JPS5965014A - ２５−ヒドロキシビタミンｄ↓３−２６，２３−パ−オキシラクトンを活性成分とするカルシユウム調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２５−ヒドロキシビタミンＩ）、−２６゜２３
−パーオキシラクトンを含有するカルシュラム調節剤に
関する。

更に詳細には本発明は、血清中のカルシュラム含有量が
高いことに起因する病態、例えば高カルシュウム血症、
高カルシュウム尿症等の病気の治療に効果的な２５−ヒ
ドロキシビタミンＤ、　−２６，２３−パーオキシラク
トンを活性成分として含有するカルシュラム調節剤に関
する。

従来、骨粗鬆症、骨軟化症等の治療に有用である化合物
とＬ℃、例えば１偽２５−ジヒドロキシフレカルシフェ
ロール、ｌα−ヒトｌ＝−？シコレカルシフエー−ル、
１α、２４−ジヒドロキシコレカルシフェロールが知ら
れている。しかしながら、これらの化合物はその投与量
が多くなると高カルシュウム血症、高カルシュウム尿症
等の副作用を発現する可能性がある。

高カルシュウム血症等の治療薬としてカルシトニンが知
られているが、カルシトニンは経口投与ができないとい
う欠点を有している。

一方、本発明者は、ビタミンＤ、または２５−ヒドロキ
シビタミンＤ、をラット、ニワトリあるいはブタに、例
えば経口、静注、筋注などの通常の手段で、毒性的に許
容し５る範囲内の量を投与し、投与後約３日〜約ｌＯ日
経過後に、投与したビタミンＤ、または２５−ヒドロキ
シビタミンＤ、の代謝産物として、２５−ヒドロキシビ
タミンＤ、−２６，２３−パーオキシ“ラクトンすなわ
ち、３β、２５−ジヒドロキシ−９，ｌＯ−セコ−５，
７，１０（１９）−コレスタトリエノ−２６゜２３−パ
ーオキシラクトンをラット、ニワトリあるいはブタの血
液中のプラズマの脂溶性部分より、カラムクローｑ）グ
ラフィー、高速原本りｐマドグラフィーなどの手段によ
って単離抽出した。かかる化合物は本発明者の知るかぎ
り文献未載の新規化合物であり、その側鎖にｒ−パーオ
キシラクトン構造を持つ特異な構造を有する化合物であ
る。

本発明者は、かかる２５−ヒドロキシビタミンＤ、−２
６，２３−パーオキシラクトンの生理活性について詳絹
に検討したところ、２５−ヒドロキシビタミンｌ）、−
２６，２３−パーオキシラクトンをビタミンＤ欠のラッ
トに投与し、投与８時間〜４８時間後にその血清中のカ
ルシュラム濃度を測定すると、意外にもカルシュウムレ
ベルが著Ｌ−＜低下していることを認めた。本発明はか
かる知見に基いて達成されたものである。

すなわち２５−ヒドロキシビタミンｌ）、−２６゜２３
−パーオキシラクトンは、血清中のカルシュウムレベル
を低下せしめ、従って、かかる化合物が上述した如くｌ
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ８等の投与に起因す
る高カルシュウム血症等の治療に有用であり、かつ経口
投与可能であることを見出し本発明に到達したものであ
る。

すなわち本発明は、２５−ヒドロキシビタミンｌ）、−
２６，２３−パーオキシラクトンを活性成分と１．て含
有するカルシュラム調節剤である。

本発明の薬剤に用いられる２５−ヒドロキシビタミンｌ
）、−２６，２３−パーオキシラクトンは式 で表わされる化合物である。該化合物はビタミンＤ、又
は２５−ヒト−キシビタミンＤ、を、例えばラット、ニ
ワトリあるいはプダに、例えば経口、静注、筋注などの
手段で毒性的に計容し得る範囲内の量を投与［７、投与
後約２時間〜約５０時間経過後に、投与したビタミンＤ
、又は２５−ヒドロキシビタミンＤ、の代謝産物とし℃
、例えば、ラット、ニワトリあるいはブタの血清中より
単離、ｎ製されるものである。

本発明の２５−ヒドロキシビタミンｐ、−２６゜２３−
パーオキシラクトンは上記（、た如く、血清中のカルシ
ュラム濃度を下げる作用を有し、それ故血清中のカルシ
ュウムレベルが高くなることに起因する病気、例えばビ
タミンＤ類縁体投与による高カルシュウム血症、悪性腫
瘍による高カルシュウム血症、高カルシュウム尿症、７
副甲状腺機能充進症、ベーチェット病等の治療に有用で
ある。

本発明の２５−ヒドロキシビタミンｌ）、−２６゜２３
−パーオキシラクトンの血清力ルシュウム低下作用は、
投与後８時間でみもれ、２４時間後で最大活性を示す。

これに対し、公知化合物である２５−ヒト−キシビタミ
ンＤ、−２６，２３−ラクトンでは投与後４８時間〜９
６時間にみられる。したがって、本発明の２５−ヒドロ
キシビタミンＤ、−２６，２３−パーオキシラクトン　
　　　□。

は２５−ヒドロキシビタミンＤ、−２６，２３−ラクト
ンよりも即効性がある。

２５−ヒドロキシビタミンｌ）、−２６，２３−パ−オ
キシラクトンの投与は軽口、非経口のいずれでもよく、
非経口投与は筋肉内、皮下、静脈内、直腸投与な自む。

なかでも経口投与が好ま１、い。本化合物を活性成分と
するカルシュラム調節剤は錠剤、散剤、顆粒剤、を剤、
カプセル剤、アルコール溶液剤、油性溶液剤、水性懸濁
剤などの投与形態で用いられる。油性溶液の溶媒として
は植物油、たとえばトウモロコシ油。

綿実油、コテナツツ油、アーモンド油、落花生油、魚肝
油、油状エステルなどを使用することができる。その他
の成分として乳糖、でんぷん。

タルク、ステアリン酸マグネシウム、糖、生理食塩水、
界面活性剤、酸化防止剤等が挙げられる。また本化合物
の保存寿命を延゛長するために、製剤中に抗酸化剤、例
えばアスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシ７ニソール、
ヒドロキノンなどを７昆入することもできる。

２５−ヒドロキシビタミンＪ）、−２６，２３−パーオ
キシラクトンの投与量は０．０００１〜１０μｆ／　Ｋ
ｙ　／日、好ま１．＜は０，０１〜２μｒ／　Ｋｆ／日
の割合で投与される。

以上に詳述１−だ如く、本発明によれば２５−ヒドロキ
シビタミンＤ、−２６，２３−パーオキシラクトンを活
性成分とするカルシウム調節剤が提供され、かかる薬剤
は、高カルシュウム血症なとの治療に特に有効である。

以下、本発明を実施例により更にｒｐ純に説明する。

実施例１ （＋１２５−ヒドロキシビタミンＤ３−２６．２３−パ
ーオキシラクトンの単離精製 ウィスター系雄ラット（離乳し、たもの）を、ビタミン
Ｄ、−を通常の飼料と同じように會む飼料（Ｎ１ｐｐｏ
ｎＣ１ｅａＣｏｒｐ、ＣＥ−２：　Ｃａ　：　ｌ、ｏ％
、Ｐ：１．０％、ビタミンＤ、　：　２，０００　ＩＵ
／に９　　）で８週間飼育した。次いで３００匹のラッ
トに一匹当りビタミンＤ、４　Ｘ　１０’ＩＵ：を含む
エタノ−／Ｌ−１００μｔ　を筋注投与し、更に３日後
、ビタミンＤ。

４Ｘ１０”ＩＵ　　を含むエタノール１０１１μｔ　を
同様に投与した。投与３日稜、ラットをエーテルで麻酔
をかりた後、腹部大動脈より血液を採取Ｌ７た。血液を
すぐに遠心分離機にかけ血漿１２　Ｏｆｌ　ｍ７！を得
た。該血漿１２０１１−を等量の水で希釈１１、次いで
りｐロポルム：メタノール（１：１）の混合溶媒で抽出
した。クロロホルム層を濃縮し、得られる抽出物をカラ
ムクロマトグラフィー（セフ７デンクスＬ））−２０カ
ラムニ１．５Ｘ２５ｍ、展開溶媒：クロロポルム：ｎ−
ヘキサノ（６５：３５））に付［７た。２４．２５−ジ
ヒドロギシビタミンＤ、が流出するフラクション部分を
集め、このフラクション部分を、展開溶媒として９％の
インプロパツールを含むｎ−ヘキサノを用いて高速液体
りｐマド′グラフィーにイリした。この時、流出液を、
波長２６４　ｎｍ　　でりＵＶ　吸収を測定しながら精
製を行い、２５−ヒドロキシビタミンＤ、と、２４．２
５−ジヒドシキシヒタミンＤ、とが流出する間にあり、
かっ２５−ヒドロキシビタミンＤ、が流出する後の流出
液であって、２６４　ｎｍ　　でのＵＶ　吸収を示す部
分を採取（−１これを、展開溶媒としてＩ、ｓ　％のメ
タノールを含むジクロルメタンを用いて高速液体クロマ
トグラフィーに伺（−１更に展開溶媒と［、て９％のイ
ソプロパツールを含むｎ−へキサンを用いて高速液体り
ｐマドグラフィーに付（−てＮ製した。

かくして得られる２５−ヒドロキシビタミンＤａ−２６
，２３−パーオキシラクトンを用いて、腸管からのカル
シュラム吸収能および崩清中のカルシュラム濃度を測定
した。

（ｌｉ）２５−ヒドロキシビタミンＤ、　−２６，２３
−パーオキシラクトンの薬理作用 離乳したウィスター（Ｗｌｓｔａｒ　）系雄性ラットを
ビタミンＤ８欠乏、低カルシュウム食で６週間飼育Ｌ−
た。６週間後、体重的１００２の５匹のラットに０．２
％のＴｒ口Ｏｎ　Ｘ　−１０ｏの溶液０．２−に溶解し
たｌ　２５　ｎｆ　　の２５−ヒドロキシビタミンｌ）
、−２６，２３−パーオキシラクトン、１２５ｎｆ　　
の１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ。

をそれぞれ静脈内投与【−た。投与後ラットを殺し、腸
管からのカルシニウム吸収能および血清中のカルシュラ
ム濃度を測定した。腸管からのカルシニウム吸収能は、
デ・ルー力らの方法（Ａｍ、Ｊ、’Ｐｈｙｓｉｏ１．２
１６　、　１３ｓｌ　〜１３ｓ９（１９ｓ９））罠より
、血清中のカルシュラム濃度はｏｃｐｃ　法（Ａｍ、Ｊ
、Ｃ１１ｎ、Ｐａｔｈｏｌ、４５．　２９０〜２９６　
（１９６６））Ｋより測定した。

腸管からのカルシニウム吸収能の結果は第１図に、血清
中のカルシュラム濃度の結果はｆ４２図に、用量依存性
の結果は素ｌに示１．た通りである。

第１図から、２５−ヒドロキシビタミンＤ、　−２６，
２３−パーオキシラクトンは腸管からのカルシニウム吸
収能をわずかにしか°完遂しないことがわかる。

第、２図より２５−ヒドロキシビタミンＤ、　−２６、
２３−パーオキシラクトンは投与量２４時間においてカ
ルシュウムレベルを下げることがわかる。

表１から２５−ヒドロキシビタミンｐ、−２６゜２３−
パーオキシラクトンは、１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ、と比較１．て、腸管における力ルシュウム吸収
能が約１１Ａｂと弱いことがわかる。また、２５−ヒト
−キシビタミンＤｓ　　２６＊２３−パーオキシラクト
ンは、血清中のカルシュラム濃度を投与量に比例して、
下げることがわかる。

実施例２ ２５−ヒドロキシビタミン、Ｉ）、−２６，２３−ノ（
−オキシラクトンを脂肪油に溶解り１．７μｆ／ｍｌの
濃度の油性溶液を得た。ゼラチン１００重量部、グリセ
リン２０重量部、パラオキシ安息香酸エチル０．２重量
部、パラオキシ安息香酸プロピル０．２ｆｆｉ量１１．
　１−ハラ−スルホフェニルアゾ−２−ナフトニル−６
−スルホン酸ジナトリウム塩Ｏ，Ｓ重量部および精製水
８０重置部から成る剤皮組成分を加温溶解して被覆剤と
し、１カプセルにつき２５−ヒト−キシビタミンＤ、　
−２６，２３−／（−オキシラクトンが１μ？　含有す
るように連続式軟カプセル製造機を用いて剤皮な施して
軟カプセルを製造した。

【図面の簡単な説明】

第１図は２５−ヒドロキシビタミンＤ、−２６２３−パ
ーオキシラクトンの腸管からのカルシニウム吸収能の結
果を、第２図は血清中のカルシュラム濃度の結果な表わ
１．たものである。 １回 ？ ） 町関（ｈｒ） 笛２０ ！’）　　　　　　４８　　　　　　’７１　　　　　
　（１６＠Ｎ１（ｈｒン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式 で表わされる２ノーヒドロキシビタミンＤ、　−２６、
   ２３−パーオキシラクトンを活性成分として含有するカ
   ルシュラム調節剤。 ２　血清中のカルシュラム含有量を低下せしめるための
   特許請求の範囲第１項記載のカルシュラム調節剤。 λ　高カルシュウム血症のための＊ｒ＋’請求の範囲第
   １項又は第２項のいずれか１項記載のカルシュラム調節
   剤。 本　経口剤形態にある特許請求の範囲第１項〜第３項の
   いずれか１項記載のカルシュラム調節剤。