ES2316553T3 - Analogos de lipoxina como nuevos inhibidores de la angiogenesis. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de lipoxina en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedad ocular neovascular, artritis reumatoide, osteoartritis, hemangioma, estado(s) de enfermedad asociado(s) con cáncer(es), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Osler-Weber-Rendu y telangiectasia hemorrágica hereditaria al inhibir, prevenir o reducir la angiogénesis, teniendo el compuesto de lipoxina la fórmula ** ver fórmula** en la que X es R 1, OR 1, o SR 1; siendo R1 (i) un átomo de hidrógeno; (ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; (iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; (iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de carbono; (v) fenilo; (vi) fenilo sustituido** ver fórmula** en el que Zi, Zii, Ziii, Ziv y Zv se seleccionan cada uno independientemente de -NO2, -CN, -C(=O)-R1, -SO3H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -ORx, en el que Rx es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo; (vii) una molécula marcadora detectable; o (viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, inclusive, lineal o ramificada; en la que Q1 es (C=O), SO2 o (CN), a condición de que cuando Q1 es CN, entonces X está ausente; en la que R4 es (a) H; (b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; en la que R5 es ** ver fórmula** en el que Z i, Z ii, Z iii, Z iv y Z v se seleccionan cada uno independientemente de -NO 2, -CN, -C(=O)-R 1, -SO 3H, un átomo de hidrógeno, halógeno, metilo, -OR x, en el que R x es de 1 a 8 átomos de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e hidroxilo o un grupo alquilo sustituido o insustituido, ramificado o no ramificado; en la que R 6 es (a) H; (b) un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadena lineal o ramificada; en la que T es O o S, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Análogos de lipoxina como nuevos inhibidores de
la angiogénesis.
El gobierno de los EEUU puede tener derechos en
esta invención según la Subvención del Instituto Nacional de Salud
Nº GM38765 y P01-DE13499.
Esta solicitud reivindica prioridad a la
Solicitud Provisional de EEUU Nº 60/272.931, presentada el 2 de
marzo de 2001, titulada "A Novel Inhibitor of Angiogenesis:
Aspirin-Triggered-15R Lipoxin
A_{4}".
La angiogénesis es un proceso fundamental por el
que se forman nuevos capilares a partir de vasos sanguíneos
existentes. Este proceso desempeña funciones importantes en los
acontecimientos fisiológicos tales como la formación del cuerpo
lúteo, el desarrollo del embrión y la curación de heridas, incluidas
la recuperación de la isquemia del miocardio y de la úlcera péptica
(1). El crecimiento no regulado de los vasos sanguíneos pueden
contribuir al daño tisular en una gran cantidad de enfermedades
tales como la artritis, la diabetes y la progresión tumoral (2).
Las células endoteliales son normalmente quiescentes y se activan
durante la respuesta angiogénica. Tras la estimulación, las células
endoteliales pueden degradar su membrana basal y la matriz
extracelular proximal, migrar de manera direccional, posteriormente
dividirse y organizarse para formar capilares funcionales envueltos
por una nueva lámina
basal (3).
basal (3).
Hay una cantidad creciente de evidencias que
demuestran que el cambio angiogénico está regulado por el equilibrio
neto entre reguladores positivos y negativos del crecimiento de
nuevos capilares (2). La persistencia de la neovascularización
requiere un medio proangiogénico, con una expresión de factores
angiogénicos que supere a la de los factores angiostáticos. Una
variedad de péptidos pueden influir en este equilibrio, incluidos
factores mitogénicos tales como el factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF) (3), factores no mitogénicos (citocinas
seleccionadas, quimiocinas CXC), y fragmentos internos de péptidos
de angiostatina y endostatina (3). Ciertos eicosanoides también
tienen potentes acciones biológicas en las células endoteliales. En
conejos, PGE_{2}, PGR_{2\alpha}, y prostacilina (PGI_{2})
estimulan la angiogénesis donde la serie E de prostaglandinas, en
particular la PGE_{1}, es la más potente. PGE_{2} es un potente
inductor de la expresión de VEGF en fibroblastos sinoviales. Además
de sus conocidas propiedades como vasodilatador y antiplaquetario,
PGI_{2} también puede inducir la expresión de genes de VEGF y la
síntesis de proteínas (4).
Se ha informado recientemente que se requiere la
actividad de la 12-lipooxigenasa y de uno de sus
productos, 12(S)-HETE, para las respuestas
angiogénicas (5), y que 12R-HETE derivado de P450
estimula la angiogénesis a través de NF-kB (6). El
gen de la ciclooxigenasa-2 (COX-2)
en las células endoteliales sufra una rápida regulación positiva
por medio de varios factores de crecimiento así como por inductores
de la angiogénesis (7). A lo largo de estas líneas, los resultados
usando tres modelos de células endoteliales diferentes muestran que
COX-2 es un componente esencial de la angiogénesis,
al menos in vitro (8). Se ha implicado a los fármacos
antiinflamatorios no esteroides tales como la aspirina (ASA) en la
prevención de ciertos cánceres tales como los cánceres de pulmón y
de colon (9, 10) que podría estar relacionada con la capacidad del
ASA para reducir la angiogénesis (7).
El documento
WO-A-98/11049 describe compuestos de
lipoxina y su uso en el tratamiento de trastornos proliferativos
celulares.
Por consiguiente existe necesidad de
composiciones que prevengan la angiogénesis, que estén dirigidas
hacia el proceso de enfermedad, tal que la angiogénesis se prevenga
o inhiba fisiológicamente. También existe necesidad de
composiciones que induzcan la angiogénesis en tejidos que carecen de
los requisitos o requerimientos fisiológicos esenciales para ser
sostenibles.
Los estados proliferativos tales como la
inflamación crónica, las enfermedades isquémicas y el cáncer con
frecuencia están acompañados por intensa angiogénesis, un proceso
muy instrumentado que implica el brote de vasos, la migración,
proliferación y maduración de células endoteliales. Las lipoxinas
inducidas por aspirina (ATL), los equivalentes enantioméricos 15R
de las lipoxinas (LX), son mediadores endógenos generados durante
las respuestas multicelulares que muestran potentes acciones
inmunomoduladoras. Sorprendentemente, se ha descubierto que las LX,
las ATL y más específicamente, los análogos estables de ATL,
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} (denominada ATL-1), LXA_{4},
15-epi-LXA_{4} y
15-R/S-metil, LXA_{4} son potentes
inhibidores de la angiogénesis. Por ejemplo, ATL-1,
LXA_{4}, 15-epi-LXA_{4} y
15-R/S-metil, LXA_{4} todas
inhibieron la proliferación celular endotelial en el intervalo de
1-10 nM en aproximadamente un 50% en células
estimuladas con cualquier factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF) a 3 ng/ml o leucotrieno D_{4} (10 nM). Además,
ATL-1 (en un intervalo de 10-100 nM)
inhibió la quimiotaxis de células endoteliales inducida por VEGF (3
ng/ml). En un modelo de granuloma in vivo de angiogénesis
inflamatoria, el tratamiento con ATL-1 (10
\mug/ratón) redujo aproximadamente en un 50% el fenotipo
angiogénico, como se evaluó tanto por formación de moldes vasculares
como por fluorescencia. Juntos, estos resultados identificaron una
nueva y potente acción previamente inadvertida de la
15-epi-LX inducida por la
aspirina.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos de lipoxina según la reivindicación 1.
En este documento se describen tratamientos para
la prevención, reducción o inhibición de la angiogénesis. El
tratamiento se lleva a cabo por medio de la administración de una
cantidad eficaz de LXA_{4} y sus análogos, tales como
15-R/S metil, LXA_{4}, y sus sales, ésteres,
amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables a un sujeto que
lo necesite. Como consecuencia de la acción del agente terapéutico,
se previene o inhibe la angiogénesis en el
sujeto.
sujeto.
En este documento se describen tratamientos para
la prevención o inhibición de la angiogénesis. El tratamiento se
lleva a cabo por medio de la administración de una cantidad eficaz
de una lipoxina inducida por aspirina (ATL)
(15-epi-LXA_{4}, tal como
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} (ATL-1)), y sus sales, ésteres, amidas o
profármacos farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo
necesite. Como consecuencia de la acción del agente terapéutico, se
previene o inhibe la angiogénesis en el sujeto.
En este documento se describen tratamientos para
la prevención o inhibición del crecimiento tisular de tumores
sólidos que sufren neovacularización en un sujeto. El tratamiento se
lleva a cabo por medio de la administración de una cantidad eficaz
de una lipoxina inducida por aspirina (ATL)
(15-epi-LXA_{4}, tal como
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} (ATL-1)), y sus sales, ésteres, amidas o
profármacos farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo
necesite.
En este documento se describen tratamientos para
la prevención o inhibición del crecimiento tisular de tumores
sólidos que sufren neovacularización en un sujeto. El tratamiento se
lleva a cabo por medio de la administración de una cantidad eficaz
de LXA_{4} y sus análogos, tales como 15-R/S
metil, LXA_{4}, y sus sales, ésteres, amidas o profármacos
farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo necesite.
En este documento se describen tratamientos para
inhibir o prevenir la presentación de neovacularización en un
sujeto. El tratamiento se lleva a cabo por medio de la
administración de una cantidad eficaz de LXA_{4} y sus análogos,
tales como 15-R/S metil, LXA_{4}, y sus sales,
ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables, a un
sujeto que lo necesite.
En este documento se describen tratamientos para
inhibir o prevenir la presentación de neovacularización en un
sujeto. El tratamiento se lleva a cabo por medio de la
administración de una cantidad eficaz de una lipoxina inducida por
aspirina (ATL) (15-epi-LXA_{4},
tal como
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} (ATL-1)), y sus sales, ésteres, amidas o
profármacos farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo
necesite.
En este documento se describen tratamientos para
tratar a un sujeto que presenta neovascularización en el tejido de
la retina. La neovacularización en el tejido de la retina puede
prevenirse o inhibirse administrando una cantidad eficaz de
LXA_{4} y sus análogos, tales como 15-R/S metil,
LXA_{4}, y sus sales, ésteres, amidas o profármacos
farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo necesite.
En este documento se describen tratamientos para
tratar a un sujeto que presenta neovascularización en el tejido de
la retina. La neovacularización en el tejido de la retina puede
prevenirse o inhibirse administrando una cantidad eficaz de una
lipoxina inducida por aspirina (ATL)
(15-epi-LXA_{4}, tal como
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} (ATL-1)), y sus sales, ésteres, amidas o
profármacos farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo
necesite.
En este documento se describen tratamientos para
tratar a un sujeto por la reestenosis en los tejidos en los que se
presenta migración de células de músculo liso tras la angioplastía.
La reestenosis puede prevenirse o inhibirse administrando una
cantidad eficaz de LXA_{4} y sus análogos, tales como
15-R/S metil, LXA_{4}, y sus sales, ésteres,
amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que
lo necesite.
En este documento se describen tratamientos para
tratar a un sujeto por la reestenosis en los tejidos en los que se
presenta migración de células de músculo liso tras la angioplastía.
La reestenosis puede prevenirse o inhibirse administrando una
cantidad eficaz de una lipoxina inducida por aspirina (ATL)
(15-epi-LXA_{4}, tal como
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} (ATL-1)), y sus sales, ésteres, amidas o
profármacos farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo
necesite.
En este documento se describen tratamientos para
reducir el suministro de sangre a los tejidos necesario para
soportar el nuevo crecimiento del tejido en un sujeto. Esta
reducción o eliminación del nuevo crecimiento no deseado de tejidos
puede llevarse a cabo mediante la administración de una composición
que comprende una cantidad eficaz de LXA_{4} y sus análogos,
tales como 15-R/S metil, LXA_{4}, y sus sales,
ésteres, amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables, a un
sujeto que lo necesite.
En este documento se describen tratamientos para
reducir el suministro de sangre a los tejidos necesario para
soportar el nuevo crecimiento del tejido en un sujeto. Esta
reducción o eliminación del nuevo crecimiento no deseado de tejidos
puede llevarse a cabo mediante la administración de una composición
que comprende una cantidad eficaz de una lipoxina inducida por
aspirina (ATL) (15-epi-LXA_{4},
tal como
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} (ATL-1)), y sus sales, ésteres, amidas o
profármacos farmacéuticamente aceptables, a un sujeto que lo
necesite.
En este documento se describen tratamientos para
la prevención, disminución o inhibición de la producción de nuevos
vasos en un sujeto asociada con o estimulada por la producción o
liberación de VEGF. El tratamiento se lleva a cabo por medio de la
administración de una cantidad eficaz de un agente terapéutico,
incluidos LXA_{4} y sus análogos, tales como
15-R/S metil, LXA_{4}, y sus sales, ésteres,
amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables a un sujeto que
lo necesite. Como alternativa, puede usarse una cantidad eficaz de
una lipoxina inducida por aspirina (ATL)
(15-epi-LXA_{4}, tal como
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} (ATL-1)), y sus sales, ésteres, amidas o
profármacos farmacéuticamente aceptables. Como consecuencia de la
acción del agente terapéutico, se previene o inhibe el crecimiento
de nuevos vasos asociado con la producción de VEGF y por
consiguiente el crecimiento de las células endoteliales en el
sujeto. Por ejemplo, VEGF está asociado con la génesis de tumores,
la linfoangiogénesis y los trastornos proliferativos. Los compuestos
usados en la invención pueden inhibir, reducir o prevenir la
metástasis de tumores.
Sorprendentemente, los isómeros
configuracionales de LXA_{4}, los análogos de LXA_{4} y análogos
de ATL, LXB_{4} y análogos de LXB_{4} y sus sales, ésteres,
amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables, proporcionan los
efectos opuestos con respecto a la revascularización de tejidos por
los compuestos anteriormente identificados usados en la invención.
Es decir, se ha descubierto sorprendentemente que los análogos de
LXA_{4} y LXB_{4} tienen la capacidad para estimular la
regeneración y el crecimiento del tejido vascular o epitelial en
tejidos que necesitan tal estimulación. Esto es especialmente
importante en el lugares de fijación de tejido de injertos, tejidos
construidos por ingeniería y grupos protésicos.
La invención se entenderá de manera más completa
a partir de la siguiente descripción detallada conjuntamente con
los dibujos que acompañan, en los que:
La Figura 1 demuestra que ATL-1
inhibe la proliferación de HUVEC estimulada por VEGF. Se sembraron
placas de cultivo de 96 pocillos con células HUVEC (5 x 10^{3}) y
se estimuló la proliferación celular con VEGF en una concentración
de 3 ng/ml. Tres días después del tratamiento, se midió el número de
células usando el ensayo de MTT. Los resultados están expresados
como inhibición por ciento de la proliferación con relación al
vehículo y representan la media \pm EE para cuatro experimentos
independientes realizados por triplicado. Cuadro inserto:
Experimento representativo que muestra el curso del tiempo de la
proliferación celular inducida por VEGF 3 ng/ml (triángulo relleno)
ó 10 ng/ml (cuadrado rellenos). Vehículo (círculos abiertos) y
ATL-1 (100 nM) (triángulo
abierto).
abierto).
La Figura 2 demuestra que ATL-1,
así como LXA_{4}, 15-epi- LXA_{4} y
15-R/S-metil, LXA_{4} cada uno
inhiben la quimiotaxis de las células endoteliales. (A) La
quimiotaxis se inició por medio de la adición de VEGF (3 ng/ml) o
ATL-1 (100 nM) al compartimiento inferior de una
cámara de quimiotaxis de 48 pocillos. Los resultados están
expresados como porcentaje de migración celular comparado con el
vehículo solo y representan la media \pm EE para tres
experimentos independientes realizados por triplicado. (P <
0,05). (B) Se incubaron células HUVEC con vehículo o con las
concentraciones indicadas de ATL-1 (15 minutos,
37ºC) y se añadieron al compartimiento superior de la microcámara
(1 x 10^{6}/pocillos). La quimiotaxis se inició mediante la
adición de VEGF (3 ng/ml) al compartimento inferior. Los resultados
están expresados como inhibición por ciento de la migración con
relación al VEGF para un experimento representativo realizado por
triplicado.
La Figura 3 es una representación gráfica que
demuestra la inhibición de la proliferación de células HUVEC. (A)
ATL-1 inhibe la proliferación de células HUVEC
estimulada con LTD_{4}. Se sembraron células HUVEC (5 x 10^{3})
en placas de cultivo de 96 pocillos, se estimuló la proliferación
celular con LTD_{4} 10 nM, y se determinó el número de células
después de 3 días usando MTT. (B), proliferación celular inducida
por LTD_{4} y LTB_{4} dependiente de la concentración. Los
resultados están expresados como media \pm EE para cuatro
experimentos independientes realizados por triplicado.
La Figura 4 demuestra que ATL-1
inhibe el fenotipo angiogénico in vivo. (A) Índice vascular
(IV = mg de colorante carmín/mg de peso de tejido) en bolsa de aire
murina en el día 6. Los animales recibieron una inyección local de
ATL-1 (10 \mug/bolsa de aire) o vehículo
inmediatamente antes de VEGF (1 \mug/bolsa de aire), 24 horas
tras la elevación de la bolsa de aire. Los resultados están
expresados como la media \pm EE para n = 4 animales por grupo.
*Significa diferencia estadísticamente significativa (P<0,05) de
VEGF solo; (B) Histología de inmersión con aceite de cedro de la
bolsa de aire. Se realizaron moldes vasculares de colorante carmín
en bolsas de aire en el día 6 de ratones tratados localmente con
vehículo, ATL-1 (10 \mug), VEGF (1 \mug) o VEGF
más ATL-1. El tejido se fijó con etanol y se aclaró
en aceite de cedro.
La Figura 5 representa la acción antiangiogénica
de ATL-1: microscopía de fluorescencia.
fotomicrografías de fluorescencia representativas que muestran la
acción antiangiogénica de ATL-1 (10 \mug/bolsa de
aire) en la bolsa de aire murina (véase procedimientos).
La Figura 6 son fotomicrografías de una bolsa de
aire murina. Inmunohistoquímica para CD31 de la bolsa de aire
murina. Se tiñeron secciones de bolsas de aire incluidas en parafina
para CD31 de ratones como en las Figuras 4 y 5 y tratados con
vehículo solo (A), análogo solo (B), ratones tratados con VEGF (C),
y ratones tratados con VEGF más ATL (D). Los resultados son
representativos de ocho ratones separados, cada uno por duplicado.
El aumento es de 200 X y peroxidasa del rábano picante con
contratinción de hematoxilina.
Las características y otros detalles de la
invención se describirán a continuación más particularmente y se
señalarán en las reivindicaciones.
Las abreviaturas usadas a lo largo de la
presente solicitud incluyen las siguientes y se incluyen aquí por
conveniencia. ASA, aspirina; ATL,
15-epi-lipoxinas inducidas por
aspirina; ATL-1,
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4}; COX, ciclooxigenasa; HETE, ácido hidroxieicosatetraenoico;
HUVEC, células endoteliales de vena de cordón umbilical humano; IL,
interleucina; LO, lipooxigenasa; LT, leucotrieno; LX, lipoxina;
LXA_{4}, ácido 5S, 6R,
15S-trihidroxi-7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraenoico;
15-epi-LXA_{4}, ácido 5S, 6R,
15R-trihidroxi-7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraenoico;
15-R/S-metil, LXA_{4}, metiléster
del ácido 5S, 6R,
15R/S-trihidroxi-15-metil-7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraenoico;
LXB_{4}, ácido 5S, 14R,
15S-trihidroxi-6,8,12-trans-10-cis-eicosatetraenoico;
MTT,
3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio;
PBS, disolución salina tamponada de fosfato; PG, prostaglandina;
PMN, neutrófilos; VEGF, factor de crecimiento endotelial
vascular.
Debe entenderse que, a lo largo de la presente
memoria descriptiva, se hace referencia frecuentemente a los
compuestos terapéuticos de las invenciones como ésteres, por
ejemplo, ATL-1 como un éster carboxílico, es decir,
metiléster. Sin embargo, todas las sales, ésteres, amidas o
profármacos farmacéuticamente aceptables, incluido el ácido
carboxílico, se consideran dentro del alcance de la invención para
los compuestos de LXA_{4}, ATL y LXB_{4}. Por conveniencia,
esta terminología se ha minimizado a lo largo de la descripción pero
debe considerarse como parte de la invención. Además, debe
entenderse que los términos LXA_{4},
15-epi-LXA_{4} y
15-R/S-metil, LXA_{4} también
incluyen todas las sales, ésteres, amidas profármacos y ácidos
carboxílicos farmacéuticamente aceptables.
Además, el(los) grupo(s) hidroxilo
de ATL, LXA_{4}, y LXB_{4} pueden protegerse por medio de
diversos grupos protectores, tales como los conocidos en la
técnica. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente qué
grupo(s) protector(es) puede(n) ser
útil(es) para la protección del(los) grupo(s)
hidroxilo. Los procedimientos convencionales son conocidos en la
técnica y están descritos más ampliamente en la bibliografía. Por
ejemplo, el experto en la técnica puede seleccionar los grupos
protectores adecuados y están descritos en Green y Wuts,
"Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons,
1991.
Los grupos protectores de preferencia incluyen
los grupos TMS o TIPPS, y de preferencia grupos acetato o
proprionato.
Por ejemplo, puede tratarse uno o más grupos
hidroxilo con una base débil, tal como trietilamina en presencia de
un cloruro ácido o cloruro de sililo para facilitar la reacción
entre el ión hidroxilo y el haluro. Como alternativa, puede hacerse
reaccionar un haluro alquilo con el ión hidroxilo (generado por una
base tal como diisopropilamida de litio) para facilitar la
formación del éter.
Debe entenderse también que no todos los grupos
hidroxilo necesitan estar protegidos. Pueden protegerse uno, dos o
los tres grupos hidroxilo. Esto puede lograrse por medio de la
elección estequiométrica de los reactivos usados para proteger los
grupos hidroxilo. Los procedimientos conocidos en la técnica pueden
usarse para separar los compuestos hidroxi mono, di- o
tri-protegidos, por ejemplo, HPLC, LC, cromatografía
de resolución rápida, cromatografía de exclusión molecular en gel,
cristalización, destilación, etc.
Una ventaja de proteger uno o más grupos
hidroxilo de compuestos de ATL, LXA_{4} o LXB_{4}, por ejemplo,
por medio de acetatos, es la capacidad para retardar la captación
metabólica completa del(los) compuesto(s). Este es un
medio por el que el(los) compuesto(s) puede(n)
permanecer activo(s) durante un período de tiempo prolongado
ya que el cuerpo del sujeto elimina el grupo protector del hidroxilo
bajo condiciones fisiológicas normales. Además, al proteger uno o
más de los grupos hidroxilo de estos compuestos, la hidrólisis del
grupo protector permite que la medicación entre en la ruta
bioquímica del sujeto antes de la degradación del compuesto
original, sin protección.
Los procedimientos para preparar análogos de
lipoxinas (ATL, LXA_{4}, o LXB_{4}) son conocidos en la técnica.
Por ejemplo, las Patentes de EEUU Nº 4.576.758, 4.560.514,
5.079.261, 5.049.681, 5.441.951, 5.648.512, 5.650.435, 6.048.897,
6.100.296, 6.177.468 y 6,316,648 y las Patentes Japonesas Nº
3.227.922, 63.088.153, 62.198.677 y
1.228.994 describen enfoques para preparar análogos de lipoxinas. Las publicaciones de K. C. Nicolaou y col. incluyen enfoques para diversos compuestos de lipoxinas. (Por ejemplo véase, Nicolaou, K. C. y col. Biochim. Biophys. Acta 1003:44-53; Nicolaou, K. C. y col. J. Org. Chem. 54:5527-5535; y Nicolaou, K. C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30:1100-1116. Otras referencias de la bibliografía para la preparación de análogos de lipoxinas incluyen Takano, T., S. Fiore, J. F. Maddox, H. R. Brady, N. A. Petasis, y C. N. Serhan. 1997. Aspirin triggered 15-epi-lipoxin A4 and LXA4 stable analogs are potent inhibitors of acute inflammation: Evidence for antiinflammatory receptors. J. Exp. Med. 185:1693-1704 y Serhan, Charles N., Maddox, Jane F., Petasis, Nicos A., Akritopoulou-Zanze, Irini, Papayianni, Aikaterina, Brady, Hugh R., Colgan, Sean P., y Madara, James L. (1995), Biochemistry, 34, páginas 14609-14614.
1.228.994 describen enfoques para preparar análogos de lipoxinas. Las publicaciones de K. C. Nicolaou y col. incluyen enfoques para diversos compuestos de lipoxinas. (Por ejemplo véase, Nicolaou, K. C. y col. Biochim. Biophys. Acta 1003:44-53; Nicolaou, K. C. y col. J. Org. Chem. 54:5527-5535; y Nicolaou, K. C. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30:1100-1116. Otras referencias de la bibliografía para la preparación de análogos de lipoxinas incluyen Takano, T., S. Fiore, J. F. Maddox, H. R. Brady, N. A. Petasis, y C. N. Serhan. 1997. Aspirin triggered 15-epi-lipoxin A4 and LXA4 stable analogs are potent inhibitors of acute inflammation: Evidence for antiinflammatory receptors. J. Exp. Med. 185:1693-1704 y Serhan, Charles N., Maddox, Jane F., Petasis, Nicos A., Akritopoulou-Zanze, Irini, Papayianni, Aikaterina, Brady, Hugh R., Colgan, Sean P., y Madara, James L. (1995), Biochemistry, 34, páginas 14609-14614.
El mecanismo de acción terapéutico de la
aspirina incluye la inhibición de los prostanoides derivados de la
COX (10). Se descubrió que la COX-2, cuando se
acetila por ASA, bloquea la capacidad de la COX-2
para generar prostanoides, pero esta enzima permanece activa en las
células endoteliales, en las células epiteliales y en las células
mononucleares e inicia la biosíntesis de nuevos productos de
interacciones intercelulares o de biosíntesis transcelulares
denominados 15-epi-lipoxinas
inducidas por aspirina (ATL) (11). Estos nuevos mediadores
lipídicos endógenos son los epímeros del carbono 15 de LX que llevan
su alcohol 15 en la configuración R comparado con su lipoxina
nativa (LX) equivalente y parece imitar la mayoría sino todas las
bioactividades endógenas de la LX.
Hasta la fecha las acciones de las ATL parecen
ser más importantes en la regulación de las respuestas
inflamatorias, ya que se generan durante las interacciones
intercelulares que pueden incluir, por ejemplo, células endoteliales
y neutrófilos in vivo (12), y muestran potentes acciones
inhibidoras en varios acontecimientos fundamentales y estratégicos
en la inflamación (12-14). Las acciones de las LX y
ATL incluyen la inhibición de la adhesión y transmigración de los
neutrófilos, y por consiguiente pueden servir como señales contra
reguladoras para limitar y/o regular la acumulación de leucocitos
que son potencialmente operativos en la atenuación y resolución de
los sitios inflamatorios (14). Como las LX se generan e inactivan
rápidamente en el microentorno local, para investigar estas
acciones in vivo, se diseñaron análogos estables de ambas
lipoxinas, es decir, LXA_{4} y ATL que potencian las
biodisponibilidades y las bioactividades de estos compuestos
naturales comparados con sus productos nativos (14) y además
probaron tener aproximadamente 100 veces la potencia de ASA (13).
La presente invención establece que las LXA_{4} y ATL pueden
regular la angiogénesis, una aplicación previamente desconocida y
sorprendente de estos compuestos. Por ejemplo, usando un análogo
sintético de ATL metabólicamente más estable
[15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} (denominado ATL-1)], los compuestos de ATL y
LXA_{4}, incluidos,
15-epi-LXA_{4} o
15-R/S-metil, LXA_{4} y LXA_{4}
probaron ser potentes eicosanoides angiostáticos in vivo,
identificando una nueva actividad para estos mediadores endógenos
que está en gran contraste con las acciones de otros eicosanoides y
es importante en varias enfermedades humanas.
En este documento se describen tratamientos para
la prevención, disminución o inhibición de la angiogénesis. El
tratamiento se lleva a cabo por medio de la administración de una
cantidad eficaz de LXA_{4} y sus análogos, tales como
15-R/S metil, LXA_{4}, y sus sales, ésteres,
amidas o profármacos farmacéuticamente aceptables a un sujeto que
lo necesite. Como consecuencia de la acción del agente terapéutico,
se previene, reduce o inhibe la angiogénesis en el sujeto. Más
específicamente, los agentes terapéuticos pueden usarse en el
tratamiento de los estados de enfermedad y afecciones de los
procesos angiogénicos de enfermedad como se describen a
continuación. Más específicamente, los compuestos terapéuticos de
LXA_{4} y ATL descritos a lo largo de la memoria descriptiva
pueden usarse para el tratamiento de la reestenosis, el crecimiento
tisular de tumores sólidos, la neovascularización, por ejemplo, el
tejido de la retina, y para reducir el suministro de sangre a los
tejidos, necesario para soportar el nuevo crecimiento de tejido en
un sujeto.
En este documento se describen tratamientos para
la prevención, reducción o inhibición de la angiogénesis en los
tejidos de un sujeto. El tratamiento se lleva a cabo por medio de la
administración de una cantidad eficaz de una lipoxina inducida por
aspirina (ATL) (15-epi-LXA_{4},
tal como
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} (ATL-1), y sus sales, ésteres, amidas o
profármacos farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo
necesite. Como consecuencia de la acción del agente terapéutico, se
previene o inhibe la angiogénesis en el sujeto.
En este documento se describen tratamientos para
inhibir de manera general la angiogénesis en los tejidos, que de
este modo inhiben o previenen acontecimientos en los tejidos que
dependen de la angiogénesis. Por lo general, el tratamiento
comprende la administración al tejido de una composición que
comprende una cantidad que inhibe la angiogénesis de, por ejemplo,
ATL-1, LXA_{4},
15-epi-LXA_{4} o
15-R/S-metil, LXA_{4}.
Según se usa en este documento, el término
"angiogénesis" significa la formación de nuevos vasos
sanguíneos en un tejido u órgano. Bajo condiciones fisiológicas
normales, los seres humanos o los animales sólo sufren angiogénesis
en limitadas situaciones muy específicas. Por ejemplo, la
angiogénesis está asociada con la curación de heridas, con el
desarrollo fetal y embrionario y con la formación del cuerpo lúteo,
el endometrio y la placenta. Los aspectos bioquímicos de la
angiogénesis están asociados con un sistema muy regulado de
estimuladores e inhibidores angiogénicos. Se ha encontrado que la
angiogénesis controlada está alterada en ciertos estados de
enfermedad y, en muchos casos, el daño patológico asociado con la
enfermedad está relacionado con la angiogénesis descontrolada.
Se cree que los bioprocesos de la angiogénesis
controlada y descontrolada se presentan de manera similar. Las
células endoteliales y los pericitos, rodeados por una membrana
basal, forman vasos sanguíneos capilares. La erosión de la membrana
basal promueve la angiogénesis por medio de enzimas liberadas por
las células endoteliales y los leucocitos. Las células
endoteliales, que cubren el lumen de vasos sanguíneos, atraviesan a
continuación la membrana basal. Los estimulantes angiogénicos
inducen a las células endoteliales a migrar a través de la membrana
basal erosionada. Las células que migran forman una ramificación
desde los vasos sanguíneos originales, donde las células
endoteliales sufren mitosis y proliferan. Las ramificaciones
endoteliales pueden mezclarse unas con otras para formar bucles
capilares, creando un nuevo vaso sanguíneo. En estado de enfermedad,
la prevención de la angiogénesis podría evitar el daño causado por
la invasión del nuevo sistema microvascular.
La angiogénesis no regulada, persistente puede
presentarse en una multiplicidad de estados de enfermedad,
metástasis tumorales y crecimiento anormal por células endoteliales
y soporta el daño patológico que se observa en estas afecciones.
Los diversos estados patológicos creados por la angiogénesis no
regulada se han agrupado juntos como enfermedades dependientes o
asociadas a la angiogénesis. La presente invención proporciona
tratamientos que están dirigidos a controlar los procesos
angiogénicos dando lugar de este modo a la anulación o mitigación
de estas enfermedades. Con excepción de la curación de heridas
traumáticas, la formación del cuerpo lúteo y la embriogénesis, se
cree que los procesos de angiogénesis están asociados con procesos
de enfermedad no deseados y frecuentemente con riesgo para la vida
y por consiguiente, el uso de los presentes procedimientos
terapéuticos son selectivos para la enfermedad, es decir, la
angiogénesis, y no tienen efectos secundarios dañinos.
Las siguientes enfermedades angiogénicas pueden
tratarse según la presente invención mediante el uso de las ATL
mencionadas anteriormente, tales como ATL-1 o LXA4
tal como 15-R/S-metil, LXA_{4}.
Estas enfermedades angiogénicas incluyen, pero no se limitan a, las
siguientes:
Un ejemplo de una enfermedad mediada por la
angiogénesis es la enfermedad ocular neovascular. Esta enfermedad
se caracteriza por la invasión de nuevos vasos sanguíneos en las
estructuras del ojo tales como la retina o la córnea. Es tal vez,
una de las causas más comunes de ceguera y está involucrada en más
de veinte enfermedades del ojo. Por ejemplo, en la degeneración
macular relacionada con la edad, los problemas visuales asociados
están causados por un crecimiento de los capilares de la coroides a
través de defectos en la membrana de Brunch con proliferación de
tejido fibrovascular debajo del epitelio del pigmento de la retina.
El daño angiogénico también está asociado con la retinopatía
diabética, la retinopatía del prematuro, el rechazo de injertos de
córnea, el glaucoma neovascular y la fibroplasia retrolental. Otras
enfermedades asociadas con la neovascularización de la córnea
incluyen, pero no se limitan a, déficit de Vitamina A, uso excesivo
de lentillas de contacto, queratitis atópica, queratitis límbica
superior, queratoconjuntivitis epidémica, queratitis seca de
pterigión, sjogrens, acné rosácea, degeneración lipídica,
quemaduras químicas, úlceras bacterianas, úlceras fúngicas,
flictenulosis, sífilis, infecciones por Mycobacterias, infecciones
por Herpes simplex, infecciones por Herpes zoster, sarcoidosis de
Wegeners, escleritis, síndrome de Steven-Johnson,
queratotomía radial penfigoide, infecciones por protozoos, sarcoma
de Kaposi, úlcera de Mooren, degeneración marginal de Terrien,
queratolisis marginal, artritis reumatoide, lupus sistémico,
poliarteritis, trauma y rechazo de injerto de córnea.
Las enfermedades asociadas con la
neovascularización de la retina/coroides incluyen, pero no se
limitan a, retinopatía diabética, oclusión venosa, oclusión
arterial, enfermedad obstructiva de la carótida, uveítis/vitritis
crónica, infecciones por micobacterias, enfermedad de Lyme,
eritematosis de lupus sistémico, degeneración macular, anemia de
células falciformes, sarcoides, sífilis, pseudoxantoma elástico,
enfermedad de Paget, retinopatía del prematuro, enfermedad de
Eales, enfermedad de Best, miopía, foseta papilar, enfermedad de
Stargart, pars planitis, desprendimiento de retina crónico,
síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, enfermedad de Bechet,
infecciones que causan una retinitis o coroiditis, presunta
histoplasmosis ocular, traumas y complicaciones posteriores al
láser. Otras enfermedades incluyen, pero no se limitan a,
enfermedades asociadas con rubeosis y enfermedades causadas por la
proliferación anormal de tejido fibrovascular o fibroso incluidas
todas las formas de vítreo retinopatía proliferativa.
Una enfermedad aún más prevalente en la que se
cree que está involucrada la angiogénesis es la artritis reumatoide.
Por ejemplo, los vasos sanguíneos en el revestimiento sinovial de
las articulaciones sufren angiogénesis. Además de formar nuevas
redes vasculares, las células endoteliales liberan factores y
especies de oxígeno reactivo que dan lugar al crecimiento del
pannus y a la destrucción del cartílago. Se cree que los factores
involucrados en la angiogénesis pueden contribuir de manera activa
al estado de inflamación crónica de la artritis reumatoide y pueden
ayudar a mantenerlo.
Se cree que los factores asociados con la
angiogénesis también pueden tener un papel en la osteoartritis. La
activación de los condrocitos por los factores relacionados con la
angiogénesis contribuye a la destrucción de la articulación. En un
estadio posterior, los factores angiogénicos pueden promover la
formación de hueso nuevo. La presente invención proporciona
intervención terapéutica que previene la destrucción del hueso y
puede detener el progreso de la enfermedad y proporciona alivio a
las personas que sufren artritis.
Se sabe que la colitis ulcerosa y la enfermedad
de Crohn tienen cambios histológicos con crecimiento de nuevos
vasos sanguíneos en los tejidos inflamados. La bartonelosis puede
dar como resultado un estadio crónico que está caracterizado por la
proliferación de células endoteliales vasculares. Un papel
patológico aún más insidioso asociado con la angiogénesis puede
encontrarse en la arteriosclerosis. Se ha demostrado que las placas
formadas en el lumen de los vasos sanguíneos tienen actividad
estimuladora de la angiogénesis.
Una enfermedad angiogénica frecuente en la niñez
es el hemangioma. Por lo general, los tumores asociados con esta
enfermedad son benignos y remiten sin intervención quirúrgica. En
casos más graves, los tumores crecen y crean complicaciones
clínicas. Las hemangiomatosis, formas sistémicas de hemangiomas,
tienen un alta tasa de mortalidad. Existen hemangiomas resistentes
a la terapia que no pueden tratarse con los tratamientos actualmente
en uso.
La angiogénesis también es responsable del daño
que se encuentra en las enfermedades hereditarias tales como la
enfermedad de Osler-Weber-Rendu, o
la telangiectasia hemorrágica hereditaria. Estas enfermedades se
caracterizan por múltiples angiomas pequeños, tumores de vasos
sanguíneos o linfáticos. Los angiomas se encuentran en la piel y en
las membranas mucosas, con frecuencia están acompañados por
epistaxis (sangrado de la nariz) o sangrado gastrointestinal y
algunas veces con fístulas arteriovenosas pulmonares o
hepáticas.
Muy importante es el(los)
estado(s) de enfermedad asociado(s) con el(los)
cáncer(es). Con frecuencia, el cáncer está asociado con la
angiogénesis y se identifica por la formación de un tumor sólido y
la metástasis. Los factores angiogénicos se asocian con varios
tumores sólidos tales como el neuroblastoma, los rabdomiosarcomas,
el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing y el osteosarcoma. Se sabe
que un tumor no puede expandirse sin un suministro de sangre para
proporcionar nutrientes y eliminar los residuos celulares. Los
tumores en los que la angiogénesis es importante incluyen tumores
sólidos y tumores benignos tales como el neuroma acústico,
neurofibroma, tracoma y granulomas. La prevención o inhibición de la
angiogénesis podría prevenir o detener el crecimiento de estos
tumores y la posterior afección degenerativa causada por la
presencia del tumor.
La angiogénesis también se ha asociado con
tumores de origen sanguíneo incluidas las leucemias, cualesquiera
de las diversas enfermedades neoplásicas agudas o crónicas de la
médula ósea en las que se produce proliferación descontrolada de
glóbulos blancos, usualmente acompañada por anemia, deterioro de la
coagulación sanguínea, y agrandamiento de los nódulos linfáticos,
el hígado y el bazo. Se cree que la angiogénesis es significativa
como un factor causante de las anormalidades en la médula ósea que
dan lugar a tumores análogos a las leucemias.
La angiogénesis es importante en dos estadios de
la metástasis tumoral. El primer estadio donde la estimulación de
la angiogénesis es importante es en la vascularización del tumor que
permite a las células tumorales entrar en el torrente sanguíneo y
circular a través del cuerpo. Una vez que las células tumorales
dejan el sitio primario, y encuentran un sitio secundario de
metástasis, debe producirse la angiogénesis antes de que el nuevo
tumor pueda crecer y expandirse. Por consiguiente, la prevención de
la angiogénesis podría prevenir la metástasis de tumores y contener
el crecimiento neoplásico en el sitio primario.
En una forma de realización relacionada, la
presente invención puede usarse en combinación con otros
tratamientos tales como la quimioterapia convencional dirigida
contra los tumores sólidos y las metástasis. Las ATL, tales como
ATL-1 o LXA_{4}, tal como
15-R/S-metil, LXA_{4}, pueden
administrarse durante o tras la quimioterapia. En una forma de
realización de preferencia, el fármaco debe administrarse cuando el
tejido tumoral está respondiendo a la agresión tóxica cuando el
tejido vascular está reorganizándose para suministrar sangre y
nutrientes al tejido tumoral. Además, el uso de las ATL, tales como
ATL-1 o LXA_{4} puede usarse como un tratamiento
profiláctico tras la extirpación quirúrgica de un tumor para
prevenir la presentación de angiogénesis en el lugar del
tratamiento.
El conocimiento del papel de la angiogénesis en
el mantenimiento y en la metástasis de tumores ha dado lugar a un
indicador del pronóstico del cáncer de mama. La cantidad de
neovascularización hallada en el tumor primario se determinó
contando la densidad de los microvasos en el área de la
neovascularización más intensa en el carcinoma de mama invasivo. Se
encontró que un alto nivel de densidad microvascular se correlaciona
con la recurrencia de los tumores. El control de la angiogénesis
por medios terapéuticos podría dar lugar posiblemente al cese de la
recurrencia de los tumores.
La angiogénesis también está implicada en
procesos fisiológicos normales tales como la reproducción y la
curación de heridas. La angiogénesis es una etapa importante en la
ovulación y también en la implantación de la blástula tras la
fertilización. La prevención de la angiogénesis podría usarse para
inducir la amenorrea, para bloquear la ovulación o para evitar la
implantación de la blástula.
En la curación de heridas, la reparación
excesiva o la fibroplasia puede ser un efecto secundario perjudicial
de procedimientos quirúrgicos y tener como causa o puede
exacerbarla la angiogénesis. Las adherencias son una complicación
frecuente de la cirugía y dan lugar a problemas tales como la
obstrucción del intestino delgado.
La reestenosis es un proceso de migración y
proliferación de células de músculo liso (SMC) en el sitio de la
angioplastía coronaria transluminal percutánea que dificulta el
éxito de la angioplastía. La migración y la proliferación de las
SMC durante la reestenosis pueden considerarse un proceso de
angiogénesis que es inhibido por los presentes procedimientos. Por
consiguiente, la invención también contempla la inhibición, la
reducción o la prevención de la reestenosis al inhibir, reducir o
prevenir la angiogénesis según los presentes procedimientos en un
sujeto tras los procedimientos de la angioplastía. Para la
inhibición o la prevención de la reestenosis, puede administrarse
una ATL, tal como ATL-1 o una LXA_{4}, tal como
15-R/S-metil, LXA_{4}, de
preferencia por medio de inyección intravenosa, varios días antes de
la operación o después del procedimiento de angioplastía durante
desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 28 días, y más
típicamente durante aproximadamente los primeros 14 días
posteriores al procedimiento.
El término "sujeto" según se utiliza en
este documento se refiere a cualquier organismo vivo en el que se
provoca una respuesta angiogénica. El término sujeto incluye, pero
no se limita a, seres humanos, primates no humanos tales como
chimpancés y otros monos y especies de monos; animales de granja
tales como ganado bovino, ovejas, cerdos, cabras y caballos;
mamíferos domésticos tales como perros y gatos; animales de
laboratorio incluidos roedores tales como ratones, ratas y cobayas,
y similares. El término no denota una edad o un sexo particular.
Por consiguiente, se pretende abarcar sujetos adultos y recién
nacidos, así como fetos, sean machos o hembras.
El término "mamífero" según se usa en este
documento se refiere a un organismo vivo capaz de provocar una
respuesta inmune frente a un antígeno. El término incluye, pero no
se limita a, primates no humanos tales como chimpancés y otros
monos y especies de monos, ovejas, cerdos, cabras, caballos, gatos,
ratones, ratas y cobayas, y similares.
El término "sales, ésteres, amidas y
profármacos farmacéuticamente aceptables" según se usa en este
documento se refiere a las sales de carboxilato, sales de adición
de aminoácidos, ésteres, amidas y profármacos de los compuestos de
la presente invención que son, dentro del alcance del criterio
médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de los
pacientes sin que produzcan excesiva toxicidad, irritación,
respuesta alérgica, y similar, proporcional con una relación
beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso proyectado de
los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a
las sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos,
relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente
invención. Estas sales pueden prepararse in situ durante el
aislamiento y purificación final de los compuestos o por reacción
separada del compuesto purificado en su forma de base libre con un
ácido orgánico o inorgánico adecuado y aislamiento de la sal formada
de tal manera. Éstas pueden incluir cationes basados en los metales
alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio,
calcio, magnesio y similares, así como cationes no tóxicos de
amonio, amonio cuaternario y amina incluidos, pero no limitados a
amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, etilamina, y similares. (Véase, por ejemplo, Berge
S. M., y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.,
1977;66:1-19 que se incorpora en este documento por
referencia).
El término "profármaco" se refiere a
compuestos que se transforman rápidamente in vivo para dar el
compuesto original de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por
hidrólisis en la sangre. Un extenso análisis se proporciona en T.
Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel
Delivery Systems", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en
Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Según se usa
en este documento, un profármaco es un compuesto que, tras la
administración in vivo, se metaboliza o se convierte de otra
manera en la forma biológica, farmacéutica o terapéuticamente activa
del compuesto. Para producir un profármaco, el compuesto
farmacéuticamente activo se modifica de manera que el compuesto
activo se genere por medio de procesos metabólicos. El profármaco
puede diseñarse para alterar la estabilidad metabólica o las
características de transporte de un fármaco, para enmascarar los
efectos secundarios o la toxicidad, para mejorar el sabor de un
fármaco o para alterar otras características o propiedades de un
fármaco. En virtud del conocimiento de los procesos farmacodinámicos
y del metabolismo de los fármacos in vivo, una vez que se ha
identificado un compuesto farmacéuticamente activo, los expertos en
la técnica farmacéutica pueden por lo general diseñar profármacos
del compuesto [véase, por ejemplo, Nogrady (1985) Medicinal
Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nueva
York, páginas 388-392]. Los procedimientos
convencionales para la selección y preparación de derivados
adecuados de profármacos se describen, por ejemplo, en "Design of
Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los ejemplos
adecuados de profármacos incluyen metil, etil y glicerol ésteres de
los ácidos correspondientes.
Los compuestos de la invención pueden formularse
en composiciones farmacéuticas según lo descrito, vide
infra. En una forma de realización de preferencia, el compuesto
puede administrarse durante un período de tiempo prolongado en una
composición de liberación prolongada. Las composiciones de
liberación prolongada se conocen en la técnica y el experto en la
técnica puede formular una composición aceptable en base a
parámetros generalmente reconocidos en la técnica. En una forma de
realización de mayor preferencia, puede utilizarse el éster de
glicerol en el tratamiento de afecciones inflamatorias, descritas en
este documento, en composiciones de liberación prolongada, es
decir, un parche transdérmico, según se conoce en la técnica. Los
procedimientos adecuados para preparar un parche transdérmico
pueden encontrarse en las Patentes de EEUU Nº 5.814.599, 5.846.974
ó 4.201.211. Más particularmente, los compuestos pueden
administrarse por vía transdérmica usando los tipos de tecnologías
de parches disponibles de Ciba-Geigy Corporation y
Alza Corporation. La administración de las composiciones
farmacéuticas de la presente invención puede ser intermitente, o a
una velocidad gradual, continua, constante o crontrolada a un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano. Además, pueden
variar la hora del día y el número de veces por día que se
administra la formulación farmacéutica. La administración es de
preferencia tal que los ingredientes activos de la formulación
farmacéutica interactúan con la afección inflamatoria.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es
una cantidad de una ATL, tal como ATL-1 o una
LXA_{4}, tal como 15-R/S-metil,
LXA_{4}, suficiente para producir una inhibición o reducción
medible o que previene la angiogénesis en el tejido tratado, es
decir, una cantidad que inhibe la angiogénesis. La inhibición de la
angiogénesis puede medirse in situ por inmunohistoquímico o
por otros procedimientos conocidos por los expertos en la técnica
tales como la medición por análisis FAC que controla los receptores
de P-selectina o de VEGF. Véase también las Figuras
4 y 5.
Más específicamente, las composiciones
farmacéuticas de la invención pueden incluir una "cantidad
terapéuticamente eficaz" o una "cantidad profilácticamente
eficaz" de un antiangiogénico de la invención. Una "cantidad
terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en
dosificaciones y durante períodos de tiempo necesarios, para
alcanzar el resultado terapéutico deseado, por ejemplo, una
disminución, reducción o prevención de los factores angiogénicos
asociados con diversos estados de enfermedad o afecciones. Una
cantidad terapéuticamente eficaz de un antiangiogénico puede variar
según los factores tales como el estado de enfermedad, la edad, el
sexo y el peso del individuo, y la capacidad del angiogénico para
provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad
terapéuticamente eficaz es también una en la que cualquier efecto
tóxico o perjudicial del anticuerpo o porción del anticuerpo es
superado por los efectos terapéuticos beneficiosos.
Una "cantidad profilácticamente eficaz" se
refiere a una cantidad eficaz, en dosificaciones y durante períodos
de tiempo necesarios, para alcanzar el resultado profiláctico
deseado, es decir, prevenir. Típicamente, como se usa una dosis
profiláctica en sujetos antes o en una etapa previa a la enfermedad,
la cantidad profilácticamente eficaz será menor que la cantidad
terapéuticamente eficaz.
Los regímenes de dosificación pueden ajustarse
para proporcionar la respuesta óptima deseada (por ejemplo, una
respuesta terapéutica o profiláctica). Por ejemplo, puede
administrarse un único bolo, pueden administrarse varias dosis
divididas durante un período de tiempo o la dosis puede reducirse o
aumentarse proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la
situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular
composiciones parenterales en la forma de monodosis para facilidad
de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de
monodosis como se usa en este documento se refiere a unidades
físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para
los sujetos mamíferos tratados; conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada del compuesto activo calculada para producir el
efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. La especificación para la formas de
monodosis de la invención está dictada por y depende directamente
de (a) las características únicas del compuesto activo y el efecto
terapéutico o profiláctico particular a alcanzar, y (b) las
limitaciones inherentes a la técnica de producción de un compuesto
tan activo para el tratamiento de la sensibilidad en los
individuos.
Un intervalo ejemplar, no limitante para una
cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un
antiangiogénico de la invención es 0,1-20 mg/kg, de
más preferencia 1-10 mg/kg. Debe notarse que los
valores de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de
la afección a aliviar. Debe entenderse además que para cualquier
sujeto particular, los regímenes de dosificaciones específicas deben
ajustarse con el tiempo según la necesidad individual y el criterio
profesional de la persona que administra o supervisa la
administración de las composiciones, y que los intervalos de
dosificación establecidos en este documento son ejemplares solamente
y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la composición
reivindicada.
Los compuestos antiangiogénicos de la invención,
por ejemplo, una ATL, tal como ATL-1 o una
LXA_{4}, tal como 15-R/S-metil,
LXA_{4}, pueden incorporarse en composiciones farmacéuticas
adecuadas para la administración a un sujeto. Típicamente, la
composición farmacéutica comprende un antiangiogénico de la
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Según se usa
en este documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable"
incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión,
recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes
isotónicos y retardadores de la absorción, y similares que sean
fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen uno o más de agua, disolución
salina, disolución salina tamponada de fosfato, dextrosa, glicerol,
etanol y similares, así como sus combinaciones. En algunos casos,
puede ser beneficioso incluir agentes isotónicos, por ejemplo,
azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol o cloruro de
sodio en la composición. Los vehículos farmacéuticamente aceptables
pueden comprender además cantidades menores de sustancias
auxiliares tales como agentes humectantes o emulsivos, conservantes
o tampones, que mejoran la caducidad o la eficacia del
antiangiogénico.
Además, los alcoholes mono-, di- y/o
tri-protegidos de los compuestos de la invención
proporcionan liberación prolongada del compuesto
inhibidor/preventivo. Por ejemplo, los análogos
tri-acilo de la invención proporcionan tal
liberación prolongada del(los) tri-hidroxi
alcohol(es). Los análogos triacilados son por consiguiente
desesterificados en la sangre del sujeto.
Los antiangiogénicos de la invención pueden
incorporarse en una composición farmacéutica adecuada para
administración parenteral. Otros tampones adecuados incluyen, pero
no se limitan a, succinato de sodio, citrato de sodio, fosfato de
sodio o fosfato de potasio. El cloruro de sodio puede usarse para
modificar la toxicidad de la disolución en una concentración de
0-300 mM (de manera óptima 150 mM para una forma de
dosificación líquida). Pueden incluirse crioprotectores para una
forma de dosificación liofilizada, principalmente sacarosa al
0-10% (de manera óptima al
0,5-1,0%). Otros crioprotectores adecuados incluyen
la trehalosa y la lactosa. Pueden incluirse agentes de carga para
una forma de dosificación liofilizada, principalmente manitol al
1-10% (de manera óptima al 2-4%).
Pueden usarse estabilizantes tanto en las formas de dosificación
líquidas como en las liofilizadas, principalmente
L-metionina 1-50 mM (de manera
óptima 5-10 mM). Otros agentes de carga adecuados
incluyen glicina, arginina, pueden incluirse como
polisorbato-80 al 0-0,05% (de manera
óptima al 0,005-0,01%). Otros tensioactivos
incluyen, pero no se limitan a, polisorbato 20 y tensioactivos
BRIJ.
Las composiciones de esta invención pueden estar
en una diversidad de formas. Éstas incluyen, por ejemplo, formas de
dosificación líquidas, semisólidas y sólidas, tales como
disoluciones líquidas (por ejemplo, disoluciones inyectables o para
administrar por infusión), dispersiones o suspensiones, comprimidos,
píldoras, polvos, liposomas y supositorios. La forma de preferencia
depende del modo de administración proyectado y de la aplicación
terapéutica. Las composiciones típicas de preferencia están en la
forma de disoluciones inyectables o para administración por
infusión, tales como las composiciones similares a las usadas para
la inmunización pasiva de seres humanos. El modo de administración
de preferencia es la vía parenteral (por ejemplo, intravenosa,
subcutánea, intreperitoneal, intramuscular). En una forma de
realización de preferencia, el antiangiogénico se administra por
infusión o inyección intravenosa. En otra forma de realización de
preferencia, el antiangiogénico se administra por inyección
intramuscular o subcutánea. En la forma de realización de mayor
preferencia, el antiangiogénico se administra por vía
oral.
oral.
Como alternativa, una forma de realización de
preferencia incluye el uso de los compuestos de la invención en
disoluciones de gotas para ojos. Esto proporciona una aplicación
para facilitar la inhibición o para prevenir enfermedades oculares
tales como el glaucoma. Por lo general, el ingrediente activo, es
decir, los compuestos de la invención, se disolverán en una
disolución acuosa que puede aplicarse directamente al ojo.
Las composiciones terapéuticas típicamente deben
ser estériles y estables bajo las condiciones de fabricación y
almacenamiento. La composición puede formularse como una disolución,
microemulsión, dispersión, liposoma u otra estructura ordenada
adecuada para una concentración elevada del fármaco. Pueden
prepararse disoluciones inyectables estériles incorporando el
compuesto activo (es decir, antígeno, anticuerpo o parte de
anticuerpo) en la cantidad requerida en un disolvente adecuado con
uno o una combinación de los ingredientes enumerados anteriormente,
según sea necesario, seguida por esterilización por filtrado.
Generalmente, las dispersiones se preparan
incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene
un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos
de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles,
liofilizados, para la preparación de disoluciones inyectables
estériles, los procedimientos de preparación de preferencia son el
secado en vacío y el secado por atomización que dan un polvo del
ingrediente activo más cualquier otro ingrediente deseado de una
disolución previamente filtrada estéril de los mismos. La adecuada
fluidez de una disolución puede mantenerse, por ejemplo, por medio
del uso de un recubrimiento tal como lecitina, por medio del
mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una
dispersión y por medio del uso de tensioactivos. La absorción
prolongada de las composiciones inyectables puede obtenerse
incluyendo en la composición un agente que retarde la absorción, por
ejemplo, sales de monoestearato y gelatina.
Los antiangiogénicos de la presente invención
puede administrarse por una diversidad de procedimientos conocidos
en la técnica. Como apreciarán los expertos en la técnica, la ruta
y/o modo de administración variará dependiendo de los resultados
deseados. En ciertas formas de realización, el compuesto activo
puede prepararse con un vehículo que protegerá al compuesto contra
la liberación rápida, tal como una formulación de liberación
controlada, incluidos implantes, parches transdérmicos y sistemas
microencapsulados de administración. Pueden usarse polímeros
biodegradables, biocompatibles, tales como vinil acetato de etileno,
polianhídridos, ácido glicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido
poliláctico. Muchos procedimientos para la preparación de tales
formulaciones están patentados o son conocidos en general por los
expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Sustained and Controlled
Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker,
Inc., Nueva York, 1978.
En ciertas formas de realización, puede
administrarse un antiangiogénico de la invención por vía oral, por
ejemplo, con un diluyente inerte o un vehículo comestible
asimilable. El compuesto (y otros ingredientes, si se desea) puede
también incluirse en una cápsula de gelatina dura o blanda,
comprimirse en forma de comprimidos o incorporarse directamente en
la dieta del sujeto. Para la administración terapéutica por vía
oral, los compuestos pueden incorporarse con excipientes y usarse
en la forma de comprimidos que pueden ingerirse, comprimidos
bucales, pastillas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes,
obleas y similares. Para administrar un compuesto de la invención
por otra vía diferente a la administración parenteral, puede ser
necesario recubrir el compuesto con, o coadministrar el compuesto
con, un material que evite su inactivación.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas envasadas útiles en la prevención o
inhibición de la actividad angiogénica en un sujeto. La composición
farmacéutica envasada incluye un envase que tiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos una ATL, tal como
ATL-1 o una LXA_{4}, tal como
15-R/S-metil, LXA_{4}, o una sal
farmacéuticamente aceptable, y las instrucciones para usar el
compuesto terapéutico para prevenir, reducir o inhibir la actividad
angiogénica en el sujeto. Además, la presente invención proporciona
cantidades terapéuticamente eficaces de composiciones farmacéuticas
envasadas, por ejemplo, ATL-1, LXA_{4},
15-epi-LXA_{4} o
15-R/S-metil, LXA_{4} o sales
farmacéuticamente aceptables, y las instrucciones útiles para
tratar, es decir, inhibir o prevenir, el crecimiento tisular de
tumores sólidos y que sufran neovascularización, la presentación de
neovascularización, la presentación de neovascularización en tejido
de la retina, la presentación de reestenosis tras la angioplastía
en un tejido en el que se produce migración de células de músculo
liso, o reducir el suministro de sangre a un tejido necesario para
soportar el nuevo crecimiento de tejido angiogénico.
La presente invención también proporciona
compuestos angiogénicos que facilitan la angiogénesis.
Sorprendentemente, los isómeros configuracionales de LXA_{4},
análogos de LXA_{4} y análogos de ATL, LXB_{4} y análogos de
LXB_{4} y sus sales farmacéuticamente aceptables, proporcionan los
efectos opuestos con respecto a la revascularización de tejidos por
los compuestos de la invención identificados anteriormente. Es
decir, se ha descubierto sorprendentemente que LXB_{4} y los
análogos de LXB_{4} tienen la capacidad de estimular la
regeneración y el crecimiento de tejido vascular o epitelial en
tejidos que necesitan tal estimulación. Esto es especialmente
importante en los lugares de fijación de tejido de injertos, tejidos
construidos por ingeniería y grupos protésicos. Por consiguiente,
los compuestos usados en la presente invención pueden usarse en
procedimientos de regeneración tisular y en composiciones
farmacéuticas envasadas para lograr tales resultados.
Por ejemplo, la enfermedad cardiovascular se
presenta como consecuencia de un bloqueo parcial o completo de
vasos que llevan sangre en el sistema vascular coronario y en la
vasculatura periférica. La oclusión del vaso puede dar como
resultado la muerte del tejido previamente nutrido por los vasos
ocluidos o incapacidad de los vasos para transportar suficiente
suministro de sangre a regiones que requieren un alto consumo de
sangre y de nutrientes acompañantes. La oclusión de vasos
sanguíneos puede compensarse parcialmente por el proceso natural de
angiogénesis, en el que se forman nuevos conductos para reemplazar
la función de los vasos dañados. Estos nuevos conductos se
denominan vasos "colaterales" y pueden ayudar a restaurar el
flujo sanguíneo al tejido privado, constituyendo por consiguiente
desvíos naturales alrededor de los vasos ocluidos. Sin embargo, por
diversas razones algunos individuos no son capaces de generar
suficientes vasos colaterales para gestionar las consecuencias del
flujo de sangre disminuido de la enfermedad cardiovascular.
Los compuestos de LXB_{4} descritos en este
documento pueden usarse para mejorar la capacidad natural del
cuerpo de repararse a sí mismo por medio de la angiogénesis natural.
Como puede observarse a partir del contenido de la memoria
descriptiva y de las Figuras, el crecimiento de los vasos es
estimulado por estos compuestos únicos. Este proceso y el uso de
los presentes compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de
heridas. Los compuestos de LXB_{4} ayudan a estimular el proceso
de curación, causando la presentación de reepitelialización y
vascularización.
Las presentes lipoxinas que comprenden una
"región activa" y una "región de transformación
metabólica" según se definen ambos términos en este documento
son por lo general de la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} puede
ser
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y R_{2} puede
ser
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente fórmula estructural I:
en la que X es R_{1}, OR_{1}, o
SR_{1};
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, inclusive;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) fenilo;
(vi) fenilo sustituido
en la que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(vii) una molécula marcadora detectable; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} es (C=O), SO_{2} o (CN);
en la que Q_{3} es O, S o NH;
en la que uno de R_{2} y R_{3} es un átomo
de hidrógeno y el otro es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
inclusive;
(d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; o
(e) R_{a} Q_{2} R_{b}
en el que Q_{2} es -O- o -S-;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
y en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{1} o Y_{2} es -OH, metilo, o
-SH y en la que el otro es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno
(b) CH_{a}Z_{b}
donde a+b=3, a=0 hasta 3, b=0 hasta 3; y
cada Z, independientemente, es un ciano, un
nitro, o un átomo de halógeno;
(c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada; o
(d) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
inclusive;
\vskip1.000000\baselineskip
o Y_{1} e Y_{2} tomados juntos son
\vskip1.000000\baselineskip
(a) =NH; o
(b) =O;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un alquilo de 1 a 9 átomos de carbono que
puede ser de cadena lineal o ramificada;
(b) -(CH_{2})_{n} -R_{i}
en el que n=0 hasta 4 y R_{i} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,
inclusive;
(ii) un fenilo; o
(iii) fenilo sustituido
en la que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) R_{a}Q_{a}R_{b}
en el que Q_{a} es O o S;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o
ramificada;
en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(d)
-C(R_{iii})(R_{iv})-R_{i}
en el que R_{iii} y R_{iv} son cada uno,
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) CH_{a}Z_{b} donde a+b=3, a=0 hasta 3,
b=0+3, y en la que cada Z, es independientemente, un ciano, un
nitro, o un átomo de halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
(e) un haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, y 1 a 6 átomos de halógenos, inclusive, de cadena lineal
o ramificada; y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
(c) un halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente estructura II:
en la que X es R_{1}, OR_{1}, o
SR_{1}; en los que R_{1}
es
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, inclusive;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) a fenilo;
(vi) fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo,
-OR_{x},
en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e
hidroxilo;
(vii) una molécula marcadora detectable, tal
como pero no limitada a marcadores fluorescentes; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} es (C=O), SO_{2} o
(C=N);
en la que Q_{3} es O, S o NH;
en la que uno de R_{2} y R_{3} es hidrógeno
y el otro es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
inclusive;
(d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; o
(e) R_{a}Q_{2}R_{b}
en el que Q_{2} es -O- o -S-;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o
ramificada;
en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{1} o Y_{2} es -OH, metilo, -H o
-SH y en la que la otra es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) CH_{a}Z_{b}
donde a+b=3, a=0 hasta 3, b=0 hasta 3
en la que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo de halógeno;
(c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
(d) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
inclusive; o Y_{1} e Y_{2} tomados juntas son
\vskip1.000000\baselineskip
(a) =NH; o
(b) =O;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un alquilo de 1 a 9 átomos de carbono que
puede ser de cadena lineal o ramificada;
(b) -(CH_{2}), -R_{i}
en el que n=0 hasta 4 y R_{i} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,
inclusive;
(ii) fenilo; o
(iii) fenilo sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) R_{a}Q_{a}R_{b}
en el que Q_{a} es O o S; y
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o
ramificada;
en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(d)
-C(R_{iii})(R_{iv})-R_{i}
en el que R_{iii} y R_{iv} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) CH_{a}Z_{b} donde a+b=3, a=0 hasta 3,
b=0+3,
\vskip1.000000\baselineskip
en el que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo de halógeno;
(e) un haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, y 1 a 6 átomos de halógenos, inclusive, de cadena lineal
o ramificada.
\newpage
Los análogos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente estructura III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es R_{1}, OR_{1}, o
SR_{1}; en el que R_{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, inclusive;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) fenilo;
(vi) fenilo sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
(vii) una molécula marcadora detectable; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} es (C=O), SO_{2} o (CN);
en la que Q_{3} es O, S o NH;
en la que uno de R_{2} y R_{3} es un átomo
de hidrógeno y el otro es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
inclusive;
(d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; o
(e) R_{a}Q_{2}R_{b}
en el que Q_{2} es -O- o -S-;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o
ramificada;
en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno; o
(b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{1} o Y_{2} es hidroxilo,
metilo, hidrógeno o tiol y
en la que el otro es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno
(b) CH_{a}Z_{b}
donde a+b=3, a=0 hasta 3, b=0 hasta 3
en el que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo de halógeno;
(c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
(d) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
inclusive; o Y_{1} e Y_{2} tomados juntos son
\vskip1.000000\baselineskip
(a) =NH; o
(b) =O; y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un alquilo de 1 a 9 átomos de carbono que
puede ser de cadena lineal o ramificada;
(b)
-(CH_{2})_{n}-R_{i}
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n=0 hasta 4 y R_{i} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,
inclusive;
(ii) un fenilo;
(iii) fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo,
-OR_{x},
en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e
hidroxilo;
(c) R_{a}Q_{a}R_{b}
en el que Q_{a} es -O- o -S-;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o
ramificada;
en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
o
(d)
-C(R_{iii})(R_{iv})-R_{i}
en el que R_{iii} y R_{iv} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno; o
(ii) CH_{a}Z_{b} donde a+b=3, a=0 hasta 3,
b=0+3
\vskip1.000000\baselineskip
en el que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo de halógeno,
(e) un haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, y 1 a 6 átomos de halógenos, inclusive, de cadena lineal
o ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente fórmula estructural IV:
en la que X es R_{1}, OR_{1}, o
SR_{1}; en los que R_{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, inclusive;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) fenilo;
(vi) fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
(vii) una molécula marcadora detectable; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
en la que Q_{1} es (C=O), SO_{2} o (CN);
en la que Q_{3} es O, S o NH;
en la que uno de R_{2} y R_{3} es un átomo
de hidrógeno y el otro es
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
inclusive;
(d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; o
(e) R_{a}Q_{2}R_{b}
en el que Q_{2} es -O- o -S-;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o
ramificada;
en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno; o
(b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{1} o Y_{2} es -OH, metilo o
-SH y en la que el otro es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno
(b) CH_{a}Z_{b} donde a+b=3, a=0 hasta 3,
b=0 hasta 3, en el que cada Z es independientemente, un ciano, un
nitro, o un átomo de halógeno;
\global\parskip0.980000\baselineskip
(c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada; o
(d) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
inclusive;
o Y_{1} e Y_{2} tomados juntos son
\vskip1.000000\baselineskip
(a) =NH; o
(b) =O;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un alquilo de 1 a 9 átomos de carbono que
puede ser de cadena lineal o ramificada;
(b)
-(CH_{2})_{n}-R_{i}
en el que n=0 hasta 4 y R_{i} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,
inclusive;
(ii) un fenilo; o
(iii) fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo,
-OR_{x},
en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e
hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) R_{a}Q_{a}R_{b}
en el que Q_{a} es -O- o -S-;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o
ramificada;
en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(d)
-C(R_{iii})(R_{iv})-R_{i}
en el que R_{iii} y R_{iv} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno; o
(ii) CH_{a}Z_{b} donde a+b=3, a=0 hasta 3,
b=0+3 y
en el que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo de halógeno, o
\vskip1.000000\baselineskip
(e) haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, y 1 a 6 átomos de halógenos, inclusive, de cadena lineal
o ramificada; y
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada; o
(c) un átomo de halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente fórmula estructural V:
en la que R_{1}
es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono, inclusive;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) fenilo;
(vi) fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo,
-OR_{x},
en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e
hidroxilo;
(vii) una molécula marcadora detectable; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n = 1 hasta 10, inclusive;
en la que R_{2}, R_{3a}, y R_{3b} son cada
uno independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
inclusive;
(d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; o
(e) R_{a}Q_{2}R_{b}
en el que Q_{2} es -O- o -S-;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
y en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
en la que Y_{1} o Y_{2} es -OH, metilo,
hidrógeno, o -SH y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la otra es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) CH_{a}Z_{b}
donde a+b=3, a=0 hasta 3, b=0 hasta 3, y
en el que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo de halógeno;
(c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
(d) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
o Y_{1} e Y_{2} tomados juntos son
\vskip1.000000\baselineskip
(a) =NH; o
(b) =O;
en la que Y_{3} o Y_{4} es -OH, metilo,
hidrógeno, o -SH y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la otra es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) CH_{a}Z_{b}
donde a+b=3, a=0 hasta 3, b=0 hasta 3,
en el que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo de halógeno;
(c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
(d) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
o Y_{3} e Y_{4} tomados juntos son
\vskip1.000000\baselineskip
(a) =NH; o
(b) =O;
en la que Y_{5} o Y_{6} es -OH, metilo,
hidrógeno, o -SH y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que la otra es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno
(b) CH_{a}Z_{b}
donde a+b=3, a=0 hasta 3, b=0 hasta 3
en el que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo de halógeno;
(c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
(d) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
o Y_{5} e Y_{6} tomados juntos son
\vskip1.000000\baselineskip
(a) ==NH; o
(b) ==O;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un alquilo de 1 a 9 átomos de carbono que
puede ser de cadena lineal o ramificada;
(b) -(CH_{2})_{n} -R_{i}
en el que n = 0 hasta 4 y R_{i} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,
inclusive;
(ii) un fenilo; o
(iii) fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo,
-OR_{x},
en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e
hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) -R_{a}Q_{a}R_{b}
en el que Q_{a} es -O- o -S-; y
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o
ramificada;
en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada o
fenilo sustituido;
(d)
-C(R_{iii})(R_{iv})-R_{i}
en el que R_{iii} y R_{iv} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno; o
(ii) CH_{a}Z_{b} donde a+b=3, a=0 hasta 3,
b=0+3, y
en la que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo de halógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(e) haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, y 1 a 6 átomos de halógenos, inclusive, de cadena lineal
o ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente fórmula estructural VI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{a}
es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno; o
(b) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{x} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) fenilo sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo,
-OR_{x},
en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e
hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(b) un fenoxi sustituido
en el que Z_{i} hasta Z_{v} son
como se definieron anteriormente;
o
en el que Z_{i} hasta Z_{v} son
como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente fórmula estructural VII:
en la que R_{a}
es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno; o
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{b} y R_{c} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un hidroxilo, o un tiol;
(c) un metilo o un halometilo;
(d) un halógeno;
(e) un alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{d} y R_{e} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un hidroxilo, o tiol;
(c) un metilo o halometilo;
(d) un halógeno;
(e) un alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; o
(f) un alquilo o haloalquilo de 2 a 4 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente fórmula estructural VIII:
en la que R_{a}
es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno; o
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{b} y R_{c} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un hidroxilo, o un tiol;
(c) un halometilo;
(d) un halógeno;
(e) un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada; o
(f) un alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
inclusive;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{d} y R_{e} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un hidroxilo, o un tiol;
(c) un metilo o un halometilo;
(d) un halógeno;
(e) un alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
inclusive; o
(f) un alquilo o haloalquilo de 2 a 4 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análogos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente fórmula estructural IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{a}
es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno; o
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{b} y R_{c} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un hidroxilo, o tiol;
(c) un halometilo;
(d) un halógeno;
(e) un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
(f) un alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
inclusive; y
en la que R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un alquilo de 1 a 9 átomos de carbono que
puede ser de cadena lineal o ramificada;
(b)
-(CH_{2})_{n}-R_{i}
en el que n = 0 hasta 4 y R_{i} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,
inclusive;
(ii) fenilo; o
(iii) fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo,
-OR_{x},
en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e
hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) R_{a}Q_{a}R_{b}
en el que Q_{a} es -O- o -S-;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o
ramificada;
en el que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada o
fenilo sustituido;
(d)
-C(R_{iii})(R_{iv})-R_{i}
en el que R_{iii} y R_{iv} son cada uno,
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno; o
(ii) CH_{a}Z_{b} donde a+b=3, a=0 hasta 3,
b=0+3
en la que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo halógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(e) haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, y 1 a 6 átomos halógenos, inclusive, de cadena lineal o
ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente fórmula estructural X:
en la que R_{a}
es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno; o
(b) alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada; y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{b} y R_{c} son cada uno,
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un hidroxilo, o un tiol;
(c) un halometilo;
(d) un halógeno;
(e) un alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
(e) un alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono,
inclusive;
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de lipoxina descritos en este
documento pueden tener la siguiente fórmula estructural XI:
en la que R_{a}
es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; o
(iii) una molécula marcadora detectable;
en la que n=1 hasta 10, inclusive;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{2}, R_{3a}, y R_{3b} son cada
uno, independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno;
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
inclusive;
(d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; o
(e) R_{a}Q_{2}R_{b}
en el que Q_{2} es -O- o -S-;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
y en la que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
en la que Y_{1} es -OH, metilo, o -SH;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{2} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno
(b) CH_{a}Z_{b}
donde a+b=3, a=0 hasta 3, b=0 hasta 3
en el que cada Z es independientemente, un
ciano, un nitro, o un átomo de halógeno; o
(c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{3} e Y_{5} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno
(b) CH_{a}Z_{b}
donde a+b=3, a=0 hasta 3, b=0 hasta 3 y en el
que cada Z es independientemente, un ciano, un nitro, o un átomo de
halógeno; o
(c) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{4} e Y_{6} son cada uno
independientemente:
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un átomo de hidrógeno
(b) un alquilo de 2 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
(c) un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada; o
(d) un hidroxilo o tiol; y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un alquilo de 1 a 9 átomos de carbono que
puede ser de cadena lineal o ramificada;
(b) -(CH_{2})_{n} -R_{i}
en el que n=0 hasta 3 y R_{i} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,
inclusive;
(ii) fenilo; o
(iii) fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(c) R_{a}Q_{a}R_{b}
en el que Q_{a} es -O- o -S-;
en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o
ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{b} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) un fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo,
-OR_{x},
en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e
hidroxilo;
(b) un fenoxi sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i} hasta Z_{v} son
como se definieron anteriormente;
o
en el que Z_{i} hasta Z_{v} son
como se definieron
anteriormente;
(d) un haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, y 1 a 6 átomos de halógeno, inclusive, de cadena lineal
o ramificada.
\vskip1.000000\baselineskip
Debe entenderse que los ácidos carboxílicos y
ésteres usados en la invención pueden convertirse, si es necesario,
en sales farmacéuticamente aceptables.
En ciertas formas de realización de la
invención, pueden excluirse LXB_{4} o los alcanoatos C5 y C14 y
C15 (acetatos) de LXB_{4}.
Las lipoxinas y análogos de lipoxinas descritos
en este documento y útiles como agentes terapéuticos en el
tratamiento de enfermedades, estados de enfermedad o afecciones
descritas a lo largo de la memoria descriptiva tienen la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es R_{1}, OR_{1}, o
SR_{1};
en los que R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) fenilo;
(vi) fenilo sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
(vii) una molécula marcadora detectable; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} es (C=O), SO_{2} o (CN), a
condición de que cuando Q_{1} es CN, entonces X está ausente;
en la que Q_{3} y Q_{4} son cada uno
independientemente O, S o NH;
en la que uno de R_{2} y R_{3} es un átomo
de hidrógeno y el otro es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
inclusive;
(d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; o
(e) R_{a}Q_{2}R_{b} en el que Q_{2} es
-O- o -S-; en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada y en
la que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, inclusive,
que puede ser de cadena lineal o ramificada, a condición de que
cuando R_{b} es 0, entonces R_{b} es un átomo de hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e hidroxilo o un grupo alquilo sustituido o insustituido,
ramificado o no
ramificado;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y_{1}, es OH, metilo, -SH, un
alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadena lineal o
ramificada, un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive o
CH_{a}Z_{b} donde a+b=3, a=0 hasta 3, b=0 hasta 3 y Z es un
ciano, nitro, o un halógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T es O o S, y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Las lipoxinas y análogos de lipoxinas descritos
en este documento y útiles como agentes terapéuticos en el
tratamiento de enfermedades, estados de enfermedad o afecciones
descritas a lo largo de la memoria descriptiva tienen la
fórmula:
en la que X es R_{1}, OR_{1}, o
SR_{1};
en los que R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) fenilo;
(vi) fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
\vskip1.000000\baselineskip
(vii) una molécula marcadora detectable; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} es (C=O), SO_{2} o (CN), a
condición de que cuando Q_{1} es CN, entonces X está ausente;
en la que uno de R_{2} y R_{3} es un átomo
de hidrógeno y el otro es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
inclusive;
(d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; o
(e) R_{a}Q_{2}R_{b} en el que Q_{2} es
-O- o -S-; en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada y en
la que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, inclusive,
que puede ser de cadena lineal o ramificada, a condición de que
cuando R_{b} es 0, entonces R_{b} es un átomo de hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e hidroxilo o un grupo alquilo sustituido o insustituido,
ramificado o no
ramificado;
en la que Y_{1}, es -OH, metilo, -SH, un
alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, inclusive, de cadena lineal o
ramificada, un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, inclusive, o
CH_{a}Z_{b} donde a+b=3, a=0 hasta 3, b=0 hasta 3 y Z es ciano,
nitro, o un halógeno;
en la que R_{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T es O o S, y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Las lipoxinas y análogos de lipoxinas descritos
en este documento y útiles como agentes terapéuticos en el
tratamiento de enfermedades, estados de enfermedad o afecciones
descritas a lo largo de la memoria descriptiva tienen la
fórmula:
en la que X es R_{1}, OR_{1}, o
SR_{1};
en los que R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) fenilo;
(vi) fenilo sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
(vii) una molécula marcadora detectable; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} es (C=O), SO_{2} o (CN), a
condición de que cuando Q_{1} es CN, entonces X está ausente;
en la que uno de R_{2} y R_{3} es un átomo
de hidrógeno y el otro es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(c) un cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono,
inclusive;
(d) un alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada; o
(e) R_{a}Q_{2}R_{b} en el que Q_{2} es
-O- o -S-; en el que R_{a} es alquileno de 0 a 6 átomos de
carbono, inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada y en
la que R_{b} es alquilo de 0 a 8 átomos de carbono, inclusive,
que puede ser de cadena lineal o ramificada, a condición de que
cuando R_{b} es 0, entonces R_{b} es un átomo de hidrógeno;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\newpage
en la que R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e hidroxilo o un grupo alquilo sustituido o insustituido,
ramificado o no
ramificado;
en la que R_{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T es O o S, y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, las lipoxinas y los análogos de
lipoxinas descritos en este documento útiles como agentes
terapéuticos en el tratamiento de enfermedades, estados de
enfermedad o afecciones descritas a lo largo de la memoria
descriptiva tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es R_{1}, OR_{1}, o
SR_{1};
en la que R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) - fenilo;
\newpage
(vi) fenilo sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
(vii) una molécula marcadora detectable; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} es (C=O), SO_{2} o (CN), a
condición de que cuando Q_{1} es CN, entonces X está ausente;
en la que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e hidroxilo o un grupo alquilo sustituido o insustituido,
ramificado o no
ramificado;
en la que R_{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 hasta 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T es O o S, y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, las lipoxinas y los análogos de
lipoxinas descritos en este documento útiles como agentes
terapéuticos en el tratamiento de enfermedades, estados de
enfermedad o afecciones descritas a lo largo de la memoria
descriptiva tienen la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es R_{1}, OR_{1}, o
SR_{1};
en los que R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) fenilo;
(vi) fenilo sustituido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
(vii) una molécula marcadora detectable; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e hidroxilo o un grupo alquilo sustituido o insustituido,
ramificado o no ramificado; y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En formas de realización de preferencia, X es
OR_{1} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente
aceptable, Q_{1} es C=O, R_{2} y R_{3}, si están presentes,
son átomos de hidrógeno, R_{4} es un átomo de hidrógeno o un
metilo, Q_{3} y Q_{4}, si están presentes, son ambos O,
R_{6}, si está presente, es un átomo de hidrógeno, Y_{1}, si
está presente, es OH, T es O y R_{5} es un fenilo sustituido, por
ejemplo,
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo,
-OR_{x},
en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada, e
hidroxilo. En ciertas formas de realización para R_{5}, son de
preferencia para-fluorofenilo y/o fenilo
insustituido, por ejemplo,
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-LXA_{4},
16-(para-fluoro)-fenoxi-LXA_{4},
15-epi-16-fenoxi-LXA_{4}
o 16-fenoxi-LXA_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir
compuestos usados en la invención y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Un compuesto de preferencia es
En una forma de realización, Q_{1} es un
carbonilo, X es un hidroxilo o un -OR, en el que R es un grupo
alquilo, es decir, grupos metilo o etilo, y R_{4} es un átomo de
hidrógeno.
En otra forma de realización, Y_{1} es un
hidroxilo y el carbono que lleva el hidroxilo puede tener una
configuración R o S. En formas de realización de mayor preferencia,
el carbono quiral que lleva el grupo hidroxilo, por ejemplo,
Y_{1}, se denomina una
15-epi-lipoxina como se conoce en la
técnica.
En ciertas formas de realización la quiralidad
de los carbonos que llevan los grupos R_{2}, R_{3}, Q_{3} y
Q_{4} puede ser cada una independientemente R o S. En formas de
realización de preferencia, Q_{3} y Q_{4} tienen las
quiralidades mostradas de las estructuras a las que se hizo
referencia anteriormente.
En formas de realización de preferencia, R_{4}
es a hidrógeno. En otras formas de realización de preferencia,
R_{6} es un hidrógeno.
Además, R_{5} puede ser un grupo alquilo
sustituido o insustituido, ramificado o no ramificado, que tiene
entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono, de preferencia entre
1 y 4 átomos de carbono, de mayor preferencia entre 1 y 3, y de
preferencia uno o dos átomos de carbono. Los átomos de carbono
pueden tener sustituyentes que incluyen átomos de halógeno, grupos
hidroxilo, o grupos éter.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos útiles en la presente invención
pueden prepararse por medio del siguiente esquema sintético:
en el que X, Q_{1}, Q_{3},
Q_{4}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, Y_{1} y T
son como se definieron anteriormente. Para producir cada fragmento
pueden usarse los procedimientos adecuados conocidos en la técnica.
Por ejemplo, el fragmento acetilénico puede prepararse por medio de
los procedimientos analizados en Nicolaou, K.C. y col. (1991)
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30:1100; Nicolaou, K.C. y col. (1989) J.
Org. Chem. 54:5527; Webber, S.E. y col. (1988) Adv. Exp. Med. Biol.
229:61; y Patente de EEUU 5.441.951. El segundo fragmento puede
prepararse por los procedimientos de Raduchel, B. y Vorbruggen, H.
(1985) Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukotriene Res. 14:263. Como
consecuencia, la presente invención también incluye los intermedios
acetilénicos por ser útiles para los tratamientos de diversas
enfermedades descritas en este documento. Pueden elegirse enfoques
similares para producir compuestos acetilénicos de LXB_{4} como se
describe en, por ejemplo, la Patente de EEUU Nº
6.316.648.
Un "análogo de lipoxina" significa un
compuesto que tiene una "región activa" que funciona como la
región activa de una "lipoxina natural", pero que presenta una
"región de transformación metabólica" que difiere de la
lipoxina natural. Los análogos de lipoxina incluyen compuestos que
son estructuralmente similares a una lipoxina natural, compuestos
que comparten el mismo lugar de reconocimiento del receptor,
compuestos que comparten la misma o similar región de
transformación metabólica que la lipoxina y compuestos reconocidos
en la técnica por ser análogos de lipoxina. Los análogos de lipoxina
incluyen los metabolitos de los análogos de lipoxina. Los
compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más
centros de asimetría. Cuando están presentes átomos de carbono
asimétricos, son posibles más de un estereoisómero y se pretende
incluir a todas las formas isoméricas posibles en las
representaciones estructurales mostradas. Los isómeros (R) y (S)
ópticamente activos pueden separarse utilizando técnicas
convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Se
pretende que la presente invención incluya los diastereoisómeros
posibles así como también los isómeros racémicos y los ópticamente
separados.
Los términos "lipoxina correspondiente" y
"lipoxina natural" se refieren a una lipoxina o a un metabolito
de la lipoxina que se presentan naturalmente. Cuando un análogo
presenta actividad para un receptor específico de lipoxina, la
lipoxina correspondiente o natural es el ligando normal para dicho
receptor. Por ejemplo, cuando un análogo es un receptor específico
de LXA_{4} en células HL-60 diferenciadas, la
lipoxina correspondiente es LXA_{4}.
Cuando un análogo presenta actividad como
antagonista de otro compuesto (tal como un leucotrieno C4 y/o
leucotrieno D4), que es antagonizado por una lipoxina que se
presenta naturalmente, esa lipoxina natural es la lipoxina
correspondiente.
"Región activa" significa la región de una
lipoxina natural o análogo de lipoxina, que está asociada con las
interacciones celulares in vivo. La región activa puede
unirse al "lugar de reconocimiento" de un receptor de lipoxina
natural o a una macromolécula o un complejo de macromoléculas, que
incluye una enzima y su cofactor. Por ejemplo, los análogos de
lipoxina A_{4} presentan una región activa que comprende
C_{5}-C_{15} de la lipoxina A_{4} natural. De
manera similar, por ejemplo, los análogos de lipoxina B_{4}
presentan una región activa que comprende
C_{5}-C_{14} de la lipoxina B_{4} natural.
El término "lugar de reconocimiento" o
receptor está reconocido en la técnica y se refiere generalmente a
una macromolécula funcional o a un complejo de macromoléculas con
las que ciertos grupos de mensajeros celulares, tales como las
hormonas, leucotrienos y lipoxinas, deben primero interactuar antes
de que se inicien las respuestas bioquímicas y fisiológicas para
dichos mensajeros. Como se usa en esta solicitud, un receptor puede
estar aislado, en una célula intacta o permeabilizada o en un
tejido, incluido un órgano. Un receptor puede ser de un sujeto vivo
o puede estar en un sujeto vivo, o puede clonarse. Un receptor puede
existir normalmente o puede inducirse por un estado de enfermedad,
por una herida o por medios artificiales. Un compuesto de esta
invención puede unirse de manera reversible, irreversible,
competitiva o no competitiva con respecto al sustrato natural de un
lugar de reconocimiento.
El término "región de transformación
metabólica" significa generalmente aquella parte de una lipoxina,
un metabolito de la lipoxina o un análogo de la lipoxina que
incluye un metabolito de un análogo de la lipoxina, sobre el que
una enzima o una enzima y su cofactor intenta realizar una o más
transformaciones metabólicas que dicha enzima o enzima y cofactor
normalmente transforman en lipoxinas. La región de transformación
metabólica puede o no ser susceptible a la transformación. De
manera similar, tales regiones están posiblemente localizadas
dentro de los análogos de ATL y LXB_{4}. Un ejemplo no limitante
de una región de transformación metabólica de una lipoxina es una
parte de LXA_{4} que incluye el doble enlace
C-_{13},_{14} o el grupo hidroxilo
C-_{15}, o ambos.
El término "molécula marcadora detectable"
pretende incluir moléculas fluorescentes, fosforescentes y
radiomarcadas utilizadas para marcar, seguir o identificar el
compuesto o el lugar de reconocimiento del receptor al que está
unida la molécula marcadora detectable. La molécula marcadora puede
detectarse por medio de cualquiera de varios procedimientos
conocidos en la técnica.
El término "análogo marcado" se entiende
además que incluye compuestos que están marcados con isótopos
radioactivos, tales como pero no limitados al tritio (^{3}H),
deuterio (^{2}H), carbono (^{14}C), o marcados de otro modo
(por ejemplo de manera fluorescente). Los compuestos de esta
invención pueden marcarse o derivatizarse, por ejemplo, para
experimentos cinéticos de unión, para esclarecer las rutas
metabólicas y los mecanismos enzimáticos, o para la caracterización
por medio de procedimientos conocidos en la técnica de la química
analítica.
El término "inhibe el metabolismo"
significa el bloqueo o la reducción de la actividad de una enzima
que metaboliza un eicosanoide nativo. El bloqueo o la reducción
puede producirse por enlace covalente, por enlace irreversible, por
enlace reversible que tiene un efecto práctico de enlace
irreversible, o mediante cualquier otro medio que evita que la
enzima actúe en su forma habitual sobre otro análogo de lipoxina,
incluidos un metabolito de un análogo de lipoxina, una lipoxina o
un metabolito de la lipoxina. De manera similar, esto también se
aplica a análogos de ATL y LXB_{4}.
El término "resiste el metabolismo"
pretende incluir el fracaso para sufrir una o más de las
transformaciones metabólicas de degradación de al menos una de las
enzimas que metabolizan lipoxinas. Dos ejemplos no limitantes de
análogos de LXA_{4} que resisten el metabolismo son 1) una
estructura que no puede oxidarse a la forma 15-oxo,
y 2) una estructura que puede oxidarse a la forma
15-oxo, pero que no es susceptible de reducción
enzimática a la forma 13,14-dihidro.
El término "experimenta el metabolismo más
lentamente" significa que tiene una cinética de reacción más
lenta, o que necesita más tiempo para completar una serie de
transformaciones metabólicas por una o más de las enzimas que
metabolizan lipoxina, análogos de lipoxina, análogos ATL y
LXB_{4}. Un ejemplo no limitante de un análogo de LXA_{4} que
experimenta el metabolismo más lentamente es una estructura que
tiene una energía de estado de transición más elevada para la
deshidrogenación C-15 que la que presenta LXA_{4}
porque el análogo tiene un impedimento estérico en la posición
C-16.
El término "tejido" pretende incluir
células intactas, sangre, preparaciones de sangre tales como plasma
y suero, huesos, articulaciones, músculos, músculos lisos y
órganos.
El término "halógeno" pretende incluir al
flúor, cloro, bromo y yodo, o fluoro, cloro, bromo y yodo.
La invención se ilustra más por medio de los
siguientes ejemplos. Debe entenderse que los modelos usados a lo
largo de los ejemplos son modelos aceptados y que la demostración de
eficacia en estos modelos es predictiva de la eficacia en seres
humanos.
Se aislaron células endoteliales de vena de
cordón umbilical humano (HUVEC) por digestión con colagenasa al
0,1% (Worthington Biochemical, Bedford, MA) y se propagaron en
placas de cultivo tisular recubiertas con gelatina (0,1%) en medio
199 (Gibco BRL, Grand Island, NY) suplementado con suero de ternera
fetal inactivado con calor al 20% (BioWhittaker, Walkersville, MD),
50 \mug/ml de mitógeno de células endoteliales (Biomedical
Technologies, Stoughton, MA), heparina 8 U/ml (APP, Los Angeles,
CA), penicilina 50 U/ml y estreptomicina 15 \mug/ml. Sólo se
usaron los pasajes 2 y 3 en los experimentos informados.
Se sembraron células HUVEC (5x10^{3}) en
placas de 96 pocillos recubiertas con gelatina al 0,1% durante 1
hora a temperatura ambiente. Tras 24 horas, se retiró el medio y se
reemplazó con medio 199 fresco suplementado con suero de ternera
fetal al 5% y diferentes concentraciones de VEGF_{165}
recombinante humano (R&D Systems, Mineápolis, MN), LTD_{4} o
LTB_{4}. Se determinó el número de células endoteliales tras 72
horas usando el ensayo de MTT® (Sigma, St. Louis, MO) (15). Se
preparó ATL-1 como en Clish y col. (13). Se evaluó
el porcentaje de inhibición de una manera similar y se incluyó una
incubación durante 15 minutos (37ºC) con
15-epi-lipoxina A_{4},
15-epi-16-(para-fluoro)-fenoxi-lipoxina
A_{4} metil éster (ATL-1), LXA_{4},
15-epi-LXA_{4} o
15-R/S-metil, LXA_{4} previo a
añadir los antagonistas. Todas las incubaciones se realizaron por
triplicado. Antes de cada experimento se evaluó la integridad y la
concentración de ATL-1, LXA_{4},
15-epi-LXA_{4} o
15-R/S-metil, LXA_{4} por medio de
procedimientos físicos incluidos LC/MS/MS y UV (13).
Se añadió VEGF, ATL-1 o vehículo
a los pocillos inferiores de una cámara de quimiotaxis de 48
pocillos (NeuroProbe, Cabin John, MD). Los pocillos se cubrieron
con un filtro de policarbonato con un tamaño de poro de 10 \mum
recubierto con gelatina al 0,1%. Se colocaron las células HUVEC
(1x10^{6}) en los pocillos superiores y se incubó la cámara
(37ºC, CO_{2} al 5% durante 12 horas). Tras las incubaciones, se
retiraron los filtros, se rasparon las células de la superficie
superior, se fijaron y tiñeron con Diff-Quick (Dade
Behring, Newark, DE). Se determinó el número de células que
migraron a través del filtro hacia la superficie inferior por
microscopía óptica; se contaron cuatro campos con aumento alto
(100X). Las incubaciones se realizaron por triplicado. Para evaluar
la inhibición, se suspendieron células endoteliales en medio con
vehículo o ATL-1 durante 15 minutos antes de
colocarlas en la cámara.
La fragmentación del ADN en células apoptóticas
individuales se cuantificó usando un inmunoensayo enzimático
fotométrico (Kit de detección de apotosis: R&D Systems). Las
células HUVEC cultivadas en placas de microvaloración de 96
pocillos (5 X 10^{3} células/pocillo) se incubaron durante 3 días,
se fijaron con formaldehído al 3,7% y se permeabilizaron con
proteinasa K antes del marcado. Se incorporaron nucleótidos
biotinilados en los fragmentos de ADN y se detectaron usando el
conjugado estreptavidina-peroxidasa del rábano
picante seguido por el sustrato TACS-Sapphire.
Se evaluó la angiogénesis con bolsas de aire
murinas que se elevaron por medio de inyección subcutánea de aire
estéril (3 ml) debajo de la piel dorsal de ratones anestesiados
(BALB/c, machos de 6-8 semanas). Tras 24 horas, se
administró ATL-1 (10 \mug/bolsa de aire) o
vehículo localmente, inmediatamente antes de la inyección de VEGF
(1 \mug/bolsa de aire). El contenido vascular se evaluó por la
formación de moldes vasculares (como en 16). Brevemente, se
anestesiaron los ratones (a las 144 horas) y se elevó una
vasodilatación periférica colocando a los animales en un saco
caliente (40ºC, 10 min). Los moldes vasculares se formaron por la
inyección i.v. de 1 ml de rojo carmín al 5% (Sigma) en disolución
de gelatina al 5% calentada a 40ºC. Se disecaron y pesaron los
revestimientos de las bolsas de aire. A continuación se disolvió el
tejido en 2 ml de disolución de NaOH 3N durante 0,5 horas, a 21ºC y
se digirió completamente en agua caliente (56ºC) durante 10 minutos.
Las muestras digeridas se centrifugaron (2500 rpm, 15 minutos) y se
filtraron a través de un filtro de 0,45 \mum. Se cuantificó el
contenido de colorante usando un espectrofotómetro de placas de 96
pocillos a 530 nm usando una curva de calibración. Los resultados
se expresaron como índice vascular (VI) como microgramos de
colorante carmín/miligramos de peso de tejido, para n = 4
animales/grupo. Para la visualización de la vasculatura, se extirpó
la superficie dorsal de las bolsas de aire y se fijó en formalina
durante 48 horas. Se deshidrataron los tejidos con etanol al 100%
(5 días, 4ºC) y se aclararon por inmersión en aceite de cedro
durante 2 semanas. En otra serie de experimentos, se anestesiaron
ratones y se les inyectaron por vía i.v. 200 \mul de isotiocianato
de fluoresceína-dextrano 0,05 g/ml (Sigma) en PBS a
las 144 horas inmediatamente antes del sacrificio. Los
revestimientos disecados se fijaron, se montaron en portaobjetos de
vidrio y se examinaron por fluorescencia (Nikon Eclipse modelo
E600). En ambos protocolos, los observadores no estaban cegados para
los tratamientos.
Los tejidos membranosos de las bolsas de aire se
fijaron en formalina tamponada al 10% durante la noche y se
procesaron para incluirlos en parafina. Se usaron secciones de
parafina de cinco micrómetros de cortes frontales del tejido
membranoso para inmunohistoquímica para expresión de CD31.
Brevemente, se desparafinaron los portaobjetos y se les realizó un
tratamiento previo en tripsina al 0,25% (Sigma Chemical) durante 20
minutos a 37ºC, seguido por lavado con agua destilada. Todas las
otras etapas se realizaron a temperatura ambiente en una cámara
húmeda. Se realizó un tratamiento previo de los portaobjetos con
Peroxidase Block (DAKO, Carpinteria, CA) durante 5 minutos para
extinguir la actividad peroxidasa endógena, seguido por una dilución
1:5 de suero de cabra en Tris-Cl 50 mM, pH 7,4,
durante 20 minutos para bloquear los lugares de unión inespecíficos.
Se aplicó anticuerpo primario anti murino de rata para CD31 (BD
PharMingen, San Diego, CA) en una dilución 1:100 en
Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, con suero de cabra al 3%
durante 1 hora. Tras lavar en Tris-Cl 50 mM, pH 7,4,
se aplicó el anticuerpo secundario anti rata de conejo (DAKO) en
una dilución 1:200 en Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, con
suero de cabra al 3% durante 30 minutos. Se lavaron los portaobjetos
nuevamente en Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, y se aplicó
anticuerpo anti conejo de cabra conjugado con peroxidasa del rábano
picante (Envision detection kit: DAKO) durante 30 minutos. Tras
otro lavado, se desarrolló la tinción de inmunoperoxidasa usando un
kit de cromógeno DAB (DAKO) por el fabricante y se contratiñó con
hematoxilina.
Los resultados se presentan como medias \pm
EEM. La evaluación estadística de los resultados se realizó por
análisis de varianza, y se tomaron los valores de P<0,05 para
representar diferencias estadísticamente significativas entre las
medias de grupos.
El análogo estable de lipoxina A_{4} inducida
por aspirina (denominado ATL-1) probó ser un potente
inhibidor de la proliferación de células HUVEC estimulada por VEGF
(CI_{50} de aproximadamente 3 nM) (Figura 1). La inhibición fue
dependiente de la concentración y con una meseta máxima a una
concentración de 10 nM y revirtió parcialmente (desde 38,0 \pm
2,5 hasta 78,0 \pm 6,21% de proliferación estimulada por VEGF, P
< 0,05) al incubar las células con genisteína, un inhibidor de la
actividad tirosina cinasa (50 \muM, 5 minutos, 37ºC, n=3).
Incluso a concentraciones elevadas (100 nM), el análogo de
ATL-1 solo no tuvo acciones evidentes sobre la
proliferación de HUVEC (cuadro inserto de la Figura 1). En fuerte
contraste, los análogos estables de LXB_{4} aumentaron la
proliferación. Como estas son estructuras relacionadas, las acciones
separadas de los análogos de ATL y LXB_{4} con estas células
indican que la respuesta al ATL-1 es altamente
estereoselectiva. También, una comparación directa de
ATL-1 con LXA_{4} nativa y
15-epi-LXA_{4} en concentraciones
equimolares (10 nM) en un experimento representativo mostró que
ATL-1 >
15-epi-LXA_{4} > LXA_{4} en
el orden de clasificación de actividad (por ejemplo, 63,3 \pm
3,3, 59,8 \pm 1,8 y 38,1 \pm 2,0% de inhibición,
respectivamente). Tras exponer las células a ATL-1,
aproximadamente el 98% de las células HUVEC permanecieron viables,
según se determina por el ensayo de exclusión con azul tripán,
indicando que el compuesto no resultó citotóxico. Además de ser un
mitógeno específico de células endoteliales, VEGF es también un
factor de supervivencia endotelial, promoviendo de esta manera la
angiogénesis no sólo al estimular la proliferación celular sino
también al inhibir la apoptosis de las células endoteliales
(17).
Para determinar si esta nueva acción inhibidora
de ATL-1 en la proliferación de HUVEC incluyó
apoptosis, se cuantificaron fragmentos de ADN (en Materiales y
Procedimientos). Ni la ATL-1 (100 nM) sola ni en
combinación con VEGF (3 ng/ml) afectaron el patrón de fragmentación
de ADN (n = 2, d = 3), sugiriendo que las acciones
antiproliferativas del análogo de ATL-1 no eran el
resultado de la inducción de la apoptosis en las células
endoteliales. La unión de integrinas \alphav por las células
endoteliales está acompañada por una disminución en la actividad
supresora de tumores de p53 e inhibición de las rutas apoptóticas,
facilitando de esta manera la formación de nuevos vasos sanguíneos
(18). A lo largo de estas líneas, se ha mostrado recientemente que
p53 puede regular positivamente la actividad promotora de
15-lipooxigenasa humana, que proporciona el primer
enlace entre la actividad de esta enzima y un gen supresor de
tumores establecido (19). Resulta también de interés que la
sobreexpresión de 15-lipooxigenasa potencia la
formación de LXA_{4} endógena que a su vez inhibe la progresión
de la glomerulonefritis (20). Tanto ATL como LXA_{4} comparten
sitios de acción que son de tipo receptor celular y específicos de
tejido, y junto con sus análogos estables muestran potentes
acciones antiinflamatorias (21, 23 y 14).
La migración de células endoteliales es un
componente esencial del proceso angiogénico, que proporciona
direccionalidad para los capilares incipientes hacia el estímulo
angiogénico (3). Por consiguiente, la migración endotelial se
evaluó con ATL. Se añadió VEGF (3 ng/ml) al compartimento inferior
de una cámara de quimiotaxis y se cuantificó la migración celular a
través de un filtro de tamaño de poro 10 \mum recubierto con
gelatina (Figura 2). Los resultados en la Figura 2B mostraron que
ATL-1, LXA_{4},
15-epi-LXA_{4} y
15-R/S-metil, LXA_{4}
(ATL-1 mostrado como representativo) dieron
inhibición de la migración de HUVEC estimulada con VEGF con un
nivel de inhibición máximo (aproximadamente 45%) a una concentración
de ATL de 10 nM. Como se observó con los ensayos de proliferación,
ATL-1, LXA_{4},
15-epi-LXA_{4} o
15-R/S-metil, LXA_{4} solo, aún en
concentraciones más altas (100 nM), no indujeron migración de
células endoteliales (Figura 2A), hallazgos que sugieren que ATL,
LXA_{4}, 15-epi-LXA_{4} o
15-R/S-metil, LXA_{4} desempeñan
un papel en el bloqueo de etapas tempranas de la migración celular
hacia los lugares de neovascularización.
Como VEGF (Figura 1), LTD_{4} también estimuló
la proliferación de HUVEC (42 \pm 1,2%) con un máximo a 10 nM,
similar a la respuesta obtenida con VEGF (52,7 \pm 1,6%). En
contraste, LTB_{4} a 10 nM no dio una respuesta significativa con
estas células (Figura 3B). La acción mitogénica de LTD_{4} (10 nM)
se antagonizó por la exposición de las células a
ATL-1 (0,1-100 nM) con una CI_{50}
de - 3 nM (Figura 3A). LTD_{4} no aumentó ni inhibió la
proliferación estimulada por VEGF.
Las acciones antiproliferativas de las lipoxinas
nativas se hallaron primero con la línea celular de adenocarcinoma
de pulmón humano (23) y recientemente con células mesangiales
renales humanas (24). Los presentes hallazgos, junto con los
resultados de células endoteliales, llaman la atención al potencial
papel regulador de la ATL endógena en enfermedades proliferativas.
Las acciones de of LX, ATL y análogos estables se transducen por un
receptor transmembranario de alta afinidad (ALXR) identificado en
varios tipos celulares (para una revisión, véase Chiang y col.
(25)). En células mesangiales, LXA_{4} interactúa con su propio
receptor de alta afinidad (es decir, ALXR) así como con una
subclase de receptores de péptido-leucotrieno
(cysLT1), donde LXA_{4} es un agonista parcial (24). Al respecto,
LXA_{4} y sus análogos estables bioactivos desplazan eficazmente
la unión específica de [^{3}H]LTD_{4} a las células
endoteliales vasculares (26). También, hallazgos recientes
proporcionan la primera evidencia de que ATL antagoniza
específicamente la unión específica de LTD_{4} en cysLT1 humanos
recombinantes clonados de células endoteliales, así como también
actúa en receptores específicos de LXA_{4} (21). Como
ATL-1 probó ser un potente inhibidor de la
proliferación de HUVEC (Figuras 1, 2 y 3), se determinó si ATL
afectó la angiogénesis in vivo.
Durante la inflamación crónica, son necesarios
nuevos vasos no sólo para el mantenimiento de la perfusión tisular,
sino también para permitir el tráfico celular aumentado (27). Por
consiguiente, con este fin se evaluó la angiogénesis in vivo
usando un modelo bien establecido de bolsa de aire granulomatosa
crónica murina, y se seleccionó el intervalo de tiempo de 6 días
porque se mostró que da una densidad vascular prácticamente máxima
(16). ATL-1 inyectado localmente (10 \mug/bolsa de
aire) inmediatamente antes de la administración de VEGF (1
\mug/bolsa de aire) dio una reducción de -48% en el índice
vascular (Figura 4A). Para comparación, ATL-1 (10
\mug/ratón o 0,4 mg/kg ratón) probó ser mucho más potente que
otros agentes antiangiogénicos descritos que requirieron dosis
mucho mayores, incluidos esteroides a 1-3 mg/kg
(16), o los inhibidores de COX-2, que requieren
1-6 mg/kg (28).
La Figura 4B muestra moldes vasculares
representativos de revestimientos típicos de bolsas de aire del día
6. En los ratones a los que se les administró VEGF (Figura 4B, panel
inferior izquierdo), hay una neovasculatura establecida con un
grado extremadamente alto de densidad vascular comparado con
capilares sólo ligeramente dilatados en los animales tratados con
ATL, donde hubo de forma rutinaria claramente densidad vascular
reducida (Figura 4B, panel inferior derecho). En otra serie de
experimentos, se usó isocianato de
fluoresceína-dextrano para visualizar los vasos en
esta región. En fuerte contraste con las acciones de
ATL-1, cuando se administró LTB_{4} solo, otro
producto de la ruta de la lipooxigenasa, en la misma dosis que
ATL-1 (10 \mug LTB_{4}/bolsa de aire),
LTB_{4} estimuló la neovascularización
(n = 2).
(n = 2).
La Figura 5 muestra fotomicrografías de los
revestimientos dorsales disecados en el día 6. Una vez más, se
demostró profunda angiogénesis con redes vasculares extensas en
bolsas de aire tratadas con VEGF (Figura 5, panel inferior
izquierdo). Aquí también, el tratamiento con ATL-1
(10 \mug/bolsa de aire) dio una sorprendente reducción de la
vasculatura provocada por VEGF, como se ejemplifica por la falta de
capilares finos visibles (Figura 5, panel inferior derecho).
Es importante señalar que ATL-1
a esta dosis (10 \mug/ratón i.v.) no provoca cambios evidentes en
la tensión arterial media, excluyendo una posible acción de
ATL-1 a nivel del tono vascular. Esto es
particularmente notable porque, a dosis altas, LXA_{4} puede
estimular la vasodilatación en ciertos lechos vasculares. Los
presentes experimentos in vivo se realizaron en series
separadas para evaluar la histología y la presencia de un marcador
vascular usando tinción inmunohistoquímica de la bolsa de aire
murina con el marcador de célula endotelial vascular CD31 (Figura
6).
La molécula 1 de adhesión de plaquetas/células
endoteliales (o CD31) es un miembro de la superfamilia de las Ig
que se expresa de manera marcada en la unión entre células
endoteliales, está presente en las plaquetas así como en los
leucocitos, y se considera que desempeña un papel en la angiogénesis
y en la migración transendotelial de los leucocitos. La tinción
inmunohistoquímica para CD31 en las bolsas mostró que, en los
ratones tratados con VEGF, estaba presente una fuerte tinción
específica de células endoteliales e identificó una prominente red
vascular (Figura 6C). En contraste, se observó una marcada
disminución de vasos en los ratones tratados con VEGF tratados
también con el análogo de LXA_{4} (Figura 6D). Los niveles de
tinción leve inespecífica asociada con estas bolsas de aire fueron
esencialmente idénticos a los de las secciones de bolsas de aire de
ratones tratados con vehículo solo (Figura 6A) o con análogo de LX
solo (Figura 6B), a saber, tinción leve inespecífica de células
inflamatorias, predominantemente leucocitos y macrófagos, que se
sabe que están asociados con estas bolsas de aire creadas de piel
murina. Tomados juntos, estos hallazgos indican que ATL redujo la
angiogénesis estimulada por VEGF in vivo, sugiriendo que
LXA_{4} y 15-epi-LXA_{4} pueden
regular estas acciones in vivo.
Los resultados de muchos estudios clínicos y de
laboratorio han demostrado efectos protectores de la aspirina en
varias formas de cáncer humano, incluidos el cáncer de pulmón, de
colon y de mama, aunque su potencial mecanismo anticáncer no está
claro (véase Ref. 9). Se cree que ASA actúa, en parte, a través de
la reducción de la angiogénesis, que podría estar relacionada con
la capacidad de ASA para inhibir la biosíntesis de prostanoides
(7). Más recientemente, se encontró que ASA induce un nuevo cambio
en la biosíntesis de eicosanoides ya que la acetilación de
COX-2 permite a la enzima producir
15R-HETE que se convierte en
15-epi-lipoxinas, también conocidas
como ATL, durante las interacciones célula-célula
in vitro e in vivo (11, 12, 14). Las ATL así como sus
análogos bioactivos estables son potentes inhibidores de varios
acontecimientos fundamentales en la inflamación aguda, tales como
la quimiotaxis de PMN y la transmigración a través de las células
endoteliales y epiteliales, así como la diapédesis desde las
vénulas postcapilares (13, 14). Los análogos de ATL imitan las
acciones endógenas de ATL y LX y fueron diseñados para resistir la
rápida inactivación enzimática in vivo. También se encontró
que los análogos bioactivos de
15-epi-LXA_{4} compiten en los
ALXR en los leucocitos y en el receptor cysLT_{1} presente en las
células endoteliales vasculares. Además, estos nuevos mediadores
inducidos por aspirina inhiben la liberación de citocinas y pueden
actuar a nivel transcripcional de genes (29) para redirigir el eje
local citocina-quimiocina (30), ambas acciones de
interés en el proceso angiogénico (3). Debe notarse que la mayoría
sino todos los otros eicosanoides examinados hasta la fecha son
proangiogénicos incluidos los leucotrienos (por ejemplo, LTD_{4}
y LTB_{4}, véase la siguiente tabla y la Figura 3) (5, 6, 28). En
vista de esto, resultó sorprendente que ATL-1,
LXA_{4}, 15-epi-LXA_{4} y
15-R/S-metil, LXA_{4} tuvieran
actividad antiangiogénica. Proliferación de HUVEC inducida por
LXB_{4}
En resumen, los presentes resultados demuestran
que una lipoxina inducida por aspirina, análogo de
15-epi-LXA_{4}, es un potente
inhibidor de la angiogénesis y de la proliferación de células
endoteliales in vivo. Juntos estos resultados revelan una
nueva acción de las 15-epi-lipoxinas
y sugieren un papel para el circuito de lipoxina inducida por
aspirina (14) como un potencial mecanismo que puede contribuir a las
reconocidas propiedades antiangiogénicas y antiinflamatorias de la
aspirina (2, 7, 10). Con un mayor entendimiento del papel
fundamental de la angiogénesis en una gran variedad de procesos
fisiológicos así como de enfermedad (1-3), la
modulación del crecimiento vascular podría ser una acción
estratégica y anteriormente inadvertida de las ATL, el mimético de
lipoxina endógeno natural y sus análogos sintéticos.
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trafficking: regulators of a cytokine-chemokine
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Claims (5)
1. El uso de un compuesto de lipoxina en la
fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento
de enfermedad ocular neovascular, artritis reumatoide,
osteoartritis, hemangioma, estado(s) de enfermedad
asociado(s) con cáncer(es), colitis ulcerosa,
enfermedad de Crohn, enfermedad de
Osler-Weber-Rendu y telangiectasia
hemorrágica hereditaria al inhibir, prevenir o reducir la
angiogénesis, teniendo el compuesto de lipoxina la fórmula
en la que X es R_{1}, OR_{1}, o
SR_{1};
siendo R_{1}
\vskip1.000000\baselineskip
(i) un átomo de hidrógeno;
(ii) un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
(iii) un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de
carbono;
(iv) un aralquilo de 7 a 12 átomos de
carbono;
(v) fenilo;
(vi) fenilo sustituido
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e
hidroxilo;
(vii) una molécula marcadora detectable; o
(viii) una cadena de alquenilo de 2 a 8 átomos
de carbono, inclusive, lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Q_{1} es (C=O), SO_{2} o (CN), a
condición de que cuando Q_{1} es CN, entonces X está ausente;
en la que R_{4} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
inclusive, que puede ser de cadena lineal o ramificada;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{5} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} se seleccionan cada uno
independientemente de -NO_{2}, -CN,
-C(=O)-R_{1}, -SO_{3}H, un átomo de hidrógeno,
halógeno, metilo, -OR_{x}, en el que R_{x} es de 1 a 8 átomos
de carbono, inclusive, que puede ser una cadena lineal o ramificada,
e hidroxilo o un grupo alquilo sustituido o insustituido,
ramificado o no
ramificado;
en la que R_{6} es
\vskip1.000000\baselineskip
(a) H;
(b) un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
inclusive, de cadena lineal o ramificada;
en la que T es O o S, y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto de lipoxina tiene la fórmula
en la que R_{4}, R_{5}, Q_{1}
y X son como se definieron en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que
X es OR_{1} en el que R_{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o una sal farmacéuticamente
aceptable, Q_{1} es C=O, R_{2} y R_{3}, si están presentes,
son átomos de hidrógeno, R_{4} es un átomo de hidrógeno o un
metilo, Q_{3} y Q_{4}, si están presentes, son ambos O,
R_{6}, si está presente, es un átomo de hidrógeno, Y_{1}, si
está presente, es OH, T es O y R_{5} es un fenilo sustituido,
en el que Z_{i}, Z_{ii},
Z_{iii}, Z_{iv} y Z_{v} son como se definieron en la
reivindicación
1.
4. El uso de la reivindicación 1, en el que el
compuesto de lipoxina tiene la fórmula
en la que R_{4}, Q_{1} y X son
como se definieron en la reivindicación
1.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que
Q_{1} es un carbonilo, X es un hidroxilo o un -OR, en el que R es
un grupo alquilo, es decir, grupos metilo o etilo, y R_{4} es un
átomo de hidrógeno.
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