JP2002539159A

JP2002539159A - ＴＮＦ−αにより開始される好中球応答を阻害するためのリポキシン化合物の使用

Info

Publication number: JP2002539159A
Application number: JP2000604843A
Authority: JP
Inventors: サーハン，チヤールズ・エヌ
Original assignee: Brigham and Womens Hospital Inc
Current assignee: Brigham and Womens Hospital Inc
Priority date: 1999-03-18
Filing date: 2000-03-14
Publication date: 2002-11-19
Anticipated expiration: 2020-03-14
Also published as: US6703423B2; HK1043307A1; HK1043307B; DK1165066T3; CA2615917A1; US6710084B2; US7132451B2; WO2000054767A1; US20040192785A1; DE60024242D1; EP1165066A1; US20020143069A1; DE60024242T2; EP1165066B1; US20080081838A1; ATE310512T1; ES2249257T3; US20080312323A1; AU775140B2; CA2367909C

Abstract

(57)【要約】リポキシンA₄(LXA₄)及びアスピリンにより誘発されるリポキシン(ATL)の影響を代謝的に安定なLX類似体を用いて腫瘍壊死因子(TNFα)により開始される好中球(PMN)応答においてインビトロ及びインビボで調べた。1〜10nM程度の低い濃度で、LXA₄及びATL類似体は各々、ヒトPMNによるTNFαにより刺激されるスーパーオキシドアニオン生成及びIL-1β放出を阻害した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景サイトカイン及びケモカインのような炎症の脂質及びタンパク質メディエータ
ーは、相互の形成及び作用に大きな影響を有する(Serhan, C. N., J. Z. Haeggs
trom, and C. C. Leslie. 1996. Lipid mediator networks in cell signaling:
update and impact of cytokines. FASEB J. 10:1147-1158)。特に、サイトカ
インTNFα及びIL-1βは、炎症、敗血症性ショック及び組織損傷において主要な
役割を果たす。PMNは、化学走性、反応性酸素種の生成及び強力な脂質メディエ
ーターの生合成を包含する、様々なよく理解された特殊化した機能を果たす(Wei
ss, S. J. 1989. Tissue destruction by neutrophils. N. Engl. J. Med. 320:
365-376)。これに関連して、TNFαは、IL-1βのようなサイトカインを転写して
放出するようにPMNを刺激し、ロイコトリエン生合成を高め、そして接着分子を
アップレギュレーションする(Marucha, P. T., R. A. Zeff, and D. L. Kreutze
r. 1991. Cytokine-induced IL-1β gene expression in the human polymorpho
nuclear leukocyte: transcriptional and post-transcriptional regulation b
y tumor necrosis factor and IL-1. J. Immunol. 147: 2603-2608)。PMNは末梢
血白血球の約70%に相当し、そして多くの場合において間隙部位に漸増される最
初の細胞タイプであるので、現在、これらは、TNFα及びIL-1βを包含する「前
炎症性(proinflammatory)」サイトカインの重要な起源と考えられる。これら並
びに他のPMNに由来するサイトカイン及びケモカインは、今度は、炎症反応及び
免疫応答の経過に影響を与えることができる(Lloyd, A. R., and J. J. Oppenhe
im. 1992. Poly’s lament: the neglected role of the polymorphonuclear ne
utrophil in the afferent limb of the immune response. Immunology Today 1
3: 169-172)。呼吸困難症候群、心筋再灌流障害、痛風及び慢性関節リウマチを
包含するある種の臨床環境において、PMNは宿主組織の進行中の損傷の一因とな
る(Weiss, S. J. 1989. Tissue destruction by neutrophils. N. Engl. J. Med
. 320:365-376; Hachicha, M., P. H. Naccache, and S. R. McColl. 1995. Inf
lammatory microcrystals differentially regulate the secretion of macroph
age inflammatory protein-1 and interleukin-8 by human neutrophils: A pos
sible mechanism of neutrophil recruitment to sites of inflammation in sy
novitis. J. Exp. Med. 182:2019-2025; Hansen, P. R. 1995. Role of neutrop
hils in myocardial ischemia and reperfusion. Circulation 91:1872-1885)。
従って、これらの事象を制御することにおける新しいアプローチの洞察を得るた
めに脂質メディエーターとTNFαにより誘発されるPMN応答の間の複雑な関係を理
解することは興味深い。発明の要約本発明は、TNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎症と関連する疾患また
は症状を調整する方法に関する。当該方法は、TNFαにより開始されるPMN炎症が
調整されるように、下記の式を有するリポキシン類似体の有効な抗炎症量を被験
体に投与することを含む。

【０００２】本発明はまた、被験体におけるTNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎症
を処置する方法にも関する。当該方法は、TNFαにより開始される多形核好中球(
PMN)炎症が処置されるように、下記のリポキシン類似体の有効な抗炎症量を投与
することを含む。

【０００３】本発明はさらに、被験体におけるTNFαにより開始されるサイトカイン活性と
関連する疾患または症状を調整する方法に関する。当該方法は、TNFαにより開
始されるサイトカイン活性と関連する疾患または症状が調整されるように、下記
のリポキシン類似体の有効な抗-TNFα量を投与することを含む。

【０００４】本発明はさらに、被験体におけるTNFαにより開始されるサイトカイン活性を
処置する方法に関する。当該方法は、TNFαにより開始されるサイトカイン活性
、例えば炎症が処置されるように、下記のリポキシン類似体の有効な抗-TNFα量
を投与することを含む。

【０００５】本発明はまた、被験体におけるTNFαにより開始されるIL-1β活性と関連する
疾患または症状を調整する方法にも関する。当該方法は、TNFαにより開始され
るIL-1βと関連する疾患または症状が調整されるように、下記のリポキシン類似
体の有効な抗炎症量を投与することを含む。

【０００６】本発明はさらに、被験体におけるTNFαにより開始されるIL-1β活性を処置す
る方法に関する。当該方法は、TNFαにより開始されるIL-1β活性、例えば炎症
が処置されるように、下記のリポキシン類似体の有効な抗-TNFα量を投与するこ
とを含む。

【０００７】好ましい態様として、本発明の方法はインビトロまたはインビボで実施される
。

【０００８】別の態様として、本発明は、被験体における上記の活性または症状を処置する
ための容器入り製薬学的組成物に関する。容器入り製薬学的組成物は、下記の式
の一つを有する少なくとも一つのリポキシン化合物の治療的に有効な量が入って
いる容器及び被験体における活性または症状を処置するためにリポキシン化合物
を使用するための説明書を含む。

【０００９】本発明は、添付の図面と結びついて取り上げられる以下の詳細な記述からさら
に十分に理解される。

【００１０】

【発明の詳細な記述】

本発明の特徴及び他の詳細は、今回、請求項においてより詳細に記述され、指
摘される。本発明の特定の態様は本発明の例示として示され、限定としてではな
いことが理解される。本発明の原則特徴は、本発明の範囲からそれずに様々な態
様において用いることができる。

【００１１】リポキシンA₄(LXA₄)及びアスピリンにより誘発されるリポキシン(ATL)の影
響を代謝的に安定なLX類似体を用いて腫瘍壊死因子(TNFα)により開始される好
中球(PMN)応答においてインビトロ及びインビボで調べた。1〜10nM程度の低い濃
度で、LXA₄及びATL類似体は各々、ヒトPMNによるTNFαにより刺激されるスーパ
ーオキシドアニオン生成及びIL-1β放出を阻害した。これらのLXA₄-ATLの作用は
、時間及び濃度に依存し、そしてこれらの応答はGM-CSFまたはザイモサンにより
刺激した細胞では改変されなかったので、TNFαに選択的であると判明した。TNF
-αにより誘導されるIL-1β遺伝子発現はまた、抗-LXA₄-受容体抗体及びLXA₄-AT
L類似体の両方によっても調整された。マウス空気嚢において、15R/S-メチル-LX
A₄は、TNFαにより刺激される白血球輸送、並びにマクロファージ炎症性ペプチ
ド-2及びIL-1βの両方の出現を劇的に阻害し、一方、付随して嚢滲出物において
IL-4を刺激した。一緒にしてこれらの結果は、LXA₄及びATLの両方が、TNFαによ
り誘導される好中球作用をインビトロ及びインビボで調整し、そして免疫応答に
おいて重要な役割を果たすIL-4を滲出物において刺激することを示す。

【００１２】本願において使用する略語：ATL、アスピリンにより誘発されるリポキシン；A
TL類似体、15R/S-メチル-LXA₄-メチルエステル；LX、リポキシン；LXA₄、5S,6R,
15S-トリヒドロキシ-7,9,13-トランス-11-シス-エイコサテトラエン酸；LXA₄類
似体、16フェノキシ-リポキシンA₄メチルエステル；15-エピ- LXA₄、5S,6R,15R-
トリヒドロキシ-7,9,13-トランス-11-シス-エイコサテトラエン酸；LT、ロイコ
トリエン；MIP、マクロファージ炎症性ペプチド；RA、慢性関節リウマチ。リポ
キシン化合物の適当な製造方法はまた、例えば、引用することにより本明細書に
組み込まれる米国特許第5,411,951号、第5,648,512号、第5,650,435号及び第5,7
50,354号に見出すこともできる。

【００１３】炎症におけるロイコトリエン(LT¹)B₄の寄与は、PMNを誘引するその強力な能力
のために確立している。各々リポキシン(LX)及びアスピリンにより誘発されるリ
ポキシン(ATL)と呼ばれる別の系列の生物活性脂質メディエーターは、ナノモル
の範囲内で、fMLP及びLTB₄により刺激されるPMN接着及び遊出を阻害し、従って
、炎症部位の消散に有効な逆調整シグナルであると提示されている(Serhan, C.
N., J. Z. Haeggstrom, and C. C. Leslie. 1996. Lipid mediator networks in
cell signaling: update and impact of cytokines. FASEB J. 10:1147-1158;
Takano, T., S. Fiore, J. F. Maddox, H. R. Brady, N. A. Petasis, and C. N
. Serhan. 1997. Aspirin-triggered 15-epi-lipoxin A₄ and LXA₄ stable anal
ogs are potent inhibitors of acute inflammation: Evidence for anti-infla
mmatory receptors. J. Exp. Med. 185:1693-1704; Claria, J., and C. N. Ser
han. 1995. Aspirin triggers previously undescribed bioactive eicosanoids
by human endothelial cell-leukocyte interactions. Proc. Natl. Acad. Sci
. USA 92:9475-9479; Lee, T. H., C. E. Horton, U. Kyan-Aung, D. Haskard,
A. E. Crea, and B. W. Spur. 1989. Lipoxin A₄ and lipoxin B₄ ihibit chemo
tactic responses of human neutrophils stimulated by leukotriene B₄ and N
-formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-phenylalanine. Clin. Sci. 77:195-203; Ser
han, C. N. 1994. Lipoxin biosynthesis and its impact in inflammatory and
vascular events. Biochim. Biophys. Acta 1212:1-25)。ヒト組織において、
３つの主要な経路がLX生成に関して既知である。LXの管内起源は、PMN 5-リポキ
シゲナーゼ(LO)生成物LTA₄と血小板12-LOで続いて起こる経細胞的生合成経路を
利用するPMN-血小板相互作用により例示される。これらのエイコサノイドの粘膜
及び/または間隙起源は、白血球5-LOとIL-4及びIL-13により制御される例えば好
酸球、胃腸または気管上皮に存在する15-LOでの細胞-細胞相互作用を含む((Serh
an, C. N., J. Z. Haeggstrom and C. C. Leslie. 1996. Lipid mediator netwo
rks in cell signaling: update and impact of cytokines. FASEB J. 10:1147-
1158)に概説される)。また、第三のそして最も最近に解明されたものは、経細胞
的生合成により生成される、アスピリンにより誘発されるリポキシン(ATL)と呼
ばれる、天然のLXの15Rエピマーの内因性生合成を誘発するアスピリンの新規な
作用機構でもある(Claria, J., and C. N. Serhan. 1995. Aspirin triggers pr
eviously undescribed bioactive eicosanoids by human endothelial cell-leu
kocyte interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:9475-9479)。

【００１４】 LXは、経細胞的生合成により細胞-細胞相互作用中に生成され、そして血管形
成中及び免疫複合体性糸球体腎炎においてインビボで産生される(Serhan, C. N.
, J. Z. Haeggstrom and C. C. Leslie. 1996. Lipid mediator networks in ce
ll signaling: update and impact of cytokines. FASEB J. 10: 1147-1158; Pa
payianni, A., C. N. Serhan, M. L. Phillips, H. G. Rennke, and H. R. Brad
y. 1995. Transcellular biosynthesis of lipoxin A₄ during adhesion of pla
telets and neutrophils in experimental immune complex glomerulonephritis
. Kidney Int. 47:1295-1302)。LXA₄はまた、アスピリン感受性の喘息患者の鼻
洗浄液中にも存在し、そして喘息及び慢性関節リウマチにかかっている患者から
の白血球により生成される(Chavis, C., I. Vachier, P. Chanez, J. Bousquet,
and P. Godard. 1996. 5(S),15(S)-Dihydroxyeicosatetraenoic acid and lipo
xin generation in human polymorphonuclear cells: dual specificity of 5-l
ipoxygenase towards endogenous and exogenous precursors. J. Exp. Med. 18
3:1633-1643; Thomas, E., J. L. Leroux, F. Blotman, and C. Chavis. 1995.
Conversion of endogenous arachidonic acid to 5,15-diHETE and lipoxins by
polymorphonuclear cells from patients with rheumatoid arthritis. Inflam
m. Res. 44: 121-124)。大部分のオータコイド及び脂質メディエ−ターのように
、LXは迅速に生合成され、局所的微環境内で作用し、そして迅速に酵素的に不活
性化される。インビボでLX及びATLの役割の理解を進めるために、迅速な不活性
化に耐え且つ天然に存在するLX及びATLのインビトロ作用によく似る代謝的に安
定なLX類似体が設計された(Serhan, C. N., J. F. Maddox, N. A. Petasis, I.
Akritopoulou-Zanze, A. Papayianni, H. R. Brady, S. P. Colgan, and J. L.
Madara. 1995. Design of lipoxin A₄ stable analogs that block transmigrat
ion and adhesion of human neutrophils. Biochemistry 34:14609-14615)。意
外にも、これらの化合物は、インビトロ並びにインビボでTNFαにより誘導され
るPMNに関連する炎症事象の強力なインヒビターであることが見出された。さら
に、LXA₄-ATLは、MIP-2及びIL-1βを阻害するが、滲出物内でのIL-4の局所的出
現を刺激する。

【００１５】本発明は、TNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎症と関連する疾患また
は症状を調整する方法に関する。当該方法は、TNFαにより開始されるPMN炎症が
調整されるように、下記の式を有するリポキシン類似体の有効な抗炎症量を被験
体に投与することを含む。

【００１６】本発明はまた、被験体におけるTNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎症
を処置する方法にも関する。当該方法は、TNFαにより開始される多形核好中球(
PMN)炎症が処置されるように、下記のリポキシン類似体の有効な抗炎症量を投与
することを含む。

【００１７】本発明はさらに、被験体におけるTNFαにより開始されるサイトカイン活性と
関連する疾患または症状を調整する方法に関する。当該方法は、TNFαにより開
始されるサイトカイン活性と関連する疾患または症状が調整されるように、下記
のリポキシン類似体の有効な抗-TNFα量を投与することを含む。

【００１８】本発明はさらに、被験体におけるTNFαにより開始されるサイトカイン活性を
処置する方法に関する。当該方法は、TNFαにより開始されるサイトカイン活性
、例えば炎症が処置されるように、下記のリポキシン類似体の有効な抗炎症量を
投与することを含む。

【００１９】本発明はまた、被験体におけるTNFαにより開始されるIL-1β活性と関連する
疾患または症状を調整する方法にも関する。当該方法は、TNFαにより開始され
るIL-1β活性と関連する疾患または症状が調整されるように、下記のリポキシン
類似体の有効な抗-TNFα量を投与することを含む。

【００２０】本発明はさらに、被験体におけるTNFαにより開始されるIL-1β活性を処置す
る方法に関する。当該方法は、TNFαにより開始されるIL-1β活性、例えば炎症
が処置されるように、下記のリポキシン類似体の有効な抗-TNFα量を投与するこ
とを含む。

【００２１】好ましい態様として、本発明の方法はインビトロまたはインビボで実施される
。

【００２２】別の態様として、本発明は、被験体における上記の活性または症状を処置する
ための容器入り製薬学的組成物に関する。容器入り製薬学的組成物は、下記の式
の一つを有する少なくとも一つのリポキシン化合物の治療的に有効な量が入って
いる容器及び被験体における活性または症状を処置するためにリポキシン化合物
を使用するための説明書を含む。

【００２３】一つの態様として、本発明において有用な化合物は、式(I)

【００２４】

【化３７】

【００２５】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【００２６】

【化３８】

【００２７】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は

【００２８】

【化３９】

【００２９】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、及びその製薬学的に許容しうる塩を有する。

【００３０】別の態様として、本発明において有用な化合物は、式(II)

【００３１】

【化４０】

【００３２】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【００３３】

【化４１】

【００３４】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は

【００３５】

【化４２】

【００３６】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、及びその製薬学的に許容しうる塩を有する。

【００３７】本発明はまた、式(III)

【００３８】

【化４３】

【００３９】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【００４０】

【化４４】

【００４１】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は

【００４２】

【化４５】

【００４３】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有する有用なリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩にも関する。

【００４４】本発明はさらに、式(IV)

【００４５】

【化４６】

【００４６】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【００４７】

【化４７】

【００４８】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は

【００４９】

【化４８】

【００５０】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有する有用なリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩に関する。

【００５１】本発明はさらに、式(V)

【００５２】

【化４９】

【００５３】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【００５４】

【化５０】

【００５５】（ここで、Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-S
O₃H、水素原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖で
あることができる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）
； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は

【００５６】

【化５１】

【００５７】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であるを有する有用なリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩に関する。好ましい態様として、XはOR₁であり、ここで、R₁は水素原子、1〜4個の炭素原子
のアルキル基または製薬学的に許容しうる塩であり、Q₁はC=Oであり、R₂及びR₃
は存在する場合には水素原子であり、R₄は水素原子またはメチルであり、Q₃及び
Q₄は存在する場合には両方ともOであり、R₆は存在する場合には水素原子であり
、Y₁は存在する場合にはOHであり、TはOであり、そしてR₅は置換されたフェニル
、例えば、

【００５８】

【化５２】

【００５９】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される。R₅のある態
様として、パラ-フルオロフェニル及び未置換のフェニルは除かれる、例えば、1
5-エピ-16-(パラ-フルオロ)-フェノキシ-LXA₄、15-エピ-16-フェノキシ-LXA₄、1
6-(パラ-フルオロ)-フェノキシル-LXA₄及び/または16-フェノキシ-LXA₄。米国特
許5,441,951により包含される化合物は、本発明のある態様から除かれる。

【００６０】好ましい態様として、Y₁はヒドロキシルであり、そしてヒドロキシルを保有す
る炭素はRまたはS配置を有することができる。最も好ましい態様として、ヒドロ
キシル基、例えばY₁を保有するキラル炭素は、当該技術分野において既知である
ように15-エピ-リポキシンと呼ばれる。

【００６１】ある態様として、R₂、R₃、Q₃及びQ₄基を保有する炭素のキラリティーは、各々
独立してRまたはSのいずれかであることができる。好ましい態様として、Q₃及び
Q₄は、構造II、III、IVまたはVに示すキラリティーを有する。

【００６２】好ましい態様として、R₄は水素である。別の好ましい態様として、R₆は水素で
ある。

【００６３】さらに、R₅は、1〜約6個の間の炭素原子、好ましくは1〜4個の間の炭素原子、
最も好ましくは1〜3個の間、そして好ましくは1または2個の炭素原子を有する置
換されたまたは未置換の分枝したまたは分枝していないアルキル基であることが
できる。これらの炭素原子は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基またはエーテル基
を包含する置換基を有することができる。

【００６４】本発明において有用な化合物は、以下の合成スキームにより製造することがで
きる：

【００６５】

【化５３】

【００６６】ここで、 X、Q₁、Q₃、Q₄、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、Y₁及びTは上に定義したとおりである。
各フラグメントを製造するために、当該技術分野において既知である適当な方法
を用いることができる。例えば、アセチレンフラグメントは、Nicolaou, K. C.
et al. (1991) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30:1100; Nicolaou, K. C. et al
. (1989) J. Org. Chem. 54:5527; Webber, S. E. et al. (1988) Adv. Exp. Me
d. Biol. 229:61；及び米国特許5,441,951に説明されている方法により製造する
ことができる。第二のフラグメントは、Raduchel, B. and Vorbruggen, H. (198
5) Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukotriene Res. 14:263の方法により製
造することができる。

【００６７】さらに別の態様として、本発明は、上記の式を有する化合物及び製薬学的に許
容しうる担体を含む製薬学的組成物に関する。一つの態様として、好ましい化合
物は、

【００６８】

【化５４】

【００６９】である。好ましい態様として、製薬学的担体はケトン、例えばアセトンではない
。

【００７０】一つの態様として、本発明の抗炎症剤は、頭皮及び/または体の洗浄のための
シャンプーまたはボディークレンジング製品、例えば石鹸中に導入することがで
きる。シャンプーまたは石鹸製品におけるこれらの化合物の使用は、乾癬、脂漏
性皮膚炎、膿疱性皮膚炎及びふけを処置するために利用することができる。従っ
て、これらの化合物は、そのような症状と関連するTNFα PMNまたはサイトカイ
ン炎症を調整するために有用である。

【００７１】「リポキシン類似体」は、「天然のリポキシン」の活性領域のように機能する
「活性領域」を有するが、天然のリポキシンと異なる「代謝変換領域(metabolic
transformation region)」を有する化合物を意味するものとする。リポキシン
類似体には、天然のリポキシンと構造的に類似している化合物、同じ受容体認識
部位を共有する化合物、リポキシンと同じまたは同様のリポキシン代謝変換領域
を共有する化合物及びリポキシンの類似体であると当該技術分野で認められてい
る化合物が包含される。リポキシン類似体には、リポキシン類似体代謝産物が包
含される。本明細書において開示する化合物は、１またはそれ以上の不斉中心を
含有することができる。不斉炭素原子が存在する場合には1より多い立体異性体
が可能であり、そして全ての可能な異性体は、示した構造表示内に包含されるも
のとする。光学的に活性の(R)及び(S)異性体は、当業者に既知である通常の技術
を用いて分割することができる。本発明は、可能なジアステレオマー並びにラセ
ミ異性体及び光学的に分割した異性体を包含するものとする。

【００７２】「対応するリポキシン」及び「天然のリポキシン」という用語は、天然に存在
するリポキシンまたはリポキシン代謝産物をさす。類似体がリポキシン特異的受
容体の活性を有する場合、対応するまたは天然のリポキシンはその受容体の通常
のリガンドである。例えば、類似体が、分化したHL-60細胞上のLXA₄特異的受容
体である場合、対応するリポキシンはLXA₄である。類似体が、天然に存在するリ
ポキシンにより中和される、（ロイコトリエンのような）別の化合物に対するア
ンタゴニストとしての活性を有する場合、その天然のリポキシンは対応するリポ
キシンである。

【００７３】「活性領域」は、インビボでの細胞の相互作用と関連する、天然のリポキシン
またはリポキシン類似体の領域を意味するものとする。活性領域は、酵素及びそ
の補因子を包含する、細胞のリポキシン受容体または高分子もしくは高分子の複
合体の「認識部位」に結合することができる。好ましいリポキシンA₄類似体は、
天然のリポキシンA₄のC₅-C₁₅を含んでなる活性領域を有する。好ましいリポキシ
ンB₄類似体は、天然のリポキシンB₄のC5-C14を含んでなる活性領域を有する。

【００７４】「認識部位」または受容体という用語は当該技術分野で認識されており、一般
に、ホルモン、ロイコトリエン及びリポキシンのようなある群の細胞メッセンジ
ャーが、これらのメッセンジャーに対する生化学的及び生理学的応答が開始され
る前に最初に相互作用しなければならない機能性高分子または高分子の複合体を
さすものとする。本願において用いる場合、受容体は、完全なもしくは透過性に
した細胞上でまたは器官を包含する組織中で単離することができる。受容体は、
生きている被験体からもしくはその中であることができ、またはそれをクローン
化することができる。受容体は常態で存在することができ、または疾病状態によ
り、損傷によりもしくは人工的手段により誘導することができる。本発明の化合
物は、認識部位の天然の基質に関して可逆的に、不可逆的に、拮抗的に、非拮抗
的にまたは不拮抗的(uncompetitively)に結合することができる。

【００７５】「代謝変換領域」という用語は、一般に、酵素または酵素とその補因子が、リ
ポキシンに対して通常その酵素または酵素と補因子が変換する１またはそれ以上
の代謝変換を行おうとするリポキシン、リポキシン代謝産物、またはリポキシン
類似体代謝産物を包含するリポキシン類似体の部分をさすものとする。代謝変換
領域は、変換を受けやすくてもまたはそうでなくてもよい。リポキシンの代謝変
換領域の限定しない例は、C-13,14二重結合またはC-15ヒドロキシル基または両
方を包含するLXA₄の部分である。

【００７６】「検出可能な標識分子」という用語は、検出可能な標識分子が結合している化
合物または受容体認識部位をトレースするか、追跡するかまたは同定するために
用いる蛍光性、リン光性及び放射性標識した分子を包含するものとする。標識分
子は、当該技術分野で既知のいくつかの方法のいずれかにより検出することがで
きる。

【００７７】さらに、「標識したリポキシン類似体」という用語は、トリチウム(³H)、ジュ
ウテリウム(²H)、炭素(¹⁴C) のようなしかしこれらに限定されるものではない放
射性同位体で標識されているかまたは別のやり方で（例えば蛍光的に）標識され
ている化合物を包含すると理解される。本発明の化合物は、例えば、動的結合実
験のために、代謝経路及び酵素機構をさらに解明するために、または分析化学の
分野において既知である方法による特性化のために標識するかまたは誘導化する
ことができる。

【００７８】「代謝を阻害する」という用語は、天然のリポキシンを代謝する酵素の活性の
阻止または減少を意味する。阻止または減少は、共有結合により、不可逆的結合
により、不可逆的結合の実質上の効果を有する可逆的結合により、またはリポキ
シン類似体代謝産物を包含する別のリポキシン類似体、リポキシンもしくはリポ
キシン代謝産物に対して酵素が通常のように機能するのを防ぐあらゆる他の手段
により起こることができる。

【００７９】「代謝に耐える」という用語は、リポキシンを代謝する少なくとも１つの酵素
による１またはそれ以上の代謝分解変換を受けることができないことを包含する
ものとする。代謝に耐えるLXA₄類似体の２つの限定しない例は、1)15-オキソ形
態に酸化することができない構造、及び2)15-オキソ形態に酸化することができ
るが、13,14-ジヒドロ形態への酵素還元を受けやすくない構造である。

【００８０】「よりゆっくりと代謝を受ける」という用語は、より遅い反応速度論を有する
こと、またはリポキシンを代謝する１もしくはそれ以上の酵素による一連の代謝
変換の完了により多くの時間を必要とすることを意味する。よりゆっくりと代謝
を受けるLXA₄類似体の限定しない例は、類似体がC-16で立体的に妨げられるので
、LXA₄より高いC-15脱水素の遷移状態エネルギーを有する構造である。

【００８１】「組織」という用語は、完全な細胞、血液、血漿及び血清のような血液調製物
、骨、関節、筋肉、平滑筋及び器官を包含するものとする。

【００８２】「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、またはフルオロ
、クロロ、ブロモ及びヨードを包含するものとする。ある態様として、本発明の
化合物は、ハロゲン化化合物、例えばフッ素化化合物を含まない。

【００８３】「被験体」という用語は、炎症、炎症反応、血管収縮及び骨髄抑制により引き
起こされるかまたはそれが一因となる症状または疾患にかかりやすい生きている
生物体を包含するものとする。被験体の例には、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ
及びマウスが包含される。被験体という用語はさらに、トランスジェニック種を
包含するものとする。

【００８４】本発明の化合物がヒト及び哺乳類に製薬として投与される場合、それらはそれ
自体でまたは製薬学的に許容しうる担体と組み合わせて例えば0.1〜99.5%（より
好ましくは0.5〜90%）の有効成分を含有する製薬学的組成物として与えることが
できる。

【００８５】「製薬学的に許容しうる担体」という語句は、本明細書において用いる場合、
本発明の化合物（１または複数）がその意図される機能を果たすことができるよ
うにそれを被験体内または被験体に運ぶことまたは輸送することに関与する、液
体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料のような製薬学的
に許容しうる材料、組成物または賦形剤を意味する。典型的には、そのような化
合物は、体のある器官または部分から体の別の器官または部分に運ばれるかまた
は輸送される。各担体は、製剤の他の成分と適合し且つ患者に有害でないという
意味で「許容でき」なければならない。製薬学的に許容しうる担体として使うこ
とができる材料のいくつかの例には：ラクトース、グルコース及びショ糖のよう
な糖；コーンスターチ及びジャガイモ澱粉のような澱粉；セルロース並びにカル
ボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなその誘
導体；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び座薬
ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリー
ブ油、トウモロコシ油及びダイズ油のような油；プロピレングリコールのような
グリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコ
ールのようなポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエス
テル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アル
ギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール
；リン酸緩衝溶液；並びに製薬学的配合物に用いられる他の無毒の適合する物質
が包含される。

【００８６】ある態様として、本発明の化合物は１またはそれ以上の酸性官能基を含有する
ことができ、従って、製薬学的に許容しうる塩基と製薬学的に許容しうる塩を形
成することができる。これらの例における「製薬学的に許容しうる塩」という用
語は、本発明の化合物の比較的無毒の無機及び有機塩基付加塩をさす。これらの
塩は、化合物の最終単離及び精製中にインサイチューで、あるいは遊離酸形態の
精製した化合物を製薬学的に許容しうる金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩もしく
は重炭酸塩のような適当な塩基と、アンモニアと、または製薬学的に許容しうる
有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと別個に反応させることにより同様に
調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム
、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等が包
含される。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、
ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
ピペラジン等が包含される。

【００８７】「製薬学的に許容しうるエステル」という用語は、本発明の化合物の比較的無
毒のエステル化生成物をさす。これらのエステルは、化合物の最終単離及び精製
中にインサイチューで、または遊離酸形態もしくはヒドロキシルの精製した化合
物を適当なエステル化剤と別個に反応させることにより調製することができる。
カルボン酸は、触媒の存在下でアルコールでの処理によりエステルに転化するこ
とができる。この用語にはさらに、生理的条件下で溶媒和にすることができる低
級炭化水素基、例えば、アルキルエステル、メチル、エチル及びプロピルエステ
ルが包含されるものとする。好ましい態様として、エステルはメチルエステルで
はない（例えば、Berge et al., 上記、を参照）。

【００８８】湿潤剤、乳化剤、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウ
ムのような潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料及
び香料、防腐剤及び酸化防止剤もまた、組成物中に存在することができる。

【００８９】製薬学的に許容しうる酸化防止剤の例には：アスコルビン酸、システイン塩酸
塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような
水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール
(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-
トコフェロール等のような油溶性酸化防止剤；及びクエン酸、エチレンジアミン
四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート化剤が包
含される。

【００９０】本発明の製剤には、静脈内、経口、鼻、局所、経皮、頬、舌下、直腸、膣及び
/または非経口投与のために適当なものが包含される。製剤は、単位剤形で都合
よく与えることができ、そして薬学の分野で周知であるあらゆる方法により製造
することができる。単位剤形を製造するために担体材料と合わせることができる
有効成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、100%の
うち、この量は約1%〜約99%の有効成分、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましく
は約10%〜約30%に及ぶ。

【００９１】これらの製剤または組成物を製造する方法には、本発明の化合物を担体及び場
合により１またはそれ以上の付属成分と会合させる工程が含まれる。一般に、製
剤は、本発明の化合物を液体担体または微細に分割した固体担体または両方と均
質によく会合させ、次いで必要に応じて生成物を造形することにより製造される
。

【００９２】経口投与のために適当な本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤
、ロゼンジ（風味をつけた基剤、通常、ショ糖及びアカシアゴムもしくはトラガ
カントゴムを使用する）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性の液
体の水剤もしくは懸濁剤として、または水中油滴型もしくは油中水滴型液状乳剤
として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ（ゼラ
チン及びグリセリンのような不活性基剤、もしくはショ糖及びアカシアゴムを用
いる）として、そして/またはうがい薬等としてであることができ、各々、有効
成分として本発明の化合物の予め決定された量を含有する。本発明の化合物はま
た、ボーラス、舐剤またはパスタ剤として投与することもできる。

【００９３】経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤
、顆粒剤等）において、有効成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸ジカル
シウムのような１もしくはそれ以上の製薬学的に許容しうる担体、並びに/また
は以下のものいずれか：澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール
及び/もしくはケイ酸のような増量剤もしくはエキステンダー；例えばカルボキ
シメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖
及び/もしくはアカシアゴムのような結合剤；グリセロールのような保湿剤；寒
天-寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、あ
る種のシリケート及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解
遅延剤(solution retarding agents)；第四級アンモニウム化合物のような吸収
促進剤；例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿
潤剤；カオリン及びベントナイトクレーのような吸収剤；タルク、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリ
ル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物のような潤滑剤；並びに着色剤と混合され
る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、製薬学的組成物はまた、緩衝剤を含んで
なることもできる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖並
びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて軟質充填及び硬
質充填ゼラチンカプセル剤に充填剤として用いることもできる。

【００９４】錠剤は、場合により１またはそれ以上の付属成分と共に、圧縮または成形によ
り製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒド
ロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（
例えば、ナトリウム澱粉グリコレートもしくは架橋したナトリウムカルボキシメ
チルセルロース）、界面活性剤または分散助剤を用いて製造することができる。
成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械にお
いて成形することにより製造することができる。

【００９５】錠剤、並びに糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤のような本発明の製薬学的
組成物の他の固体剤形は、場合により、刻み目をつけるか、または溶腸性コーテ
ィング及び製薬調合分野において周知である他のコーティングのようなコーティ
ング及びシェルを有して製造してもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プ
ロフィールを与える様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポ
リマーマトリックス、リポソーム及び/またはミクロスフェアを用いて、その中
の有効成分の持続的または制御放出を与えるように調合することもできる。それ
らは、例えば、細菌を保持するフィルターを通した濾過により、または使用直前
に滅菌水もしくは何か他の滅菌した注入可能な媒質に溶解することができる滅菌
した固体組成物の形態に滅菌剤を導入することにより滅菌することができる。こ
れらの組成物はまた、場合により不透明剤を含有してもよく、そして胃腸管のあ
る部分において、場合により遅延して、有効成分（１もしくは複数）を唯一また
は優先的に放出する組成物のものであることができる。使用することができる包
埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが包含される。有効成分はまた、
必要に応じて、１またはそれ以上の上記の賦形剤と共に、マイクロカプセル化形
態であることもできる。

【００９６】本発明の組成物の経口投与のための液体剤形には、製薬学的に許容しうる乳剤
、ミクロ乳剤(microemulsions)、水剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が
包含される。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒のよう
な当該技術分野において一般に用いられる不活性希釈剤、エチルアルコール、イ
ソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香
酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油（特に、綿実
油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油
）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及
びソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物のような可溶化剤及び乳化
剤を含有することができる。

【００９７】不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び沈殿防止剤、
甘味料、調味料、着色剤、香料及び保存剤のような添加剤を含むこともできる。

【００９８】懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロ
ース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天-寒天及びトラガカントゴ
ム並びにこれらの混合物のような沈殿防止剤を含有することができる。

【００９９】直腸または膣投与のための本発明の製薬学的組成物の製剤は、座薬として与え
ることができ、それは、本発明の１またはそれ以上の化合物を例えばココアバタ
ー、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチレートを含んでなる１
またはそれ以上の適当な刺激しない賦形剤または担体と混合することにより製造
することができ、そしてそれは室温では固体であるが、体温では液体であり、そ
れ故、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する。

【０１００】また、膣投与のために適当な本発明の製剤には、当該技術分野において適切で
あることが既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、
ゲル、パスタ剤、フォームまたはスプレー製剤も包含される。

【０１０１】本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー、軟
膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、水剤、パッチ及び吸入剤が包含さ
れる。活性化合物は、無菌条件下で製薬学的に許容しうる担体と、そして必要と
される可能性があるあらゆる防腐剤、バッファーまたは噴射剤と混合することが
できる。

【０１０２】軟膏、パスタ剤、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物及
び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク
及び酸化亜鉛またはこれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。

【０１０３】散剤及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸
、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末またはこれらの物
質の混合物のような賦形剤を含有することができる。スプレーはさらに、クロロ
フルオロ炭化水素並びにブタン及びプロパンのような揮発性の未置換の炭化水素
のような通常の噴射剤を含有することができる。

【０１０４】経皮パッチは、体への本発明の化合物の制御送達を与えるという付加された利
点を有する。そのような剤形は、適切な媒質に化合物を溶解するかまたは分散さ
せることにより製造することができる。また、皮膚を越えた化合物の流入を増加
するために吸収エンハンサーを用いることもできる。そのような流入の速度は、
速度制御膜を与えるかまたはポリマーマトリックスもしくはゲルに活性化合物を
分散させるいずれかにより制御することができる。

【０１０５】眼の製剤、眼の軟膏、散剤、水剤等もまた、本発明の範囲内であると考えられ
る。

【０１０６】非経口投与のために適当な本発明の製薬学的組成物は、１もしくはそれ以上の
製薬学的に許容しうる滅菌した等張の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁
液もしくは乳液と組み合わせた１もしくはそれ以上の本発明の化合物、または使
用直前に滅菌した注入可能な溶液もしくは分散液中に再構成することができる滅
菌した粉末を含んでなり、これらは、酸化防止剤、バッファー、静菌薬、意図す
るレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質または沈殿防止剤もしくは増粘剤
を含有することができる。

【０１０７】本発明の製薬学的組成物に用いることができる適当な水性及び非水性の担体の
例には、水、エタノール、（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール等のような）ポリオール及びこれらの適当な混合物、オリーブ油の
ような植物油、並びにオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルが包含
される。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング材料の使用に
より、分散液の場合には必要とされる粒度の維持により、そして界面活性剤の使
用により保つことができる。

【０１０８】これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散助剤のような添加剤
を含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、
例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含むことによ
り確実にすることができる。また、糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を組成
物中に含むことも望ましい。さらに、注入可能な製薬学的形態の長期吸収は、モ
ノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅らせる作用因子を含
むことによりもたらすことができる。

【０１０９】ある場合には、薬剤の作用を引き延ばすために、皮下または筋肉内注入からの
薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶質または非
晶質材料の液体懸濁液の使用により成し遂げることができる。その場合、薬剤の
吸収の速度はその溶解の速度により決まり、これは今度は結晶の大きさ及び結晶
形態により決まることができる。あるいはまた、非経口的に投与する剤形の遅延
吸収は、薬剤を油性賦形剤に溶解するかまたは懸濁することにより成し遂げるこ
とができる。

【０１１０】注入可能な貯蔵形態(depot forms)は、ポリラクチド-ポリグリコリドのような
生物分解性ポリマー中に本発明の化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形
成することにより製造される。ポリマーに対する薬剤の比率及び用いる特定のポ
リマーの性質により、薬物放出の速度を制御することができる。他の生物分解性
ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)及びポリ(無水物)が包含される。注入
可能な貯蔵製剤はまた、体の組織と適合するリポソームまたはミクロエマルジョ
ン中に薬剤を閉じ込めることによっても製造される。

【０１１１】本発明の製剤は、経口的、非経口的、局所的または直腸に与えることができる
。それらはもちろん各投与経路のために適当な形態により与えられる。例えば、
それらは、錠剤またはカプセル剤の形態、注射、吸入、目薬、軟膏、座薬等、注
射、注入または吸入による投与；ローションまたは軟膏による局所投与；及び座
薬による直腸投与により投与される。静脈注射投与が好ましい。

【０１１２】「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、本明細書におい
て用いる場合、腸及び局所投与以外、通常は注射による投与の形態を意味し、そ
して限定なしに静脈内、筋肉内、動脈剤、鞘内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、
腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内
注射及び注入を包含する。

【０１１３】「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢的に投与さ
れる」という語句は、本明細書において用いる場合、化合物、薬剤または他の物
質が患者の系に入り、従って、代謝及び他の同様のプロセスを受けるような、中
枢神経系に直接以外のその投与、例えば皮下投与を意味する。

【０１１４】これらの化合物は、経口的、例えばスプレーによるような鼻、直腸、膣内、非
経口的、槽内、そして頬及び舌下を包む、散剤、軟膏または滴薬によるような局
所的を包含するあらゆる適当な投与経路により治療のためにヒト及び他の動物に
投与することができる。

【０１１５】選択した投与の経路にかかわらず、適当な脱水形態で用いることができる本発
明の化合物及び/または本発明の製薬学的組成物は、当業者に既知である常法に
より製薬学的に許容しうる剤形に調合される。

【０１１６】本発明の製薬学的組成物中の有効成分の実際の投薬レベルは、患者に有毒では
なく、特定の患者、組成物及び投与の形態に対して所望の治療応答を達成するた
めに有効である有効成分の量を得るように変えることができる。

【０１１７】選択した投薬レベルは、用いる本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩
もしくはアミドの活性、投与の経路、投与の時間、用いる特定の化合物の排出速
度、処置の期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用する他の薬剤、化合物
及び/もしくは材料、処置する患者の年齢、性別、体重、症状、一般的な健康及
び以前の病歴、並びに医療分野において周知である同様の因子を包含する様々な
因子により決まる。

【０１１８】当該技術分野の通常の技量を有する医師または獣医は、必要とされる製薬学的
組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣
医は、所望の治療効果を得るために必要とされるものより低いレベルで製薬学的
組成物中に用いる本発明の化合物の用量を開始し、そして所望の効果が得られる
まで投薬量を徐々に増やすことができるはずである。

【０１１９】一般に、本発明の化合物の適当な日量は、治療効果を生じるために有効な最低
用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に、上記の因子によ
り決まる。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内及び皮下用量は、示し
た鎮痛作用に用いる場合、約0.0001〜約100mg/kg体重/日、より好ましくは約0.0
1〜約50mg/kg/日、そしてさらにより好ましくは約0.1〜約40mg/kg/日である。例
えば、被験体の体重の20g当たり約0.01μg〜20μgの間、約20μg〜100μgの間、
そして約10μg〜200μgの間の本発明の化合物を投与する。

【０１２０】必要に応じて、活性化合物の有効な日量は、場合により、単位剤形で、一日を
通して適当な間隔で別個に投与する2、3、4、5、6またはそれ以上の副用量とし
て投与することができる。

【０１２１】本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、製薬学的組成物として
化合物を投与することが好ましい。材料及び方法ヒト及びマウス組換えTNFα及びヒト組換えGM-CSFは、Boehringer Mannheim(I
ndianapolis, IN)から入手した。ダルベッコのPBS(Mg⁺⁺及びCa⁺⁺を含まない)、R
PMI-1640及びFCSは、Bio Whittaker Inc.(Walkersville, MD)から購入した。フ
ィコール-HypaqueはOrganon Teknika Corp.(Durham, NC)からであり、そしてハ
ンクス平衡塩溶液はGibco BRL(Grand Island, NY)から購入した。ウシ血清アル
ブミン、デキストラン、抗生物質、L-グルタミン、シトクロムC、スーパーオキ
シドジスムターゼ及びザイモサンは、Sigma(St. Louis, MO)から入手した。上清
中のヒトIL-1βの評価は、アセチルコリンエステラーゼ(Cayman Chemical, Ann
Arbor, MI)で免疫測定アッセイを用いることにより実施した。マウスIL-1βは、
Endogen（Woburn,MA）からのELISAを用いて評価した。IL-4及びIL-10のELISAは
、Amersham(Arlington Heights, IL)からであり；MIP-2及びIL-13 ELISAはR&D S
ystems(Minneapolis, MN)からであった。LXA₄及びATLの代謝的に安定な類似体は
、(14)におけるように、製造し、核磁気共鳴分光学を含んで特性化した。各LX類
似体の濃度は、各実験の直前に50,000M^-1.cm^-1の消衰係数を用いて決定した。示
される場合、統計学的分析は、スチューデントの非対(non-paired)t検定（両側
）を用いて実施し、そして有意性(*)は、Pが<0.05であった場合に達成されると
みなした。ヒトPMN懸濁液の調製及びスーパーオキシドアニオン生成抗凝血剤として酸性クエン酸-デキストロース(ACD)を使用して無菌条件を用い
て健康なドナーからの静脈血を集め、そしてPMNを(15)におけるように単離した
。PMNを冷えた(4℃)ハンクス培地（1.6mM Ca⁺⁺、0.1% FCS、 2mM L-グルタミン
、 1%ペニシリン及び2%ストレプトマイシンを補足した、pH 7.4）に懸濁した。
細胞調製物は、ライト-ギムザ染色により決定した場合に>98% PMNであり；細胞
生存度は、トリパンブルー排除及び光学顕微鏡検査により決定した場合に>98%で
あった。スーパーオキシド生成を調べるために、PMN(1.0 x 10⁶/ml)を37℃で置
き(3分)、次いで賦形剤(0.1%エタノール)または合成のLXA₄、15R/S-メチル-LXA₄ もしくは16-フェノキシ-LXA₄のいずれかに37℃で5分間さらした。TNFα(50ng/ml
)を加える前に、PMNをシトクロムC(0.7mg/ml)と37℃で10分間インキュベーショ
ンした。シトクロムCのスーパーオキシドジスムターゼ依存的還元は、氷水浴中
にチューブを素早く置くことにより終わらせた。各上清におけるシトクロムC還
元の程度は、スーパーオキシドジスムターゼを刺激剤または賦形剤コントロール
の前に加えた場合に得られるコントロール値を考慮して550nmで決定した。シト
クロムC還元は、21.1/mmol/Lの消衰係数を用いて定量した。 RNA単離及びノーザンブロット分析全RNA抽出及びノーザンブロット分析を(7)におけるように実施した。IL-1βの
cDNAを含有するpSM320ベクターは、ATCCから購入した。マウス空気嚢 6〜8週齢のオスBALB/eマウスは、Taconic Farms(Germantown, NY)から入手し
た。0日及び3日目に3mlの滅菌した空気のs.c.注射により空気嚢を背側(dorsum)
に持ち上げた。全ての実験を6日目に行った(16)。個々の空気嚢(マウス当たり1
個)に賦形剤のみ（0.1%エタノール）、TNFα、15R/S-メチル-LXA₄またはTNFαと
15R/S-メチル-LXA₄のいずれかを注入し、そして各々を嚢腔への注入の直前に1ml
の内毒素を含まないPBSに懸濁した。示した間隔で、マウスを殺し、個々の空気
嚢を滅菌したPBS(1ml)で3回洗浄した。滲出物を2000 RPMで遠心分離し(5分)、上
清を除いた。細胞ペレットを計数のためにPBS(200μl)に懸濁し、生存度を評価
した。50μlの各細胞懸濁液を150μlの30% BSAと混合し、次いで細胞スピン遠心
分離機を用いて顕微鏡スライド上に500 RPMで5分間遠心分離し、風乾させ、ライ
ト-ギムザで染色した。 TNFαにより刺激されるスーパーオキシド生成の阻害 TNFαは、ヒトPMNによるO₂ ^-生成の適度のアゴニストであるが、炎症及び再灌
流の両方の間の局所的組織損傷においてきわめて重要な役割を果たすことができ
るヒトPMNによる反応性酸素種(ROS)の生成に生理学的に関係のある刺激剤である
(Tsujii, M., S. Kawano, S. Tsuji, H. Sawaoka, M. Hori, and R. N. DuBois.
1998. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cel
ls. Cell 93:705-716; Shibuya, H., N. Ohkohchi, S. Tsukamoto, and S. Sato
mi. 1997. Tumor necrosis factor-induced, superoxide-mediated neutrophil
accumulation in cold ischemic/reperfused rat liver. Hepatology 26:113-12
0; Jaeschke, H., A. Farhood, and C. W. Smith. 1990. Neutrophils contribu
te to ischemia/reperfusion injury in rat liver in vivo. FASEB J. 4: 3355
-3359)。図1では、TNFαにより刺激されるスーパーオキシドアニオン生成に対す
るLXA₄及びATLに関連する生物活性の安定な類似体の影響を評価した。天然のLXA₄ 及び類似体(15R/S-メチル-LXA₄及び16フェノキシ-LXA₄)は、TNFαにより刺激さ
れるスーパーオキシドアニオン生成を濃度に依存して阻害した。10nMでのそれら
の効能のランク順は、15R/S-メチル-LXA₄(81.3±14.1%阻害)>>16フェノキシ-LXA₄ (93.7±3.2%)>LXA₄(34.3±2.3%)であった。15R/S-メチル-LXA₄は、構造にLXA₄
及びATLの両方を含み、そして16-フェノキシ-LXA₄はLXA₄類似体である（図１参
照）。各類似体は、LXA₄受容体で競合する。(Takano, T., S. Fiore, J. F. Mad
dox, H. R. Brady, N. A. Petasis, and C. N. Serhan. 1997. Aspirin-trigger
ed 15-epi-lipoxin A₄ and LXA₄ stable analogs are potent inhibitors of ac
ute inflammation: Evidence for anti-inflammatory receptors. J. Exp. Med.
185:1693-1704)。LXA₄、15R/S-メチル-LXA₄及び16フェノキシ-LXA₄はいずれも
、単独で細胞に加えた1000nMまでの濃度で、ROSの生成を刺激しなかった。15R/S
-メチル-LXA₄及び16フェノキシ-LXA₄は、天然のLXA₄より約3倍効能があり、PMN
によるTNFαにより刺激されるスーパーオキシド生成の強力なインヒビターであ
ると判明した。しかしながら、LXA₄もその類似体も、PMA(100nM;n=3;示さない)
またはfMLPにより刺激されるO₂ ^-生成を阻害しない。LXA₄及びその類似体によるR
OSの阻害は、ROSが組織損傷の主要なメディエーターであると考えられる(15)虚
血/再灌流に関連して興味深い。 TNFαにより刺激されるIL-1β放出の抑制 PMNは、強力な前炎症性サイトカインであるインターロイキン-1βを発現し、
放出する(Dinarello, C. A. 1996. Biologic basis for interleukin-1 in dise
ase. Blood 87:2095-2147)。従って、TNFαにより誘導されるIL-1β放出に対す
る天然のLXA₄及びその類似体の作用を調べた。生理学的に関係する濃度のTNFα
、GM-CSFまたは食作用粒子（ザイモサン）とPMNとのインキュベーションは、上
清に存在するIL-1βレベルの濃度依存的増加をもたらした。各アゴニストのおお
よそのEC₅₀は：TNFα、10ng/ml；GM-CSF、10U/ml；及びザイモサン、100μg/ml
であった。天然のLXA₄は、TNFαにより誘導されるIL-1β放出を特異的に阻害し(
図2A)、一方、PMNをGM-CSFまたはザイモサンのいずれかにさらした場合にはLXA₄ の存在下または非存在下で同様な量のIL-1βが放出された。

【０１２２】 PMNを、TNFα(10ng/ml)または賦形剤のみの存在下で増加する濃度の15R/S-メ
チル-LXA₄、16-フェノキシ-LXA₄または天然のLXA₄にさらした。100nMの濃度で、
15R/S-メチル-LXA₄は〜60%のIL-1β放出を阻害し、そして等モルレベルで16-フ
ェノキシ-LXA₄は約40%の阻害（天然のLXA₄で得られたものに匹敵する値）を与え
た。時間経過及び濃度依存性を15R/S-メチル-LXA₄で実施した（図2）。10nMで、
15R/S-メチル-LXA₄は明らかな統計学的に有意な阻害を与え、これは6時間以内に
明白であり、そして24時間後にさらに顕著であった（図2）。TNFα(10ng/ml)と1
5R/S-メチル-LXA₄(100nM)で処理した細胞におけるIL-1βメッセンジャーRNAレベ
ルは、TNFαのみで処理した細胞に比較した場合に約60%減少していたので（図3
）、これらのLX類似体によるIL-1βの阻害は、少なくとも一つには、遺伝子発現
のダウンレギュレーションの結果であった。従って、IL-1β及びTNFαは炎症に
おいて重要と考えられる２つのサイトカインであるので、認められたIL-1βの阻
害（図1及び2）は、15R/S-メチル-LXA₄が強力なインビボ抗-サイトカイン作用を
及ぼすかもしれないことを示唆した（以下参照）。 LXA₄受容体の関与 LXA₄受容体(LXA₄-R)がTNFαにより刺激されるIL-1β放出の調整に関与したか
どうかを調べるために、前に調製したLXA₄-Rの第三細胞外ドメイン(ASWGGTPEERL
K)の部分に対するウサギポリクローナル抗体を用いた(Fiore, S., and C. N. Se
rhan. 1995. Lipoxin A₄ receptor activation is distinct from that of the
formyl peptide receptor in myeloid cells: inhibition of CD11/18 expressi
on by lipoxin A₄-lipoxin A₄ receptor interaction. Biochemistry 34:16678-
16686)。TNFα(10ng/ml)及び15R/S-メチル-LXA₄(100nM)にさらす前にPMNを〜50
μg/mlのプロテイン-Aで精製した免疫前のIgGまたはLXA₄-Rに対して誘導されたI
gGのいずれかと４℃で1時間インキュベーションした。抗-LXA₄-R抗体は、TNFα
によるIL-1β放出を妨げ、第三細胞外ループがLXA₄受容体活性化においてきわめ
て重要な役割を果たすことを示唆する（図4）。15R/S-メチル-LXA₄は、約50%のI
L-1β放出を阻害した。一緒に加えると、TNFαの存在下で抗-LXA₄-R抗体及び15R
/S-メチル-LXA₄は、IL-1β出現をさらには阻害せず、そして抗-LXA₄-R抗体も15R
/S-メチル-LXA₄も単独では、上清内に出現する有意な量のIL-1βを刺激しなかっ
た。これらの実験の結果には2つの部分があり：第一に、これらは、15R/S-メチ
ル-LXA₄の阻害作用がLXA₄受容体を介して伝達されることを示し、そして第二に
、抗-LXA₄-R抗体が単独でLXA₄受容体を活性化してIL-1β放出の阻害を導くこと
を示した。インビボでのTNFαにより誘導される白血球輸送の阻害 TNFαは、マウス6日目空気嚢においてケモカインに依存して白血球浸潤を引き
起こすので、LXA₄またはATLがインビボでサイトカイン-ケモカイン軸も分断する
かどうかを決定するためにこのモデルにおける15R/S-メチル-LXA₄の影響を評価
した(Tessier, P. A., P. H. Naccache, I. Clark-Lewis, R. P. Gladue, K. S.
Neote, and S. R. McColl. 1997. Chemokine networks in vivo: involvement
of C-X-C and C-C chemokines in neutrophil extravasation in vivo in respo
nse to TNF-α. J. Immunol. 159:3595-3602; Sin, Y. M., A. D. Sedgwick, E.
P. Chea, and D. A. Willoughby. 1986. Mast cells in newly formed lining
tissue during acute inflammation: a six day air pouch model in the mouse
. Ann. Rheum. Dis. 45:873-877)。15R/S-メチル-LXA₄は、炭素15でメチルの付
加を有する天然のLXA₄及びATL構造への最も微細な改変である。マウスTNFα(10n
g/ml)は、4時間で最大蓄積を有して時間に依存して空気嚢への白血球の一時的な
浸潤を引き起こした。15R/S-メチル-LXA₄は25nmolで、TNFαにより刺激される空
気嚢への白血球の漸増を62%阻害した（図5）。阻害は1時間で明白であり、そし
て2時間〜4時間の間で最大であった。これらの間隔で、白血球浸潤の60%より多
い減少が認められ、これは8時間で依然として有意に減少したままであった（図5
、挿入物）。賦形剤または類似体のいずれかのみでの嚢の注入は、有意な白血球
浸潤を引き起こさなかった。また、賦形剤のみ、TNFα、15R/S-メチル-LXA₄のみ
、またはTNFαと15R/S-メチル-LXA₄を注入した4時間後に炎症滲出物を集め、細
胞タイプを計数した。TNFαを与えた6日目嚢において、PMNは、4時間で滲出物内
に存在する主要な細胞タイプを構成し、そして総細胞数の80〜85%に及んだ。6日
目空気嚢腔への15R/S-メチル-LXA₄及びTNFαの両方の投与は、PMN及び好酸球/好
塩基球並びに単核細胞の移動を阻害した（表I）。興味深いことに、15R/S-メチ
ル-LXA₄のみの投与は、単核細胞流入の小さいが統計学的に有意な増加を引き出
し（表I）、単球の特異的刺激及びPMN化学走性の阻害が認められている前のイン
ビトロ結果と一致する結果である(Maddox, J. F., M. Hachicha, T. Takano, N.
A. Petasis, V. V. Fokin, and C. N. Serhan. 1997. Lipoxin A₄ stable anal
ogs are potent mimetics that stimulate human monocytes and THP-1 cells v
ia a G-protein linked lipoxin A₄ receptor. J. Biol. Chem. 272:6972-6978)
。

【０１２３】

【表１】

【０１２４】 †空気嚢を材料及び方法において記述したように持ち上げた。各マウスに賦形剤
(0.1%エタノール)、TNFα(10ng)、15R/S-メチル-LXA₄(25mmole)またはTNFαと15
R/S-メチル-LXA₄のいずれかを含有する1mlのPBSを注入した。注入の４時間後に
白血球浸潤を測定した。結果は、３匹の異なるマウスの平均±SEMを示す。阻害%
を括弧に入れて示す。*賦形剤を注入したマウス(p<0.01)及び**TNFαを注入した
マウス(p<0.01)と統計学的に異なる。サイトカイン-ケモカイインプロフィール MIP-2は、TNＦαの注入後に空気嚢にPMNを漸増することに関与する主要なケモ
カインであるので、このTNFαにより誘導されるケモカイン/サイトカイン軸にお
ける15R/S-メチル-LXA₄の作用を決定した。MIP-2及びIL-1βは重要な前炎症性サ
イトカインであり、そしてIL-4、IL-10及びIL-13は免疫調整特性を有する(Isoma
ki, P., and J. Punnonen. 1997. Pro- and anti-inflammatory cytokines in r
heumatoid arthritis. Ann. Med. 29:499-507; Volpert, O. V., T. Fong, A. E
. Koch, J. D. Peterson, C. Waltenbaugh, R. I. Tepper, and N. P. Bouck. 1
998. Inhibition of angiogenesis by interleukin 4. J. Exp. Med. 188:1039-
1046)。選択した時間間隔からの滲出物を集め、無細胞上清をこれらのマウスサ
イトカインの存在に関して評価した。TNFαは、90分以内に最大の検出可能な量
のMIP-2及びIL-1βを誘導した（示さない）。15R/S-メチル-LXA₄(25mmole)は、T
NFαにより刺激されるMIP-2及びIL-1β放出をそれぞれ48%及び30%阻害した（図6
）。空気嚢において15R/S-メチル-LXA₄単独では、MIP-2またはIL-1β放出を刺激
しなかった。著しく異なり、15R/S-メチル-LXA₄は、滲出物内でIL-4の出現を刺
激した。IL-4のこの刺激は、TNFαの非存在下並びに存在下の両方で認められた
。IL-10も1L-13も嚢滲出物内で検出されなかった。これらの結果は、15R/S-メチ
ル-LXA₄の投与がTNFαにより開始される急性炎症におけるサイトカイン-ケモカ
イン軸を改変したことを示し、そして興味深いことには、サイトカイン-ケモカ
イン軸のこの新たな方向づけは、白血球浸潤の減少と一致した。

【０１２５】 TNFα-受容体に対して誘導されたモノクローナル抗体の特定のFc部分での慢性
関節リウマチを患っている患者の処置を包含する炎症性疾患及び虚血/再灌流損
傷におけるTNFαの望ましくない作用を弱めようとする試みにおいていくつかの
異なる方法が検討されている(26)。炎症反応の痛み及び激しさを軽減する異なる
ステロイド及び非ステロイド薬が広く用いられる(Marriott, J. B., M. Westby,
and A. G. Dalgleish. 1997. Therapeutic potential of TNF-α inhibitors o
ld and new. DDT 2:273-282)。しかしながら、再灌流損傷のようなある種の臨床
環境は依然としてあまり制御されず、新しい治療薬が必要とされる。本発明の結
果は、LXA₄及びATLが、それらの代謝的に安定な類似体(16-フェノキシ-LXA₄及び
15R/S-メチル-LXA₄)の作用により明白に示されるように、TNFα及びIL-1βによ
り開始される炎症の経過にも影響を与えることができる強力なサイトカイン調整
脂質メディエーターであることを示す。これら2つのサイトカインは、虚血/再灌
流の急速な炎症様事象（数分〜数時間以内）を編成することにおける重要な成分
であると考えられ、そして慢性関節リウマチ及び多数の他の慢性疾患における主
要なサイトカインである。興味深いことに、滲出物及び皮膚創傷モデルにおいて
、15R/S-メチル-LXA₄は、TNFαにより引き出されるIL-1β及びMIP-2出現を阻害
するだけでなく、付随してIL-4も刺激した（図5-6）。これは、リポキシンがIL-
4のような潜在的「抗炎症性」サイトカインのアップレギュレーションを誘導す
るという最初の結果である。従って、IL-4が、急性の抗体によりもたらされる炎
症におけるPMN流入を阻害し、そしてIFN-γで処理したヒト単球によるH₂O₂生成
を阻害することは特に興味深い(Saleem, S., Z. Dai, S. N. Coelho, B. T. Kon
ieczny, K. J. M. Assmann, F. K. Baddoura, and F. G. Lakkis. 1998. IL-4 i
s an endogenous inhibitor of neutrophil influx and subsequent pathology
in acute antibody-mediated inflammation. J. Immunol. 160:979-984; Lehn,
M., W. Y. Weiser, S. Engelhorn, S. Gillis, and H. G. Remold. 1989. IL-4
inhibits H₂O₂ production and antileishmanial capacity of human cultured
monocytes mediated by IFN-γ. J. Immunol. 143:3020-3024)。IL-4はまた、有
効な抗癌薬でもあり、最も最近では血管形成の強力なインヒビターであることが
示された(Volpert, O. V., T. Fong, A. E. Koch, J. D. Peterson, C. Waltenb
augh, R. I. Tepper, and N. P. Bouck. 1998. Inhibition of angiogenesis by
interleukin 4. J. Exp. Med. 188:1039-1046)。従って、代謝的に安定なLX類
似体により刺激されるIL-4レベルの増加は、LXA₄及びアスピリンにより誘発され
る15-エピ-LXA₄のインビボでの影響のいくらかをある程度もたらすことができる
と思われ、「抗炎症性」サイトカインと脂質メディエーター間の関係の新しい理
解を開く発見である。

【０１２６】要するに、LXA₄及びアスピリンにより誘発されるLXA₄は、急性並びに慢性炎症
反応の両方を制御することに関与しているようである。本明細書に示すこれらの
結果は、次にPMN及び/またはIL-4の出現に対して直接作用することができる内因
性のアスピリンにより誘発されるLXA₄の生合成によりアスピリンがその有益な作
用をある程度出すことができるという考えを裏付ける。従って、LX-ATLは、前炎
症性シグナルの多数レベルの調整により宿主組織を守ることができる。

【０１２７】

【表２】

【０１２８】

【表３】

【０１２９】

【表４】

【０１３０】当業者は、上記の態様に基づいて本発明のさらなる特徴及び利点を理解する。
従って、本発明は、添付の請求項により示されることを除いて、詳細に示され記
述されていることにより限定されるものではない。背景の節におけるものを包含
する、本明細書に引用する全ての公開及び参考文献は、引用することによりそれ
ら全部が本明細書に明白に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 LXA₄及びATLの安定な類似体が、ヒト好中球によるTNFαにより刺激されるスー
パーオキシド生成を阻害することを示す。ヒトPMNを賦形剤のみまたは示した濃
度のLXA₄、15R/S-メチル-LXA₄もしくは16-フェノキシ-LXA₄のいずれかと５分間
、次いでTNFα(50ng/ml)とさらに10分間インキュベーションした。値は、LXA₄(n
=3)、15R/S-メチル-LXA₄(n=4)または16-フェノキシ-LXA₄(n=3)の平均±SEMであ
る。LXA₄及び類似体は、試験した全ての濃度で、TNFαにより誘導されるIL-1β
出現の統計学的に有意な阻害を導いた(p<0.01)。

【図２】 LXA₄及び安定な類似体が、ヒト好中球におけるTNFαにより誘導されるIL-1β
生産を阻害することを示す。A) PMNを37℃及び5% CO₂で20時間示したようにイン
キュベーションした（TNFα(10ng/ml)と賦形剤またはTNFαとLXA₄(100nM)）。上
清を集め、IL-1βをELISAにより定量した。結果は、二重反復試験の平均±SEMと
して表され、そしてn=3に相当する１実験からである。B）PMNを増加する濃度の1
5R/S-メチル-LXA₄の存在下で示した期間にわたってインキュベーションした。値
は平均±SEMを表す、n=3。試験した全ての時間間隔で、TNFαは、賦形剤で処理
した細胞より有意なIL-1β出現を誘導した(*p<0.01)。

【図３】 15R/S-メチル-LXA₄が、TNFαにより誘発されるIL-1β遺伝子発現をダウンレギ
ュレーションすることを示す。PMNをTNFα(10ng/ml)の存在下または非存在下で0
.1%エタノール（賦形剤）または10、100及び1000ｎMの15R/S-メチル-LXA₄のいず
れかと37℃で６時間インキュベーションした。IL-1βメッセンジャーRNAを検出
するためにノーザンブロットを行った。示した結果は、異なるドナーで実施した
２つの別のものに相当する１実験からである。

【図４】 LXA₄受容体の関与を示す。PMNを免疫前の血清から精製したIgG(50μg/ml)また
は抗-LXA₄受容体(50μg/ml)のいずれかと４℃で1時間インキュベーションし、次
いで37℃及び5% CO₂でアゴニストに12時間さらした。値は、各々異なるドナーで
実施した３つの別個の実験に相当する三重反復実験において実施した実験からの
平均±SEMとして表される(*p<0.01)。

【図５】マウス空気嚢におけるTNFαにより誘導されるPMN浸潤の阻害を示す。0.1%エタ
ノール、TNFα、15R/S-メチル-LXA₄またはTNFαと15R/S-メチル-LXA₄のいずれか
を含有する1mlの滅菌したPBSを嚢に注入し、示した期間で滲出物を集めた。白血
球の総数は、材料及び方法におけるように計数した。結果は、各時点で３匹の異
なるマウスからの平均±SEMとして表される。全ての時間間隔で、TNFαは、空気
嚢腔への有意な白血球浸潤を誘導した(P<0.05)。*TNFαで処理した細胞；及び賦
形剤もしくは15R/S-メチル-LXA₄で処理した細胞と統計学的に異なる(p<0.01)。

【図６】 15R/S-メチル-LXA₄が、インビボでTNFαにより誘導されるサイトカイン/ケモ
カインプロフィールを再指令することを示す。実験を図５の説明文に記述したよ
うに実施した。IL-1β、IL-4、IL-10、IL-13及びMIP-2の定量は、空気嚢無細胞
滲出物でELISAを用いて実施した。結果は、各時点で３匹の異なるマウスからの
平均±SEMとして表される。IL-1β、MIP-2及びIL-4の変化は、全ての試験した時
間間隔で有意であった(p<0.01)。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年８月９日（２００１．８．９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【化２】ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b、ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子であるであり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は

【化３】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキルであり； TはOまたはSである、を有するリポキシン類似体及びその製薬学的に許容しうる塩の有効な抗炎症量を
被験体に投与することを含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始される多
形核好中球(PMN)炎症と関連する脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎またはふけを調整
する方法。

【化４】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【化５】ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b、ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子であるであり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は

【化６】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキルであり； TはOまたはSである、を有するリポキシン類似体及びその製薬学的に許容しうる塩の有効な量を被験体
に投与することを含んでなる、被験体における脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎またはふけを処置する方法。

【化７】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【化８】ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b、ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子であるであり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は

【化９】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキルであり； TはOまたはSである、を有するリポキシン類似体及びその製薬学的に許容しうる塩の有効な量を被験体
に投与することを含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始されるサイトカ
イン活性と関連する脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎またはふけを調整する方法。

【化１０】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【化１１】ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b、ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子であるであり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は

【化１２】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキルであり； TはOまたはSである、を有するリポキシン類似体及びその製薬学的に許容しうる塩の有効な量を被験体
に投与することを含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始されるIL-1βと
関連する脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎またはふけを調整する方法。

【化１３】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【化１４】ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b、ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子であるであり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は

【化１５】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキルであり； TはOまたはSである、を有する少なくとも一つのリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の
治療的に有効な量が入っている容器；及び被験体におけるTNFαにより開始され
る多形核好中球(PMN)炎症と関連する脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎またはふけを
処置するために該リポキシン化合物を使用するための説明書を含んでなる、被験
体におけるTNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎症と関連する脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎またはふけを処置するための容器入り製薬学的組成物。

【化１６】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【化１７】ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b、ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子であるであり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は

【化１８】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキルであり； TはOまたはSである、を有する少なくとも一つのリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の
治療的に有効な量が入っている容器；及び被験体における脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎またはふけを処置するために該リポキシン化合物を使用するための説明書
を含んでなる、被験体における脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎またはふけを処置す
るための容器入り製薬学的組成物。

【化１９】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【化２０】ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b、ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子であるであり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は

【化２１】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキルであり； TはOまたはSである、を有する少なくとも一つのリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の
治療的に有効な量が入っている容器；及び被験体におけるTNFαにより開始され
るサイトカイン活性と関連する脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎またはふけを処置す
るために該リポキシン化合物を使用するための説明書を含んでなる、被験体にお
けるTNFαにより開始されるサイトカイン活性と関連する脂漏性皮膚炎、膿疱性
皮膚炎またはふけを処置するための容器入り製薬学的組成物。

【化２２】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル

【化２３】ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b、ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子であるであり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は

【化２４】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキルであり； TはOまたはSである、を有する少なくとも一つのリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の
治療的に有効な量が入っている容器；及び被験体におけるTNFαにより開始され
るIL-1β炎症と関連する脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎またはふけを処置するため
に該リポキシン化合物を使用するための説明書を含んでなる、被験体におけるTN
Fαにより開始されるIL-1β炎症と関連する脂漏性皮膚炎、膿疱性皮膚炎または
ふけを処置するための容器入り製薬学的組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １０５Ａ６１Ｐ 43/00 １０５

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】被験体におけるTNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎
症と関連する疾患または症状が調整されるように、式【化１】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化２】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は【化３】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有するリポキシン類似体及びその製薬学的に許容しうる塩の有効な抗炎症量を
被験体に投与することを含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始される多
形核好中球(PMN)炎症と関連する疾患または症状を調整する方法。
【請求項２】該方法をインビトロで実施する請求項１の方法。
【請求項３】該方法をインビボで実施する請求項１の方法。
【請求項４】被験体においてTNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎
症が処置されるように、式【化４】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化５】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は【化６】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有するリポキシン類似体及びその製薬学的に許容しうる塩の有効な抗-TNFα量
を被験体に投与することを含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始される
多形核好中球(PMN)炎症を処置する方法。
【請求項５】該方法をインビトロで実施する請求項１の方法。
【請求項６】該方法をインビボで実施する請求項１の方法。
【請求項７】被験体におけるTNFαにより開始されるサイトカイン活性と
関連する疾患または症状が調整されるように、式【化７】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化８】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は【化９】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有するリポキシン類似体及びその製薬学的に許容しうる塩の有効な抗-TNFα量
を被験体に投与することを含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始される
サイトカイン活性と関連する疾患または症状を調整する方法。
【請求項８】該方法をインビトロで実施する請求項7の方法。
【請求項９】該方法をインビボで実施する請求項7の方法。
【請求項１０】被験体においてTNFαにより開始されるサイトカイン炎症
が処置されるように、式【化１０】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化１１】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は【化１２】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有するリポキシン類似体及びその製薬学的に許容しうる塩の有効な抗-TNFα量
を被験体に投与することを含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始される
サイトカイン炎症を処置する方法。
【請求項１１】該方法をインビトロで実施する請求項10の方法。
【請求項１２】該方法をインビボで実施する請求項10の方法。
【請求項１３】被験体におけるTNFαにより開始されるIL-1β炎症と関連
する疾患または症状が調整されるように、式【化１３】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化１４】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキルであり； R₅は【化１５】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有するリポキシン類似体及びその製薬学的に許容しうる塩の有効な抗-TNFα量
を被験体に投与することを含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始されるI
L-βと関連する疾患または症状を調整する方法。
【請求項１４】該方法をインビトロで実施する請求項13の方法。
【請求項１５】該方法をインビボで実施する請求項13の方法。
【請求項１６】被験体においてTNFαにより開始されるIL-1β炎症が処置
されるように、式【化１６】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化１７】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は【化１８】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有するリポキシン類似体及びその製薬学的に許容しうる塩の有効な抗-TNFα量
を被験体に投与することを含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始されるI
L-1β炎症を処置する方法。
【請求項１７】該方法をインビトロで実施する請求項16の方法。
【請求項１８】該方法をインビボで実施する請求項16の方法。
【請求項１９】式【化１９】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化２０】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は【化２１】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有する少なくとも一つのリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の
治療的に有効な量が入っている容器；及び被験体におけるTNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎症と関連する疾患ま
たは症状を処置するために該リポキシン化合物を使用するための説明書を含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎症と
関連する疾患または症状を処置するための容器入り製薬学的組成物。
【請求項２０】式【化２２】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化２３】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は【化２４】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有する少なくとも一つのリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の
治療的に有効な量が入っている容器；及び被験体におけるTNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎症を処置するために
該リポキシン化合物を使用するための説明書を含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始される多形核好中球(PMN)炎症を
処置するための容器入り製薬学的組成物。
【請求項２１】式【化２５】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化２６】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は【化２７】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有する少なくとも一つのリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の
治療的に有効な量が入っている容器；及び被験体におけるTNFαにより開始されるサイトカイン活性と関連する疾患または
症状を処置するために該リポキシン化合物を使用するための説明書を含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始されるサイトカイン活性と関連
する疾患または症状を処置するための容器入り製薬学的組成物。
【請求項２２】式【化２８】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化２９】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は【化３０】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有する少なくとも一つのリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の
治療的に有効な量が入っている容器；及び被験体におけるTNFαにより開始されるサイトカイン活性を処置するために該リ
ポキシン化合物を使用するための説明書を含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始されるサイトカイン活性を処置
するための容器入り製薬学的組成物。
【請求項２３】式【化３１】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化３２】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は【化３３】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有する少なくとも一つのリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の
治療的に有効な量が入っている容器；及び被験体におけるTNFαにより開始されるIL-1β炎症と関連する疾患または症状を
処置するために該リポキシン化合物を使用するための説明書を含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始されるIL-1β炎症と関連する疾
患または症状を処置するための容器入り製薬学的組成物。
【請求項２４】式【化３４】式中、 XはR₁、OR₁またはSR₁であり；ここで、 R₁は (i)水素原子； (ii) 直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (iii) 3〜10個の炭素原子のシクロアルキル； (iv) 7〜12個の炭素原子のアラルキル； (v)フェニル； (vi)置換されたフェニル【化３５】（ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルから選択される）； (vii)検出可能な標識分子；または (viii) 2〜8個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル；であり； Q₁は(C=O)、SO₂または(CN)であり、ただし、Q₁がCNである場合にはXは存在せず
； Q₃及びQ₄は各々独立してO、SまたはNHであり； R₂及びR₃の一方は水素原子であり、そしてもう一方は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜8個の炭素原子のアルキル； (c)3〜6個の炭素原子のシクロアルキル； (d)直鎖もしくは分枝鎖であることができる2〜8個の炭素原子のアルケニル；ま
たは (e)R_aQ₂R_b（ここで、Q₂は-O-もしくは-S-であり；R_aは直鎖もしくは分枝鎖であ
ることができる0〜6個の炭素原子のアルキレンであり、そしてR_bは直鎖もしくは
分枝鎖であることができる0〜8個の炭素原子のアルキルであり、ただし、R_bが0
である場合にはR_bは水素原子である）；であり； R₄は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖であることができる1〜6個の炭素原子のアルキル；であり； R₅は【化３６】であり、ここで、 Z_i、Z_ii、Z_iii、Z_iv及びZ_vは各々独立して-NO₂、-CN、-C(=O)-R₁、-SO₃H、水素
原子、ハロゲン、メチル、-OR_x、ここで、R_xは直鎖もしくは分枝鎖であることが
できる1〜8個の炭素原子である、及びヒドロキシルまたは置換されたもしくは未
置換の分枝したもしくは分枝していないアルキル基から選択され； Y₁は-OH、メチル、-SH、直鎖もしくは分枝鎖の2〜4個の炭素原子のアルキル、1
〜4個の炭素原子のアルコキシまたはCH_aZ_bであり、ここで、a+b=3、a=0〜3、b=0
〜3、そしてZはシアノ、ニトロもしくはハロゲンであり； R₆は (a)H； (b)直鎖もしくは分枝鎖の1〜4個の炭素原子のアルキル；であり； TはOまたはSである、を有する少なくとも一つのリポキシン化合物及びその製薬学的に許容しうる塩の
治療的に有効な量が入っている容器；及び被験体におけるTNFαにより開始されるIL-1β炎症を処置するために該リポキシ
ン化合物を使用するための説明書を含んでなる、被験体におけるTNFαにより開始されるIL-1β炎症を処置するた
めの容器入り製薬学的組成物。