxin generation in human polymorphonuclear cells: dual specificity of 5-lipoxygenase towards endogenous and exogenous precursors. J. Exp. Med. 183: 1633–1643; Thomas, E., J. L. Leroux, F. Blotman, and C. Chavis. 1995. Conversion of endogenous arachidonic acid to 5,15-diHETE and lipoxins by polymorphonuclear cells from patients with rheumatoid arthritis. Inflamm. Res. 44: 121–124). Wie die meisten Autacoide und Lipidmediatoren werden LX schnell biosynthetisiert, wirken innerhalb einer lokalen Mikroumgebung und werden schnell enzymatisch inaktiviert. Um das Verständnis der Rollen von LX und ATL in vivo voranzubringen, wurden metabolisch stabile LX-Analoga konstruiert, die einer schnellen Inaktivierung widerstehen und die in vitro-Wirkungen natürlich vorkommender LX und ATL nachahmen (Serhan, C. N., J. F. Maddox, N. A. Petasis, I. Akritopoulou-Zanze, A. Papayianni, H. R. Brady, S. P. Colgan, and J. L. Madara. 1995. Design of lipoxin A4 stable analogs that block transmigration and adhesion of human neutrophils. Biochemistry 34: 14609–14615). Es wurde unerwarteterweise gefunden, dass diese Verbindungen starke Inhibitoren TNFα-getriebener PMN-assoziierter Entzündungsvorgänge in vitro und in vivo sind. Überdies werden MIP-2 und IL-1β durch LXA4-ATL inhibiert, das lokale Auftreten von IL-4 in Exsudaten jedoch stimuliert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines unten definierten Lipoxinanalogons zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Dermatitis seborrhoeica, pustulärer Dermatose oder Schuppen, einhergehend mit einer TNFα-initiierten Polymorphoneutrophilen(PMN)-Entzündung.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das pharmazeutische Mittel in Form eines Shampoos oder eines Körperreinigungsprodukts verwendet.
  • In einer Ausführungsform weisen in der Erfindung einsetzbare Verbindungen die Formel (I) auf
    Figure 00050001
    wobei X R1, OR1 oder SR1 ist;
    wobei R1
    • (i) ein Wasserstoffatom
    • (ii) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann,
    • (iii) ein Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    • (iv) ein Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    • (v) Phenyl;
    • (vi) substituiertes Phenyl
      Figure 00060001
      wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl ausgewählt ist;
    • (vii) ein detektierbares Markierungsmolekül; oder
    • (viii) ein gerades oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffen, ist;
    wobei Q1 (C=O), SO2 oder (CN) bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn Q1 CN ist, X fehlt;
    wobei Q3 und Q4 jeweils unabhängig O, S oder NH sind;
    wobei eines von R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist und das andere
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann;
    • (c) ein Cycloalkyl mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen;
    • (d) ein Alkenyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann; oder
    • (e) RaQ2Rb, wobei Q2 -O- oder -S- ist; wobei Ra ein Alkylen mit 0 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ist, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, und wobei Rb ein Alkyl mit 0 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen ist, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, vorausgesetzt, dass wenn Rb 0 ist, Rb ein Wasserstoffatom ist, ist;
    wobei R4
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, ist;
    wobei R5 ist
    Figure 00070001
    wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl oder einer substituierten oder unsubstituierten, verzweigten oder nicht verzweigten Alkylgruppe ausgewählt ist;
    wobei Y1 -OH, Methyl, -SH, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder CHaZb ist, wobei a + b = 3, a = 0 bis 3, b = 0 bis 3 ist, und Z Cyano, Nitro oder ein Halogen ist;
    wobei R6
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt ist, ist;
    wobei T O oder S ist, sowie pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform sind in der Erfindung einsetzbare Verbindungen solche mit der Formel (II)
    Figure 00070002
    wobei X R1, OR1 oder SR1 ist;
    wobei R1
    • (i) ein Wasserstoffatom
    • (ii) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann,
    • (iii) ein Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    • (iv) ein Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    • (v) Phenyl;
    • (vi) substituiertes Phenyl
      Figure 00080001
      wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl ausgewählt ist;
    • (vii) ein detektierbares Markierungsmolekül; oder
    • (viii) ein gerades oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffen, ist;
    wobei Q1 (C=O), SO2 oder (CN) bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn Q1 CN ist, X fehlt;
    wobei eines von R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist und das andere
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann;
    • (c) ein Cycloalkyl mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen;
    • (d) ein Alkenyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann; oder
    • (e) RaQ2Rb, wobei Q2 -O- oder -S- ist; wobei Ra ein Alkylen mit 0 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ist, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, und wobei Rb ein Alkyl mit 0 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen ist, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, vorausgesetzt, dass wenn Rb 0 ist, Rb ein Wasserstoffatom ist, ist;
    wobei R4
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, ist;
    wobei R5 ist
    Figure 00090001
    wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl oder einer substituierten oder unsubstituierten, verzweigten oder nicht verzweigten Alkylgruppe ausgewählt ist;
    wobei Y1 -OH, Methyl, -SH, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder CHaZb ist, wobei a + b = 3, a = 0 bis 3, b = 0 bis 3 ist, und Z Cyano, Nitro oder ein Halogen ist;
    wobei R6
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt ist, ist;
    wobei T O oder S ist, sowie pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
  • Die Erfindung richtet sich auch auf verwendbare Lipoxinverbindungen mit der Formel (III)
    Figure 00100001
    wobei X R1, OR1 oder SR1 ist;
    wobei R1
    • (i) ein Wasserstoffatom
    • (ii) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann,
    • (iii) ein Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    • (iv) ein Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    • (v) Phenyl;
    • (vi) substituiertes Phenyl
      Figure 00100002
      wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl ausgewählt ist;
    • (vii) ein detektierbares Markierungsmolekül; oder
    • (viii) ein gerades oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffen, ist;
    wobei Q1 (C=O), SO2 oder (CN) bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn Q1 CN ist, X fehlt;
    wobei eines von R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist und das andere
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann;
    • (c) ein Cycloalkyl mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen;
    • (d) ein Alkenyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann; oder
    • (e) RaQ2Rb, wobei Q2 -O- oder -S- ist; wobei Ra ein Alkylen mit 0 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ist, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, und wobei Rb ein Alkyl mit 0 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen ist, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, vorausgesetzt, dass wenn Rb 0 ist, Rb ein Wasserstoffatom ist, ist;
    wobei R4
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, ist;
    wobei R5 ist
    Figure 00110001
    wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl oder einer substituierten oder unsubstituierten, verzweigten oder nicht verzweigten Alkylgruppe ausgewählt ist;
    wobei R6
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt ist, ist;
    wobei T O oder S ist, sowie pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
  • Die Erfindung ist weiterhin auf verwendbare Lipoxinverbindungen mit der Formel (IV) gerichtet
    Figure 00120001
    wobei X R1, OR1 oder SR1 ist;
    wobei R1
    • (i) ein Wasserstoffatom
    • (ii) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann,
    • (iii) ein Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    • (iv) ein Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    • (v) Phenyl;
    • (vi) substituiertes Phenyl
      Figure 00120002
      wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl ausgewählt ist;
    • (vii) ein detektierbares Markierungsmolekül; oder
    • (viii) ein gerades oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffen, ist;
    wobei Q1 (C=O), SO2 oder (CN) bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn Q1 CN ist, X fehlt;
    wobei R4
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, ist;
    wobei R5 ist
    Figure 00130001
    wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl oder einer substituierten oder unsubstituierten, verzweigten oder nicht verzweigten Alkylgruppe ausgewählt ist;
    wobei R6
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt ist, ist;
    wobei T O oder S ist, sowie pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
  • Die Erfindung ist weiterhin auf verwendbare Lipoxinverbindungen der Formel (V) gerichtet
    Figure 00130002
    wobei X R1, OR1 oder SR1 ist;
    wobei R1
    • (i) ein Wasserstoffatom
    • (ii) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann,
    • (iii) ein Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    • (iv) ein Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen;
    • (v) Phenyl;
    • (vi) substituiertes Phenyl
      Figure 00140001
      wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl ausgewählt ist;
    • (vii) ein detektierbares Markierungsmolekül; oder
    • (viii) ein gerades oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffen, ist;
    wobei Q1 (C=O), SO2 oder (CN) bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn Q1 CN ist, X fehlt;
    wobei R4
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, ist;
    wobei R5 ist
    Figure 00140002
    wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl oder einer substituierten oder unsubstituierten, verzweigten oder nicht verzweigten Alkylgruppe ausgewählt ist;
    wobei R6
    • (a) H;
    • (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt ist, ist;
    wobei T O oder S ist, sowie pharmazeutisch akzeptabler Salze davon.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist X OR1, wobei R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz ist, Q1 ist C=O, R2 und R3, wenn vorhanden, sind Wasserstoffatome, R4 ist ein Wasserstoffatom oder Methyl, Q3 und Q4, wenn vorhanden, sind beide O, R6, wenn vorhanden, ist ein Wasserstoffatom, Y1, wenn vorhanden, ist OH, T ist O und R5 ist ein substituiertes Phenyl, z. B.
    Figure 00150001
    wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome ist, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, und Hydroxyl ausgewählt sind.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist Y1 ein Hydroxyl und der das Hydroxyl tragende Kohlenstoff kann eine R- oder S-Konfiguration aufweisen. In den meisten bevorzugten Ausführungsformen wird der die Hydroxygruppe tragende chirale Kohlenstoff, z. B. Y1, als ein 15-epi-Lipoxin bezeichnet, wie im Stand der Technik bekannt ist.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann die Chiralität der Kohlenstoffe, welche die R2-, R3-, Q3- und Q4-Gruppen tragen, unabhängig entweder R oder S sein. In bevorzugten Ausführungsformen weisen Q3 und Q4 die in den Strukturen II, III, IV oder V gezeigten Chiralitäten auf.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist R4 ein Wasserstoff. In anderen bevorzugten Ausführungsformen ist R6 ein Wasserstoff.
  • Weiterhin kann R5 eine substituierte oder unsubstituierte, verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis ungefähr 6 Kohlenstoffatomen sein, bevorzugt zwischen 1 und 4 Kohlenstoffatomen, am bevorzugtesten zwischen 1 und 3, und bevorzugt ein oder zwei Kohlenstoffatomen. Die Kohlenstoffatome können Substituenten aufweisen, wobei Halogenatome, Hydroxygruppen oder Ethergruppen eingeschlossen sind.
  • Die in der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Verbindungen können durch das folgende Syntheseschema hergestellt werden:
    Figure 00160001
    wobei X, Q1, Q3, Q4, R2, R3, R4, R5, R6, Y1 und T wie oben definiert sind. Geeignete im Stand der Technik bekannte Verfahren können zur Herstellung jedes Fragments verwendet werden. Zum Beispiel kann das acetylenische Fragment durch die Verfahren hergestellt werden, die in Nicolaou, K. C. et al. (1991) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30: 1100; Nicolaou, K. C. et al. (1989) J. Org. Chem. 54: 5527; Webber, S. E. et al. (1988) Adv. Exp. Med. Biol. 229: 61; und US-Patent 5,441,951 diskutiert sind. Das zweite Fragment kann durch die Verfahren von Raduchel, B. and Vorbruggen, H. (1985) Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukotriene Res. 14: 263, hergestellt werden.
  • Das Lipoxinanalogon kann gemäß der vorliegenden Erfindung in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, einschließlich Verbindungen, welche die oben beschriebenen Formeln und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger enthalten. In einer Ausführungsform ist eine bevorzugte Verbindung
  • Figure 00170001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der pharmazeutische Träger kein Keton, z. B. Aceton.
  • In einer Ausführungsform liegt das pharmazeutische Mittel in Form eines Shampoos oder eines Körperreinigungsprodukts, z. B. einer Seife zur Reinigung der Kopfhaut und/oder des Körpers vor. Die Verwendung dieser Verbindungen in einem Shampoo oder einem Seifenprodukt kann zur Behandlung von Dermatitis seborrhoeica, pustulärer Dermatose oder Schuppen verwendet werden. Die Verbindungen sind somit zur Modulierung einer TNFα-PMN- oder Zytokinentzündung, die mit solchen Zuständen einhergehen, geeignet.
  • "Lipoxinanalogon" soll eine Verbindung bedeuten, die einen "aktiven Bereich" aufweist, der wie der aktive Bereich eines "natürlichen Lipoxins" wirkt, der jedoch einen "Stoffwechseltransformationsbereich" aufweist, der sich von natürlichem Lipoxin unterscheidet. Zu Lipoxinanaloga gehören Verbindungen, die strukturell ähnlich einem natürlichen Lipoxin sind, Verbindungen, welche die gleiche Rezeptorerkennungsstelle aufweisen, Verbindungen, welche den gleichen oder einen ähnlichen Lipoxinstoffwechseltransformationsbereich wie Lipoxin aufweisen, sowie Verbindungen, die im Stand der Technik als Analoga von Lipoxin anerkannt sind. Zu Lipoxinanaloga gehören Lipoxinanalogonmetabolite. Die hier offenbarten Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisen. Wenn asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen, ist mehr als ein Stereoisomer möglich, und sämtliche möglichen Isomere und Formen sollen in den gezeigten Strukturdarstellungen beinhaltet sein. Optisch aktive (R)- und (S)-Isomere können unter Verwendung herkömmlicher, dem Fachmann bekannte Verfahren aufgetrennt werden. Durch die vorliegende Erfindung sollen die möglichen Diastereoisomere sowie racemische und optisch aufgelöste beziehungsweise getrennte Isomere beinhaltet sein.
  • Die Begriffe "entsprechendes Lipoxin" und "natürliches Lipoxin" beziehen sich auf natürlich vorkommendes Lipoxin oder Lipoxinmetabolite. Wenn ein Analogon eine Aktivität für einen Lipoxin-spezifischen Rezeptor aufweist, ist das entsprechende oder natürliche Lipoxin der normale Ligand für diesen Rezeptor. Wenn beispielsweise ein Analogon ein LXA4-spezifischer Rezeptor auf differenzierten HL-60-Zellen ist, ist das entsprechende Lipoxin LXA4. Wenn ein Analogon eine Aktivität als Antagonist für eine andere Verbindung (zum Beispiel ein Leukotrien) aufweist, welche durch ein natürlich vorkommendes Lipoxin antagonisiert wird, ist dieses natürliche Lipoxin das entsprechende Lipoxin.
  • "Aktiver Bereich" bedeutet den Bereich eines natürlichen Lipoxins oder Lipoxin-Analogons, der mit zellulären in vivo-Wechselwirkungen zusammenhängt. Der aktive Bereich kann an den "Erkennungsort" eines zellulären Lipoxinrezeptors oder ein Makromolekül oder einen Komplex von Makromolekülen einschließlich eines Enzyms und dessen Cofaktor binden. Bevorzugte Lipoxin A4-Analoga weisen einen aktiven Bereich auf, der C5-C15 von natürlichem Lipoxin A4 umfasst. Bevorzugte Lipoxin B4-Analoga weisen einen aktiven Bereich auf, der C5-C14 von natürlichem Lipoxin B4 umfasst.
  • Der Begriff "Erkennungsort" oder Rezeptor ist im Stand der Technik anerkannt und soll sich allgemein auf ein funktionales Makromolekül oder einen Komplex von Makromolekülen beziehen, mit welchem bestimmte Gruppen zellulärer Boten, wie beispielsweise Hormone, Leukotriene und Lipoxine, zunächst wechselwirken müssen, bevor die biochemische und physiologischen Reaktionen auf diese Boten initiiert werden. Gemäß der Verwendung in dieser Anmeldung kann ein Rezeptor isoliert sein, auf einer intakten oder permeabilisierten Zelle oder in Gewebe, einschließlich einem Organ, vorliegen. Ein Rezeptor kann von einem Subjekt sein oder in einem lebenden Subjekt sein oder kann kloniert sein. Ein Rezeptor kann normal existieren oder kann durch einen Krankheitszustand, durch eine Verletzung oder ein künstliches Mittel induziert sein. Die in dieser Erfindung verwendete Verbindung kann reversibel, irreversibel, kompetitiv, nicht-kompetitiv, oder unkompetitiv bezüglich des natürlichen Substrats eines Erkennungsortes binden.
  • Der Begriff "Stoffwechseltransformationsbereich" soll sich allgemein auf den Teil eines Lipoxins, eines Lipoxinmetaboliten oder Lipoxin-Analogon beziehen, einschließlich eines Lipoxin-Analogametaboliten, auf welchen ein Enzym oder ein Enzym und dessen Cofaktor versucht, ein oder mehrere metabolische Umwandlungen auszuüben, welche das Enzym oder das Enzym und der Cofaktor normalerweise mit Lipoxinen durchführt. Der Stoffwechseltransformationsbereich kann für die Transformation empfänglich sein oder nicht. Ein nicht-einschränkendes Beispiel eines Stoffwechseltransformationsbereich eines Lipoxins ist ein Teil von LXA4, welcher die C-13,14-Doppelbindung oder die C-15-Hydroxygruppe oder beide enthält.
  • Der Begriff "detektierbares Markermolekül" soll fluoreszierende, phosphoreszierende und radiomarkierte Moleküle beinhalten, die zum Nachweis, Aufspüren oder Identifizieren der Verbindung oder des Rezeptorerkennungsortes, an welchen das detektierbare Markermolekül gebunden ist, verwendet werden. Das Markermolekül kann durch eines der mehreren bekannten Verfahren nachgewiesen werden.
  • Der Begriff "markiertes Lipoxin-Analogon" wird weiterhin so verstanden, dass dieser Verbindungen umfasst, die mit radioaktiven Isotopen markiert sind, wie beispielsweise mit Tritium (3H), Deuterium (2H), Kohlenstoff (14C) oder anders markiert (z. B. fluoreszierend), ist jedoch nicht hierauf eingeschränkt. Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen können markiert oder derivatisiert sein, zum Beispiel für kinetische Bindungsversuche, um die Stoffwechselwege und enzymatischen Mechanismen weiter aufzuklären, oder zur Charakterisierung durch in der Technik bekannte Verfahren der analytischen Chemie. Der Begriff "inhibiert den Stoffwechsel" bedeutet das Blockieren oder die Verminderung der Aktivität eines Enzyms, welches ein natives Lipoxin metabolisiert. Das Blockieren oder die Verminderung kann durch kovalente Bindung, irreversible Bindung, durch reversible Bindung mit der praktischen Wirkung einer irreversiblen Bindung oder durch irgendeine andere Maßnahme stattfinden, die das Enzym davon abhält, auf seine übliche Weise auf ein anderes Lipoxin-Analogon, einschließlich eines Lipoxin-Analogonmetaboliten, eines Lipoxins oder eines Lipoxinmetaboliten, einzuwirken.
  • Der Begriff "widersteht einem Stoffwechsel" ist so gemeint, dass damit das fehlende Durchlaufen einer oder mehrerer abbauender Stoffwechselumwandlungen durch mindestens eines der Enzyme, welche Lipoxine metabolisieren, beinhaltet ist. Zwei nicht-einschränkende Beispiele von LXA4-Analoga, welche einem Stoffwechsel widerstehen, sind 1) eine Struktur, die nicht zur 15-Oxo-Form oxidiert werden kann, und 2) eine Struktur, die zu 15-Oxo-Form oxidierbar ist, jedoch nicht einer enzymatischen Reduktion zur 13,14-Dihydroform zugänglich ist.
  • Der Begriff "durchläuft den Stoffwechsel langsamer" bedeutet, dass langsamere Reaktionskinetiken gegeben sind oder mehr Zeit zur Beendigung der Abfolge von Stoffwechselumwandlungen durch ein oder mehrere der Enzyme, die Lipoxin metabolisieren, benötigt wird. Ein nicht-einschränkendes Beispiel eines LXA4-Analogons, welches den Stoffwechsel langsamer durchläuft, ist eine Struktur, die eine höhere Übergangszustandsenergie für die C-15-Dehydrogenierung aufweist, als LXA4, da das Analogon an C-16 sterisch gehindert ist.
  • Der Begriff "Gewebe" soll intakte Zellen, Blut, Blutzubereitungen wie Plasma und Serum, Knochen, Gelenke, Muskeln, glatte Muskeln und Organe beinhalten.
  • Der Begriff "Halogen" soll Fluor, Chlor, Brom und Iod oder Fluoro, Chloro, Bromo und Iodo beinhalten. In bestimmten Aspekten enthalten die Verbindungen der Erfindung halogenierte Verbindungen, z. B. fluorierte Verbindungen, nicht.
  • Der Begriff "Subjekt" soll lebende Organismen beinhalten, die für Zustände oder Krankheiten empfänglich sind, die durch eine Entzündung, Entzündungsreaktionen, Vasokonstriktion und Myeloidsuppression verursacht werden oder wozu diese beitragen. Beispiele für Subjekte sind Menschen, Hunde, Katzen, Kühe, Ziegen und Mäuse. Der Begriff Subjekt soll weiterhin transgene Arten umfassen.
  • Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Pharmazeutika Menschen und Säugern verabreicht werden, können sie per se oder als pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die beispielsweise 0,1 bis 99,5% (bevorzugter 0,5 bis 90%) aktiven Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger enthält.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabler Träger" bedeutet, so wie hier verwendet, ein pharmazeutisch akzeptables Material, eine pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzung oder ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel, wie beispielsweise ein flüssiger oder fester Füllstoff, ein Verdünnungsmittel, ein Exzipient, Lösungsmittel oder Umhüllungsmaterial, der/die/das zum Tragen oder Transportieren einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in oder zu einem Subjekt beteiligt ist, derart, dass diese ihre beabsichtigte Wirkung ausüben kann. Typischerweise werden solche Verbindungen von einem Organ oder einem Teil des Körpers zu einem anderen Organ oder Teil des Körpers übertragen oder transportiert. Jeder Träger muss in dem Sinne "akzeptabel" sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist und beim Patienten keine Verletzungen/Beschädigungen hervorruft. Einige Beispiel von Materialien, die als pharmazeutisch akzeptable Träger dienen können, sind: Zucker, wie beispielsweise Lactose, Glucose und Saccharose; Stärken, wie beispielsweise Maisstärke und Kartoffelstärke; Cellulose und deren Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseacetat; pulverförmiges Tragacanth; Malz; Gelatine; Talk; Exzipienten, wie beispielsweise Kakaobutter und Zäpfchenwachse; Öle, wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Distelöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Sojabohnenöl; Glykole, wie beispielsweise Propylenglykol; Polyole, wie beispielsweise Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglykol; Ester, wie beispielsweise Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie beispielsweise Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; pyrogenfreies Wasser; isotonisches Kochsalz; Ringer'sche Lösung; Ethylalkohol; Phosphatpufferlösungen; und andere nicht-toxische kompatible Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden.
  • In bestimmten Ausführungsformen kann die in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung eine saure funktionale Gruppe enthalten und ist somit in der Lage, mit pharmazeutisch akzeptablen Basen pharmazeutisch akzeptable Salze zu bilden. Der Begriff "pharmazeutisch akzeptable Salze" bezieht sich in diesen Fällen auf die vergleichsweise nicht-toxischen Additionssalze anorganischer und organischer Basen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Diese Salze können ebenso in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen hergestellt werden, oder indem die gereinigte Verbindung separat in ihrer freien Säureform mit einer geeigneten Base umgesetzt wird, wie beispielsweise dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch akzeptablen Metallkations, mit Ammoniak oder mit einem pharmazeutisch akzeptablen organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Repräsentative Alkali- oder Erdalkalisalze sind die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze und dergleichen. Repräsentative organische Amine, die zur Bildung der Basenadditionssalze geeignet sind, sind Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und dergleichen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptable Ester" bezieht sich auf die relativ nicht-toxischen veresterten Produkte der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen. Diese Ester können in situ während der endgültigen Isolierung und Reinigung der Verbindungen oder durch separate Umsetzung der gereinigten Verbindung in ihrer freien Säureform oder Hydroxyl mit einem geeigneten Veresterungsmittel hergestellt werden. Carbonsäuren können über eine Behandlung mit einem Alkohol in Gegenwart eines Katalysators in Ester umgewandelt werden. Der Begriff soll weiterhin niedere Kohlenwasserstoffgruppen beinhalten, die dazu in der Lage sind, unter physiologischen Bedingungen solvatisiert zu werden, z. B. Alkylester, Methyl-, Ethyl- und Propylester. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Ester nicht ein Methylester (siehe zum Beispiel Berge et al., supra).
  • Benetzungsmittel, Emulgatoren und Schmiermittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, sowie Farbstoffe, Trennmittel, Beschichtungsmittel, Süßmittel, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidationsmittel, können ebenfalls in den Zusammensetzungen vorliegen.
  • Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Antioxidationsmittel sind: wasserlösliche Antioxidationsmittel, wie beispielsweise Ascorbinsäure, Cysteinhydrochlorid, Natriumbisulfat, Natriummetabisulfit, Natriumsulfit und dergleichen; öllösliche Antioxidationsmittel, wie beispielsweise Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol (BHA), butyliertes Hydroxytoluol (BHT), Lecithin, Propylgallat, α-Tocopherol, und dergleichen; sowie Metallkomplexiermittel, wie beispielsweise Citronensäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Sorbitol, Weinsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung beinhalten solche, die für eine intravenöse, orale, nasale, topische, transdermale, bukkale, sublinguale, rektale, Vaginale und/oder parenterale Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können einfach in einer Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch jede in der pharmazeutischen Technik bekannte Methode hergestellt werden. Der Anteil des aktiven Bestandteils, der mit einem Trägermaterial zur Erzeugung einer Einheitsdosierungsform kombiniert wird, ist allgemein der Anteil der Verbindung, mit dem eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Allgemein wird, von 100%, dieser Anteil etwa von 1% bis etwa 99% des aktiven Bestandteils reichen, bevorzugt von etwa 5% bis etwa 70%, am bevorzugtesten von etwa 10% bis etwa 30%.
  • Verfahren zur Herstellung dieser Formulierungen oder Zusammensetzungen beinhalten den Schritt, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit dem Träger und wahlweise einem oder mehreren weiteren Bestandteilen in eine Assoziation zu bringen. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit flüssigen Trägern oder fein verteilten Feststoffträgern oder beiden gleichmäßig und innig in Assoziation gebracht wird, und dann Formen des Produkts, wenn nötig.
  • Für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen der Erfindung können in Form von Kapseln, Cachets, Pillen, Tabletten, Pastillen (unter Verwendung einer Geschmacksbasis, üblicherweise Saccharose und Akazie oder Tragacanth), Pulvern, Granulaten oder als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion oder als ein Elixier oder Sirup oder als Pastillen (unter Verwendung einer inerten Basis, wie beispielsweise Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Akazie) und/oder als Mundwaschung und dergleichen vorliegen, die jeweils eine vorbestimmte Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als aktiven Bestandteil enthalten. Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch als Bolus, Electuarium oder Paste verabreicht werden.
  • In festen Dosierungsformen der Erfindung zur oralen Verabreichung (Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees, Pulvern, Granulaten und dergleichen) ist der aktive Bestandteil mit ein oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern vermischt, wie beispielsweise Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat und/oder einem der folgenden: Füllstoffen oder Verlängerungsmitteln, wie beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und/oder Kieselsäure; Bindemitteln, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und/oder Acacia, Befeuchtungsmitteln, wie Glycerol; Zerfallsmitteln, wie beispielsweise Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiocastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat; Auflösungsverzögerungsmittel, wie beispielsweise Paraffin; Absorptionsbeschleuniger wie beispielsweise quaternäre Ammoniumverbindungen; Benetzungsmittel, wie beispielsweise Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; Absorptionsmittel, wie beispielsweise Kaolin und Bentonitton; Schmiermittel wie Talk, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Gemische davon; sowie Farbstoffe. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen auch Puffersubstanzen enthalten. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weich- und hart-gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung solcher Exzipienten wie Lactose oder Milchzuckern, sowie auch hochmolekulargewichtigen Polyethylenglykole und dergleichen eingesetzt werden.
  • Eine Tablette kann durch Kompression oder Formen, wahlweise mit ein oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen, hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können unter Verwendung eines Bindemittels (zum Beispiel Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose), Schmiermittels, eines inerten Verdünnungsmittels, Konservierungsstoffen, Zerfallsmitteln (zum Beispiel Natriumstärkeglykolat oder quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), eines oberflächenaktiven Mittels oder Dispergiermittels hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemischs der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten pulverförmigen Verbindung in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden.
  • Die Tabletten und anderen festen Dosierungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, wie beispielsweise Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate, können wahlweise eingeritzt oder mit Beschichtungen und Hüllen hergestellt sein, wie beispielsweise darmlöslichen beziehungsweise magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die in der Technik der Formulierung von Pharmazeutika gut bekannt sind. Sie können auch so formuliert werden, dass eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des aktiven Bestandteils darin bereitgestellt wird, wobei beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose in variierenden Anteilen verwendet wird, um das gewünschte Freisetzungsprofil zu erreichen, oder andere Polymermatrizen, Liposomen und/oder Mikrokügelchen. Diese können beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter oder durch Einbeziehung von Sterilisiermitteln in Form von sterilen Festkörperzusammensetzungen, die in sterilem Wasser löslich sind, oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium direkt vor Verwendung sterilisiert werden. Diese Zusammensetzungen können auch wahlweise Trübungsmittel enthalten und können eine Zusammensetzung aufweisen, dass die aktiven Bestandteile/der aktive Bestandteil nur oder bevorzugt in einem bestimmten Bereich des Gastrointestinaltrakts, wahlweise auf verzögerte Weise, freigesetzt wird/werden. Beispiele der Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Der aktive Bestandteil kann auch in mikro-eingekapselter Form, wenn nötig mit einem oder mehreren der oben beschriebenen Exzipienten, vorliegen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung der Verbindungen der Erfindung beinhalten pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil können die flüssigen Dosierungsformen inerte in der Technik übliche Verdünnungsmittel enthalten, wie beispielsweise Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, wie beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuss-, Mais-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan, sowie Gemische davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Geruchsstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
  • Suspensionen können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen Suspendiermittel enthalten, zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragacanth, sowie Gemische davon.
  • Formulierungen der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung zur rektalen oder vaginalen Verabreichung können als Zäpfchen vorliegen, die durch Mischen einer oder mehrerer Verbindungen der Erfindung mit einer oder mehreren geeigneten nicht-störenden Exzipienten oder Trägern hergestellt werden, umfassend beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Zäpfchenwachs oder ein Salicylat, und welches bei Raumtemperatur fest, bei Körpertemperatur jedoch flüssig ist und daher im Rektum oder der Vaginalhöhle schmilzt und die aktive Verbindung freisetzt.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, beinhalten Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen, von denen in der Technik bekannt ist, dass sie als Träger geeignet sind.
  • Dosierungsformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung beinhalten Pulver, Sprays, Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Lösungen, Pflaster und Inhaliermittel. Die aktive Verbindung kann unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger und mit irgendwelchen Konservierungsstoffen, Puffern, oder Treibmitteln, die erforderlich sein können, vermischt werden.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Exzipienten enthalten, wie beispielsweise tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragacanth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talk und Zinkoxid oder Gemische davon.
  • Pulver und Sprays können zusätzlich zu einer Verbindung dieser Erfindung Exzipienten enthalten, wie beispielsweise Lactose, Talk, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilicate und Polyamidpulver oder Gemische dieser Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie beispielsweise Chlorfluorkohlenwasserstoffe und flüchtige unsubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Butan und Propan.
  • Transdermalpflaster haben den zusätzlichen Vorteil, dass eine kontrollierte Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an den Körper vorgesehen ist. Solche Dosierungsformen können durch Auflösen oder Dispergieren der Verbindung in einem geeigneten Medium hergestellt werden. Absorptionsverbesserer können zur Verstärkung des Flusses der Verbindung durch die Haut ebenfalls verwendet werden. Die Geschwindigkeit eines solchen Flusses kann kontrolliert werden, indem entweder eine Geschwindigkeitssteuernde Membran bereitgestellt wird oder die aktive Verbindung in einer Polymermatrix oder einem Gel dispergiert wird.
  • Ophthalmische Formulierungen, Augensalben, Pulver, Lösungen und dergleichen sollen auch im Umfang dieser Erfindung liegen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Erfindung, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, umfassen ein oder mehrere Verbindungen der Erfindung in Kombination mit einer oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen sterilen isotonischen wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, oder sterile Pulver, die direkt vor Verwendung zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen rekonstituiert werden können, die Antioxidationsmittel, Puffer, Bakteriostatika, gelöste Stoffe, welche die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen, oder Suspendier- oder Verdickungsmittel enthalten.
  • Beispiele geeigneter wässriger und nicht-wässriger Träger, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung eingesetzt werden können, sind Wasser, Ethanol, Polyole (wie beispielsweise Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol und dergleichen), sowie geeignete Mischungen davon, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Ethyloleat. Eine geeignete Fluidität kann beispielsweise durch Verwendung der Beschichtungsmaterialien wie Lecithin, durch Beibehaltung der erforderlichen Teilchengröße im Fall von Dispersionen und durch Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln erhalten werden.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Eine Verhinderung der Einwirkung von Mikroorganismen kann durch Einbeziehung verschiedener antibakterieller und fungizider Mittel gewährleistet werden, zum Beispiel Paraben, Chlorbutanol, Phenolsorbinsäure und dergleichen. Es kann auch vorteilhaft sein, isotonische Mittel wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen in die Zusammensetzungen einzubeziehen.
  • Weiterhin kann eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form durch Einbeziehung von Mitteln erreicht werden, welche eine Absorption verzögern, wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • In einigen Fällen ist es zur Verlängerung der Wirkung eines Arzneimittels vorteilhaft, die Absorption des Arzneimittels von einer subkutanen oder intramuskulären Injektion zu verlangsamen. Dies kann durch Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit erreicht werden. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels hängt dann von dessen Auflösungsgeschwindigkeit ab, die wiederum von der Kristallgröße und Kristallform abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform durch Lösen oder Suspendieren des Arzneimittels in einem Ölvehikel erreicht.
  • Injizierbare Depotformen werden durch Bildung von Mikrokapselmatrizen der jeweiligen Verbindungen in bioabbaubaren Polymeren wie Polylactid-Polyglykolid hergestellt. In Abhängigkeit des Verhältnisses von Arzneimittel zu Polymer und der Natur des bestimmten eingesetzten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung gesteuert werden. Beispiele anderer bioabbaubarer Polymere sind Poly(orthoester) und Poly(anhydride). Depot-injizierbare Formulierungen werden auch durch Einschließen der Arzneimittel in Liposomen oder Mikroemulsionen, die mit dem Körpergewebe kompatibel sind, hergestellt.
  • Die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral, topisch oder rektal verabreicht werden. Sie werden selbstverständlich in Formen gegeben, die für jeden Verabreichungsweg geeignet sind. Sie werden beispielsweise in Tabletten- oder Kapselform verabreicht, durch Injektion, Inhalation, Augenlotionen, Salben, Zäpfchen etc., Verabreichung durch Injektion, Infusion oder Inhalation; topisch durch Lotionen oder Salben; und rektal durch Zäpfchen. Eine intravenöse Injektionsverabreichung ist bevorzugt.
  • Die Begriffe "parenterale Verabreichung" und "parenteral verabreicht" bedeuten in der Verwendung hier andere Verabreichungswege als enterale oder topische Verabreichungen, üblicherweise durch Injektion, und beinhalten ohne Einschränkung intravenöse, intramuskuläre, intraarterielle, intrathekale, intrakapsuläre, intraorbitale, intrakardiale, intradermale, intraperitoneale, transtracheale, subkutane, subkutikuläre, intraartikuläre, subkapsuläre, subarachnoide, intraspinale und intrasternale Injektion und Infusion.
  • Die Begriffe "systemische Verabreichung", "systemisch verabreicht", "periphere Verabreichung" und "peripher verabreicht" bedeuten in der Verwendung hier die Verabreichung einer Verbindung, eines Arzneimittels oder anderen Materials auf andere Weise als direkt in das zentrale Nervensystem derart, dass diese(s) in das Patientensystem eintritt und somit einem Metabolismus und anderen ähnlichen Prozessen unterliegt, zum Beispiel eine subkutane Verabreichung.
  • Diese Verbindungen können Menschen und anderen Tieren zur Therapie durch jeden geeigneten Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich oral, nasal, beispielsweise mittels eines Sprays, rektal, intravaginal, parenteral, intrazystisch und topisch beispielsweise durch Pulver, Salben oder Tropfen, einschließlich bukkal und sublingual.
  • Unabhängig von dem gewählten Verabreichungsweg werden die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen, die in einer geeigneten hydrierten Form verwendet werden können und/oder die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch dem Fachmann bekannte herkömmliche Verfahren zu pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsformen formuliert.
  • Tatsächliche Dosierungswerte der aktiven Bestandteile in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können so variiert werden, dass eine Menge des aktiven Bestandteils erhalten wird, die zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Reaktion bei einem bestimmten Patienten, in einer bestimmten Zusammensetzung und einem bestimmten Verabreichungsweg erreicht wird, ohne für den Patienten toxisch zu sein.
  • Der gewählte Dosierungsgrad wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Aktivität der bestimmten Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, oder des Esters, Salzes oder Amids davon, des Verabreichungswegs, der Zeit der Verabreichung, der Geschwindigkeit der Ausscheidung der bestimmten eingesetzten Verbindung, der Dauer der Behandlung, anderen Arzneimitteln, Verbindungen und/oder Materialien, die mit der bestimmten eingesetzten Verbindung zusammen verwendet werden, dem Alter, Geschlecht, Gewicht, dem Zustand, der allgemeinen Gesundheit und der früheren medizinischen Geschichte des behandelten Patienten und der gleichen Faktoren, die in der Medizin gut bekannt sind.
  • Ein Arzt oder Veterinärmediziner mit üblichem Fachwissen kann die wirksame Menge der erforderlichen pharmazeutischen Zusammensetzung leicht bestimmen und vorschreiben. Beispielsweise könnte der Arzt oder Veterinärmediziner mit Dosierungen der Verbindungen der Erfindung, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, bei niedrigeren Werten als erforderlich zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung anfangen und die Dosierung langsam erhöhen, bis die gewünschte Wirkung erreicht wird.
  • Im Allgemeinen ist eine geeignete tägliche Dosierung einer Verbindung der Erfindung diejenige Menge der Verbindung, welches die niedrigste wirksame Dosierung zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung ist. Eine solche wirksame Dosierung hängt allgemein von den oben beschriebenen Faktoren ab. Allgemein reichen intravenöse und subkutane Dosierungen der Verbindungen dieser Erfindung für einen Patienten bei Verwendung für die angegebenen analgetischen Wirkungen von etwa 0,0001 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugter von etwa 0,01 bis etwa 50 mg pro kg pro Tag, und noch bevorzugter von etwa 0,1 bis etwa 40 mg pro kg pro Tag. Beispielsweise werden zwischen etwa 0,01 μg und 20 μg, zwischen etwa 20 μg und 100 μg und zwischen etwa 10 μg und 200 μg der Verbindungen der Erfindung pro 20 g Subjektgewicht verabreicht.
  • Wenn erwünscht, kann die wirksame tägliche Dosis der aktiven Verbindung als zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehrere Subdosierungen verabreicht werden, die separat in geeigneten Abständen über den Tag verabreicht werden, wahlweise in Einheitsdosierungsformen.
  • In der folgenden Beschreibung von Versuchen werden Ausführungsformen, wenn sie nicht unter den Umfang der Ansprüche fallen, beibehalten, da sie für das Verständnis der Erfindung nützlich sind.
  • Materialien und Methoden
  • Rekombinanter humaner und Mäuse-TNFα und humaner rekombinanter GM-CSF wurden von Boehringer Mannheim (Indianapolis, IN) erhalten. Dulbecco's PBS (Mg++ und Ca++-frei), RPMI-1640 und FCS wurden von Bio Whittaker Inc. (Walkersville, MD) bezogen. Ficoll-Hypaque war von Organon Teknika Corp. (Durham, NC), und die ausgewogene Salzlösung von Hank wurde von Gibco BRL (Grand Island, NY) bezogen. Bovines Serumalbumin, Dextran, Antibiotika, L-Glutamin, Zytochrom C, Superoxiddismutase und Zymosan wurden von Sigma (St. Louis, MO) bezogen. Die Prüfung von humanem IL-1β in Überständen wurde unter Verwendung eines immunometrischen Assays mit Acetylcholinesterase (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) durchgeführt. Mäuse IL-1β wurde unter Verwendung eines ELISA von Endogen (Woburn, MA) bestimmt. ELISAs für IL-4 und IL-10 waren von Amersham (Arlington Heights, IL); MIP-2- und IL-13-ELISA waren von R & D Systems (Minneapolis, MN). LXA4 und ATL-metabolisch stabile Analoga wurden hergestellt und charakterisiert, einschließlich der Magnetresonanzspektroskopie, wie in (14). Konzentrationen jedes LX-Analoga wurden unter Verwendung eines Extinktionskoeffizienten von 50.000 M–1 cm–1 direkt vor jedem Experiment bestimmt. Wo angegeben, wurden statistische Analysen unter Verwendung des non-paired t-Test nach Student (two-tailed) durchgeführt, und eine Signifikanz (*) wurde als erreicht angenommen, wenn P < 0,05 war.
  • Herstellung von humanen PMN-Suspensionen und Superoxidanionerzeugung
  • Venöses Blut von gesunden Donoren wurde unter Verwendung steriler Bedingungen mittels Säurecitratdextrose (ACD) als Antikoagulationsmittel gesammelt, und PMN wurden wie in (15) isoliert. PMN wurden in kaltem (4°C) Hank-Medium (ergänzt mit 1,6 mM Ca++, 0,1% FCS, 2 mM L-Glutamin, 1% Penicillin, und 2% Streptomycin, pH 7,4) suspendiert. Zellpräparationen waren > 98% PMN, bestimmt mittels Giemsa-Wright-Anfärbung; die Zelllebensfähigkeit betrug > 98%, bestimmt mittels Trypan Blau-Exklusion und Lichtmikroskopie. Um die Superoxiderzeugung zu untersuchen, wurden PMN (1,0 × 106/ml) bei 37°C (3 min) angeordnet und dann entweder Vehikel (0,1% Ethanol) oder synthetischem LXA4, 15 R/S-Methyl-LXA4 oder 16-Phenoxy-LXA4 für 5 min bei 37°C ausgesetzt. Vor Zugabe von TNFα (50 ng/ml) wurden die PMN mit Zytochrom C (0,7 mg/ml) 10 min bei 37°C inkubiert. Eine Superoxiddismutase-abhängige Reduktion von Zytochrom C wurde gestoppt, indem Röhrchen schnell in ein Eiswasserbad überführt wurden. Das Ausmaß der Zytochrom C-Reduktion in jedem Überstand wurde bei 550 nm in Referenz zu Kontrollwerten bestimmt, die erhalten wurden, wenn Superoxiddismutase vor einem Stimulus oder einer Vehikelkontrolle zugegeben wurde. Die Zytochrom C-Reduktion wurde unter Verwendung des Extinktionskoeffizienten von 21,1/mmol/L quantifiziert.
  • RNA-Isolation und Northern-Blot-Analyse
  • Eine Gesamt-RNA-Extraktion und Northern-Blot-Analysen wurden wie in (7) durchgeführt. Ein pSM320-Vektor, der cDNA für IL-1β enthielt, wurde von ATCC bezogen.
  • Mäuseluftkammern
  • 6 bis 8 Wochen alte BALB/c-Mäuse wurden von Taconic Farms (Germantown, NY) erhalten. Luftkammern wurden auf dem Rücken durch s.c.-Injektion von 3 ml steriler Luft am Tag 0 und Tag 3 gebildet. Sämtliche Versuche wurden am Tag 6 durchgeführt (16). Einzelne Luftkammern (eine pro Maus) wurden entweder mit Vehikel alleine (0,1 % Ethanol), TNFα, 15 R/S-Methyl-LXA4 oder TNFα plus 15 R/S-Methyl-LXA4 injiziert und wurden jeweils in 1 ml Endotoxin-freiem PBS direkt vor Injektion in die Kammerhohlräume suspendiert. Zu gegebenen Intervallen wurden die Mäuse getötet und einzelne Luftkammern wurden dreimal mit sterilem PBS (1 ml) gewaschen. Die Exsudate wurden bei 2000 UpM (5 min) zentrifugiert, und die Überstände wurde entfernt. Zellpellets wurden in PBS (200 μl) zum Zählen und zur Bewertung der Lebensfähigkeit suspendiert. 50 μl jeder Zellsuspension wurden mit 150 μl 30% BSA vermischt und dann auf Mikroskopobjektträgern bei 500 UpM für 5 Minuten unter Verwendung einer Zytos-Zentrifuge zentrifugiert, luftgetrocknet und mit Giemsa-Wright angefärbt.
  • Inhibition einer TNFα-stimulierten Superoxiderzeugung
  • TNFα, obwohl ein moderater Agonist der O2 –-Erzeugung durch humane PMN, ist ein physiologisch relevanter Reiz zur Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch humane PMN, der kritische Rollen in einer lokalen Gewebeverletzung während einer Entzündung und Reperfusion spielen kann (Tsujii, M., S. Kawano, S. Tsuji, H. Sawaoka, M. Hori, and R. N. DuBois, 1998. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells. Cell 93: 705–716; Shibuya, H., N. Ohkohchi, S. Tsukamoto, and S. Satomi. 1997. Tumor necrosis factor-induced, superoxide-mediated neutrophil accumulation in cold ischemic/reperfused rat liver. Hepatology 26: 113–120; Jaeschke, H., A. Farhood, and C. W. Smith. 1990. Neutrophils contribute to ischemia/reperfusion injury in rat liver in vivo. FASEB J. 4: 3355–3359). In 1 wurden der Einfluss von LXA4 und ATL-bezogenen bioaktiven stabilen Analoga auf die TNFα-stimulierte Superoxidanionenproduktion bewertet. Natives LXA4 und die Analoga (15 R/S-Methyl-LXA4 und 16-Phenoxy-LXA4) inhibierten die TNFα-stimulierte Superoxidanionenbildung auf konzentrationsabhängige Weise. Die Reihenfolge der Wirksamkeit bei 10 nM betrug 15 R/S-Methyl-LXA4 (81,3 ± 14,1% Inhibition) >> 16-Phenoxy-LXA4 (93,7 ± 3,2%) > LXA4 (34,3 ± 2,3%). 15 R/S-Methyl-LXA4 deckt sowohl LXA4 als auch ATL in der Struktur ab, und 16-Phenoxy-LXA4 ist ein LXA4-Analogon (siehe 1). Jedes Analogon kompetitiert am LXA4-Rezeptor. (Takano, T., S. Fiore, J. F. Maddox, H. R. Brady, N. A. Petasis, and C. N. Serhan. 1997. Aspirin-triggered 15-epi-lipoxin A4 and LXA4 stable analogs are potent inhibitors of acute inflammation: Evidence for anti-inflammatory receptors. J. Exp. Med. 185: 1693–1704.) Weder LXA4, 15 R/S-Methyl-LXA4 noch 16-Phenoxy-LXA4 bei Konzentrationen bis zu 1000 nM bei Zugabe zu den Zellen alleine stimulierten eine Erzeugung von ROS. 15 R/S-Methyl-LXA4 und 16-Phenoxy-LXA4 waren ungefähr dreimal wirksamer als natives LXA4 und erwiesen sich als starke Inhibitoren der TNFα-stimulierten Superoxidbildung durch PMN. Weder LXA4 noch dessen Analoga inhibieren jedoch PMA (100 nM; n = 3; nicht gezeigt) oder eine fMLP-stimulierte O2 –-Produktion. Die Inhibition von ROS durch LXA4 und dessen Analoga ist im Zusammenhang von Ischämie/Reperfusion von Interesse, wo ROS als die Hauptmediatoren der Gewebeverletzung angesehen werden (15).
  • Suppression einer TNFα-stimulierten IL-1β-Freisetzung
  • PMN-exprimieren Interleukin-1β, welches ein wirksames proinflammatorisches Zytokin ist, und setzen dieses frei (Dinarello, C. A. 1996. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 87: 2095–2147). Daher wurden die Wirkungen von nativem LXA4 und dessen Analoga auf eine TNFα-induzierte IL-1-Freisetzung untersucht. Eine Inkubation von PMN mit physiologisch relevanten Konzentrationen von TNFα, GM-CSF oder phagozytischen Teilchen (Zymosan) resultierte in einer konzentrationsabhängigen Zunahme der IL-1β-Werte in Überständen. Ungefähre EC50 für jeden Agonisten waren: TNFα, 10 ng/ml; GM-CSF, 10 U/ml; und Zymosan, 100 μg/ml. Natives LXA4 inhibierte TNFα-induzierte IL-1β-Freisetzung spezifisch (2A), wohingegen ähnliche Mengen von IL-1β in Gegenwart oder Abwesenheit von LXA4 freigesetzt wurden, wenn PMN entweder GM-CSF oder Zymosan ausgesetzt waren.
  • PMN wurden zunehmenden Konzentrationen von 15 R/S-Methyl-LXA4, 16-Phenoxy-LXA4 oder nativem LXA4 in Gegenwart von TNFα (10 ng/ml) oder Vehikel alleine ausgesetzt. Bei einer Konzentration von 100 nM inhibierte 15 R/S-methyl-LXA4 ~60% der IL-1β-Freisetzung, und 16-Phenoxy-LXA4 bei äquimolaren Werten ergab eine etwa 40% Inhibition (Werte mit denen vergleichbar, die mit nativem LXA4 erhalten werden). Der Zeitverlauf und Konzentrationsabhängigkeit wurden mit 15 R/S-Methyl-LXA4 durchgeführt (2B). Bei 10 nM ergab 15 R/S-Methyl-LXA4 eine klare statistisch signifikante Inhibition, was innerhalb 6 h und nach 24 h ausgeprägter sichtbar wurde (2B). Eine Inhibition von IL-1β durch diese LX-Analoga war zumindest teilweise das Ergebnis einer Down-Regulation der Genexpression, da die IL-1β-messenger RNA-Werte in mit TNFα (10 ng/ml) plus 15 R/S-Methyl-LXA4 (100 nM) behandelten Zellen um etwa 60% vermindert waren im Vergleich zu Zellen, die mit TNFα alleine behandelt wurden (3). Daher, da IL-1β und TNFα zwei Zytokine sind, die in der Entzündung als wichtig angesehen werden, deutete die beobachtete Inhibition von IL-1β (1 & 2) daraufhin, dass 15 R/S-Methyl-LXA4 eine wirksame in vivo Anti-Zytokinwirkung aufweisen könnte (siehe unten).
  • Beteiligung des LXA4-Rezeptors
  • Um zu untersuchen, ob der LXA4-Rezeptor (LXA4-R) an der Regulation der TNFα-stimulierten IL-1β-Freisetzung beteiligt war, wurden die polyklonalen Kaninchenantikörper gegen einen Teil der dritten extrazellulären Domäne (ASWGGTPEERLK) von LXA4-R, die zuvor hergestellt wurden, verwendet (Fiore, S., and C. N. Serhan. 1995. Lipoxin A4 receptor activation is distinct from that of the formyl peptide receptor in myeloid cells: inhibition of CD11/18 expression by lipoxin A4-lipoxin A4 receptor interaction. Biochemistry 34: 16678–16686). PMN wurden mit ~50 μg/ml entweder Präimmunprotein-A-gereinigtem IgG oder IgG gegen LXA4-R für 1 h bei 4°C vor Behandlung mit TNFα (10 ng/ml) und 15 R/S-Methyl-LXA4 (100 nM) inkubiert. Anti-LXA4-R-Antikörper verhinderten die IL-1β-Freisetzung durch TNFα, was darauf hinwies, dass die dritte extrazelluläre Schleife eine wesentliche Rolle bei der LXA4-Rezeptoraktivierung spielt (4). 15 R/S-Methyl-LXA4 inhibierte etwa 50% der IL-1β-Freisetzung. Bei Zusammenzählung inhibierten Anti-LXA4-R-Antikörper und 15R/S-Methyl-LXA4 in Gegenwart von TNFα das Auftreten von IL-1β nicht weiter, und weder Anti-LXA4-R-Antikörper noch 15 R/S-LXA4 alleine stimulierten wesentliche Mengen von IL-1β, die in den Überständen auftreten. Es gibt zwei Ergebnisse dieser Versuche: zunächst weisen sie daraufhin, dass die inhibitorische Wirkung von 15 R/S-Methyl-LXA4 über den LXA4-Rezeptor transduziert wird, und zweitens, dass die Anti-LXA4-R-Antikörper alleine den LXA4-Rezeptor aktivieren und zur Inhibition der IL-1β-Freisetzung führen.
  • Inhibition eines TNFα-dirigierten Leukozytenverkehrs in vivo
  • Da TNFα eine Leukozyteninfiltration in einer Chemokin-abhängigen Weise in sechstägigen Mäuseluftkammern hervorruft, wurde der Einfluss von 15 R/S-Methyl-LXA4 in diesem Modell untersucht, um zu bestimmen, ob LXA4 oder ATL auch die Zytokin-Chemokin-Achse in vivo schneiden (Tessier, P. A., P. H. Naccache, I. Clark-Lewis, R. P. Gladue, K. S. Neote, and S. R. McColl. 1997. Chemokine networks in vivo: involvement of C-X-C and C-C chemokines in neutrophil extravasation in vivo in response to TNF-α. J. Immunol. 159: 3595–3602; Sin, Y. M., A. D. Sedgwick, E. P. Chea, and D. A. Willoughby. 1986. Mast cells in newly formed lining tissue during acute inflammation: a six day air pouch model in the mouse. Ann. Rheum. Dis. 45: 873–877). 15 R/S-Methyl-LXA4 ist die geringfügigste Modifikation an nativem LXA4 und der ATL-Struktur unter Hinzufügung eines Methyls an Kohlenstoff 15. Mäuse-TNFα (10 ng/ml) rief eine transiente Infiltration von Leukozyten in die Luftkammer in zeitabhängiger Weise mit einer maximalen Akkumulation bei 4 h hervor. 15 R/S-Methyl-LXA4 bei 25 nmol inhibierte die TNFα-stimulierte Rekrutierung von Leukozyten in die Luftkammer um 62% (5). Eine Inhibition war bei 1 h sichtbar und zwischen 2 h und 4 h maximal. Bei diesen Intervallen wurde eine mehr als 60% Reduktion der Leukozyteninfiltration beobachtet, die bei 8 h signifikant vermindert blieb (5, Einsatz). Die Injektion der Luftkammern mit entweder Vehikel oder dem Analogon alleine bewirkte nicht eine signifikante Leukozyteninfiltration. Weiterhin wurden entzündliche Exsudate 4 h nach Injektion mit Vehikel alleine, TNFα, 15 R/S-Methyl-LXA4 alleine, oder TNFα plus 15 R/S-Methyl-LXA4 gewonnen, und die Zelltypen wurden gezählt. In den mit TNFα versehenen Sechstages-Kammern bildeten PMN den Hauptzelltyp in den Exsudaten nach 4 h und reichten von 80 bis 85% der Gesamtzellzahl. Die Verabreichung von sowohl 15 R/S-Methyl-LXA4 als auch TNFα in den Sechstages-Luftkammerhohlraum inhibierte eine Migration von PMN und Eosinophilen/Basophilen sowie mononuklearen Zellen (Tabelle I). Interessanterweise rief die Verabreichung von 15 R/S-Methyl-LXA4 alleine eine kleine, jedoch statistisch signifikante Zunahme des mononuklearen Zelleinflusses hervor (Tabelle I), ein Ergebnis, welches mit früheren in vitro-Untersuchungen konsistent war, worin eine spezifische Stimulation von Monozyten und eine Inhibition einer PMN-Chemotaxie beobachtet wurde (Maddox, J. F., M. Hachicha, T. Takano, N. A. Petasis, V. V. Fokin, und C. N. Serhan. 1997. Lipoxin A4 stable analogs are potent mimetics that stimulate human monocytes and THP-1 cells via a G-protein linked lipoxin A4 receptor. J. Biol. Chem. 272: 6972–6978). Tabelle I TNFα-induzierte Leukozyteninfiltration in Mäuseluftkammern: Inhibitorische Wirkung von 15 R/S-Methyl-LXA4†
    Figure 00310001
    • † Luftkammern wurden wie in Materialien und Methoden beschrieben gebildet. Jede Maus wurde mit 1 ml PBS, das entweder Vehikel (0,1% Ethanol), TNFα (10 ng), 15 R/S-Methyl-LXA4 (25 nmol) oder TNFα plus 15 R/S-Methyl-LXA4 enthielt, injiziert. Die Leukozyteninfiltration wurde 4 h nach Injektion bestimmt. Ergebnisse stellen den Mittelwert ± SEM von drei verschiedenen Mäusen dar. Die prozentuale Inhibition ist in Klammern angegeben. Statistisch verschieden von *Vehikel-injizierten Mäusen (p < 0,01) und von **TNFα-injizierten Mäusen (p < 0,01).
  • Zytokin-Chemokin-Profile
  • Da MIP-2 das bei der Rekrutierung von PMN in die Luftkammer im Anschluss an eine Injektion von TNFα beteiligte Hauptchemokin ist, wurde die Wirkung von 15 R/S-Methyl-LXA4 in dieser TNFα-induzierten Chemokin/Zytokinachse bestimmt. MIP-2 und IL-1β sind wichtige proinflammatorische Zytokine, und IL-4, IL-10 und IL-13 besitzen immunmodulatorische Eigenschaften (Isomaki, P., and J. Punnonen. 1997. Pro- and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. Ann. Med. 29: 499-507; Volpert, O. V., T. Fong, A. E. Koch, J. D. Peterson, C. Waltenbaugh, R. I. Tepper, and N. P. Bouck. 1998. Inhibition of angiogenesis by interleukin 4. J. Exp. Med. 188: 1039–1046). Exsudate von ausgewählten Zeitintervallen wurden gesammelt, und zellfreie Überstände auf die Gegenwart dieser Mäusezytokine untersucht. TNFα-induzierte maximal detektierbare Mengen von MIP-2 und IL-1β innerhalb 90 Minuten (nicht gezeigt). 15 R/S-Methyl-LXA4 (25 mmol) inhibierte eine TNFα-stimulierte MIP-2- und IL-1β-Freisetzung um 48% und 30% (6). 15 R/S-Methyl-LXA4 alleine in der Luftkammer stimulierte MIP-2 oder IL-1β-Freisetzung nicht. In scharfem Gegensatz dazu stimulierte 15 R/S-Methyl-LXA4 das Auftreten von IL-4 innerhalb der Exsudate. Diese Stimulation von IL-4 wurde sowohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart von TNFα beobachtet. Weder IL-10 noch IL-13 wurden innerhalb der Kammerexsudate nachgewiesen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verabreichung von 15 R/S-Methyl-LXA4 die Zytokin-Chemokin-Achse in der TNFα-initiierten akuten Entzündung modifizierte, und interessanterweise verlief diese Umorientierung der Zytokin-Chemokin-Achse parallel zur Reduktion der Leukozyteninfiltration.
  • Einige verschiedene Strategien wurden in einem Versuch zur Abschwächung der nicht-erwünschten Wirkung von TNFα in entzündlichen Krankheiten und Ischämie/Reperfusionsverletzungen, einschließlich der Behandlung von Patienten, die unter rheumatoider Arthritis litten, mit einem spezifischen Fc-Teil von monoklonalen Antikörpern gegen den TNFα-Rezeptor untersucht (26). Verschiedene Steroid- und Nicht-Steroid-Arzneimittel zur Milderung von Schmerzen und der Schwere entzündlicher Reaktionen sind extensiv untersucht worden (Marriott, J. B., M. Westby, and A. G. Dalgleish. 1997. Therapeutic potential of TNF-α inhibitors old and new. DDT 2: 273–282). Bestimmte klinische Gegebenheiten, wie beispielsweise die Reperfusionsverletzung, sind noch nicht gut kontrolliert, und neue therapeutische Mittel werden benötigt. Die vorliegenden Ergebnisse weisen daraufhin, dass LXA4 und ATL wirksame Zytokin-regulierende Lipidmediatoren sind, die auch den durch TNFα und IL-1β initiierten Entzündungsverlauf beeinflussen können, wie durch die Wirkungen ihrer metabolisch stabilen Analoga (16-Phenoxy-LXA4 und 15R/S-Methyl-LXA4) gezeigt wurde. Diese zwei Zytokine werden als Schlüsselkomponenten bei der Manipulation schneller entzündungsartiger Vorgänge bei der Ischämie/Reperfusion angesehen (innerhalb von Minuten bis Stunden) und sind Hauptzytokine bei der rheumatoiden Arthritis und vielen anderen chronischen Erkrankungen. Interessanterweise inhibierte in einem Exsudat und Hautwundmodell 15R/S-Methyl-LXA4 nicht nur das TNFα-ausgelöste Auftreten von IL-1β und MIP-2, sondern stimulierte gleichzeitig IL-4 (5–6). Dies ist die erste Beobachtung, dass Lipoxine eine Up-Regulierung eines potenziellen "anti-entzündlichen" Zytokins, wie beispielsweise IL-4, induzieren. Daher ist es von besonderem Interesse, dass IL-4 die PMN-Einströmung in eine akute Antikörper-vermittelte Entzündung inhibiert und eine H2O2-Produktion durch IFNγ-behandelte humane Monozyten inhibiert (Saleem, S., Z. Dai, S. N. Coelho, B. T. Konieczny, K. J. M. Assmann, F. K. Baddoura, and F. G. Lakkis. 1998. IL-4 is an endogenous inhibitor of neutrophil influx and subsequent pathology in acute antibody-mediated inflammation. J. Immunol. 160: 979–984; Lehn, M., W. Y. Weiser, S. Engelhorn, S. Gillis, and H. G. Remold. 1989. IL-4 inhibits H2O2 production and antileishmanial capacity of human cultured monocytes mediated by IFN-γ. J. Immunol. 143: 3020–3024). IL-4 ist auch ein aktives Antitumormittel, und es wurde kürzlich gezeigt, dass es ein wirksamer Inhibitor der Angiogenese ist (Volpert, O. V., T. Fong, A. E. Koch, J. D. Peterson, C. Waltenbaugh, R. I. Tepper, and N. P. Bouck. 1998. Inhibition of angiogenesis by interleukin 4. J. Exp. Med. 188: 1039–1046). Es ist daher unwahrscheinlich, dass die Erhöhung der IL-4-Werte, die durch metabolisch stabile LX-Analoga stimuliert wurden, teilweise einen Teil des in vivo-Einflusses von LXA4 und Aspirin-ausgelöster 15-epi-LXA4 vermittelt, ein Befund, der ein neues Verständnis der Beziehung zwischen "antientzündlichen" Zytokinen und Lipidmediatoren eröffnet.
  • Als Schlussfolgerung scheinen LXA4 und Aspirin-ausgelöstes LXA4 an der Regulierung sowohl akuter als auch chronischer entzündlicher Reaktionen beteiligt zu sein. Die hier vorgelegten Ergebnisse stützen die Auffassung, dass Aspirin seine vorteilhafte Wirkung zum Teil über die Biosynthese endogener Aspirin-ausgelöster LXA4 ausübt, das wiederum direkt auf PMN und/oder das Auftreten von IL-4 einwirken kann. Daher kann LX-ATL Wirtsgewebe über eine mehrstufige Regulation proinflammatorischer Signale schützen.
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  • Ein Fachmann wird weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung basierend auf den oben beschriebenen Ausführungsformen erkennen. Demgemäß ist die Erfindung nicht durch das, was speziell gezeigt und beschrieben wurde, eingeschränkt, ausgenommen durch die anliegenden Ansprüche.

Claims (2)

  1. Verwendung eines Lipoxinanalogons mit der Formel
    Figure 00360001
    wobei X R1, OR1 oder SR1 ist; wobei R1 (i) ein Wasserstoffatom (ii) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, (iii) ein Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen; (iv) ein Aralkyl mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen; (v) Phenyl; (vi) substituiertes Phenyl
    Figure 00360002
    wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl ausgewählt ist; (vii) ein detektierbares Markierungsmolekül; oder (viii) ein gerades oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffen, ist; wobei Q1 (C=O), SO2 oder (CN) bedeutet, mit der Maßgabe, daß wenn Q1 CN ist, X fehlt; wobei Q3 und Q4 jeweils unabhängig O, S oder NH sind; wobei eines von R2 und R3 ein Wasserstoffatom ist und das andere (a) H; (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt sein kann; (c) ein Cycloalkyl mit 3 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen; (d) ein Alkenyl mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann; oder (e) RaQ2Rb, wobei Q2 -O- oder -S- ist; wobei Ra ein Alkylen mit 0 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen ist, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, und wobei Rb ein Alkyl mit 0 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen ist, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, vorausgesetzt, dass wenn Rb 0 ist, Rb ein Wasserstoffatom ist, ist; wobei R4 (a) H; (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen, welches geradkettig oder verzweigt sein kann, ist; wobei R5 ist
    Figure 00380001
    wobei Zi, Zii, Ziii, Ziv und Zv jeweils unabhängig aus -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, einem Wasserstoffatom, Halogen, Methyl, -ORx, wobei Rx 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatome aufweist und geradkettig oder verzweigt sein kann, sowie Hydroxyl oder einer substituierten oder unsubstituierten, verzweigten oder nicht verzweigten Alkylgruppe ausgewählt ist; wobei Y1 -OH, Methyl, -SH, ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder CHaZb ist, wobei a + b = 3, a = 0 bis 3, b = 0 bis 3 ist, und Z Cyano, Nitro oder ein Halogen ist; wobei R6 (a) H; (b) ein Alkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, das geradkettig oder verzweigt ist, ist; wobei T O oder S ist, sowie pharmazeutisch akzeptabler Salze davon, zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Dermatitis seborrhoeica, pustulärer Dermatose oder Schuppen, einhergehend mit einer TNFα-initierten Polymorphoneutrophilen(PMN)-Infiltrierung.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutische Mittel in Form eines Shampoos oder Körperreinigungsprodukts vorliegt.
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