CH652929A5 - Pharmazeutisches praeparat zur regulierung der konzentration an calcium im serum von menschen und warmbluetigen tieren und peroxylactone. - Google Patents
Pharmazeutisches praeparat zur regulierung der konzentration an calcium im serum von menschen und warmbluetigen tieren und peroxylactone. Download PDFInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat zur Regulierung der Konzentration an Calcium im Serum von Menschen und warmblütigen Tieren. Insbesondere soll mit dem erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparat eine Senkung der Konzentration an Calcium im Serum von Menschen und warmblütigen Tieren erreicht werden.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein neues 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-peroxylacton. Diese neue Verbindung kann als Wirkstoff in den erfindungsgemässen Präparaten eingesetzt werden.
Das la,25-Dihydroxycholecalciferol, das la-Hydroxy-cholecalciferol, das la,24-Dihydroxycholecalciferolund ähnliche Verbindungen wurden beispielsweise bisher verwendet, um krankhafte oder unerwünschte Zustände zu behandeln, wie beispielsweise Osteoporose, nämlich einen Mangel an Knochengewebe, bzw. eine unzureichende Bildung von Knochengrundsubstanz, oder Osteomalazie, nämlich eine sekundäre Störung der Knochenbildung infolge mangelhaften Einbaus von Mineralstoffen in das gebildete Eiweissknochengrundgerüst oder ähnliche derartige Krank-heitszustände. Diese bisher bekannten Verbindungen bringen jedoch das Risiko mit sich, dass sie krankhafte Nebeneffekte hervorrufen, wie zum Beispiel Hyperkalzämie, nämlich eine Erhöhung des Calciumspiegels im Blut und ähnliche Erscheinungen, wenn sie in grösseren Dosierungseinheiten verabreicht wurden.
Das Präparat Calcitonin ist ein bekanntes Medikament zur Behandlung von Hyperkalzämie und ähnlichen krankhaften Zuständen, es weist jedoch den Nachteil auf, dass es nicht oral verabreicht werden kann.
In jüngster Zeit wurde das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton aus dem Serum von Ratten isoliert und es wurde chemisch identifiziert und zwar als neues Abbauprodukt von la-Hydroxyvitamin-D3 oder la,25-Dihydroxyvit-amin-D3. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichungen in Arch. Biochem. Biophs. 204, Seiten 387-391, 1980, bzw. in FEBS LETTERS, 134, Seiten 207-211,1981 verwiesen.
Auch das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton wurde aus dem Serum von Kücken, Ratten oder Schweinen isoliert und es wurde ebenfalls identifiziert. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichungen in Biochemistry, 18, Seiten 4775-4780,1979, sowie in Biochemical and Biophysi-cal Research Communication, 89, Seiten 286-293,1979 und in Biochemical and Biophysical Research Communication, 93, Seiten 149-154,1980 verwiesen.
Bezüglich der biologischen Aktivität dieses 25-Hydroxy-vitamin-D3-26,23-lactones wird in der Veröffentlichung International Publication Number WO 81/500045 erläutert, dass das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton an Ratten verabreicht worden war, die mit einer Nahrung gefüttert worden waren, die zu geringe Mengen an Vitamin-D3 enthielt. Die Bestimmung der Konzentration an Calcium, das in dem Serum enthalten war, wurde 12 Stunden nach der Verabreichung des Wirkstoffes durchgeführt und dieser Test zeigte, dass das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton die Konzentration an Calcium in dem Serum steigerte und es wurde in dieser Veröffentlichung dementsprechend festgestellt, dass das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton eine pharmakologische Aktivität besitzt, die ähnlich derjenigen von Vitamin-D
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ist, nämlich dahingehend, dass sie die Mobilisierung des Calciums in den Knochen hervorruft.
Bezüglich das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacto-nes wurde bisher noch kein Bericht über seine biologische Aktivität veröffentlicht, der auf irgendwelchen konkreten pharmakologischen Daten beruht.
Nach einer genauen und lang andauernden Untersuchung bezüglich der biologischen Aktivität von 25-Hydroxy-vitamin-D3-26,23-lactonen wurde im Zuge der Arbeiten, die im Zusammenhang mit der Entwicklung des Erfindungsgegenstandes durchgeführt wurden, nun überraschenderweise gefunden, dass dann, wenn man ein 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton an solche Ratten verabreicht, die keine ausreichenden Mengen an Yitamin-D3 erhalten, und die Konzentration des Calciums im Serum 48-96 Stunden nach der Verabreichung bestimmt, der Calciumspiegel in dem Serum wesentlich tiefer liegt, als dies den Erwartungen entspricht.
Es wurde ferner festgestellt, dass das la,25-Dihydroxy-vitamin-D3-26,23-lacton den Calciumspiegel in gleicher Weise vermindert. Ausserdem wurde jetzt das 25-Hydroxyvit-amin-D3-26,23-peroxylacton als neues Abbauprodukt isoliert und seine Struktur wurde aufgeklärt und es zeigte sich, dass diese neue erfindungsgemässe Verbindung den Calciumspiegel im Serum in der gleichen Weise reduziert.
Die vorliegende Erfindung wurde auf Basis der oben erwähnten Tatsachen entwickelt und es wurden so unerwartete Vorteile erzielt.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein pharmazeutisches Präparat zur Regulierung, insbesondere Senkung, der Konzentration an Calcium im Serum von Menschen und warmblütigen Tieren, wobei dieses Präparat dadurch gekennzeichnet ist, dass es als Wirkstoff ein 25-Hy-droxyvitamin-D3-26,23-lacton, bzw. -peroxylacton der folgenden Formel I
enthält, worin
R für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht und
X die Gruppe -O- oder -O-O- bedeutet.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung 25-Hy-droxyvitamin-D3-26,23-peroxylactone der Formel Ia oh
Ia in welcher
R für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht und
X' die Gruppe der Formel -O-O- bedeutet. 5 Die erfindungsgemässen Präparate können eingesetzt werden, um den Calciumspiegel im Serum zu vermindern. Sie sind geeignet, eine Hyperkalzemie, nämlich einen zu hohen Calciumgehalt im Serum und ähnliche unerwünschte Zustände zu behandeln, die dadurch hervorgerufen wurden, io dass das la,25-Dihydroxycholecalciferol und ähnliche Verbindungen verabreicht wurden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate, welche mindestens einen Wirkstoff der Formel I enthalten, weisen im allgemeinen zusätzlich einen Gehalt an einem 15 pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial auf.
Die vorliegende Erfindung sei nun anhand der Figuren näher erläutert.
Fig. 1 zeigt den Einfluss des 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactones auf den Eingeweide-Calciumtransport, bzw. 20 den Calciumtransport im Darm.
Fig. 2 zeigt den Einfluss des 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactones auf die Konzentration des Calciums im Serum.
Die Fig. 3 und 4 zeigen den Einfluss des la,25-Dihydro-25 xyvitamin-D3-26,23-lactones auf den Calciumtransport in den Eingeweiden, bzw. im Darm (siehe Fig. 3) und die Konzentration des Calciums im Serum (siehe Fig. 4).
Die Fig. 5 und 6 zeigen den Einfluss des 25-Hydroxyvit-amin-D3-26,23-peroxylactiones auf den Calciumtransport in 30 den Eingeweiden, bzw. im Darm (Fig. 5) und auf die Konzentration des Calciums im Serum (Fig. 6).
In der Folge werden nun bevorzugte Ausführungsarten der Erfindung beschrieben.
Die 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone, bzw. -peroxy-35 lactone, die in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten als Wirkstoff verwendet werden, weisen die weiter vorne angegebene Formel I auf, in welcher
R für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht und
40 X die Gruppierungen der Formel -O- oder -O-O-
bedeutet.
45 Diejenigen 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone, in welchen X in der Formel I für die Gruppe der Formel -O- steht, weisen also die folgende Formel Ib
(lit)
60.ho r auf, wobei in dieser Formel Ib R für ein Wasserstoffatom 65 oder eine Hydroxylgruppe steht. Als Beispiel für derartige Lactone der Formel Ib seien das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton und das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton genannt.
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Das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton ist eine in der Literatur beschriebene Verbindung und sie wird aus dem Serum von solchen Ratten, Kücken, Schweinen und ähnlichen Tieren isoliert, die zu grosse Mengen an dem Vitamin-D3 erhalten hatten und dieses Lacton wurde als Abbauprodukt des genannten Vitamines identifiziert (siehe die Veröffentlichungen in FEBS LETTERS, 134, Seiten 207-211, 1981 und in Biochemistry, 18, Seiten 4775-4789,1979, sowie in Biochemical and Biophysical Research Communication, 89, Seiten 286-293,1979).
Die fragliche Verbindung der oben angegebenen Formel I kann auch mit Hilfe einer chemischen Synthese erzeugt werden. Es gibt einige bekannte Arbeitsverfahren, die hiezu angewandt werden können, beispielsweise dasjenige, bei dem die Verbindung der Formel I erhalten werden kann, indem man eine Aldehydverbindung der folgenden Formel II
•CHO
AcO
mit Aceton umsetzt, wobei man die entsprechende ß-Hydro-xyketon-Verbindung erhält, worauf dann eine Cyanohydrin-Synthese folgt. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung in Tetrahedron Letters, 21, Seiten 4667-4670, 1980 verwiesen.
Ein anderes Herstellungsverfahren besteht darin, dass man eine Aldehydverbindung, die aus Ergosterol erhalten wurde als Ausgangsmaterial einsetzt. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung im Journal of Orga-nic Chemistry, 46, Seiten 3422-3428,1981 verwiesen.
Das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung 25 und auch in der Stellung 23 und in den Wirkstoffen, die in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten enthalten sind, kann sowohl die Stellung 25 als auch die Stellung 23 entweder in der R-Konfiguration oder in der S-Konfigura-tion vorliegen oder es kann eine Mischung aus der R-Konfiguration und der S-Konfiguration in irgend einem willkürlichen Mischungsverhältnis vorliegen. Von all diesen Verbindungen ist die natürlich vorkommende Art, nämlich das 23 (S), 25(R)-25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton besonders gut geeignet, und zwar aufgrund seiner wünschenswerten physiologischen Funktionen. Es wird deshalb bevorzugt in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten als Wirkstoff eingesetzt.
Das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton ist ebenfalls eine in der Literatur bereits beschriebene Verbindung. Sie wird aus dem Serum von Ratten oder Hunden als Abbauprodukt isoliert, das aufgrund einer Verabreichung von la-Hydroxyvitamin-D3 oder la,25-Dihydroxyvitamin-D3 gebildet wurde. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung im Arch. Biochem. Biophs., 204, Seiten 387-391, 1980 verwiesen.
Man kann das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton aber auch herstellen, indem man das 25-Dydroxyvitamin-D3-26,23-lacton mit einem Homogenisat aus Kückennieren bebrütet. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung in FEBS LETTERS, 134, Seiten 207-211, 1981 verwiesen.
Man kann das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton jedoch auch mit Hilfe chemischer Syntheseverfahren herstellen. Man kann es synthetisch aus einem Material herstellen, welches ein Ergosterol-Derivat ist, bei dem sich eine Hydroxylgruppe in der la-Stellung befindet, wobei dieses Produkt die folgende Formel III
OH
HO
aufweist. Diese Synthese, ausgehend von dem Ausgangsmaterial der Formel III ist in der Veröffentlichung im Journal of Organic Chemistry, 46, Seiten 3422-3428,1981 beschrieben.
Das erwünschte Endprodukt kann jedoch auch synthetisiert werden, indem man als Ausgangsmaterial eine Aldehydverbindung einsetzt, welche die folgende Formel IV
CHO
AcO
AcO
aufweist. Man arbeitet dabei nach dem Syntheseverfahren, das in der Veröffentlichung in Tetrahedrom Letters, 21, Seiten 4667-4670,1980 beschrieben ist.
Ausserdem kann diese Verbindung synthetisch hergestellt werden, indem man das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton einem la-Hydroxylierungs-Verfahren nach derjenigen Arbeitsweise unterwirft, die im Proc. Nati. Acad. Sei. U.S.A., Band 75, No. 5, Seiten 2080-2081,1978 beschrieben ist.
In der gleichen Weise wie das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton, so hat auch das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Stellung 25 und auch in der Stellung 23 und in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten können entsprechende Wirkstoffe verwendet werden, in welchen in der Stellung 25 und auch in der Stellung 23, entweder eine R-Konfiguration oder eine S-Konfiguration vorliegt oder es können auch Mischungen verwendet werden, die aus einer Mischung der entsprechenden R-Konfiguration mit der entsprechenden S-Konfiguration in irgendeinem Mischungsverhältnis bestehen. Von allen diesen Verbindungen wird vorzugsweise in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten der natürliche Typ, nämlich das 23(S), 25(R)-la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton eingesetzt, weil diese Verbindung eine besonders wünschenswerte biologische Aktivität besitzt.
Diejenigen 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone der weiter vorne angegebenen Formel I, in welchen X für eine Gruppierung der Formel -O-O- steht, weisen die folgende Formel Ia
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auf, in welcher
R für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht.
Als Beispiele für Verbindungen der oben angegebenen Formal Ia seien das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-peroxy-lacton und das la,25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-peroxylac-ton genannt. Diese Verbindungen der Formel Ia sind neue Verbindungen und ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher diese neuen chemischen Verbindungen der oben angegebenen Formel Ia.
Die Verbindungen der Formel Ia besitzen an der Seitenkette die Struktur eines y-Peroxylactones.
Man kann die 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-peroxylac-tone nach den folgenden Arbeitsverfahren herstellen:
Man verabreicht zuerst das Vitamin-D3 oder das 25-Hy-droxyvitamin-D3 an Ratten, Kücken, Schweine, oder ähnliche Tiere in einer toxicologisch zulässigen Dosierung nach irgend einem üblichen Verabreichungsverfahren, wie zum Beispiel durch orale Verabreichung, durch intravenöse Injektion oder durch intramuskuläre Injektion. Anschliessend extrahiert man dann die erwünschte Verbindung aus dem Serum, das aus dem Blut der Ratten, Kücken, Schweine,
oder ähnlichen Tieren gewonnen wurde, und zwar etwa 3 bis 10 Tage nach der Verabreichung der angeführten Vitamine. Die erwünschte Verbindung ist also ein Abbauprodukt, das aus dem verabreichten Vitamin-D3 oder dem verabreichten 25-Hydroxyvitamin-D3 gebildet wurde und man isoliert dann das gewünschte Produkt entweder unter Anwendung der Säulenchromatographie, unter Verwendung von einer Säule, die mit Sephadex LH-20 gefüllt ist oder durch Verwendung einer Hochdruck-Flüssigchromatographie.
Das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-peroxylactone kann als Abbauprodukt des la-Hydroxyvitamin-D3 oder des la,25-Dihydroxyvitamin-D3 nach dem gleichen Arbeitsverfahren gewonnen werden, nach dem die Isolierung und die Extraktion des 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactones stattgefunden hatte.
Von diesen 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactonen sind das 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton und das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton besonders wünschenswert, und zwar vom Gesichtspunkt ihrer pharmakologischen Wirkungsweisen aus und auch aufgrund der chemischen Beständigkeit dieser Verbindungen. Von den genannten Verbindungen ist das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton besonders wünschenswert. Von diesem la,25-Dihydroxyvit-amin-D3-26,23-lacton ist die entsprechende Verbindung mit der Struktur 23(S), 25(R)-la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton, in welcher die Konfiguration von den Kohlen-stoffatomen in der Stellung 23 und in der Stellung 25 die gleiche ist, wie bei dem natürlich vorkommenden Typ, speziell bevorzugt.
Die oben erwähnten 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacto-ne und ihre Derivate haben die Wirkungsweise, die Calcium-
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konzentration in Serum von warmblütigen Tieren einzuregu-lieren und insbesondere die Wirkungsweise, die Konzentration an Calcium im Serum warmblütiger Tiere zu senken. Die in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präpara-5 ten enthaltenen 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone und ihre Derivate gewährleisten ferner eine hohe toxicologische Sicherheit, weil sie Abbauprodukte sind, die in vivo aus warmblütigen Tieren gewonnen werden. Deshalb können die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate in wün-lo sehenswerter Weise eingesetzt werden, um Krankheiten zu behandeln, die aufgrund von abnormal hohen Konzentrationen an Calcium im Serum warmblütiger Tiere hervorgerufen werden. Auch dann, wo man einen möglichen abnormalen Anstieg des Calciumspiegels im Serum warmblütiger Tiere 15 vorhersehen kann, können die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate mit Vorteil eingesetzt werden um zu verhindern, dass ein abnormaler Anstieg der Calciumkonzentration im Blutserum auftritt.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate 20 können in geeigneter Weise angewandt werden um solche Krankheiten zu behandeln, die aufgrund von hohen Cal-ciumgehalten im Blutserum entstehen, und zu diesen Krankheiten gehören beispielsweise eine Hyperkalzämie, die durch die Verabreichung von la-Hydroxyvitamin-D3 oder von 25 la,25-Dihydroxyvitamin-D3 oder von la,24-Dihydroxyvit-amin-D3 oder ähnlicher Verbindungen hervorgerufen wurde oder einer Hyperkalzämie, die aufgrund eines bösartigen Tumors oder aufgrund von Hyperparathyreoidismus, nämlich einer Überfunktion der Epithelkörperchen oder aufgrund 30 der Behcet-Krankheit, nämlich einer Viruskrankheit, die hauptsächlich in Gebiet des östlichen Mittelmeeres auftritt oder ähnlicher Erkrankungen hervorgerufen wird.
Die Zustände, bei denen die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate mit Vorteil verabreicht werden, um-35 fassen solche Fälle, wo gegenüber Vitamin D resistente Patienten, die eine Verabreichung von Vitamin-D3 in grossen Dosierungen benötigen und auch Patienten mit einem bösartigen Tumor behandelt werden sollen, die eine Furcht vor hohen Calciumspiegeln haben.
40 Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate sind in erster Linie vorgesehen um an menschliche Patienten verabreicht zu werden. Sie können jedoch mit Vorteil auch zur Behandlung von warmblütigen Tieren eingesetzt werden, wie zum Beispiel, Schweinen, Rindern, Zeigen, Schafen, 45 Pferden, Hunden, Katzen und anderen warmblütigen Tieren.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden zweckmässigerweise so formuliert, dass eine pharmazeutisch wirksame Menge an den weiter vorne genannten 25-50 Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactonen verabreicht werden kann und derartige Mengen liegen im allgemeinen im Bereich von 1-1000 ng pro Tag pro kg Körpergewicht, und speziell bevorzugt im Bereich von 5-200 ng pro Tag pro kg Körpergewicht.
55 Mit Hilfe der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können die 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone einmal am Tag oder mehrmals am Tag verabreicht werden, beispielsweise in Form von zwei oder drei Einzeldosierungen pro Tag. Die Zeitpunkte, an denen die Verabreichung erfol-60 gen soll, kann im jeweiligen Fall, unter Berücksichtigung des Zustandes der Krankheit der warmblütigen Tiere durch den Arzt, bzw. durch den Tierarzt oder einen Tierhalter bestimmt werden, falls andere warmblütige Lebewesen als Menschen in Betracht gezogen werden.
65 Mit Hilfe der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können die 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone an den lebenden Organismus eines warmblütigen Lebewesens über verschiedene Abreichungswege verabreicht wer
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den. Insbesondere können die entsprechenden 25-Hydroxy-vitamin-D3-26,23-lactone entweder oral oder parenteral verabreicht werden, beispielsweise in Form einer intramuskulären Injektion, einer intravenösen Injektion oder einer subkutanen Injektion oder sie können auch mit Hilfe von Zäpfchen verabreicht werden. Speziell bevorzugt sind jedoch pharmazeutische Präparate zur oralen Verabreichung.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate ein 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton oder dessen Derivate in Form einer Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial. Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate dienen zur Einregulierung der Calciumkonzentration im Serum und sie enthalten auch einen Wirkstoff aus der Gruppe der 25-Hy-droxyvitamin-D3-26,23-lactone oder deren Derivate, welche die weiter vorne angegebene Formel I besitzen und vorzugsweise ausserdem ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial. Da die 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone und deren Derivate die spezifische pharmakologische Wirkungsweise besitzen, im Serum den Calciumspiegel zu senken, sind die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate dort besonders nützlich, wo sie eingesetzt werden, um die Konzentration des Calciums im Serum zu senken.
Als pharmazeutisch annehmbar Trägermaterialien können in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten beispielsweise Äthylalkohol, pflanzliche Öle, wie zum Beispiel Maisöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl, Kokosnussöl, Mandelöl, Erdnussöl, und ähnliche verwendet werden, sowie ferner Fischleberöle, ölige Ester, wie zum Beispiel das Produkt mit der Markenbezeichnung Polysolfate 80. Diese genannten Trägermaterialien sind geeignet um eine flüssige pharmazeutische Zusammensetzung herzustellen. Weitere geeignete Trägermaterialien sind Kakaobutter, Fettsäuretri-glyceride und ähnliche Materialien, mit deren Hilfe eine feste pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt werden kann, die jedoch bei der Körpertemperatur von warmblütigen Tieren schmilzt. Weitere geeignete Trägermaterialien sind Calcium-carbonat, Kartoffelstärke, Algin-Säure, Lactose und ähnliche feste Trägermaterialien, die geeignet sind um solche feste pharmazeutische Formulierungen herzustellen, die bei der Körpertemperatur des warmblütigen Tieres nicht schmelzbar sind. Weitere Beispiele für geeignete Trägermaterialien sind verschiedene Ester von organischen Säuren, wie zum Beispiel die Ester der Ölsäure mit den Alkoholen Pro-pylenglycol, Polyäthylenglycol und Äthanol. Derartige Ester sind geeignet um wässrige oder nicht wässrige pharmazeutische Lösungen oder Suspensionen herzustellen.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können noch weitere Bestandteile enthalten, wie zum Beispiel Antioxidantien, wie zum Beispiel Ascorbinsäu-re, butyliertes Hydroxyanisol und Hydrochinon. Diese Antioxidantien haben den Zweck, die in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten enthaltenen 25-Hy-droxyvitamin-D3-26,23-lactone zu stabilisieren, denn diese Verbindungen sind gegenüber Oxidation, gegenüber Licht und Hitze nicht beständig. Es können in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten auch solche 25-Hy-droxyvitamin-D3-26,23-lactone enthalten sein, nachcem diese zu Einschlussverbindungen verarbeitet wurden und zwar beispielsweise unter Verwendung eines a-, ß- oder y-Cyclo-dextrines oder eines methylierten a-, ß- oder y-Cyclodextri-nes.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung solche er-findungsgemässe pharmazeutische Präparate, die in Form von Dosierungseinheiten vorliegen, wobei eine Dosierungseinheit ein 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton oder ein entsprechendes Derivat und ein pharmakologisch annehmbares Trägermaterial enthält. Diese Dosierungseinheiten sind geeignet um die Calciumkonzentration im Serum einzustellen.
Als Beispiele für derartige Formulierungen der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate seien genannt: Tabletten, Pillen, mit einer Zuckerbeschichtung versehene Tabletten, Pulver, Granulate, harte oder elastische Gelatinekapseln, Buccal-Tabletten, Zäpfchen, wie injizierbare pharmazeutische Präparate. Als besonders wünschenswerte Formulierungen seien harte oder elastische Gelatinekapseln, Pulver und Granulate erwähnt.
Diese pharmazeutischen Präparate werden im allgemeinen so hergestellt, dass sie 0,05 bis 10 (ig, und speziell bevorzugt 0,25 bis 2 ng an den 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactonen enthalten und üblicherweise liegen sie in Form von Medikamenten vor, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise in Form von harten oder elastischen Gelatinekapseln, als Pulver oder als Granulate.
Von den 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactonen und den Derivaten dieser Verbindungen, die in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen oder pharmazeutischen Präparaten enthalten sein können, beispielsweise in Form von Dosierungseinheiten, sind das 25-Hydroxyvit-amin-D3-26,23-lacton und das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton besonders bevorzugt, und von diesen zwei Verbindungen ist das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton bevorzugt, und besonders bevorzugt das 23(S), 25(R)-la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton.
Die Erfindung sei nun anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 23(S), 25(R)-25-Hydroxyvitamin D3-26,23-lacton
Männliche Ratten, die gerade nicht mehr mit Muttermilch gesäugt wurden des Wistarstammes wurden mit einer normalen Vitamin D3 enthaltenden Nahrung gefüttert, und zwar mit dem Produkt mit der Bezeichnung CE-2 der Firma Nippon Clea Corp., welches 1,0 Gew.-% Ca, 1,0 Gew.-% P und 2000 internationale Einheiten an Vitamin D3 pro kg Futtermittel enthielt. Das Futter wurde während 8 Wochen den Tieren zur ad libitum Aufnahme zur Verfügung gestellt. An die 150 Ratten wurde dann zweimal intramuskulär eine Menge von 4 x 105 internationalen Einheiten an Vitamin D3 in 100 fil Äthanol in einem Zeitabstand von 3 Tagen verabreicht. Drei Tage nach der zweiten Verabreichung, wurden die Ratten einer Äthernarkose unterworfen und es wurde Blut aus ihrer Rückenschlagader (Abdominal-aorta) entnommen. Das Serum, und zwar insgesamt 600 ml, wurde mit dem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und dann mit 2 Volumina an einer 1:1 Mischung von Chloroform plus Methanol ausgeschüttelt. Der Chloroformextract des Serums wurde aus einer mit Sephadex LH-20 gefüllten Säule der Dimension 1,5 x 25 cm chromatographiert, wobei als Elutionsmittel eine Mischung aus 65 Teilen Chloroform und 35 Teilen n-Hexan verwendet wurde.
Diejenige Fraktion, die aus der Sephadex LH-20 Säule austrat, welche das 24,25-(OH:)2D3 enthielt, wurde dann einer Hochdruckflüssigchromatographie unterworfen, und zwar unter Verwendung des Modells 635 der Firma Hitachi, das mit einer Zorbax-Sil-Säule, einer Dimension von 4,6 x 250 mm ausgestattet war. Als Elutionsmittel wurde eine Mischung aus 9% Isopropanol in n-Hexan verwendet und es wurde eine Durchflussgeschwindigkeit von I ml/min eingehalten. Diejenige Fraktion, die das 25-OH-D3-26,23-Lacton enthielt, wurde erneut chromatographiert, indem man das gleiche Lösungsmittel verwendete. Das so erhaltene 23(S), 25(R)-25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton wurde weiter gereinigt, indem man eine Hochdruckflüssigchromatographie durchführte, und zwar unter Verwendung einer
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Zorbax-Sil-Säule, indem man als Elutionsmittel 1,5% an Methanol in Dichlormethan verwendete und eine Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/min aufrecht erhielt.
Beispiel 2
Herstellung von 23(S), 25(R)-la,25-Dihydroxyvitamin D3-26,23-lacton
An einem männlichen Hund der Rasse Beagle, der 10 kg wog, wurde oral eine Dosierung von 2 mg an la-Hydroxy-vitamin-D3, gelöst in einer 0,2%igen Lösung von Triton X-100 verabreicht. Acht Stunden nach der Verabreichung wurde der Hund, unter Verwendung des Produktes mit der Markenbezeichnung Nembutal narkotisiert und das Blut wurde aus der Herzschlagader, nämlich der Carotid-arterie entnommen. Aus dem Blut erhielt man insgesamt 600 ml Serum und diese wurden mit dem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und dann mit 2 Volumina einer 1:1 Mischung aus Chloroform plus Methanol ausgeschüttelt. Dieser aus dem Serum erhaltene Extrakt wurde auf einer Säule einer Dimension von 1,5 x 25 cm, die mit Sephadex LH-20 gefüllt war, chromatographiert, wobei man zur Elution ein Entwicklungslösungsmittel verwendete, das aus 75 Teilen Chloroform plus 23 Teilen n-Hexan plus 2 Teilen Methanol bestand. Die aus dieser Sephadex LH-20 Säule erhaltene Fraktion, welche das la,24,25-Trihydroxyvitamin D3 enthielt, wurde einer Hochdruckflüssigchromatographie auf einer Zorbaxs-Sil-Säule unterworfen, wobei man als Elutionsmittel 3,5% Methanol in Dichlormethan verwendete und eine Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/min aufrecht erhielt. Diejenige Fraktion, die bei dieser Hochdruckflüssigchromatographie erhalten wurde, welche das la,25-Dihydroxyvit-amin-D3-26,23-lacton enthielt, wurde einer erneuten Hochdruckflüssigchromatographie unter den gleichen Bedingungen unterworden. Das so erhaltene 23(S), 25(R)-la,25-Dihy-droxyvitamin-D3-26,23-lacton wurde dann weiter gereinigt, indem man eine Hochdruckflüssigchromatographie, unter Verwendung einer Zorbaxs-Sil-Säule anwandte. Dabei wurde als Elutionsmittel 18%iges Isopropanol in n-Hexan verwendet und es wurde eine Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/min eingehalten.
Beispiel 3 Herstellung von 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-peroxy-lacton
An männliche Ratten des Stammes Wistar, die gerade der Muttermilch entwöhnt waren, verfütterte man eine übliche Vitamin D3 enthaltende Nahrung, und zwar das Produkt mit der Bezeichnung CE-2 der Firma Nippon Clea Corp. Dieses Produkt enthielt 1,0 Gew.-% an Ca, 1,0 Gew.-% an P, sowie 2000 internationale Einheiten an Vitamin D3 pro kg. Die Nahrung wurde den Tieren währen 8 Wochen ad libitum zur Verfügung gestellt. An die 300 Ratten wurde dann intramuskulär eine Dosierung von 4 x 105 internationalen Einheiten an Vitamin D3, aufgelöst in 100 (il an Äthanol, verabreicht und 3 Tage später wurde an sie wieder intramuskulär eine Dosis von 4 x 10s internationalen Einheiten an Vitamin D3, ebenfalls gelöst in 100 jxl an Äthanol verabreicht. Drei Tage nach der Verabreichung der zweiten Dosis wurden die Ratten unter Verwendung von Äther narkotisiert und ihnen wurde Blut aus der Rückenschlagader (Abdominal-aorta) entnommen. Das entnommene Blut wurde sofort zentrifugiert, wobei man insgesamt 1200 ml an Serum erhielt. Die gewonnenen 1200 ml an Serum wurden mit dem gleichen Volumen an Wasser verdünnt und dann schüttelte man während 30 Minuten mit zwei Volumina einer Mischung aus 1 TeilChloroform plus I Teil Methanol aus. Die Chloroformphase wurde abgetrennt und eingedampft und der so erhaltene Rückstand wurde mit Hilfe des Äthanol-
azeotropes getrocknet und zur Durchführung der Chromatographie verwendet. Der so erhaltene Chloroformextract der Serumprobe wurde auf einer mit Sephadex LH-20 gefüllten Säule einer Dimension von 1,5 x 25 cm chromatographiert und man verwendete als Elutionsmittel eine Mischung aus 65 Teilen Chloroform plus 35 Teilen n-Hexan.
Diejenigen aus der Säule austretenden Fraktionen, die das 24,25-Dihydroxyvitamin-D3 enthielten, wurden miteinander vereinigt und konzentriert. Die so erhaltene das 24,25-Dihydroxyvitamin-D3 enthaltende Fraktion wurde einer Hochdruckflüssigchromatographie unterworfen,- wobei man hiezu das Modell 635 der Firma Hitachi verwendete, das mit einer Zorbax-Sil-Säule der Dimension 4,6 x 250 mm ausgestattet war. Man eluierte mit 9%igem Isopropanol in n-Hexan unter Einhaltung einer Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/min. Das Eluat wurde ständig mit Hilfe der Ultraviolettabsorption bei 264 nm beobachtet und diejenigen Peaks, die in diesem Ultraviolettbereich absorbierten wurden getrennt aufgefangen. Der grösste Ultraviolett absorbierende Peak, der zwischen dem 25-OH-D3 und dem 24,25-(OH)2D3 eluiert wurde, hatte ein Ultraviolettabsorptionsspektrum, das typisch für Vitamin-D-cid-trien ist. Dieses Spektrum zeigte nämlich ein Maximum der Absorption bei 264 nm und ein Minimum der Absorption bei 228 nm.
Diese zuletzt genannte Fraktion wurde mit Hilfe der Hochdruckflüssigchromatographie chromatographiert, wobei man eine Zorbax-Sil-Säule der Dimension 4,6 x 250 mm verwendete und als Elutionsmittel l,5%iges Methanol in Dichlormethan einsetzte und eine Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/min aufrechterhielt. Das erhaltene 25-Hy-droxyvitamin-D3-26,23-peroxylacton wurde unmittelbar nach dem Austreten des 25-OH-D3 aus der Säule eluiert. Das erwünschte, eine Peroxygruppe aufweisende Abbauprodukt wurde dann weiter gereinigt, indem man eine Hochdruckflüssigchromatographie verwendete und eine Zorbax-Sil-Säule einsetzte. Als Elutionsmittel wurde 9%iges Isopropanol in n-Hexan verwendet und es wurde eine Durchflussgeschwindigkeit von 1 ml/min aufrechterhalten. In diesem Falle wurde das Produkt knapp vor dem 23(S), 25(R)-25-OH-D3-26,23-Lacton oder dem 24,25-(OH)2D3 eluiert.
Die Eigenschaften dieses neuen im Titel genannten Produktes mit einer Peroxygruppe waren die folgenden:
Im Ultraviolettspektrum ergaben sich die folgenden Werte:
(a) Xmax: 264 nm Jumin: 228 nm.
(b) Im Massenspektrum zeigte sich:
(m/e); 412,400, 372, 354, 339, 313,271,253,136,118.
(c) Im FD-Massenspektrum (Feld-Desorptionsquellen-Massenspektrum) zeigte sich der Peak des Molekülions bei 444.
(d) Das Fourier-Transformations-Infrarotspektrum, abgekürzt als FT-IR-Spektrum, zeigte einen spezifischen Peak bei 1733 em"1, welcher der Absorption eines 8-Lactones entspricht.
Die oben angeführten Resultate bestätigen, dass die erhaltene Verbindung des 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-per-oxylaction war.
Beispiel 3
Bestimmung der pharmakologischen Wirkungen der 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone (I) Einflüsse, welche die 25-Hydroxyvitamin'-D3-26,23-lactone auf den Calciumtransport in den Eingeweiden, bzw. im Darm und die Konzentration des Calciums im Serum ausüben.
(a) An männliche Ratten des Stammes Wistar, die gerade der Muttermilch entwöhnt waren, wurde eine Nahrung
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mit zu wenig Vitamin D3 und einem geringen Calciumgehalt während 6 Wochen ad libitum verfüttert. Nach diesen 6 Wochen, verabreichte man an die 5 Ratten, von denen jede etwa 100 g wog, intravenös 500 ng des 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactones, das nach dem Beispiel 1 erhalten wurde und ferner 250 ng an la,25-Dihydroxy vitamin D3 und 500 ng an 25-Hydroxy vitamin D3. Jedes dieser drei Vitamine war in 0,2 ml an einer 0,2%igen Lösung von Triton X-100 gelöst. Die Ratten wurden dann getötet und es wurde der Calciumtransport im Darm und die Konzentration des Calciums im Blut bestimmt.
Die Messung des Calciumtransportes im Darm erfolgte nach der Arbeitsmethode, die von De Luca et al. im Am. J. Physiol., 216, Seiten 1351-1359,1969 beschrieben ist.
Die Bestimmung der Konzentration an Calcium im Serum erfolgte nach der OCPC-Methode, die im Am. J. Clin. Pathol., 45, Seiten 290-296,1966 beschrieben ist.
Die Ergebnisse, die bei der Bestimmung des Calciumtransportes des Darmes erhalten wurden, sind in Fig. 1 dargestellt. In dieser Figur ist auf der Abszisse die Zeit in Stunden aufgetragen. Auf der Ordinate ist der Calciumtransport im Darm S/M aufgetragen.
In Fig. 2 ist die Konzentration des Calciums im Serum veranschaulicht. Auch in diesem Falle ist auf der Abszisse die Zeit in Stunden aufgetragen und auf der Ordinate ist das im Serum enthaltene Calcium in mg pro 100 ml angegeben.
(b) Die gleichen Versuche, wie sie oberhalb in dem Abschnitt (a) beschrieben sind, wurden durchgeführt, man verwendete jetzt aber 125 ng des la,25-Dihydroxyvitamin-D3-25,23-lactones, das nach dem Beispiel 2 erhalten wurde und ferner 125 ng an la,25-Dihydroxy vitamin D3. Die erhaltenen Ergebnisse werden in den Fig. 3 und 4 veranschaulicht. In Fig. 3 und 4 ist auf der Abszisse die Zeit in Stunden aufgetragen. Auf der Ordinate der Fig. 3 ist der Calciumtransport im Darm in S/M angeführt und in Fig. 4 ist auf der Ordinate das im Serum enthaltene Calcium in mg Calcium pro 100 ml Serum aufgetragen.
(c) Die gleichen Versuche, wie im vorgegangenen Abschnitt (a) wurden durchgeführt, man verwendete jetzt jedoch 125 ng an dem 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-peroxy-lacton, das nach dem Beispiel 3 erhalten wurde und 125 ng an dem la,25-Dihydroxyvitamin D3. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in den Fig. 5 und 6 veranschaulicht.
In den Fig. 5 und 6 ist wiederum auf der Abszisse die Zeit in Stunden aufgetragen. Auf der Ordinate der Fig. 5 ist der Calciumtransport im Darm in S/M angeführt. Auf der Ordinate der Fig. 6 ist der Calciumgehalt des Serums in mg Calcium pro 100 ml Serum aufgetragen.
In den Fig. 1 und 2 sind diejenigen Kurven, deren Messpunkte mit kleinen Quadraten eingetragen sind, diejenigen, die von Vergleichsversuchen stammen, während für die Kurven, deren Messpunkte mit ausgefüllten Kreisen, unausge-füllten Kreisen oder kleinen Dreiecken angegeben sind, die Bedeutungen haben, die in Fig. 1 und Fig. 2 direkt erwähnt sind. In den Fig. 3 und 4 zeigen diejenigen Kurven, deren Messpunkte mit kleinen Dreiecken angegeben sind, die Ergebnisse von entsprechenden Vergleichsversuchen. In den Fig. 5 und 6 sind wiederum diejenigen Ergebnisse, deren Messpunkte mit kleinen Quadraten veranschaulicht sind, diejenigen, die von den entsprechenden Vergleichsversuchen stammen.
Die Ergebnisse der Fig. 1, 3 und 5 zeigen, dass die in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten enthaltenen 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone den Calciumtransport im Darm leicht stimulieren.
Die Ergebnisse, die in den Fig. 2,4 und 6 veranschaulicht sind, zeigen, dass die in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten enthaltenen 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone die Calciumspiegel im Blutserum senken.
(II) Von der Dosis abhängiges Ansprechen bezüglich des s Zusammenhanges zwischen den 25-OH-D3-26,23-
Lactonen und dem Calciumtransport im Darm und den Calciumspiegeln im Blutserum.
(a) Nach einer sechswöchigen Behandlung mit einer zu wenig Vitamin D enthaltenden und einen geringen Calcium-io gehalt aufweisenden Nahrung wurden Ratten in Gruppen von 3 oder 5 Tieren unterteilt und an jede Ratte wurde eine einzige intravenöse Dosierung von 25-OH-D3-26,23-Lacton, gelöst in 0,2 ml einer 0,2%igen Triton X-100 Lösung verabreicht. An die Ratten zu Vergleichszwecken wurde intrave-is nös nur das verwendete Verdünnungsmittel verabreicht. 8 Stunden oder 24 Stunden später, wurden die Tiere geköpft und der Calciumtransport im Darm und die Calciumkonzentration im Serum wurden bestimmt, und zwar so, wie dies unter (I) im Abschnitt (a) beschrieben ist. Die dabei erzielten 20 Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt. Die Ergebnisse werden als Mittelwert + S.E.M. ausgedrückt. Signifikant unterschiedlich vom Vergleichswert sind:
a;p < 0,05, b;p < 0,01, und c;p < 0,001.
25
Tabelle I
Verbindung
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Dosierung inng
Zeit in
Std.
Darm-Ca-Transport 45Ca serosal/ 45Ca mucosal mg Ca/100 ml Serum
Verdünnungs
mittel
8
1,74 + 0,16
4,74 + 0,17
35 la,25-(OH)2D3
10
8
2,48 + 0,15a
4,95 + 0,18"
50
8
4,20 + 0,22°
5,60 + 0,18°
100
8
5,06 + 0,31°
5,92 + 0,20°
250
8
5,33 + 0,28°
6,09 + 0,22°
40 25-OH-D3-26,
100
24
2,14 + 0,13"
4,80 + 0,16
23-Lacton
500
24
2,65 + 0,20"
4,70 + 0,18
2500
24
3,27 + 0,24"
4,62 + 0,21
45
50
(b) Der gleiche Versuch, wie deijenige, der im vorangegangenen Abschnitt (a) durchgeführt wurde, wurde wiederholt, wobei jetzt jedoch das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton verwendet wurde. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt. Die Ergebnisse werden dort als Mittelwert ± S.E.M. ausgedrückt. Signifikant unterschiedlich vom Vergleichwert sind: a;p < 0,05, b;p < 0,01, und c;p < 0,001.
Tabelle!!
Verbindung
60
Dosie- Zeit rung inng m
Std.
Darm-Ca-Transport 45Ca serosal/ 4SCa mucosal mg Ca/100 ml Serum
Verdünnungsmittel 65 1<X,25-(OH)2D3
10 50 100 250
1,71+0,14 2,50 + 0,15" 4,15 + 0,20° 5,17 + 0,18° 5,37 + 0,23c
4,80 + 0,10 4,98 + 0,09a 5,53 ±0,12° 5,66 ±0,18° 6,14 ±0,24°
9
652 929
Tabelle II (Fortsetzung)
Verbindung
Dosie
Zeit
Darm-Ca-
mg Ca/100 ml
rung in
Transport
Serum
inng
Std.
45Ca serosal/
45Ca mucosal
la,25-(OH)2D3-
100
8
2,26 + 0,29"
4,51+0,16"
26,23-Lacton
250
8
2,70 + 0,14"
4,47 + 0,12"
500
8
3,13 + 0,24"
4,23 + 0,13°
100
24
1,96 + 0,27
4,25 + 0,20°
250
24
2,12 + 0,22"
4,10 + 0,19°
500
24
2,31+0,20"
3,97 + 0,21°
Die Tabellen I und II zeigen, dass in dem Ausmass, in welchem die in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten eingesetzten 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacto-ne den Calciumtransport im Darm stimulieren, diese Dosierungen auch den Calciumspiegel im Serum vermindern.
(III) Einfluss der 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone auf das la,25-dihydroxyvitamin-D3.
(a) Ratten wurden mit einer Nahrung gefütter, die einen geringen Gehalt an Calcium aufwies und die zu wenig Vitamin D enthielt. Die Ratten wurden in 4 Gruppen von je 5 Ratten unterteilt. Zuerst verabreichte man den Ratten eine erste Dosierung von 500 ng an dem 25-OH-D3-26,23-Lacton, gelöst in 0,2 ml an einer 0,2%igen Lösung von Triton X-100 oder im Falle des Vergleichsversuches wurde an die Ratten nur das entsprechende Verdünnungsmittel verabreicht. Die Verabreichung der Dosierung, bzw. des Verdünnungsmittels erfolgte durch intravenöse Injektion. 80 Stunden später verabreichte man ebenfalls durch intravenöse Injektion an die Tiere eine zweite Dosierung von 250 ng an la,25-(OH)2D3, gelöst in 0,2 ml an einer 0,2%igen Lösung von Triton X-100 oder es wurde ebenfalls durch intravenöse Injektion nur das Lösungmittel verabreicht.
15 Stunden nach der Verabreichung der zweiten Dosis wurden die Tiere getötet, und es wurde die Transportaktivität des Darmes bezüglich Calcium bestimmt und auch die Konzentration des Calciums im Serum gemessen. Diese Bestimmungen wurden in der gleichen Weise durchgeführt, wie dies im Abschnitt I unter (a) beschrieben ist. Die dabei erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III veranschaulicht. Die Ergebnisse werden als Mittelwert + S.E.M. ausgedrückt. Signifikant unterschiedlich vom Kontrollwert sind:
a;p < 0,001.
Tabelle III
Verbindung
1. Dosis
Darm-Ca Transport
45Ca serosal/ mg Ca/100 ml 45Ca mucosal Serum
2. Dosis
Verdünnungs- Verdünnungs mittel 25-OH-D3 -26,23-Lacton
1,71+0,13
mittel
Verdünnungs- 1,80 + 0,09 mittel
Verdünnungs- la,25-(OH)2D3 3,96 + 0,18" mittel
25-OH-D3 la,25-(OH)2D3 3,91 + 0,10" -26,23-Lacton
4,84 + 0,18 4,14 + 0,19"
5,82 + 0,16" 4,88 + 0,20
(b) An Ratten wurde eine Nahrung verabreicht, die einen geringen Gehalt an Calcium aufwies und die zu wenig Vitamin D enthielt. Die Ratten wurden in dieser Weise während 6 Wochen gefüttert und dann wurden sie in 4 Gruppen s zu je 5 Ratten aufgeteilt. Dann verabreichte man an die Ratten durch intravenöse Injektion eine erste Dosierung von 125 ng an la,25-(OH)2D3-26,23-Lacton, aufgelöst in 0,2 ml einer 0,2%igen Lösung von Triton X-100 oder man verabreichte an die Ratten in der gleichen Weise nur das verwen-io dete Verdünnungsmittel.
12 Stunden später gab man den Ratten eine zweite Dosis von 125 nm an dem la,25-(OH)2D3, gelöst in 0,2 ml an einer 0,2%igen Lösung von Triton X-100 oder man verabreichte an die Tiere nur das Lösungsmittel. Auch diese zweite i5 Verabreichung erfolgte durch intravenöse Injektion.
12 Stunden nach der Verabreichung der zweiten Dosis wurden die Tiere getötet und es wurde die Aktivität des Cal-ciumtransportes im Darm und die Calciumkonzentration im Serum in der gleichen Weise bestimmt, wie dies im Abschnitt 20 (I) und (a) beschrieben ist.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle IV gezeigt.
Dort werden die Ergebnisse als Mittelwert + S.E.M. ausgedrückt. Signifikant unterschiedlich vom Vergleichwert 25 sind:
a;p < 0,01 und b;p < 0,001.
Tabelle IV
30 Verbindung
Darm-Ca Transport
45Ca serosal/ mg Ca/100 ml 4 5 Ca mucosal Serum
1. Dosis
2. Dosis
35
Verdünnungs- Verdünnungs- 1,66 + 0,21 4,82 + 0,09
mittel mittel la,25-(OH)2D3- Verdünnungs- 1,79 + 0,13 4,12 + 0,09" 26,23-Lacton mittel
40 Verdünnungs- la,25-(OH)2D3 3,53 + 0,14" 5,94 + 0,12" mittel la,25-(OH)2D3- la,25-(OH)2D3 3,62 + 0,16" 5,52 + 0,12" 26,23-Lacton
45
Man sieht aus den Ergebnissen der Tabelle III und der Tabelle IV, dass das la,25-Dihydroxyvitamin-D3 die Calciumspiegel im Serum deutlich erhöht, während im Gegensatz dazu die in den erfindungsgemässen Präparaten einzu-50 setzenden 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactone den Calciumspiegel im Serum deutlich senken.
Es ist auch klar, dass in demjenigen Fall, wo das 25-Hy-droxyvitamin-D3-26,23-lacton verabreicht wird, und zwar als erste Dosis, ehe das la,25-Dihydroxyvitamin-D3 verab-55 reicht wird, und zwar als zweite Dosis, der Anstieg der Calciumspiegel in dem Serum der aufgrund der Verabreichung von la,25-Dihydroxyvitamin-D3 erfolgte, unter Kontrolle gebracht wird.
co (IV) Anstieg der Ausscheidung des Calciums im Harn durch die Verabreichung von la,25-(OH)2D3-26,23-Lacton.
Männliche Ratten des Stammes rht Wistar, die gerade erst der Muttermilch entwöhnt waren, wurden während 6 Wochen mit einem Futter ernährt, das einen zu geringen Ge-65 halt an Vitamin D aufwies und einen geringen Gehalt an Calcium besass. Nach dem Abbinden der Harnleiter, also der Urethren, erhielt jede der fünf Ratten eine intravenöse Injektion von 125 ng an dem la,25-(OH)2D3-26,23-Lacton,
652 929
gelöst in 0,2 ml an einer 0,2%igen Lösung von Triton X-100 oder man verabreichte an die Ratten nur das Lösungsmittel. 24 Stunden später wurden die Ratten getötet und der Harn wurde aus ihren Harnblasen entnommen.
Die Konzentration an Calcium wurde im Harn bestimmt, und zwar nach der o-Cresolphthalein-Komplexon-Methode, abgekürzt als OCPC-Methode. Die dabei erhielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle V zusammengestellt.
Tabelle V
Verbindung mg Ca/100 ml ng an Ca, das im
Serum Harn ausgeschie den wurde
Verdünnungsmittel 4,90 + 0,12 51,2 ±3,6
1 a,25-(OH)2D3-26,23-Lacton 3,97 ± 0,07b 69,8 ± 4,8a
In der obigen Tabelle V werden Ergebnisse als Mittelwert ± S.E.M. ausgedrückt. Signifikant unterschiedlich vom Vergleichswert sind die Werte:
a;p > 0,05 und b;p > 0,001.
Aus der Tabelle V ist klar ersichtlich, dass das la,25-(OH)2D3-26,23-Lacton, das als Wirkstoff in den erfindungsgemässen pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden kann, die Ausscheidung des Calciums im Harn erhöht.
Beispiel 4 Herstellung von elastischen Kapseln
Das la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton wurde in einem Fettöl in einer solchen Menge aufgelöst, dass man eine Öllösung erhielt, die das Lacton in einer Konzentration von 7 (xg/ml enthielt. Als Material zur Einkapselung verwendete man die folgenden Bestandteile:
100 Gew.-Teile Gelatine,
20 Gew.-Teile Glyzerin,
0,2 Gew.-Teile Parahydroxybenzoe-säure-Äthylester, 0,2 Gew.-Teile Parahydroxybenzoesäure-Propylester, 0,5 Gew.-Teile des Dinatriumsalzes der 1-Parasulfonyl-
azo-2-naphthol-6-sulfosäure, und 80 Gew.-Teile an gereinigtem Wasser.
Diese Materialien wurden durch Erhitzen geschmolzen, um das Produkt zur Herstellung der Kapselumhüllung bereitzustellen.
Es wurden elastische Kapseln hergestellt, von denen jede ein jig an dem la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton enthielt. Diese Kapseln wurden unter Verwendung des vorher erzeugten Kapselumhüllungsmateriales auf einer kontinuierlich arbeitenden, elastische Kapseln produzierenden Maschine erzeugt.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S
3 Blatt Zeichnungen
Claims (8)
- 652 929
- 2 ng an den 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactonen, bezw. -peroxylactonen der Formel I enthält.2. Pharmazeutisches Präparat nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der in ihm enthaltene Wirkstoff der Formel I ein la,25-Dihydroxyvitamin-D3-26,23-lacton, bezw. -peroxylacton ist.2PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutisches Präparat zur Regulierung, insbesondere Senkung, der Konzentration an Calcium im Serum von Menschen und warmblütigen Tieren, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff ein 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lacton, bzw. -peroxylacton der folgenden Formel IOHHOenthält, worinR für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht undX die Gruppe -Q- oder -O-O- bedeutet.
- 3. Pharmazeutisches Präparat nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der in ihm enthaltene Wirkstoff der Formel I das 23(S), 25(R)-lct,25-Dihydroxy-vitamin-D3-26,23-lacton, bezw. -peroxylacton ist.
- 4. Pharmazeutisches Präparat gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass es ausserdem ein pharmazeutisch annehmbares Trägermaterial enthält.
- 5. Pharmazeutisches Präparat gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es eine oder mehrere Dosiseinheiten an den 25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-lactonen, bezw. -peroxylactonen der Formel I enthält.
- 6. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Präparat in oraler Verabreichungsform ist.
- 7. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es 0,25 bis
- 8.25-Hydroxyvitamin-D3-26,23-peroxylactone, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgende Formel Ia ohIa ho aufweisen, in welcherR für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht undX' die Gruppe der Formel -O-O- bedeutet.
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-
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