JPH0136805B2

JPH0136805B2 -

Info

Publication number: JPH0136805B2
Application number: JP17526582A
Authority: JP
Inventors: Seiichi Ishizuka; Yoritsugu Kubo
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1982-10-07
Filing date: 1982-10-07
Publication date: 1989-08-02
Also published as: JPS5965014A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23
−パ−オキシラクトンを含有するカルシユウム調
節剤に関する。更に詳細には本発明は、血清中のカルシユウム
含有量が高いことに起因する病態、例えば高カル
シユウム血症、高カルシユウム尿症等の病気の治
療に効果的な25−ヒドロキシビタミンD₃−26，
23−パーオキシラクトンを活性成分として含有す
るカルシユウム調節剤に関する。従来、骨粗鬆症、骨軟化症等の治療に有用であ
る化合物として、例えば1α，25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロール、1α−ヒドロキシコレカ
ルシフエロール、1α，24−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールが知られている。しかしながら、
これらの化合物はその投与量が多くなると高カル
シユウム血症、高カルシユウム尿症等の副作用を
発現する可能性がある。高カルシユウム血症等の治療薬としてカルシト
ニンが知られているが、カルシトニンは経口投与
ができないという欠点を有している。一方、本発明者は、ビタミンD₃または25−ヒ
ドロキシビタミンD₃をラツト、ニワトリあるい
はブタに、例えば経口、静注、筋注などの通常の
手段で、毒性的に許容しうる範囲内の量を投与
し、投与後約３日〜約10日経過後に、投与したビ
タミンD₃または25−ヒドロキシビタミンD₃の代
謝産物として、25−ヒドロキシビタミンD₃−26，
23−パーオキシラクトンすなわち、3β，25−ジ
ヒドロキシ−９，10−セコ−５，７，10（19）−コ
レスタトリエノー26，23−パーオキシラクトンを
ラツト、ニワトリあるいはブタの血液中のプラズ
マの脂溶性部分より、カラムクロマトグラフイ
ー、高速液体クロマトグラフイーなどの手段によ
つて単離抽出した。かかる化合物は本発明者の知
るかぎり文献未載の新規化合物であり、その側鎖
にγ−パーオキシラクトン構造を持つ特異な構造
を有する化合物である。本発明者は、かかる25−ヒドロキシビタミン
D₃−26，23−パーオキシラクトンの生理活性に
ついて詳細に検討したところ、25−ヒドロキシビ
タミンD₃−26，23−パーオキシラクトンとビタ
ミンＤ欠のラツトに投与し、投与８時間〜48時間
後にその血清中のカルシユウム濃度を測定する
と、意外にもカルシユウムレベルが著しく低下し
ていることを認めた。本発明はかかる知見に基い
て達成されたものである。すなわち25−ヒドロキ
シビタミンD₃−26，23−パーオキシラクトンは、
血清中のカルシユウムレベルを低下せしめ、従つ
て、かかる化合物が上述した如くく1α，25−ジ
ヒドロキシビタミンD₃等を投与に起因する高カ
ルシユウム血症等の治療に有用であり、かつ経口
投与可能であることを見出し本発明に到達したも
のである。すなわち本発明は、25−ヒドロキシビタミン
D₃−26，23−パーオキシラクトンを活性成分と
して含有するカルシユウム調節剤である。本発明の薬剤に用いられる25−ヒドロキシビタ
ミンD₃−26，23−パーオキシラクトンは式で表わされる化合物である。該化合物はビタミン
D₃又は25−ヒドロキシビタミンD₃を、例えばラ
ツト、ニワトリあるいはブタに、例えば経口、静
注、筋注などの手段で毒性的に許容し得る範囲内
の量を投与し、投与後約２時間〜約50時間経過後
に、投与したビタミンD₃又は25−ヒドロキシビ
タミンD₃の代謝産物として、例えば、ラツト、
ニワトリあるいはブタの血清中より単離、精製さ
れるものである。本発明の25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23
−パーオキシラクトンは上記した如く、血清中の
カルシユウム濃度を下げる作用を有し、それ故血
清中のカルシユウムレベルが高くなることに起因
する病気、例えばビタミンＤ類縁体投与による高
カルシユウム血症、悪性腫瘍による高カルシユウ
ム血症、高カルシユウム尿症、副甲状線機能亢進
症、ベーチエツト病等の治療に有用である。本発明の25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23
−パーオキシラクトンの血清カルシユウム低下作
用は、投与後８時間でみられ、24時間後で最大活
性を示す。これに対し、公知化合物である25−ヒ
ドロキシビタミンD₃−26，23−ラクトンでは投
与後48時間〜96時間にみられる。したがつて、本
発明の25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−パ
ーオキシラクトンは25−ヒドロキシビタミンD₃
−26，23−ラクトンよりも即効性がある。 25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−パーオ
キシラクトンの投与は経口、非経口のいずれでも
よく、非経口投与は筋肉内、皮下、静脈内、直腸
投与を含む。なかでも経口投与が好ましい。本化
合物を活性成分とするカルシユウム調節剤は錠
剤、散剤、顆粒剤、坐剤、カプセル剤、アルコー
ル溶液剤、油性溶液剤、水性懸濁剤などの投与形
態で用いられる。油性溶液の溶媒としては植物
油、たとえばトウモロコシ油、綿実油、ココナツ
ツ油、アーモンド油、落花生油、魚肝油、油状エ
ステルなどを使用することができる。その他の成
分として乳糖、でんぷん、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、糖、生理食塩水、界面活性剤、酸
化防止剤等が挙げられる。また本化合物の保存寿
命を延長するために、製剤中に抗酸化剤、例えば
アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル、ヒドロキノンなどを混入することもできる。 25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−パーオ
キシラクトンの投与量は0.0001〜10μｇ／Kg／日、
好ましくは0.01〜2μｇ／Kg／日の割合で投与され
る。以上に詳述した如く、本発明によれば25−ヒド
ロキシビタミンD₃−26，23−パーオキシラクト
ンを活性成分とするカルシウム調整剤が提供さ
れ、かかる薬剤は、高カルシユウム血症などの治
療に特に有効である。以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。実施例１ (i) 25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−パー
オキシラクトンの単離精製ウイスター系雄ラツト（離乳したもの）を、ビ
タミンD₃−を通常の飼料と同じように含む飼料
（Nippon Clea Corp.CE−２；Ca：1.0％、Ｐ：
1.0％、ビタミンD₃：2000IU／Kg）で８週間飼育
した。次いで300匹のラツトに一匹当りビタミン
D₃4×10³IU；を含むエタノール100μを筋注投
与し、更に３日後、ビタミンD₃4×10⁵IUを含む
エタノール100μを同様に投与した。投与３日
後、ラツトをエーテルで麻酔をかけた後、腹部大
動脈より血液を採取した。血液をすぐに遠心分離
機にかけ血漿1200mlを得た。該血漿1200mlを等量
の水で希釈し、次いでクロロホルム：メタノール
（１：１）の混合溶媒で抽出した。クロロホルム
層を濃縮し、得られる抽出物をカラムクロマトグ
ラフイー（セフアデツクスLH−20カラム：1.5×
25cm、展開溶媒：クロロホルム：ｎ−ヘキサン
（65：35））に付した。24，25−ジヒドロキシビタ
ミンD₃が流出するフラクシヨン部分を集め、こ
のフラクシヨン部分を、展開溶媒として９％のイ
ソプロパノールを含むｎ−ヘキサンを用いて高速
液体クロマトグラフイーに付した。この時、流出
液を、波長264nｍでのUV吸収を測定しながら精
製を行い、25−ヒドロキシビタミンD₃と、24，
25−ジヒドロキシビタミンD₃とが流出する間に
あり、かつ25−ヒドロキシビタミンD₃が流出す
る後の流出液であつて、264nｍでのUV吸収を示
す部分を採取し、これを、展開溶媒として1.5％
のメタノールを含すジクロルメタンを用いて高速
液体クロマトグラフイーに付し、更に展開溶媒と
して９％のイソプロパノールを含むｎ−ヘキサン
を用いて高速液体クロマトグラフイーに付して精
製した。かくして得られる25−ヒドロキシビタミンD₃
−26，23−パーオキシラクトンを用いて、腸管か
らのカルシユウム吸収能および血清中のカルシユ
ウム濃度を測定した。 (ii) 25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−パー
オキシラクトンの薬理作用離乳したウイスター（Wistar）系雄性ラツト
をビタミンD₃欠乏、低カルシユウム食で６週間
飼育した。６週間後、体重約100ｇの５匹のラツ
トに0.2％のTritonX−100の溶液0.2mlに溶解した
125nｇの25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−
パーオキシラクトン、125nｇの1α，25−ジヒド
ロキシビタミンD₃をそれぞれ静脈内投与した。
投与後ラツトを殺し、腸管からのカルシユウム吸
収能および血清中のカルシユウム濃度を測定し
た。腸管からのカルシユウム吸収能は、デ・ルー
からの方法（Am.J.Physiol.216、1351〜1359
（1969））により、血清中のカルシユウム濃度は
OCPC法（Am.J.Clin.Pathol.45、290〜296
（1966））により測定した。腸管からのカルシユウム吸収能の結果は第１図
に、血清中のカルシユウム濃度の結果は第２図
に、用量依存性の結果は素１に示した通りであ
る。第１図から、25−ヒドロキシビタミンD₃−26，
23−パーオキシラクトンは腸管からのカルシユウ
ム吸収能をわずかにしか亢進しないことがわか
る。第２図より25−ヒドロキシビタミンD₃−26，
23−パーオキシラクトンは投与後24時間において
カルシユウムレベルを下げることがわかる。表１から25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23
−パーオキシラクトンは、1α，25−ジヒドロキ
シビタミンD₃と比較して、腸管におけるカルシ
ユウム吸収能が約1/40と弱いことがわかる。ま
た、25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−パー
オキシラクトンは、血清中のカルシユウム濃度を
投与量に比例して、下げることがわかる。 (iii) 25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−パー
オキシラクトンの急性毒性試験雄性ICR系マウス（BALB／ｃ AnNCrj）10
匹を１群として、100μｇ／Kg体重で0.2％の
TritonX−100−生理食塩水に溶解した−ヒドロ
キシビタミンD₃−26，23−パーオキシラクトン
を経口、復腔内および静脈内投与として急性毒性
試験を行なつた。その結果いずれの投与経路にお
いても毒性は全く認められなかつた。更に雄性ICR系マウス（BALB／cAnNCrj）
10匹を１群として1μｇ、5μｇおよび25μｇ／Kg体
重で0.2％のTritonX−100−生理食塩水に溶解し
た25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−パーオ
キシラクトンを１日１回で２週間連続的に腹腔内
投与した。最終投与後24時間での臨床生化学検査
および各臓器の病理組織検査においていずれの投
与群においても毒性は全く認められなかつた。

【表】実施例２ 25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23−パーオ
キシラクトンを脂肪油に溶解し、7μｇ／mlの濃
度の油性溶液を得た。ゼラチン100重量部、グリ
セリン20重量部、パラオキシ安息香酸エチル0.2
重量部、パラオキシ安息香酸プロピル0.2重量部、
１−パラ−スルホフエニルアゾ−２−ナフトール
−６−スルホン酸ジナトリウム塩0.5重量部およ
び精製水80重量部から成る剤皮組成物を加温溶解
して被覆剤とし、１カプセルにつき25−ヒドロキ
シビタミンD₃−26，23−パーオキシラクトンが
1μｇ含有するように連続式軟カプセル製造機を
用いて剤皮を施して軟カプセルを製造した。

【図面の簡単な説明】

第１図は25−ヒドロキシビタミンD₃−26，23
−パーオキシラクトンの腸管からのカルシユウム
吸収能の結果を、第２図は血清中のカルシユウム
濃度の結果を表わしたものである。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式で表わされる25−ヒドロキシビタミンD₃−26，
23−パーオキシラクトンを活性成分として含有す
るカルシユウム調節剤。２血清中のカルシユウム含有量を低下せしめる
ための特許請求の範囲第１項記載のカルシユウム
調節剤。３高カルシユウム血症のための特許請求の範囲
第１項又は第２項のいずれか１項記載のカルシユ
ウム調節剤。４経口剤形態にある特許請求の範囲第１項〜第
３項のいずれか１項記載のカルシユウム調節剤。