JPS6341370B2 - - Google Patents

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JPS6341370B2
JPS6341370B2 JP21310981A JP21310981A JPS6341370B2 JP S6341370 B2 JPS6341370 B2 JP S6341370B2 JP 21310981 A JP21310981 A JP 21310981A JP 21310981 A JP21310981 A JP 21310981A JP S6341370 B2 JPS6341370 B2 JP S6341370B2
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JP
Japan
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dihydroxyvitamin
calcium
lactone
serum
present
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JP21310981A
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English (en)
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JPS58118516A (ja
Inventor
Seiichi Ishizuka
Yoritsugu Kubo
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Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Ltd
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Publication date
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Priority to CH7617/82A priority patent/CH652929A5/de
Priority to US06/454,309 priority patent/US4511564A/en
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−
26，23−ラクトンを活性成分として含有するカル
シユウム調節剤に関する。 更に詳細には本発明は血清中のカルシユウム含
有量が高いことに起因する病態、例えば高カルシ
ユウム血症等の病気の治療に効果的な1α，25−
ジヒドロキシビタミンD3−26，23−ラクトンを
活性成分として含有するカルシユウム調節剤に関
する。 従来、骨粗鬆症，骨軟化症等の治療に有用であ
る化合物として、例えば1α，25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール，1α−ヒドロキシコレカ
ルシフエロール，1α，24−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールが知られている。しかしながらこ
れらの化合物はその投与量が多くなると高カルシ
ユウム血症，高カルシユウム尿症等の副作用を発
現する可能性がある。 高カルシユウム血症等の治療薬としてカルシト
ニンが知られているが、カルシトニンは経口投与
ができないという欠点を有している。 一方、最近において、1α−ヒドロキシビタミ
ンD3または1α，25−ジヒドロキシビタミンD3の
新規な代謝産物としてラツトの血清中より1α，
25−ジヒドロキシビタミンD3−26，23−ラクト
ンが単離同定された（Arch.Biochem.Biophs.
204，387〜391（1980）：FEBS LETTERS，134，
207〜211（1981））。 しかしながら、かかる1α，25−ジヒドロキシ
ビタミンD3−26，23−ラクトンの生理活性につ
いては未だ知られていない。 本発明者は、かかる1α，25−ジヒドロキシビ
タミンD3−26，23−ラクトンの生理活性につい
て詳細に検討したところ、1α，25−ジヒドロキ
シビタミンD3−26，23−ラクトンをビタミンＤ
欠のラツトに投与し、その血清中のカルシユウム
濃度を測定すると、意外にもカルシユウムレベル
が著しく低下していることを認めた。本発明はか
かる知見に基いて達成されたものである。すなわ
ち1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−26，23−
ラクトンは、血清中のカルシユウムレベルを低下
せしめ、従つてかかる化合物が上述した如く1α，
25−ジヒドロキシビタミンD3等の投与に起因す
る高カルシユウム血症等の治療に有用であること
を見出し本発明に到達したものである。 すなわち本発明は1α，25−ジヒドロキシビタ
ミンD3−26，23−ラクトンを活性成分として含
有するカルシユウム調節剤である。 本発明の薬剤に用いられる1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD3−26，23−ラクトンは式 で表わされる化合物である。該化合物は1α−ヒ
ドロキシビタミンD3又は1α，25−ジヒドロキシ
ビタミンD3をラツト又は犬に、例えば経口，静
注，筋注などの通常の手段で、毒性的に許容し得
る範囲内の量を投与し、投与後約２時間〜約50時
間経過後に、投与した1α−ヒドロキシビタミン
D3又は1α，25−ジヒドロキシビタミンD3の代謝
産物として、ラツト又は犬の血清中より単離精製
されるものである（Arch.Biochem.Biophs.204，
387〜391（1980））。 また1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−26，
23−ラクトンは、ラツト等の腎臓のホモジエネー
トと25−ヒドロキシビタミンD3−26，23−ラク
トン（Biochemistry，18，4775〜4780（1979）：
Tetrahedron Lett.21，4667〜4670（1980））とを
インキユベーシヨンすることによつても得ること
ができる（FEBS LETTERS.134，207〜211
（1981））。 1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−26，23−
ラクトンは、その25位，23位に不斉炭素原子を有
するが、本発明においては、25位、23位はそれぞ
れＲ−配位，Ｓ−配位いずれでもよく、またＲ−
配位，Ｓ−配位の任意の割合の混合物であつても
よい。なかでも特に天然体である23（Ｓ）25（Ｒ）
−1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−26，23−
ラクトンが好ましい生理活性を有する点で好適で
ある。 本発明の1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−
26，23−ラクトンは上記した如く、血清中のカル
シユウム濃度を下げる作用を有し、それ故血清中
のカルシユウムレベルが高くなることに起因する
病気、例えばビタミンＤ類縁体投与による高カル
シユウム血症，悪性腫瘍による高カルシユウム血
症，高カルシユウム尿症，副甲状腺機能亢進症，
ベーチエツト病等の治療に有用である。 1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−26，23−
ラクトンの投与は経口，非経口のいずれでもよ
く、非経口投与は筋肉内，皮下，静脈内，直腸投
与を含む。なかでも経口投与が好ましい。本化合
物を活性成分とするカルシユウム調節剤は、錠
剤，散剤，顆粒剤，坐剤，カプセル剤，アルコー
ル溶液剤，油性溶液剤，水性懸濁剤などの投与形
態で用いられる。油性溶液の溶媒としては植物
油、たとえばトウモロコシ油，棉実油，ココナツ
ツ油，アーモンド油，落花生油，魚肝油，油状エ
ステルなどを使用することができる。その他の成
分として乳糖，でんぷん，タルク，ステアリン酸
マグネシウム，糖，生理食塩水，界面活性剤，酸
化防止剤等が挙げられる。また本化合物の保存寿
命を延長するために、製剤中に、抗酸化剤、例え
ばアスコルピン酸，ブチル化ヒドロキシアニソー
ル，ヒドロキノンなどを混入することもできる。 1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−26，23−
ラクトンの投与量は0.0001〜10μｇ／Kg／日、好
ましくは0.001〜1μｇ／Kg／日の割合で投与され
る。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 １ (i) 雄性ビーグル犬（体重10Kg）に0.2％
TritonX−100溶液20mlに1α−ヒドロキシビタ
ミンD32mgを溶解し経口投与した。投与後８時
間にネンブタール麻酔し頚動脈より採血した。
該血液より得られる血清600mlを同量の水で希
釈した後、２倍量のクロロホルム／メタノール
（１／１）で抽出した。得られる抽出物をセフ
アデツクスLH−20カラム（1.5×25cm）で展開
溶媒としてクロロホルム／ｎ−ヘキサン／メタ
ノール（75／23／２）を用いてクロマトグラフ
イーに付した。次いで1α，24，25−トリヒド
ロキシビタミンD3が溶出する画分を更に展開
溶媒として3.5％メタノールを含むジクロルメ
タンを用い流速１ml／minでゾルバツクスSil
カラムを用いた高速液体クロマトグラフイーに
付した。1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−
26，23−ラクトンが溶出する画分を更に同一の
条件で高速液体クロマトグラフイーに付した。
次いで得られる1α，25−ジヒドロキシビタミ
ンD3−26，23−ラクトンをゾルバツクスSilカ
ラムを用い展開溶媒として18％イソプロパノー
ルを含むｎ−ヘキサンを用い流速１ml／minで
高速液体クロマトグラフイーにかけ精製した。 (ii) かくして得られる23（Ｓ）25（Ｒ）−1α，25−
ジヒドロキシビタミンD3−26，23−ラクトン
を用いて、腸管からのカルシユウム吸収能およ
び血清中のカルシユウム濃度を測定した。 離乳したウイスター（Wistar）系雄性ラツト
をビタミンD3欠乏，低カルシユウム食で６週間
飼育した。６週間後、体重約100ｇの５匹のラツ
トに、0.2％のTritonX−100の溶液0.2mlに溶解し
た125nｇの1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−
26，23−ラクトン，125nｇの1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD3をそれぞれ静脈内投与した。投
与後ラツトを殺し、腸管からのカルシユウム吸収
能および血清中のカルシユウム濃度を測定した。
腸管からのカルシユウム吸収能は、デ・ルーカ５
の方法（Am.J.Physiol.216，1351〜1359（1969））
により、血清中のカルシユウム濃度はOCPC法
（Am.J.Clin.Pathol.45，290−296（1966））により
測定した。 腸管からのカルシユウム吸収能の結果は第１図
に、血清中のカルシユウム濃度の結果は第２図に
示した通りである。 第１図から、1α，25−ジヒドロキシビタミン
D3−26，23−ラクトンは腸管からのカルシユウ
ム吸収能をわずかに亢進することが判る。 第２図より1α，25−ジヒドロキシビタミンD3
−26，23−ラクトンは投与後24時間においてカル
シユウムレベルを下げることが判る。 ウイスター（Wistar）系雄性ラツト８周令
（一群６匹）に、1α，25−ジヒドロキシビタミン
D3−26，23−ラクトン50μｇ／Kg，5μｇ／Kg及び
0.5μｇ／Kg（１日／１回静注）を２週間連投し亜
急性毒性試験を実施した。その結果、いずれの投
与量においても副作用は認められなかつた。 実施例 ２ 1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−26，23−
ラクトンを脂肪油に溶解し7μｇ／mlの濃度の油
性溶液を得た。ゼラチン100重量部，グリセリン
20重量部，パラオキシ安息香酸エチル0.2重量部，
パラオキシ安息香酸プロピル0.2重量部，１−パ
ラ−スルホフエニルアゾ−２−ナフトール−６−
スルホン酸ジナトリウム塩0.5重量部および精製
水80重量部から成る剤皮組成分を加温溶解して被
覆剤とし、１カプセルにつき1α，25−ジヒドロ
キシビタミンD3−26，23−ラクトンが1μｇ含有
するように連続式軟カプセル製造機を用いて剤皮
を施して軟カプセルを製造した。
【図面の簡単な説明】
第１図は1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−
26，23−ラクトンの腸管からのカルシユウム吸収
能の結果を、第２図は血清中のカルシユウム濃度
の結果を表わしたものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−26，23
    −ラクトンを活性成分として含有するカルシユウ
    ム調節剤。 ２ 1α，25−ジヒドロキシビタミンD3−26，23
    −ラクトンが23（Ｓ）25（Ｒ）−1α，25−ジヒドロ
    キシビタミンD3−26，23−ラクトンである特許
    請求の範囲第１項記載のカルシユウム調節剤。 ３ 血清中のカルシユウム含有量を低下せしめる
    ための特許請求の範囲第１項又は第２項記載のカ
    ルシユウム調節剤。 ４ 高カルシユウム血症のための特許請求の範囲
    第１項〜第３項のいずれか１項記載のカルシユウ
    ム調節剤。 ５ 経口剤形態にある特許請求の範囲第１項〜第
    ４項のいずれか１項記載のカルシユウム調節剤。
JP21310981A 1981-12-29 1981-12-29 １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ↓３−２６，２３−ラクトンを含有するカルシユウム調節剤 Granted JPS58118516A (ja)

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JP21310981A JPS58118516A (ja) 1981-12-29 1981-12-29 １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ↓３−２６，２３−ラクトンを含有するカルシユウム調節剤
DE19823247836 DE3247836A1 (de) 1981-12-29 1982-12-23 Arzneimittel und verwendung derselben zur steuerung der serumcalciumkonzentration bei warmbluetern
FR8222038A FR2518881B1 (fr) 1981-12-29 1982-12-29 Medicaments a base de 26,23-lactones de la 25-hydroxyvitamine d3, utiles notamment pour agir sur la concentration en calcium du serum
CH7617/82A CH652929A5 (de) 1981-12-29 1982-12-29 Pharmazeutisches praeparat zur regulierung der konzentration an calcium im serum von menschen und warmbluetigen tieren und peroxylactone.
US06/454,309 US4511564A (en) 1981-12-29 1982-12-29 Methods of controlling the concentration of calcium in the serum of warm-blooded animals and pharmaceutical compositions to be used therefor

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JPS58118516A JPS58118516A (ja) 1983-07-14
JPS6341370B2 true JPS6341370B2 (ja) 1988-08-17

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ID=16633723

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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6045516A (ja) * 1983-08-02 1985-03-12 Kureha Chem Ind Co Ltd １α―ヒドロキシビタミンＤ３類を含有することを特徴とする抗炎症解熱鎮痛剤
CA2114830C (en) * 1993-02-05 2000-06-06 Masayasu Tabe Lactone compound and process of production thereof
EP0854138B1 (en) 1994-06-07 2001-05-23 Teijin Limited Vitamin D3 derivative and production process thereof

Also Published As

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JPS58118516A (ja) 1983-07-14

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