DE1518392A1 - Verfahren zur Herstellung von (4-Phenoxy-3,5-dijod-phenyl)-alkanolen bzw. deren A?ylaten und Phosphaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von (4-Phenoxy-3,5-dijod-phenyl)-alkanolen bzw. deren A?ylaten und PhosphatenInfo
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Description
Dr. Walter Beil ? 9. V-^v. 1963
Dr. Hans Joachim Wolff
Frankfurt a. M.-Höchst
Unsere Nr. 10249
The Upjohn Company Kalamazoo (Miohi&an, Uöa)
Verfahren zur Herstellung von (4-Phanoxy-3i5-diT1od-phenyl)·
alkanolen bzw. deren Aoylaten und Phosphaten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ißt ein Verfahren
zur Herstellung von (4-Phenoxy-3»5-dijod-phenyl)-alkanolftn
bzw. deren Acylaten und Phosphaten. Dieae Verbindungen benitzen hypocholestorämische Wirksamkeit.
Üin haben die alli.enieine Formel ι
8098S1/1765 bad or,Q1nal
HO ~ , .V-O κ
in der R "Jassorstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen Stoffatomen,
wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl»
Isobutyl und dergl., oder eine Acylgruppe einer Alkanearbon: ä*re
mit 2-4 Kohl *?ns to rf atomen, vjie der Essig-, i-ropion- oder
Buttersäure bedeutet; H, und Rp Wasserstoff, ein Micyl rait
1-4 Kohlenstoffatosaen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Ir1O-propyl,
Butyl und dgl.., oder Halogen bedeuten? R-* und R-Wasserstoff
oder «in Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomm, vie
Methyl, Äthyl, Jrropyl, Isopropyl, Butyl, Inobut/1 und dgl.
darstellen; R^ wasserstoff, ein - Phoßphono^rupps O'Jer eine
Acylgruppe einer iilkanocarbonHäure mit , -4 Kohlenstoff otonien,
wie er Essig-, Propion- oder Buttersäure ist, und η eine ganze Zahl von 0-3 einschließlich darstellt.
Die Herstellung von Vertretern der obigen Verbindungsklasse
iet in J. Biol. Chem. 255, 3292 (1960)
beschrieben. Das dort angeführte Verfahren kann auch zur
Herstellung anderer, erfindungaüemäß zugäniilicher Verbin-
BAD ORIGINAL
909851/1765
düngen angev■· ndt '-erden. Z.B. könn^i -muore (4-ßydroxyphonyl)-Alkaneäureulk;yl
ester (z.B. Methyl- und Äthyl ester der 4-Hydroxy-benEoe^Surß, 3-(4-Hydroxyphcnyl)-propionsäure,
2-(4-Hydroxy-ph«?n,l)~buttersäure- und 4-(4-Hydroxyphenyl)-butter
Mure anstelle den (4-Hydroxy-phenyl) etiBiibsäureäthylGEtere
treten. Auch können von den nach -■ stehend beschriebenen vernciiiedene 4-AIkOXy-Ph^nOIe anstelle
des 4-Mothoxy-phenols treten, ebenso vie auch
an.feie Alkancarboneäureu, -ie Propionnäurf?, Jiuttereyure»
Oder Isobuttereäure, die 'isfit.Räure und das bilberacetat
ersetz(-n können.
Die Verbindungen der folgenden Formel
R0
| "χ | V | I | I | (βηΗ2η> |
| > | ||||
| R2 | _R4 |
II
in der R, R1, E2, R,, H4 und η die obige Bedeutung besitzen,
körnen auch erhalten «erden durch Induktion von
(4-Phenoxy-5,5—dijod-phenylJ-alkancarbonßSuren der Formel
9851/176 5 bad
ro -ί ;>
β -/ V
R2 R4 I
III
in der R, K,, R?, H,» R4 und η die obige Bedeutung besitzen,
mit Diboran. Die Reaktion kann in inertem Lösungninittel, vie
Tetrahydrofuran, Äther, Diäthylen^lycoldimethyläther,
Dioxan oder der^l. bei Temperaturen zwischen etv - 20
und 50 , vorzugsweise zwischen etwa ü und 30 erfolgen.
Ale Beispiele ilir in <er obigen Heaktion ein —
netzbare (4-Phenoxy-3, ^i-di jod-phenyl J-alkancarbonsäuren
seien genannti
3-Z" 3f 1^-Dijod-4-(4-hydroxy-phenoxy)-phenyl/-propion8äure{
3 »b-Üi;joa-4-(4~h,ydroxy-phenoxy)-phenyl essigsäure;
4-^~3,5-Di jod-4-( 4~ine-Lhoxy-phenoxy)-phenyl/'-butter8äure;
4-3,5-dijod-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenylbuttersäure;
3,5-I)idod-4-(3,5-dimethyl-4-.hydro;ry~phenoxy)-phenyleaBig8äure5
3,5-Dijod-4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyle sifcsäurej
3f5-Dit1od-4-(3-niethyl-4-methoxy-phenoxy)-phen,yleösigsäurej
3-£" 3 f 5-Dijod-4-( 2-raethyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-Pi>opionsäure|
3-/3f5-DiJod-4-(2-methyl-4-niethoxy-phenoxy)-phen,yl7~propionGi"urej
4-/5»5-Di j od-4- (3, t>~di ,1 od-4-hydroxy-ph enoxy) -phenylj-butt ercäu re {
90985t/f?6S- 8AD ORIGINAL
4-/~315-Di ί od-4- (3- j od-4-hy droxy-phenoxy) -phenyl-butt ersäure \
3~Z5»5-Di jQd-4-(3 * 5-di j od-4-hydroxy-phenoxy)~phenyl/-proplonsäure;
3~£~3»5-Di j od-4- (3- j od-4-hydroxy-phenoxy )-phen.v !/-propionsäure |
3-/5 > 5-Dijod-4-(3,5-dij od-4-iaobutoxy-phenoxy)-phenyl7~propionöäure,
3-£" 3»5-Dijod-4-(3»5-di jod-4-äthoxy-phenoxy)-phenyl7-proplonsäure,
3-Z"3*5-Dijod-4-(3»5-dimethyl-4-hydroxy phenoxy
J-phenyl/^propioneaure» 3-/" 3»5-Dijod-4~(2-methyl 5-jod-Ü-hydroxy-phenoxy)-phenyl-propionvqäure,
3»5-JDi jod 4-(3f5-dijod-4-hydroxy-phenoxy)-phenylessigsäure;
3 f 5-Dij od-4-(3-jod-4-hydroxy-phenoxy)-phenylec sigsäure;
3»5-Di j od-4- (3- j od-4-methoxyphenoxy) -phenyl esBi^-sävire;
3»5-Dijod-4-(3,5-dimethyl-4-propionyloxy)-phenylessigsäurej
3»5-Di j od-4- (31 i>-di j od-4-hydroxy-phenoxy )-benzo eaäure;
3 f 5-Di jod-4-(3-jod-4-h,ydroxyphenoxy)-benzoe£-äure;
3» 5-Dijod-4-(4-hydroxy-phenoxy)-benaoeRäure, 3» 5-Dijod-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzoesäure
und dgl.
Die als Ausgangsmatertal dienenden (4-Phenoxy-
^»^-dijod-phenylJ-allcanO'irbonoäuren können nach bekannten
Verfahren hergestellt werden. Von Kharasch, Mitarb.,
J. Ürg. Chem. 21, 925, 929 (1956) ist beispielsweise
ein Verfahren zur Herstellung der Pröpion- und Butteraäurederivate
beschrieben. Meltzer, Mitarb. J. Org. Ghem. 22,
1577 (1957) beschreiben ein Verfahren zur Herstellung der Essig,- und Benzoesäurederivate.
«AD ORIGINAL
9098,51/178S BAD
Bei den von Kharasch, Mitarb, und Meltzer, Mitarb,
beschriebenen Verfahren werden die Essig-, Propion-,
Butter- und Benzoeoäurederiv^te erhalten durch Kondensation
eines 4-Alkoxyphenols mit einem (4-Mesyloxy-3,5-dinitro-phen,yl)-alkansäurealkylester
oder einem 4-Tosyloxy-3,5~dinitro-phenyl)-alkaneäurealkylester
unter Bildung des /~ 4-( 4~fLLkoxy-phenoxy)-3 ,S-dinitro-phenylJ-alkansäurealkylesters,
i<eduKtion der Nitrogruppen zu Aminogruppen,
ßrßatz der -Aminogruppen-«lurch Jod über die Diazonium verbindung
nacr:· Sandmeyer und Hydrolyse des resultierenden /~4-(4-Älkoxy-phenoxy)-;5t5-dij jd-phenyl7~alkansäurealkylesters
unter Bildung der entsprechenden /4-(4-:.lkoxy-phenoxy)-3,5-dijod-phenyl7-alkanfjäure.
Der f 4-(4-Älkoxy-phenoxy)-3,5-dijod-phenyl7-alkansäure alkyl
ester kann auch entalt.yliert oder verseift werden
durch Rrhitzen mit eineoi Gemisch aus Essigsäure und Jod- !
Wasserstoffsäure, wobei man die entsprechende £~4-(4-Hydroxy-phenoxy)-3,5-dij
od-phenyl7~alkansäuren erhg11.
[ 4-(4-Älkoxy-phenoxy)-3,5-dijod-phen/lZ-alk^nfäuren und
JT 4-(4-Hydroxy-phenoxy)~3,i>-di3vd-phenyl7-alkfini;äure der
Formel III, in denen R1 und/oder R2 Wasserstoff sind,
können jodiert werden zu entsprechenden Häuren, in denen
R- und/oder R2 Jod bedeutet. Die Jodier-ung kann in an r,ir>h
9Q98S1/176S
bekannter Weiset z.B. naeh Meltzer, Mitarb, s.o.j Clayton,
Mitarb., J.Chem. Soc. 2467 (1951) oder Harin&ton, Kitarb.
Biocheiü. J. £ü, 4;>8 (1952) erfolgen.
Substituierte 4-Allcoxyphenole erhält mn η nach
der !«abö-Rpaktion /* J. Chem. üoc. 2303 (1948)/. F>"ir da<5 obige;
Verfahren geeignete 4-Alkoxyphenole sind z.B. 4-Methoxyphenol,
4-Äthoxyphenol, 4-Pi'Opoxyphenol, 4-Butoxyphenol,
4-1sobutoxyphenol, J-M ethyl-4-methoxyphenol,
2-I'lrthyl-4-methoxyphenol, 3-Methyl-4-propoxyphenol, 2,5-DiJtethyl-4-me
thoxyphenol, 2,3-Dimethyl-4-methoxyphenol,
2-Mf=thyl-4-methoxyphenol, 2,3-Dim·. thyl-*4-butoxyphenol,
2-1 sopropyl-S-methyl-^-inethoxyphenol, 2, ''·■ ,5-rrimeth.vl-4-methoxyphenol,
2»3,5-Trimtthyl-4-propoxyphenol, 2,3,5,6-Te
tri^ethyl-4-Biethoxyphenol, 2,3 » 5 # 6-Tetramethyl-4 -prupoxyphenol,
3,£J-Dimethyl-4-methoxyphenolt 3»5-Di?ithyl-4-methoxyphenol,
3 f5-Dibroia-4-me thoxyphenol, 3*5-Dichlor-4-methoxyphenol
und üergl«
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der
E; sigiiäurederiYate ist in der britischen Patentschrift
Ö82.401 besehrietoeiit gemäß welcher ein Nitro-oxazolonderivat
mit einem Gemisch aus Eepignäure und Halogenwasserstoffaäure
umges-t«t wird unter Bildung des entsprechenden
Breiiztraubensäurederivate, das dann mit Was serotoffρ eroxyd
in nlkalif her Löeung seuüi Mitroessigsäurederivat umgeaetzt
909851/1765 bad original
-θ -
wird, dessen 'Mitrogruppe man zur Amino^ruppe reduziert, '
die iodann nacii Sandmeyer iurch Jod ersetzt wird.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Alkancarbanaäuren
ist von Ziegler, Mtarb., in J. Or^. Chem-. 27.
3335 (1962) beschrieben.
Die Herstellung der (4-I'henoxy-3,b-dijod-phenyl)-allcanol-aeylate
und -phosphate kann auf verschiedene Weise erfolgen. M«n kann Acylate der Formel I (R « WasaerBtoff oder
Alkoxy, R^ β Acyl), z.B. nach lern in «). Biol. Chem.235, 3292
(I960) beschriebenen Verfahren herstellen. let R in Formel I
eine Alkoxy^ruppe, so kann die Herstellung auch durch Umsetzung
von ^-(4-Alkoxy-phenoxy)-3,r3-dijocl-pheny]J -alkanolen mit
Alkylierun.xc-mitteln, wie Alkanoylhalogeniden und -anhydriden,
z.B. Acetyl-, Propionyl-, Uutyryl- und IaobutyrvJchlorid,
Kb Rig-, i'ropion- oder Buttersäureanhydrid oder dergl. erfolgen.
Die Diacylate (Formel 1, R und Rc = Acyl)
können hergestellt werden durch Urneetaunii des nicht veresterten
(4-Phenoxy-3,b-dijod-phenyl)-alkanoln mit einem
der vorstehend beschriebenen Art.
Die (4-Phonoxy-3,5-di^jod-phenyl )-alkanolphosphate
(Korm«l I, R * Wasrcerstoff» IL· = Phosphpno)
können erhalten werden durch Umsetaung von etwa 1 MoI-
909 851/1765 bad original
äquivalent £ 4-(4~Aoyloxy-phenoxy)-3,5-di jod-phenyl7-alifanol
mit etwa 2 Moläquivalenien 2-Oyaiiäthylphosphat bei ca.
in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin und etwa 8 MoI-äquivalenten
Di cyol ohexyl car bodiimi d als !Condensationsmittel
und alkalische Hydrolyse des Reaktion3produkbea,
unter Verwendung eines hydrolysierenden Mittels, wie Lithiumhydroxyd
bei ca. 100 . Die /""4~(4~Alkoxy-phenoxy)-3,5 dijod~phen,/l7-alkanolphosphate
(Formel I, Rc = Phosphono,
R= Alkoxy) können hergestellt werden durch entsprechende
Umsetzung von £4-(4-Alkoxy-phenoxy)-3»5-dijüd-phenyl)-Alkanolun
mit 2-Cyanäthylphosphat. Die £" 4-(4-A.cyloxyphenyl}-3,5-didod-phenyl7
-alkanolphoBphate (Formel I, R = Acyl, Rp- = PhOi.phono) erhält man durch Umssetzung
von {4-Phenoxy-3,5-di j d-phenyl)-Alkanolpho.;-phMt der
Formel I (H » Viusserstoff, Rk = Phonphono) mit einem
Acylierungsmittel der vorstehend beschriebenen Art.
Die Phenoles tar (Formel I, R = Acyl, R5 =
./asserstoff) können erhalten werden durch Umsetzung
einer /4-(4-HydrOxy-phenoxy)-3,5-dijod-phenyl7-alkänfiäure
(Formel III, 'i - Wasserstoff) mit einem' Alkanoylanhydrid
und hoduktion des Reaktionsprodukten mit Diboran
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Äther,
1JCetrahydrofuran oder dgl., bei Temperaturen zwischen etwa
909851/1786 bad
-20 bis etwa 50 ι vorzugsweise zwischen-etwa"O und 30 .
Beispiel It
—dimethyl^4-hydroxy--phenox.y)-phenäthylalkohol.
Eine Lösung von 2fu g 3».v-M;jod-4-(3»t>-£tiai ithyl-4-hydroxy-jjhenoxy)-phenylessigsäure
in 20 ml Tetrahydrofuran
wurde mit lan^s'Mem ü-asstrom aus Diboran +
stickstoff ."behandelt, 'S trat heftige Reaktion unter ^a
s to ff entwicklung ein und nach etvsa 5 Minuten Reaktionszeit:
schied sich ein wwisier Feststoff aus. Die uiboranzufuhr
wurde beendet, dann wurden 20 nil Tetrahydrofuran zug.-geben
und das Gemisch 30 Minuten bei Raimtempi-ratur g-rührt, is
wurden sodanxi 20 ml 'iasiser zugegeben und das Tetrahydrofuran
bei vermindertem Druck abdestilliert; das feste wiBe Jrrodukt
wurde abfiltriart, gut mit Wasser gewascher und bei
verhindertem Druck bei 60 getrocknet. Durch Umkristallisieren
aus Benzol erhält man farblose Priemen und bei weiterem
Umkristallisieren aus Äthanol--.vasser 3*5-Bi3ο4-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthylalko
^ol vom Vl1. 193-197° . ^ine yn-jlysanrein-. Probe vom P, 197-198,5°
«urde beim Umkristallisieren aut Äthanol erhalten.-
Analyses Berechnet f"-ir Gi6Hi6I2°3: C:. 57,67; Ils3,1b; I: 4',76;
gefunden: C: 38,0'">; H:2,i-38; 1; 49,34.
909 8S1/178S . bad original
-Beispiel 2;
4-^3,5-Di jod-4-(.3,5-di jod-4-hydroxy-phenoxy )-phenyl7-butanol- (1)
In der in Beispiel 1 beschriebenen ' ire. Mirde
4-/3, i>-Di jod-4--( 3 · r'-dijod-4-hydroxy-phenox.v J-phenylJ-butanol-(1)
ausgehend von 700 m^ 4-/5,5-Di3od-4-(j5, S-di jod-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-butterfiäure
erhalten.
Das Produkt schmolz nach dem Umkriatalliaierer. aus
Xthanol-Wasßer bei 149-lb8,5°« nach veitere-m Un:.kristallisieren
aua dianselben .lösungsmittel bei 153f5 - 15ίλ»5 ·
Anplyset Berechnet iur ci^ia^aü^ '· ^'' 66*62;
gefunden : I: 65,43.
3
f5-V-i
jod-4-(3,^-»dimethyl--4-hydroxy-phenox.v)-phenäthy'
alkohol-diacetat.
IfO g 3fij-Dijo'i-4-(3f5-dimethyl-4-hydroxy -
phenoxy)-phenäthylBlkohol wu-de 16 Stunden lan^ mit 1 ml
acetanhydrid in 10 ml l'yridin bei 25° behandelt. Das I<eaktiona£,emiech
wurde in 100 ml V.arser jgegossf nj beim Stehenlassen
erMelt man 1,1 £ amorphen Feststoff, '.er aus Skelly-Bolve
B (Hexangemisch vom Siedebereieh 61-72 ) umkristallieiert
0,93 g kristallines weiSee 1-rodukt er^ab. Nach
nocliraali^em Umkristaliisitren aus Ökellysolve B erhielt
'man 3,5-Di jod-4-(3»i?-dimethyl-4-hydroxy-ph· noxy)-phenäthyl-
809851/ί7βδ
BAD ORlG1NAt
alkohol-diacetat vom P. 139, b - 140,5°.
Analyse: Berechnet für C2oIi 2OI2ü5l Cf 4O·52' H» 5,40; I, 42,82;
gefunden: C, 4ü,85; H, 3,37; I» 41,94
Beispiel 4:
-/3,5-Di j od-4-(3-jod-4-hydroxy-phenoxy)-phenyiy-propanol-(1)
-/3,5-Di j od-4-(3-jod-4-hydroxy-phenoxy)-phenyiy-propanol-(1)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen M thode
•u.'.'de 3-/"3,5-Dijod-4-(3-jod-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-propanol-(l)
aur^ehend von 3-^,-?-Dijod-4-(3-Jod-4-hydroxyphenoxy)-phenyl7-propionsäu/e
erhalten. Dan Produkt schmolz bei 168-169°.
Analyse:Berechnet für C1^iI15I5O3: C, 28,96; H, 2,10; I, 61,40;
gefunden: C, 2y,34; H, 2,27; I, 60,78.
Beispiel 5:
3,1J-Dl jod-4-( 4-hydroxy-phenoxy)-phenäthylalkohol«
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 3,5-üijod-4-(4-hydroxy-phenoxy)-phenäthylalkohol ausgehend
von 3,5-Dijod-4-(4-hydroxy~phenoxy^phenylessigsäure erhalten.
Das Produkt schmolz bei 182,5 - 183,5°. '
Analyse:Berechnet für G14H12I2O5: C, 34,88; H, 2,51| I, 52,66;
gefunden : C1 34,89; H, 2,62} I, 52,73.
BAD ORIGINAL
909851/1765
Beispiel 6»_
3t5-DiJpd-4-(3-:1od-4-hydroxy^phenoxy)-phenäthylalkohol.
3t5-DiJpd-4-(3-:1od-4-hydroxy^phenoxy)-phenäthylalkohol.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 3 * 5-Dij od-4-(3-j ort-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthylalkohol
ausgehend von 3i5-Dijod-4-(3-jod-4-hydroxy-phenoxy)-
erhalten. Das Produkt-schmolz bei
185 - 186°.
Analyse: berechnet für 0IaH11IjO,!. G, 27,6υ; Η, 1,82; I1 62,62;
gefunden : G, 27,65; H1 2,08; I1 62,49.
Beispiel 7:
3-£515 -M j od-4-(4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-propynol-(l).
3-£515 -M j od-4-(4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-propynol-(l).
Nach der in Beiapiel 1 beschriebenen Methode wurde
3-0,5-Di j od-4-(4-hydroxy-phenoxy)-phenylj-propanol-(1)
ausgehend von 3-/3,5-Di j od-4-(4-hydroxy-phenoxyl-phenyljpropionaäure
erhalten. Die Verbindung schmolz bei 192-193°.
Analyse:Berechnet iUr C15H14I2O5: C, 36,31; H, 2,84; I, 51,16;
gefunden : C", 36,16; H, 2,61; I, 50,92.
Beispiel' 8: ■
4-/3,5-Di,1 od-4-( 4-methOxy-phenoxy)—phenylj-butanol—(1) ♦
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 4-/3,5-Dij od-4-(4-methoxy-phtmoxy)-phenyl7-butanol-(1) ausgehend
von 4-/" 3,b-Dl,lod-4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyl-buttersäure
erhalten.
909BS1/17SS
3-/3,5-Dijod-4-(3,5-di,jod-4-isobutoxy-phenoxy)-phenyl/ propanol-(l·).
N ch tier in Beispiel 1 beschriebenen iHethode wurde
3-/~3,b-Dijod-4-(3,5-dijod-4-ivSobutoxy-phenoxy)-phenyl7-propanol-(l)
ausi/.h^nd von 3-(3,5-Dijod-4-(3,5-dijod-4-iaobutoxy-phenoxy)-phen.
</l7-propionrriure erhalten.
Beispiel IQt 15-Di j od-4- (3»5- Ui j o<i~4-ä thoxy-phenoxy )-phenyl7-
prupanol-(l)«
Nach der in Bei·- iel 1 beiichriebenen Methode
5-/" 3|5-Ui jod-4-(3,5-di jod-4-äthoxy-phenoxy )-phenyl7-proj.--;.nol-(1)
ausgehend von 3-£ 3»5-Dijod-4-(5,5-didod-4-äthoxy-phenoxy)-phenyl7-propion:
Jiure erhalten.
B !spiel 11: '5~C i»5-Didod-4-(5,5-dimethyl-4-hydroxy~phenoxy)-phnnyl7-
proi anol-(l).
Nach der in Beispiel 1 bes3Chriebenen Methode wurde
''J-J^ 3 ,-5-Dij"od-4-{3,5-diniethyl-4-hydrox.v-phcnoxy)-phenvlJ-propanol-(l)
-jU8£jehend von 3-^"3,5-l)ijod-4-(3,li-dimethyl 4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-pi*opionr,äure
erhalten.
BAD ORIGINAL
909851/176S
4-£~ 3»5-W. jod-4-( 3»5-dim -thyl-4-hydroxy-phenoxy)~phenvl7 -
butanol-(l).
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Kathode wurde
4-£* $ » 5-W. 3 od-4- (3t ij-climethyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyljbutanol-(l) ausgehend von 4-^"3r5-Dijod-4-(3i5-dimethyl-4-hydroxv-phenoxy)-phenylZ-buttersaure erhalten.
Beispiel 15t
4-/"3 r 5-Biiod-4-(4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-butan >1-(I).
Nach dar in Beispiel 1 beschriebenen M- thode vurde
4-^" 31 i?-Dijod-4-( 4-hydroxy-pheno y)-phenyl/-butßnol-(l) ausgehend
von 4-/3v 5-Dijod-4-(4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7~buttereäure
erhalten.
Beispiel 14t
3»b-Di J od-4-(4-aethoxT-phenoxT)-phenäthylalkohol.
- Hach aer in, Beispiel 1 beschriebenen Methode vurde
3,5-Dijod-4-(4-aethoxy-phenoxy)-phenäthylalkohol ausgehend
von 3,tJ-Dijod-4-(4-methoxy-phenoxy)-phenyleneigsäure erhalten.
3.5-DI J od-4-(315-diJieth.vl-4-«ethoxy-phenoxy )-phenä thylalkohol.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Kethode vurde
3 · 5-Dij od-4- (3, f>-dimethyl-4-eethoxy-phenoxy )-phenä thyl-
909851/1765 BAD original
alkohol ausgehend von 3,5-Di;]od-4-(3»5-dimethyl-4-methoxyphenoxy)-phenylessigsäure
erhalten. Das Produkt schmolz bei 134,5 - 135,5°. Analyses berechnet für C17H18IgO5: C, 38,95; H, 3,46; I, 48,42;
gefunden; C, 38,81; H, 3,65; I, 48,5.
Beispiel 16: 3-/"3,5-Dijod-4-(2-methyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7~propanol-(l)
Nach aer in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde
3-/"3»5-Dijod-4-(2-methyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7~propanol-(1)
aus, eh^nd von 3-^3»5-I>ijod-4-(2-methyl-4-hydroxy~phenoxy)-phenyl7"-propionsäure
erhalten.
Beispiel 17: 3-/"3,5-Di jod-4-(2-methyl-4-methoxy-phenoxy)-phenyl7-propanol-(l)
Nach ier in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 3-/" 3,5-Di j od-4-(°-methyl-4-methoxy-phenoxy)-phenylj-propanol-(1)
ausgehend von '5-/3,5-Dijod-4-(2-methyl-4-methoxy-phenoxy)-
-propionsäure erhalten.
Beispiel Ib: 3,5-Di j od-4-(3-j od-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7~but«nol-(1)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 4-^"i5,5-Di jod-4-( 3- j od-4-hydroxy-phenoxy )-phenyl7-butanol-(l)
ausgehend von 4-/3,1^-Di j od-4-(j5-jod-4-hydroxy-phenoxy)-phenylj-buttersäure
erhalten.
909851/1765 bad
Beispiel 19» 5-Dijod-4-(3,b-diJod-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-propanol-(l)
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 3-/" 31 -3-Di j od-4- (3»5-di jod-4-hydroxy-phenoxy)-phenylj-propanol-(1)
·us^ehend von 5-f 3t5-Dijod-4-(3/j>-di;}od-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl/-propionsäure
erhalten. Die Verbindung schmolss bei 202-203°.
Analyse: Berechnet für ^it? Hi2I4°3i Gf 24f08i H' 1^2'
gefunden : G, 24,32; H, 1,74.
Beispiel 20: f 5-Dijod-4-(3,5~dijod-4-methoxy-phenoxy)-phenyl7-propanol-(l).
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 5-/31 !^-Di 3 od-4- (3»i^-di j od-4-methoxy-phenoxy) -phenyl7~propanol-(1)
ausgehend von 3-/" 3,5-Dijod-4-(3,5-dijod-4-methoxyphenoxy)-phenyi7-"Pi*opionsäure
erhalten.
Beispiel 21: 3_/" 3»5-Di$od-4-(3-j od-4-methoxy-phenoxy)-phenyl7-propanol-(1).
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode i^ od-4-(3-jod-4-methoxy-phenoxy)-phenyl/-propanol-(1)
von 3-/~3i5-Dijod-4-(3-jod-4-methoxy-phenoxy)-phenyl7-propionsäure
erhalten.
9098S1/178S
Beispiel 22: 315-Di i od-4- (3»5-di j od-4-hydroxy-phenoxy) -bemtyl-alkohol.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 3»5-Di;jod-4-(3i 5-di j od-4-hydroxy-phenoxy )-ben«ylalkohol
ausgehend von 3t S-erhalten.
Beiapiel 23: ^t5-Di.1od~4-(3~jod~4-methoxy-phenoxy)-phenäthylalkohül.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 3f5-Dijod-4-(3-;jod-4-methoxy-phenoxy)-phenäthylalkohol aurgellend
von 315-Di3od-4-( ;-jod-4-methoxy-phenoxy)-phenylessigsäure
erhalten.
Beiapiel 24:
3-/5|5-Dijod-4-(3-3od-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-propanol-(l)*-
dipropionat.
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode wurde 3-£ 3f5-Dijod-4-(3-jod-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-propanol-(l)-dipropionat
ausgehend von 3-/5,5-Dijod-4-(3-,1od-4-hydroxyphenoxy)-phenyl7-propanol-(l)
und Propionnäureanhydrid erhalten.
4-/515-Di j od-4-(3,5-di j od-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7 -
butanol-(l)-dibutyrat.
Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode
BAD ORIGINAL
909851/1766
wurde A-Z 3,5-Di;jod-4-(3,t>-Di,jod-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7^butanol-(l)-dibutyrat
ausgehend von A-[ 3,5-Dijod-4-(315-di
j od-^-hydroxy-phenoxy-pheny^-butanol- (1) und
Buttersäureanhydrid erhalten.
3. '-P-Di jod-4-( 2,3»5* 6-tetraäthyl-4-propoxy-phenoxy)-
phenät^vl alkohol.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode '•urde 3t5-Dijod-4-(2, ^,59 6-tetraäthyl-4-propoxy-phenoxy)-phenäthylalkohol
ausgehend Ton 3f'5-Dijod-4-(2,3,5,6-tetraäthyl-4-propoxy-phenoxy)-phenylesei£;Fäure
erhalten.
3-/* 3»5-Di jod-4-(2,3«^·6-tetraprop,1-4-butoxy-phenoxy)-phenyl7-propanol-(l).
Nach der in Bei^:iel 1 beschriebtnrn Methode
vurde 3-£ 3,b-DiίοΊ-4-(2,5ι5»6-ΐβίΓΗρΓθρν1-4^·3ΐοχν-phenoxy)-phenyij-propanol-(l)
aus, eh'-nd vor. 3-.£ 3f >Di
jod-4-( 2, 5, i?»6-tetrapropyl-4-butoxy-|.henoxy )-phenyl7-propioneäure
erhalten.
Beispiel 28; 4-£515-Di J od-4-(2,3,5» 6-tetrabutyl-4-hydroxy-phenoxy)-
phen.vl7-butanol~
Nach er in Bei; pi el 1 beschrieb nen Methode vurde 4-2* 3,5-Dijod-4-(2,3,5,6-tetrabutyl-4-hydroxy-
909851/1766
phenoxy)-phenyl_7-butanol-(l) ausgehend von 4-/~3t5-Di;Jod~
4-(2,315»6-tetrabutyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7«butterBäure
erhalten.
?\5-DiJod-4-(3»b-diehlor-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthyl--
alkohol.
Nach der in Beispiel i beschriebenen Methode wurde 3i5-Dijod-4-(3i5-dichlor-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthyl
lkohol ausgehend von 3»5-Dijod-4-(3,5-dichlor-4-hydroxy-phenoxy)-phenylessigsäure
erhalten.
Beispiel 30:
3-/~ 3# i3-Dijod-4-(3, b-difluor-4-hydroxy-phenoxy)-phonyl7-
3-/~ 3# i3-Dijod-4-(3, b-difluor-4-hydroxy-phenoxy)-phonyl7-
propanol-(l).
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 3-£ 3»5-Dijod-4~(3»j-difluor-4-hydroxy~phenoxy)-pheny]7-propanol-(l)
aue;vehend von 3-/"3»5-Dijod-4-(3i^-
dufluor-4-hydroxy-phc-noxy)-ph^nyl7-propionsäure erhalten.
4-/5.5-Di 1 od-4- (315-fiibrom-4-hydroxy-phenoxy) -phenyl7-
butanol-(l).
NiCh der in Beispiel 1 beschriebenen Methode
wurde 4-/~3,5-M3o'i-4-(3,5-dibrom-4~hydroxy-phenoxy)-phenyi7-butanol-(l)
ausgehend von 4-/~3,5-Di;jocl-4-(3,5-dibrom-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl
-buttersäure erhalten.
909851/1765
BAD ORIGINAL
Beispiel 52:
5«5-Dljod-4-(5-Jod-4-hydroxy-phenoxy)-benzylalkohol.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 3»5-Dijod-4-(3-jod-4-hydroxy-phenoxy)-benzyl alkohol
ausgehend von 3»5-Dijod-4-(3-jod-4-hydroxyphenoxy)-benzoesäure
erhalten.
Beispiel 35:
3.5-DJ.1 od-4- (4-hydroxy-phenoxy)-bengylalkohol.
Mach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 3,5-Di j od-4-(4-hydroxy-phenoxy)-benzylalkohol·
ausgehend von 3,5-Dijod-4-(4-hydroxy-phenoxy)-benzoe säure
erhalten. Die Verbindung schmolz bei 173 - 174,5°.
Analyse!Berechnet fUr C1V5H10I2O5: C, 33,35? H, 2,15; I, 54,23;
gefunden : C, 33,33; H, 1,97; I, 54,17.
Beispiel 34:
5»5-Pijod-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzylalkohol.
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde 3,5-Dijoü-4-(4-methoxy-phenoxy)-benzylalkohol
ausgehend von 3,5-Dijod-4-(4-methoxy- henoxy)-benzoeHäure
erhalten.
Beispiel 55:
5, y-Pi f~j od-4- (515-di j od-4-hydroxy-phenoxy) -b enzylalkohol..,
Wach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode
wurde 3,5-Di jod-4-(3,5-di j od-4-hydroxy-phenoxy)-benzyl-
9098S1/176B
alkohol ausgehend von 3»5-Di;jod-4-(3,l5-di;)od-4-hydroxyphenoxy)-benzoesäure
erhalten. Die Verbindung schmolz bei 220,5 - 221,5°.
Analyse: Berechnet für C15HgI4U5; C, 21,6ü; H 1,12; I, 70,52.
gefunden : C, 21,y7; H, 1,27; I, 70,11.
3,5-Di:Jod-4-(3,5-difflsthyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthyl -
acetat.
3,5-Dij od-4-(3,5-dimethyl-i-hydroxy-phenoxy)~phenäthylacetat
wurde hergestellt nach de-n in J. Biol.Chem. 235.
3292 (I96u) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von
3»5-Dimethyl-4-i&Ethoxy-phenol anstelle von p-Methoxyphenol.
Beispiel 37;
2-^5,5-Dij'd-4-(4-hydroxy-phenoxy)-phenyl/-butanol-(l).
2-^5,5-Dij'd-4-(4-hydroxy-phenoxy)-phenyl/-butanol-(l).
2-/~ 3,5-1'i j od-4- (4-hydroxy-phenoxy) -phenyljbutanol-(l)
wurde hergestellt n\ch dem in J. biol.Chem.235 ,
32j2 (I960) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von
2-(4-Hydroxy-phenyl)-butyrat anstelle von 4-Hydroxyphenylacetat.
^ft>~Dijod-4-(3,5-dimethBvl-4-butyriylpx.y-phenoxy)-phen -»
äthylal ^ohol.
3,5-Di j od-4-(3,5-dime thyl-4-butyryloxy-phenoxy)-phenäthylalkohol
wurde nach der in Beispiel 1 beschriebenen
BAD ORIGINAL
909851/1765
Methode hergestellt durch Umsetzung von 3»5-I>ijod-4-(3f5»dimethyl-4-hydroxy-phenoxyJ-phenvlessi&säure
mit Buttersäureanhydrid und Reduktion-des Reaktionaproduktes
mit Diboran.
Beispiel 39
ι
3.5-Dijod-4-(3t5-dimethyl-4-methoxy-phenoxy)-phenathyl -
acatat.
315-M. j od-4-(315-dimethyl-4-methoxy-phenoxy)-phenäthylaoetat
wurde hergestellt durch Umsetzung von 3»b-Dijod-4-(3ib-dimethyl-4-methoxy-phenoxy)-phenäthyl alkohol
mit Acetanhydrid.
^ t ^)-DiJod~4-(? 15-dimethyl-4-hydroxy-phenox.v )-»phen -
athylphoBphqt.
3»5-Di 3 od-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthylphosphat
wurde erhalten durch Umsetiung von 1 Molft-iuivalent 3,5-Dijod-4-(?,5-di!i,ethyl-4-baty yloxyphenoxy)-phenäthylalkohol
mit etwa 2 Molä^uivalenten 2-CyanäthylphoEphat bei 25 in Gegenwart von wasserfreiem
Pyridin und etwa 8 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid
und Hydrolyse des Reaktionsproduktes durch ca. 2-8tUndige Umsetzung mit Lithiumhydroxyd bei ca. 100 ,
909851/1765
3»5-Dijod-4-(31 5-dimethyl-4-acetoxy-phenoxy)-phenäthyl -
phosphat«
3»5-Dijod-4-(3, · -dimethyl-4-acetoxy-phenoxy)-phenäthyl-phosphat
wurde erhalten durch Umsetzung von 3»5-Diiod-4-(3»5-dimethyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthyl phosphat
mit Acetanhydrid.
3i5 -Bijod~4-(3i^-dimethvl-4-methoxy-phenoxy)-phen -
äthyl-phosphat.
3»5-Di j od-4-(;-, 5-dimethyl-4-methoxy-phenoxy )-phenäthyl-phosphat
wurde erhalten durch Umsetzung von 1 Moläquivilent 3· 1J-Di;)od-4-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenoxy)-phenäthylenalkohol
mit etwa 2 Moläquivalenten 2-Cyynäthylphoephat bei 25 in Gegenv^rt von wasserfreiem tyridin und etwa 8 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid
und HydrolyRe des Reaktionsproduktes
durch ca. 2-sti3nditie Umsetssunt mit Lithiumhydroxyd
bei ca. 100°.
BAD ORIGINAL
909851/1765
Die Atheroeklerose ist gekennzeichnet durch Ablagerung
degenerierter fette an den Arterienwänden; der dazu führende
Mechanismus 1st noch nicht aufgeklärt. Es wurde jedoch beobachtet, daß bei Menschen wie auch bei Tieren, mit Atherosklerose
eine Hypercholestäremie vorliegt. Die Hypercholestäremie geht
im wesentlichen auf überschüssiges Cholesterin im Blutserum
zurück. Während die Ursachen der Hypercholeetäremie und die Rolle, die sie bei der Atherosklerose und ähnlichen Krankheitserscheinungen spielt, noch nicht restlos aufgeklärt sind,
bemüht man sich bereits intensiv damit, den Cholesterin spiegel im Blut und Gewebe au senken bei Krankheltser scheinungen,
die mit einem hohen Cholesterlnspiegel verknüpft sind. Ks ist seit längerem bekannt, daü bestirnte
substanzen wie Sitosterin, Maisöl und NiKotinsäure in der
Lage sind, len Cholesteringehalt im Blut und Gewebe etwas
zu senken, entweder indem sie in die Absorption des von aussen mit der Nahrung zugeführten Cholesterins feingreifen
oder indem sie die Ausscheidung des Cholesterins erleichtern. Das Hauptinteresse liegt jedoch heute bei Substanten,
die in die Produktion des endogenen Cholesterins in der
Leber einzugreifen in der Lage sind und dadurch eine wirksamere Steuerung des Cholesterinspiegels erlauben.
909851/1768
Es wurde gefunden, da3 die erfindunfcßgemaß
erhältlichen Verbindungen der Formel I in der Lage sind, den Cholesterin^ehalt im Blut und Ge ebe merklich herabzusetzen
durch Krhöhung von Abbau und Ausscheidung dee
Cholesterins im Körper.
Es wurde ferner gefunden, da:3 auch die (4-Ph-noxy-'5,5-dijod-phenyl)--ilk-ncarbonsäuren
der Formel III den Cholesteringehalt von Blut und Gewebe zu senken in der
Lage sind.
Die Dosierung der wirkstoffe, d.h. der (4-Phenoxy-3,b-dojod-phenyl)-alkanole ;iiuß von Pail zu
Fall Je nach iilter und Ge* icht dee latienten (oder dos zu
behandelnden Tieres), Ansprechbarkeit durch Medikamente,
Schwere des zu behandelnden iV-lles und Verabreichun sform
bestimmt werden. Einzel dos en zwischen etwa 0,5 und 500 rrg
aktivem Bestandteil kommen in Frage, vorzugsweise ^ibt
man etwa 2 bis 50 mg 1 bie 4 mal pro Tag. 'iir- V^rab reichung
an menBchliche Patienten sollte nur nach Angaben eines Arztes erfolgen. In der Veterinärmedizin kann mit
einer Dosierung jeweils nach Gewicht gearbeitet werden.
Die vorstehend genannten Wirkstoffe können mit ergänzenden Stoffen semistcht werden, durch die vorteilhafte,
auf die jeweils vorliegende Situation abgestimmte Kombinationen von Eigenschaften erzielt werden. Derartige
909861/1786.
Stoffe sind α.B. andere hypoeholesterämische Mittel wie
22,25-DiaÄO-Cholestanol, das D-Isomer von 5§'->,3'-Trijod-thyronin und thyroxin-ähnliche Verbindungen, wie
Natrium-L-thyroxin und Natrium-1)-thy Oxin; Glucocorticoide
wie Hydrocortison, Prednisolon, 6u-Fluorpredni8olon und
öu-Methylprednisolon; Antikoaguliermittel wie Heparin,
2-Diphenylacetyl-l, 5-ind- ndion, Polyäthyleneulfonat und
Dicumarin oder dessen Derivate? Vitamine wie Nikotinsäure, Ascorbinsäure, Tocopherole, Vitamin K« und Pyridoxin -hydrochloridj Oestrogene vie Oestradiol und Äthjmyl -östradiol ι Androgene wie Testosteron, Methylt-iStosteron und Fluoxnfisteron; öemii-che von Oestrogonen und
Androgen wie Oestradiol und Testosteron;' ungesättigte
Fettsäuren oder Ester davon wie Sonnenblumenöl, Lecithin,
Maisöl, Linolensäure oaer deren Ester, Antibiotika wie Neomycin; Ionenaustauscherharze wie Cholestyramin;
Analgetica wie Aspirin; hyoglyceraiKche Mittel wie
Tolbutamid; mit der Synthese oder dem Metabolismus des Cholesterin in Zusammonhang stehende Verbindungen wie
tt-Phenylbuttersäure, u-p-Biphenylbuttersäure und
a-(p-Chlor-phenoxy)-isobuttersäureäthylester; lipotrope
Mittel wie Cholin und Inosit; Aminosäuren vie dl-Methionin, Taurin und Glycerin; Sterine wi c i;ito8terin und andere
909851/1986
Pflaneensterine; Diuretiea wie Äthoxaeolamld, Aoetacolamid
und Hydroohlorthiaeidj anorgxigene Mittel wie Amphetaminj
oardiovasouläre Mittel (einschließlich Vasodilatoren und
hypotensive Mittel) wie Chlorisondamin-chlorid, Hexamethonium-chlorid
und Pentaerythrit-tetranitrat. Die Menge dieser Zusatzstoffe in einer Dosis-HAnheit der erfindungegemäßen
Mittel sollte die normale Einzeldosie dieser Stoffe nicht übersteigen.
Zur Verabreichung an Säugetiere und Vögel werden die erfindungsgemäß erhältlichen Wirkstoffe
sveckmäßiborweise in !tabletten, Pillen, K-pseln,
Pulver, Oblaten, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder buspeneionen in wässrigem oder öligem Medium,
orale wässrige oder öli&e Dispersionen einschließlich
Sirups und Elixiere oder dgl. eingearbeitet.
Zur Herstellung fester Zusammensetzungen wie Tabletten mischt man den Wirkstoff mit einem Üblichen
Träger wie Maisstärke, Lactose, Dicalciumphosphat, Talk, Stearinsäure, Calciumstearat, Oummisäure o<1er funktionell
ähnlichen Materialien. Die Tabletten oder Pillen können söhichtförmig aufgebaut sein, falls eine längere oder
veraögerte Wirkung oder eine bestimmte Reihenfolge der
Wirkung verschiedener Bestandteile angestrebt wird. Die
909851/178S ßAD
Tabletten können *.B. ein Medikament im Innern enthalten, das
von einem «weiten umhüllt ist. Die zwei Beatandteile können
durch eine enter!sehe Schicht voneinander getrennt sein, die
im Magen nicht abgebaut wird, so daß die innere Wirkkomponente unbeschädigt in den Barm gelangt· Zur Bildung
dieser enterischen Schicht eignen sich zahlreiche Substanzen, wie polymere Säuren oder Gemische von polymeren
Säuren und Schellack, bchellack unu Cetylalkohol, Celluloseacetatphthalat
(β.U.S. Patent 2.196.768) und dgl. Ein besonders vorteilhaftes Material b steht aus einem styrol-Malein^äurecopolymer
im Gemisch mit anderen Stoffen, die zur Erhöhung der enterischen Eigenschaften beitragen.
Flüssige Verabreichungsformen der erfindungsgemäß erhältliehen Stoffe sind wässrige Dispersionen, geeignet,
aromatische Sirups, Emulsionen oder Suspen ionen mit eßbaren Ölen wie Maisöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl,
Soyabohnenöl und dgl. !fixieren und ähnlichen pharmazr-utischen
'trägern. Geeignete Di^pergier- oder Suspendiermittel
zur Herstellung wässriger Suspensionen sind synthetische und natürliche Gummir·, me Traganth, Gummi arabicum, Alginate,
Dextran, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine u.dgl.
Bei der Herstellung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen verwendet man zweckmäßigerveise übliche Kon-
909851/1786
servierungsmittel, Puffer, isotonische Mittel und Suspendiermittel*
Geeignete Konservierungsmittel Bind z.B. Chlorbutanol, Myrietyl-S-picoliniuiachlorid, Benzylalkohol, Methyl- und
Propylarabene und Natrium-äthylmercuri-thiosalieylat·
Kaliumchlorid stellt ein bevorzugtes isotonischee Mittel dar·
Geeignete suspendiermittel sind z.B. Polyäthylenglyool 4000 und
6000, Polyvinylpyrrolidon, Dextran, Methylcellulose und oberflächenaktive Mittel, wie Polyeorbat 80.
Der Ausdruck "Dosis-Einheit" bezeichnet hier physikalisch diskrete Einheiten, die sich als SLnzeldosen
zur Verabreichung an menschliche Patienten eignen, wobei jede Einheit eine bestimmte Ment,e an aktivem Material enthält,
die zur Erzielung des ge^-rünschten Kffekts berechnet ist.
Die Dosierung wird vorgegeben und ist direkt abhängig von (a) den Eigenschaften des aktiven Materials und dem speziell
zu erzielenden therapeutischen Effekt, (b) von den durch die Formulierung des Materials zu für di ϊ Humanmedizin geeigneten
Zusammensetzungen gesetzten Grenzen.
Geeignete Dosierungsformen sind Tabletten, Kapseln,
Pillan, Pulverpäckchen, Oblaten, Teelöffel, isslöffel» Ampullen
und dergl.
Im folgenden werden einige Beispiele für erfindungagemäß
erhältliche Wirkstoffe enthaltende Arzneimitteleubereitungen gegeben«
BAD ORIGINAL
909851/1765 .
10.000 Kompretten, von denen jede 4 mg 3,5-Dijod-4-(3»5-dimethyl-4~hydroxy-phenoxy)-phenäthy1alkohol enthält,
«erden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
3,5-Dijod-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthylalkohol; 40 gm
Wirkstoff und Dicalciumphosphat werden gut gemischt, mit
einer 7»5 #-igen Lösung von MethylcelluToae in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit 2,4 mm Naschenweite gegeben
und bei 50° getrocknet. Das trockene Granulat wird duroh ein
Sieb nit 1,4 mm Haschenweite gegeben, sorgfältig mit Talk und Stearat gemischt und gepreßt.
Erwachsenen werden bei Hypercholesterämie 1-2 Tabletten 4 mal tätlich oral verabreicht.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel I werden unter Verwendung von 500 g Wirkstoff Kompretten mit je 50 mg
3,5-Dijod-4-(3»5-dimethyl-4-hydroxy-phenoxy)-ph«näthylalkohol hergestellt.
909851/1765
Erwachsenen wird dreimal täglich eine Tablette bei Hypercholesterämie
verabreicht.
Beispiel III: Harte G-elatinekapseln.
1000 harte Uelatinekapeeln mit ein; ra Geholt von
je 1 mg 3»5-Dijcd~4-(3»5-dimethyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthylalkohol-diacetat
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
3,5-Di jod-4-(-j, t)-dimethyl-4-
hydroxy-phenoxy) -pherjäthylalkohol-
diacetat; 1 gm
Stärke , feetiocknet; 150 grn
Calciumstearit; 2 gm
Talk; 3 gm
Stärke, Talk und Stc-arat werden gut gemiKoht, wonach das
315-Di j od-4- (3»i3-dimethyl-4-hydroxy-phenoxy) -phenäthylalkohol
diacetat dem Gremi«oh einverleibt wird. Eb wird nochmals
gut gemischt und in zweiteilige (relatinekapseln eingefüllt.
Krwachaenen werden zur heduktion des Choleeterinspiegels
3-6 Kapseln täglich verabreicht.
Beispiel IV: Harte Gelatinekapseln.
Nach der Arbeitsweise von Beifipil III, jedoch
unter Verwendung von 250 g Wirkstoff und von 30 g stärke
909861/17» BAD0R,g.nal
werden harte Gelutinekapseln mit einem (xeh^lt von 250 mg
3>5-Dijod-4-(3»5-dimethyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthvlal
oholdiacetat hergestellt.
Erwachsenen wird gegen iiypercnoleeteräinie 1 Kapsel
pro Tag verabreicht.
Bei si-i el Vt reiche (felatinekapseln.
lOÜü weiche (JeIa fcinek.opeeln, η thai tend je 50 mg
4-fJ15-Dij od-4-(3»v-di j od-4-hydroxy-ph■noxy)~phenyl7-butanol-(l)
und Mhisöl werden ue folgenden Ingredienzien hergestellt:
hydroxy-phenoxy)-phenyl7-butanol-(l) 50 gm
Maisöl q.n.
Man stellt eine ;;leichmä/3ige Diaperäion des Wirkstoffs in
Maisöl her und füllt diese in üblicher Weine in weiche
Gelatinekapssln ε-in.
- : rwßchsene erhalten asur Behandlung von Hypercholeaterämie
2 Kapseln pro Tag.
Beispiel VI: »Jäasri^e orale suspensionen.
e viäasrige öuspension zur oralen Verabreichung
mit IOD mg '5-[ 3,5-Dijod-4-(3-jod-4-hydroxy-phenoxy)-ph^n.,l/-propanol-(l)
,je 5 ml T,ird aus folgenden Bestandteilen
hergestellt:
90985 1/176S bad
3-/~ 3,5—Di «jod-4- (3-,1od-4-hydroxy-phenoxy )-phenyl/-prop'-inol-£l)
; · 200 gm
Methylparaben UiJP ; 7,b gm
Propylparaben Ubl·-; 2,5 gm
Saccharin-Natrium; 12,5 gin
Natriumcyclamat; 2,"-J gm
Glycerin; 3000 ml
Tragacanth-Pulver ; 100 gm
Oran£,enölaroina; 10 gm
F.D. und C. Oranfce-b'arbstoff; 7,5 g;n
Deionisiertes wa-s-.-r zum AurfUllen auf 10.000 ml.
Erwachs tieti . ird gegen Hypercholesterämle
1 Tec-löffel pro Ta^ gegeben.
1 Tec-löffel pro Ta^ gegeben.
Beiapiel VII.» Injizierba-e wäBsrige suspension.
Au« fol^enrten liestanf.teiL«n i:ird ein
dienuedium erhalten:
dienuedium erhalten:
Polyäthylenglyool 40üü; Kaliumchlorid;
Polysorbat 80; Methylparaben;
Propylparaben;
Wasser (Reinheit für Injektion) zum Auffüllen auf
| 30 | gm | |
| 11 | ,2 | gin |
| 2 | gn | |
| 1, | 8 | gra |
| 0, | 2 | gm |
| 1000 | ml. |
BAD ORIGINAL.
909851/1765 ·
Die Farabene «erden zu einem H uptteil des aasers zugesetzt
und darin unter Rühren und Erwärmen auf 65 iielöst. Die resultierende
Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach die restlichen Bestandteile zugesetzt werden. Dann wird mit
dem Rest Wasser aufgefüllt und die Lösung durch Filtrieren
sterilisiert. Der sterile Träger wird mit 50 g 5-^~3,5-DiJod-4-(3-jod-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl7-propanol-(l)
gemischt, das rorgängig auf eine Teilchengröße von weniger
als ca. 10 iiicron zerkleinert und mit Äthylenoxyd-Gas sterilisiert
worden ist. Das Gemisch passiert eine sterile Kolloidmühle und vird unter aseptischen Bedingungen in Ampullen gefüllt.
Ein Milliliter dieser suspension enthält 50 mg Wirkstoff. Die Suspension wird bei Hypereholeisterämie
intramuskulär injiziert in Dosen von 1 ml.
Bei8Piel VIII; Komprimierte Tabletten.
10.000 labletten für orale Anwendung mit einem
Oehalt-von je 2 mö ' 3»5-Dijod-4-(3,5-dimethyl-4-hydroxyphenoxy)-phenäthylalkohol
werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
909851/176 5
3,5-Di i od-4- (3, t>-dimethyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenäthylalkohol;
20 gm
Vitamin Bg ; 5 gm
Nicotinsäure; 3000 gm
Ascorbinsäuref 500 gm
Zweibaeiscb.eeCaIoiumphosphat; 600 gm
Talk; 150 gm
Methyl cellulose UiSi- (15 cps); 175 gm
Stärke; 375 gm
Magneeiumatearat; 10 gm
Alle Komponenten bis auf die beiden letzten werden gut gemischt und mit Wasser granuliert. Dem trockenen Granulat
werden die Gleitmittel, Stärke und Stearat zugegeben,
worauf zu Tabletten verpreßt wird.
Bei der Behandlung von Hyperoholesterämie werden
4 mal täglich 2 Tabletten verabreicht.
BAD ORiGlNAL
909851/1765
Claims (1)
- Patentanspruch:!erfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formelin der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe einer Alkancarbonsäure mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, und Rp Wasserstoff, Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder H<logenatome sind, R* und R, Wasserstoff oder Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellen, Rp- 'vasserstoff, einen Phovphonorest oder die Acylgruppe einer Alkancarbonsäure mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und η eine ganze Zahl von 0-3 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dafl man eine Verbindung der allgemeinen Formel0 -\ ,V (C_Hin der Ii, R·, , R?, R·», R^ und η die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur »wischen -20° und 50° mit Diboran reduziert und gegebenenfalls das bo erhaltene Alkenol acyliert oder es durch Umsetzung mit90 985 1/1765 BAD ORIGINALetva 2 Moläquivalenten 2-Cyanäthylphosphat bei etwa 25 in Gegenwart von wasserfrei ein Pyridin und etwa 8 MolMquival unten Dicyclohexylearbodiimid und alkalische Hydrolyse des so erhaltenen Produktes bei etwa 100° in ein Pho-.phöt überführt.Für The Upjohn Company8AD ORIGINAL909851/1765 .
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Family Applications (1)
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-
1964
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