KR20040035853A - 3-데속시-비타민 디3 유사 에스테르 - Google Patents

3-데속시-비타민 디3 유사 에스테르 Download PDF

Info

Publication number
KR20040035853A
KR20040035853A KR10-2004-7004110A KR20047004110A KR20040035853A KR 20040035853 A KR20040035853 A KR 20040035853A KR 20047004110 A KR20047004110 A KR 20047004110A KR 20040035853 A KR20040035853 A KR 20040035853A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
KR10-2004-7004110A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100628586B1 (ko
Inventor
우스코코빅밀란라도제
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20040035853A publication Critical patent/KR20040035853A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100628586B1 publication Critical patent/KR100628586B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 그의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 약제로서의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
점선, R1, R2, R3, R4및 L은 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

3-데속시-비타민 디3 유사 에스테르{3-DESOXY-VITAMIN D3 ANALOG ESTERS}
골다공증은 대사성 골질환의 가장 일반적인 형태이고, 골 손실(골감소증)의 전조가 되는 골절기로 간주될 수 있다. 골다공증은 수많은 기초 질환에 부차적으로 발생될 수도 있지만, 모든 경우의 90%가 특발성인 것으로 보인다. 폐경후 여성이 특발성 골다공증(폐경기후 또는 유형 I 골다공증)의 위험하에 있고, 남성 또는 여성의 중장년층이 특발성 골다공증(노년기 또는 유형 II 골다공증)의 위험이 매우 높은 또하나의 군이다. 골다공증 또한 코르티코스테로이드 요법, 고정화 또는 지속된 침대 휴식, 알콜 중독, 당뇨병, 고나도톡식 화학요법, 고프로락틴증, 식욕부진, 신경성 거식증, 1차 및 2차 무월경증, 이식성 면역억제 및 난소 절제술과 관련되어 있다. 폐경기후 골다공증은 척추 골절에 의해 특징지어지고, 대퇴골 경부 골절은 노년기 골다공증의 주된 특징이다.
골다공증적 골손실의 기전은 골격 재생산 과정의 불균형과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 이 과정은 골 재형성으로 정의되어 있고, 일련의 별개의 활성 주머니에서 일어난다. 이런 주머니는 골 재흡수 부위로서 주어진 골 표면에 골 기질(matrix)내에서 자발적으로 나타난다. 파골세포(골 용해 또는 재흡수 세포)는 일반적으로 일정 치수의 골 부분의 재흡수에 책임이 있다. 이 재흡수 과정 후, 골아세포(골 형성 세포)가 출현한 다음 파골세포에 의해 남겨진 공간이 새로운 골로 채워진다.
건강한 성인에 있어서, 파골세포 및 골아세포는 골 형성 및 골 재흡수가 균형을 이루도록 기능한다. 그러나, 골다공증에서는 골 재형성 과정의 불균형이 진행되어 골 치환 속도가 골 손실 속도보다 느리게 된다. 이러한 불균형은 나이듦에 따라 대부분의 개인에서 어느 정도 일어나지만, 폐경기후 골다공증에서, 난소절제수술 후 또는 예컨대 코르티코스테로이드 요법 또는 기관 이식을 실시한 면역억제 상태에 기인하는 의인성 상황에서는 훨씬 더 심각하고 더 젊은 나이에도 발병할 수 있다.
골다공증을 앓는 인간에서 골질량을 증가시키기 위해, 안드로겐, 불소염 및 부갑상선 호르몬 및 변형된 부갑상선 호르몬의 투여를 비롯한 다양한 방법이 제안되어 왔다. 또한, 비스포스포네이트, 칼시토닌, 칼슘, 1,25-디하이드록시 비타민D3및 일부 그의 유사체, 및/또는 에스트로겐이, 단독으로 또는 조합으로, 현존하는 골질량을 보존하는데 유용하다고 제안되어 왔다.
비타민 D3은 칼슘 및 인의 장흡수를 촉진하고 칼슘 및 인의 혈청 농도를 충분히 유지하고 골 내외로 칼슘의 이동을 증가시켜 칼슘 대사에 중요한 인자이다. 비타민 D3은 생체내에서 하이드록실화되고, 생성되는 1-α,25-디하이드록시 대사물은 활성 물질이다. 1,25-(OH)2비타민 D3을 이용한 동물 실험에서 골 동화작용 활성이 제안되었다. 문헌[Aerssens et al., Calcif Tissue Int, 55:443-450(1994)]은 코르티코스테로이드 처리 유무하에 성장하는 랫트에서 골강도 및 조성에 대한 1α-하이드록시 비타민 D3의 효과를 보고하고 있다. 그러나, 인간에 대한 사용은 불량한 치료적 비율로 인해 재흡수 방지에 제한된다(고칼슘뇨증, 고칼슘혈증 및 신독성).
문헌[Dechant and Goa, "Calcitriol. A review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis and its potential in corticosteroid-induced osteoporosis", Drugs Aging, NEW ZEALAND 5(4):300-17(1994)]은 1,25-디하이드록시비타민 D3(칼시트리올)이 폐경기후 골다공증을 앓고 있는 622명의 여자에 대한 임상실험에서 폐경기후 골다공증의 치료에 효과를 보인다(또한 코르티코스테로이드 유도성 골다공증에도 가망이 있다)고 보고하고 있다. 증세가 약하거나 중간 정도인 환자(증세가 더 심한 환자는 아님)에 칼시트리올(1일 2회 0.25㎍)을 투여한 경우 원소 칼슘 1000mg/일을 투여받은 환자와 비교했을 때 3년간의 치료 후에 새로운 척추 골절률이 3배 더 낮았다. 프레드니손 또는 프레드니솔론으로 장기간 치료를 시작하는 환자에서, 칼시토닌 400IU/일을 비강내 투여하거나 투여하지 않고 칼시트리올 0.5 내지 1.0 ㎍/일 및 칼슘 1000mg/일을 투여한 경우, 스테로이드 유도성 골 손실이 방지되었다. 무엇보다도 칼시트리올은 내성이 잘 생긴다. 권고된 투약양에서, 과칼슘혈증은 일반적으로 칼슘 흡수 및/또는 칼시트리올 투약양의 감소에 반응하여 드물게 일어나고 약하였다. 그러나, 칼시트리올의 좁은 치료 범위로 인해 사용시 혈청 칼슘 및 크레아티닌의 농도를 주기적으로 검사하면서 적절히 감독할 필요가 있다. 이 연구는 칼시트리올 요법의 주요 제한점을 치료량 및 독성량의 근사치로서 명백하게 규명한다.
특정 3-데속시-20-사이클로프로필 비타민 D3유사체는 전립선 암세포에서 생체외 세포 분화를 억제하는 것으로 개시되어 있다[("20-사이클로프로필-콜레칼시페롤 비타민 D3유사체(20-Cyclopropyl-cholecalciferol Vitamin D3Analogs)", M. Koike et al., Anticancer Research, 19:1689-1698(1999)].
부갑상선 기능항진증
2차성 부갑상선 기능항진증은 만성 신기능부전 환자에서 통상적으로 발견된다. 신장의 1,25(OH)2비타민 D3(칼시트리올) 합성의 감소가 상기 환자에서 2차성 부갑상선 기능항진증을 초래하는 주요 기전중의 하나임이 확립되었고, 칼시트리올이 PTH 합성에 직접 억제 작용을 하는 것으로 제시되었다. 따라서, 칼시트리올의투여가 상기 환자에서 2차성 부갑상선 기능항진증의 치료에 추천되었다. 그러나, 상기한 바와 같이, 칼시트리올은 주로 고투여량일 때 그 사용을 제한하는 좁은 치료범위를 보이는 잠재적인 과칼슘혈증 효과를 가진다. 따라서, 이와 같은 원치않는 과칼슘혈증 효과를 초래하지 않고 부갑상선 기능항진증을 치료하는 대체 수단이 요구된다.
다양한 화합물이 상기 질환 및 기타 질환을 치료하는데 이용될 수 있지만, 많은 화합물이 원치않는 부작용 및/또는 상대적으로 불안정한, 즉 짧은 저장기간을 갖는다. 따라서, 상기 질환의 치료에 유용한 다른 화합물에 대한 요구가 계속되고 있다.
본 발명은 비타민 D3유사체를 사용한 다양한 질병의 치료방법 및 이 유사체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 3-데속시-20-데스메틸-20-사이클로프로필 비타민 D3유사 에스테르 및 이의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 3-데속시 비타민 D3유사 에스테르 또는 그의 염 및 이들의 사용방법 및 제조방법을 제공한다:
상기 식에서,
점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실기 또는 다른 하이드록시 보호기이고;
단, R1및 R4중 하나 이상은 아실기이다.
"아세테이트" 또는 "Ac"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고 화학식 -C(=O)CH3의 잔기를 지칭한다.
"아실"은 화학식 -C(O)R'(식중, R'는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다)의 잔기를 지칭한다.
"알킬"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 선형 완전 포화 탄화수소 잔기 또는 탄소수 3 또는 6의 분지형 완전 포화 탄화수소 잔기를 의미한다.
"아르알킬"은 화학식 -Ra-Rb(식중, Ra는 알킬이고, Rb는 아릴이다)의 잔기를 의미한다.
"아릴"은 단환상 또는 이환상 방향족 탄화수소 잔기를 지칭한다. 또한, 아릴 잔기의 하나 이상, 바람직하게는 하나, 두 개 또는 세 개의 수소원자가 할로, 니트로, 시아노, 하이드록시, 아미노, 알킬 또는 알콕시로 치환될 수 있다. 아릴기의 예로는 상기 언급한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다. 바람직하게는, 아릴은 페닐이다.
"사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로펜틸 등과 같은 탄소수 3 내지 6의 고리의 완전 포화 환상 탄화수소 잔기를 의미한다.
"에스테르"는 화학식 -O-C(=O)-R' (식중, R'는 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다)의 잔기를 포함하는 화합물을 지칭한다.
"할로알킬"은 탄소골격에 결합한 하나 이상의 수소원자가 하나 이상의 할로겐화물로 치환된 상기 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 바람직하게는, 할로겐화물은 불화물이다.
"헤테로알킬"은 -NRaRb및 -ORc(식중 Ra, Rb및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 알킬 또는 상응하는 보호기이다)에서 선택된 하나 이상, 바람직하게는 하나, 두 개 또는 세 개의 치환기를 갖는 상기 정의된 알킬 잔기를 의미한다.
"헤테로아르알킬"은 화학식 -Ra-Rb(식중, Ra는 알킬이고, Rb는 헤테로아릴이다)의 잔기를 의미한다.
"헤테로아릴"은 N, O 및 S에서 선택된 하나, 두 개 또는 세 개의 고리 이종원자를 함유하고 나머지 고리원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 고리원자수 5 내지 12의 단환상 또는 이환상 라디칼을 의미하는데, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리상에 존재하는 것으로 이해된다. 또한, 헤테로아릴 잔기의 하나 이상, 바람직하게는 하나, 두 개 또는 세개의 수소원자가 아릴기에 대해상기 언급한 치환기로 치환될 수 있다.
"하이드록시 보호기" 및 "다른 하이드록시 보호기"란 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 본원에서 특별히 지칭하는 알킬 또는 아실기를 제외하고 당업자에게 공지된 하이드록시 보호기를 지칭한다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 실릴 에테르, 카보네이트, 카바메이트, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르 등이 포함된다. 다른 적당한 하이드록시 보호기의 목록은 예를 들어 문헌[Protective groups in Organic Chemistry, 3rd edition, T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999]에서 참조할 수 있고, 이는 전체적으로 참고로 본원에 혼입된다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고 독성이 없고 생물학적으로나 달리 불필요하지 않은, 약학 조성물 제조에 유용한 부형제를 의미하고, 인간의 약품으로 사용될 뿐만 아니라 수의학적으로 사용될 수 있는 부형제를 포함한다. 본원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 이러한 부형제를 하나 또는 그 이상 포함하는 것이다.
"치료 효과량"은 질환을 치료하거나 예방하기 위해 포유동물에 투여시 질환을 치료하거나 예방하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 질환 및 질환의 경중, 치료받는 환자의 연령, 체중 등에 따라 달라진다.
질환의 "치료"는 (1) 질환을 예방하는 것, 즉 질환에 노출되거나 감염되기 쉽지만 아직까지 질환 증상을 경험하거나 나타내지 않은 포유동물에서 질환의 임상 적 증상이 진전되지 않도록 하는 것, (2) 질환을 억제하는 것, 즉 질환 또는 그 임상적 증상의 진전을 멈추게 하거나 감소시키는 것, 및 (3) 질환을 완화시키는 것, 즉 질환 또는 그 임상적 증상을 경감시키는 것을 포함한다.
화학 반응을 지칭할 때, "처리", "접촉" 및 "반응"이란 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 둘 이상의 시약을 적당한 조건하에서 첨가 또는 혼합하여 지시 및/또는 목적 생성물을 제조함을 지칭한다. 지시 및/또는 목적 생성물을 제조하는 반응이 반드시 최초에 첨가되는 두 시약의 조합으로부터 직접 생성될 필요는 없는 것으로 인지된다. 즉, 궁극적으로 지시 및/또는 목적 생성물을 형성하는 혼합물로 제조된 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 "상기 정의된" 및 "본원에 정의된"이라는 용어는 변수를 지칭할 때 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의 뿐만 아니라 넓은 정의를 참고로 혼입하는 것이다.
"할로알킬"은 탄소골격에 결합한 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 할로겐화물로 치환된 상기 정의된 알킬 라디칼을 지칭한다. 바람직한 할로겐화물은 불화물이다.
"전구약물"은 포유동물 대상에 투여될 때 생체내에서 화학식 I의 활성 모체 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 생체내에서 절단되어 모체 화합물을 방출할 수 있는 방식으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은 화학식 I의 하이드록시기가 생체내에서 절단되어 유리 하이드록시기를 재생할 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 에스테르(예: 아세테이트,포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카바메이트(예: N,N-디메틸아미노카보닐), 및 화학식 I의 화합물의 하이드록시 작용기의 에테르 등이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 이런 화합물은 당업자에 의해 모체 분자내의 하이드록시기를 아실화 또는 에테르화함으로써 통상적으로 제조된다.
"하이드록시 보호기"는 분자 마스크의 하이드록시기가 결합될 때 하이드록시기의 반응성을 감소시키거나 방해하는 원자단을 지칭한다. 이러한 보호기의 예는 문헌 [T.W. Green and P.G.M. Futs, Protective groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nded.1999) and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996)]을 참조할 수 있다. 대표적인 하이드록시 보호기로는 하이드록시기가 아실화되거나 알킬화된 것, 예컨대 벤질, 트리틸 에테르, 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴에테르 및 알릴 에테르가 포함된다.
놀랍게도, 지금까지는 단지 항증식 활성만이 알려진 특정 3-데속시-1-알파-하이드록시-20-사이클로프로필 콜레칼시페롤 비타민 D3화합물이 골 형성을 증가시키는데 있어서 1,25-디하이드록시 비타민 D3에 비해 크게 효율적이라는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 3-데속시-1-알파-하이드록시 비타민 D3유사체 또는 그의 전구약물 또는 염, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 환자에 투여함을 포함하는 골다공증 또는 부갑상선 기능항진증의 치료 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서, 점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기에 충분한 조건하에서 하기 화학식 II의 케톤을 하기 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴이고;
점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH- 로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 하이드록시 보호기로 구성된 군에서 선택되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 방법의 한 양태에서 R4는 수소이다. 실제적인 양태에서, 본 방법은 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물과 접촉시키는 단계 이전에 화학식 II의 케톤의 하이드록시기를 보호하는 단계 및 화학식 II의 케톤을 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 제조한 후 하이드록시 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
바람직한 것은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 바람직하게는 화학식 I의 화합물이다:
화학식 I
상기 식에서,
점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실기 또는 다른 하이드록시 보호기이고;
단, R1및 R4중 하나 이상은 아실기이다.
더욱 바람직한 것은 하기 화학식 IB의 화합물이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 L은 청구항 1에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 또하나의 바람직한 양태는 하기 화학식 I의 화합물이다:
화학식 I
상기 식에서,
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된다.
더욱더 바람직한 것은 식중 L이 -CH2-CH=CH- 및 -CH2-C≡C-로 구성된 군에서 선택된 연결기인 화학식 I의 화합물이다.
또한 바람직한 것은 식중 R1이 아실기인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또하나의 바람직한 것은 R4가 아실기인 화학식 I의 화합물이다.
또한 바람직한 것은 식중 R2및 R3이 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또하나의 바람직한 양태는 식중 R2및 R3이 트리플루오로메틸인 화학식 I의 화합물인다.
특히 바람직한 것은
[1R-(1α(E),3aβ,7aα)]옥타하이드로-7a-메틸-1-[5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-올;
[1R-(1α(E),3aβ,7aα)]옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-[1-[5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-온;
[1R-(1α(E),3aβ,7aα)]옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-[5,5,5-트리플루오로-4-트리플루오로메틸)-4-[(트리메틸실릴)옥시]-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-온;
3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-(E)-엔-26,27-헥사플루오로-21,28-사이클로콜레칼시페롤;
3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-(Z)-엔-26,27-헥사플루오로-21,28-사이클로콜레칼시페롤;
3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-인-21,28-사이클로콜레칼시페롤;
3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-인-26,27-헥사플루오로-21,28-사이클로콜레칼시페롤;
3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-21,28-사이클로콜레칼시페롤;
3-데속시-1 α-아세톡시-25-하이드록시-20-사이클로프로필-23E-엔-26,27-헥사플루오로콜레칼시페롤; 및
3-데속시-lα,25-디아세톡시-20-사이클로프로필-23E-엔-26,27-헥사플루오로콜레칼시페롤로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물이다.
더욱더 바람직한 것은
(a) 화학식 I의 화합물을 제조하기에 충분한 조건하에서 하기 화학식 II의 케톤을 하기 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물과 접촉시키는 단계; 및
(b) R1및 R4가 모두 아실기가 아닐 때 R1및 R4중 하나 이상이 아실기인 화학식 I의 화합물을 제조하기에 충분한 조건하에서 화학식 I의 화합물을 아실화제로 아실화하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법이다:
화학식 II
화학식 III
상기 식에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴이고;
점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 아실기 또는 하이드록시 보호기이다.
특히 바람직한 것은 식중 R1및 R4가 하이드록시 보호기인 상기 방법이다.
또한, 특히 바람직한 것은 아실화 단계(b)가 (i) 단계(a)의 생성 화합물을하기 화학식 Ia의 1-하이드록시-3-데속시 비타민 D3유사체를 제조하기에 충분한 조건하에서 하이드록시 보호기 제거 화합물과 접촉시킴으로써 하이드록시기를 제거하는 단계, 및
(ii) 상기 1-하이드록시-3-데속시 비타민 D3유사체를 하기 화학식 Ic의 3-데속시 비타민 D3유사 에스테르를 제조하기에 충분한 조건하에서 아실화제와 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 방법이다:
상기 식에서,
R1a는 아실기이고;
R4a는 수소 또는 아실기이다.
또한, 특히 바람직한 것은 식중 R4a가 아실기인 상기 방법이다.
더욱 바람직한 것은 식중 Ar1및 Ar2가 페닐인 상기 방법이다.
본 발명의 또하나의 바람직한 양태는 상기 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물이다.
또한 바람직한 것은 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
더욱더 바람직한 것은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 하나의 바람직한 양태는 골 관련 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물이다.
또한 바람직한 것은 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 골 관련 질환의 치료 방법이다.
더욱더 바람직한 것은 질환이 부갑상선 기능항진증, 2차성 부갑상선 기능항진증, 신장성 골이형성증 및 골다공증에서 선택된 상기 치료방법이다.
본 발명의 또 하나의 바람직한 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 염, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 가장 바람직하게는 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 골 관련 질환의 치료방법이다:
화학식 I
상기 식에서,
점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
특히 바람직한 것은 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는 골 관련 질환을 치료하기 위한 상기 방법이다.
또한 바람직한 것은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 염, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 가장 바람직하게는 화학식 I의 화합물의, 골 관련 질환의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 용도이다:
화학식 I
상기 식에서,
점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
특히 바람직한 것은 골 관련 질환이 부갑상선 기능항진증, 신장성 골이형증 또는 골다공증인 상기 용도이다.
바람직한 것은 화합물이 하기 화학식 IB로 표시되는 상기 방법 또는 용도이다:
화학식 IB
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 L은 상기 정의한 바와 같다.
더욱더 바람직한 것은 L이 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기인 상기 방법 또는 용도이다.
또한 바람직한 것은 L이 -CH2-CH=CH- 및 -CH2-C≡C-로 구성된 군에서 선택된 연결기인 상기 방법 또는 용도이다.
더욱더 바람직한 것은 R1이 수소인 상기 방법 또는 용도이다.
또한 바람직한 것은 R1및 R4가 수소인 상기 방법 또는 용도이다.
특히 바람직한 것은 R2및 R3이 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 상기 방법 또는 용도이다.
더욱더 특히 바람직한 것은 R2및 R3이 모두 트리플루오로메틸인 상기 방법 또는 용도이다.
게다가, 특히 바람직한 것은 질환이 골다공증인 상기 방법 또는 용도이다.
또한, 바람직한 것은 질환이 골절의 발생을 고치거나 감소시키는 것인 상기 방법 또는 용도이다.
더욱더 특히 바람직한 것은 환자가 에스트로겐 양의 감소에 기인한 골절의 위험이 증가된 상태인 상기 방법 또는 용도이다.
또한 바람직한 것은 환자가 여성인 상기 방법 또는 용도이다.
더욱더 바람직한 것은 환자의 골 무기질 밀도가 증가한 상기 방법 또는 용도이다.
또한 특히 바람직한 것은 환자가 또한 비스포스포네이트, 에스트로겐, 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 또는 동화제로 치료된 상기 방법 또는 용도이다.
더욱더 바람직한 것은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기에 충분한 조건하에서 하기 화학식 II의 케톤을 하기 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물과 접촉시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법이다:
화학식 I
화학식 II
화학식 III
상기 식에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴이고;
점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH- 로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
특히 바람직한 것은 식중 R4가 수소인 상기 제조방법이다.
게다가 특히 바람직한 것은 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물과 접촉시키는 단계 이전에 화학식 II의 케톤의 하이드록시기를 보호하는 단계 및 화학식 II의 케톤을 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 제조한 후 하이드록시 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 한 양태는 하기 화학식 I의 3-데속시-20-데스메틸-20-사이클로프로필 비타민 D3유사 에스테르 또는 그의 염을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실기 또는 다른 하이드록시 보호기이고;
단, R1및 R4중 하나 이상은 아실기이다.
놀랍게도, R1및 R4중 하나 이상이 아실기인 화학식 I의 화합물이 예상외로 안정하고 R1및 R4모두가 수소인 화합물, 즉 모체 디올에 비해 결정성인 것이 발견되었다.
화학식 I의 사이클로펜탄 고리 부분이 이중결합을 함유하지 않을 때, 즉 점선이 존재하지 않을 때, 사이클로펜탄 고리 체계의 측쇄의 입체화학은 알파 또는 베타일 수 있다. 바람직하게는, 사이클로펜탄 고리 체계의 측쇄의 입체화학은 하기 화학식 Id로 표시되는 바와 같이 베타이다:
본 발명의 한 특별한 양태에서, 3-데속시 비타민 D3유사 에스테르는 하기 화학식 IB로 표시된다:
화학식 IB
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 L은 상기 정의된 바와 같다.
또하나의 양태에서, 연결기 L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, L은 -CH2-CH=CH- 또는 -CH2-C≡C-이다. 더욱 바람직하게는, L은 -CH2-CH=CH-이고 이때 이중결합은 트랜스로 존재한다.
하나의 양태에서, R1은 바람직하게는 아실기이고, 보다 바람직하게는 아세틸이다.
또하나의 양태에서, R1은 아실기이고, R4는 수소 또는 아실기이다.
또하나의 양태에서, R1은 아실기이고, R2및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택된다.
또하나의 양태에서, R2및 R3은 알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
다수의 상이한 바람직한 치환체가 앞서 제시되었고 이에 후속적인 바람직한 치환체는 특히 바람직한 치환체가 후속되지 않은 것보다 더욱 바람직한 본 발명의 화합물을 나타낸다. 그러나, 이들 바람직한 치환체는 비록 일부가 상호 배타적일지라도 일반적으로는 독립적이고, 이들에 후속적인 하나 이상의 치환체는 더 적은 치환체가 후속되는 것보다 더욱 바람직한 화합물을 나타낸다.
본 발명의 선택된 화합물
바람직한 양태에서, 본 발명은 환자에게 하기 화학식 I의 3-데속시 비타민D3유사체를 투여함으로써 골다공증, 부갑상선 기능항진증 또는 자기면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 L은 발명의 요약에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 사이클로펜탄 고리 부분이 이중결합을 함유하지 않을 때, 즉 점선이 존재하지 않을 때, 사이클로펜탄 고리 체계의 측쇄의 입체화학은 하기 화학식 Id로 표시되는 바와 같이 베타이다:
화학식 Id
한 양태에서, 3-데속시 비타민 D3유사체는 하기 화학식 IB로 표시된다:
화학식 IB
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 L은 발명의 요약에서 정의된 바와 같다.
또 하나의 양태에서, 연결기 L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, L은 -CH2-CH=CH- 또는 -CH2-C≡C-이다. 더욱 바람직하게는, L은 -CH2-CH=CH-이고, 이때 이중결합은 트랜스로 존재한다.
또다른 양태에서 바람직하게 R1은 수소이다.
또다른 양태에서 바람직하게 R4는 수소이다.
또다른 양태에서 R1및 R4는 모두 수소이다.
또다른 특정 양태에서 R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 또는 할로알킬, 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
다수의 상이한 바람직한 치환체가 앞서 제시되었고 이에 후속적인 바람직한치환체는 특히 바람직한 치환체가 후속되지 않은 것보다 더욱 바람직한 본 발명의 화합물을 나타낸다. 그러나, 이들 바람직한 치환체는 비록 일부가 상호 배타적일지라도 일반적으로 독립적이고, 이들에 후속적인 하나 이상의 치환체는 더 적은 치환체가 후속되는 것보다 더욱 바람직한 화합물을 나타낸다.
일반적인 합성
다수의 합성방법이 화학식 I의 화합물의 제조에 이용가능하지만, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하나의 특정 양태는 케톤을 포스핀 옥사이드와 커플링시킴을 포함한다. 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 (a) 화학식 I의 화합물을 제조하기에 충분한 조건하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물과 함께 접촉시키고, (b) R1및 R4가 모두 아실기가 아닐 때 R1및 R4중 하나 이상이 아실기인 화학식 I의 화합물을 제조하기에 충분한 조건하에서 화학식 I의 화합물을 아실화제로 아실화함으로써 제조될 수 있다:
화학식 II
화학식 III
상기 식에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴이고;
점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실기 또는 하이드록시 보호기이다.
하나의 양태에서 R1및 R4는 하이드록시 보호기이다. 이 특정 양태에서 아실화 단계(b)는 (i) 단계(a)의 생성 화합물을 하기 화학식 Ia의 1-하이드록시-3-데속시 비타민 D3유사체를 제조하기에 충분한 조건하에서 하이드록시 보호기 제거 화합물과 접촉시킴으로써 하이드록시기를 제거하는 단계, 및 (ii) 상기 1-하이드록시-3-데속시 비타민 D3유사체를 하기 화학식 Ic의 3-데속시 비타민 D3유사 에스테르를 제조하기에 충분한 조건하에서 아실화제와 접촉시키는 단계를 포함한다:
화학식 Ia
화학식 Ic
상기 식에서,
R1a는 아실기이고;
R4a는 수소 또는 아실기이다.
또하나의 양태에서, R4a는 아실기이다.
또하나의 양태에서, Ar1및 Ar2는 페닐이다.
적당한 하이드록시 보호기는 당업자에게 공지되어 있고, 이러한 하이드록시 보호기의 예는 문헌[Protective groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999] 및 [Harrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(JohnWiley and Sons, 1971-1996)]에 개시되어 있고, 이들은 전체적으로 참조로 본원에 혼입된다. 대표적인 하이드록시 보호기에는 벤질 및 트리틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴에테르, 카바메이트 및 알릴 에테르가 포함된다.
전형적으로 하이드록시기는 실릴 에테르로서 보호되나, 본 발명의 범위는 상기한 문헌[Protective groups in Organic Synthesis, 3rd edition] 및 [Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8]에 개시된 바와 같이 당해 분야에 공지된 선택적인 하이드록시 보호기의 사용을 포함한다.
일반적으로, 테트라하이드로푸란중의 화학식 III의 포스핀 옥사이드를 n-부틸리튬과 전형적으로 약 -78℃에서 반응시킨다. 이 혼합물에 테트라하이드로푸란중의 화학식 II의 케톤의 용액을 첨가하여 화학식 I의 화합물을 제조한다. 상기한 바와 같이 R1및/또는 R4가 수소일 때 이들은 커플링 반응 이전에 하이드록시 보호기로 보호된다. 이런 경우에, 후속적으로 하이드록시 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 III의 화합물의 합성 및 정제는 당해 분야에서 공지되어있고 통상적이다. 예를 들어, 문헌[M.R. Uskokovicet al., "Vitamin D Gene Regulation, Structure Function Analysis and Clinical Application", Paris, France, pp139-145(1991)], 데루카(DeLuca) 등의 미국 특허 제 5,086,191 호 및 제 5,616,759 호, 바끼오리니(Baggiolini) 등의 미국 특허 제 5,087,619 호, 도란(Doran) 등의 미국 특허 제 5,384,314 호, 도란 등의 미국 특허 제 5,428,029 호, 바끼오리니 등의 미국 특허 제 5,451,574 호, 유럽 특허 공개 제 EP 0 808,832 A2 호, 브라시투스(Brasitus) 등의 특허 공개 제 WO 96/31216 호, 문헌[Shiuey et al.,J.Org.Chem., 55:243-247(1990)], [Kiegel,J. et al.,Tetr.Lett., 32:6057-6060(1991)] 및 [Perlman,K.L. et al.,Tetr.Lett., 32:7663-7666(1991)]을 참조할 수 있다.
하기 반응식 I은 화학식 IA의 화합물을 제조하기 위한 합성방법을 나타낸다:
반응식 I에서, 화학식 IV의 화합물은 1999년 3월 18일자로 공개된 제 WO99/12894 호에 기술된 방법(1,3-디하이드록시-20,20-디알킬 비타민 D3 유사체의 제조방법)에 의해 제조된 공지된 화합물이다. 화학식 IV의 화합물은 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 비활성 유기산중의 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 삼중결합 및 E-이중결합의 선택적인 부분 환원에 의해 화학식 V의 화합물로 전환된다.이 반응은 전형적으로 0℃ 또는 5℃에서 THF중의 LiAlH4의 현탁액에 화학식 IV의 화합물을 첨가함으로써 수행된다. 반응 혼합물은 환류 조건하에서 가열되어 화학식 V의 화합물을 제공한다. 화학식 V의 화합물은 피리디늄 디크로메이트와 같은 산화제를 사용하는 산화에 의해 화학식 VI의 케톤으로 전환된다. 이 반응은 일반적으로 실온에서 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 용매중에서 수행된다. 이어서, 화학식 VI의 화합물의 하이드록시기는 1-(트리메틸실릴)이미다졸, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 트리메틸실릴 트리플레이트와 같은 실릴화제를 사용하여 할로겐화 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드)와 같은 비활성 용매중에서 실온하에서 화학식 VII의 실릴 에테르로서 보호된다. 화학식 IIIA의 화합물은 n-부틸리튬과 반응하고, 생성되는 화합물은 일반적으로 약 -78℃에서 테트라하이드로푸란중의 화학식 VII의 화합물과 반응한 후, 실릴 보호기는 예를 들어 테트라하이드로푸란 용매중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 제거되어 화학식 IA'의 화합물을 제공한다. 이어서, 유리 하이드록시기는 예를 들어 피리딘중의 아세트산 무수물로 아세틸화되어 화학식 IA의 화합물을 제공한다. 2차 하이드록시기가 일반적으로 더 반응성을 가지기 때문에, 사용되는 아세틸화제의 양 및/또는 반응 온도 및/또는 반응 시간과 같은 사용되는 반응 조건에 따라서 선택적으로 아세틸화될 수 있다. 양자택일적으로, 2차 및 3차 하이드록시기 둘다 과량의 아세틸화제 및 더 긴 반응시간을 사용함으로써 아세틸화될 수 있다.
유사하게, 화학식 IA의 화합물의 Z-입체이성질체 유사체 또는 포화 탄소쇄유사체는 각각 Pd-S 또는 Pd와 같은 적당한 수소화 촉매의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 수소로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 생성되는 화합물은 반응식 I에 나타낸 바와 유사한 반응 조건에 적용되어 화학식 IA의 화합물의 상응하는 Z-이성질체 유사체 및 포화 탄소쇄 유사체를 제조할 수 있다.
하기 반응식 II에 제시된 바와 같이, 아세틸렌성 알콜을 포함하고 R2및 R3의 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬기를 변화시킨 화학식 II의 화합물은 적당한 케톤, 할로케톤(예: 헥사플루오로아세톤) 및 사이클로케톤을 사용하여 화학식 VIII(식중, Pg는 하이드록시 보호기이다)의 화합물로부터 유래된 아세틸라이드 음이온을 축합하고 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다:
이어서, 화학식 X의 화합물은 상기 제시된 반응식 I과 유사한 반응 조건(즉, 산화, 보호 및 커플링)에 적용되어 아세틸렌성 연결기 부분을 가지는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
특정 바람직한 양태에서, 하기 화학식 IB로 표시되는 바와 같이 점선이 이중결합이다:
화학식 IB
또하나의 바람직한 양태에서, 연결기 L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게 R1은 아실기이다.
바람직하게 R4는 수소 또는 아실기이다.
바람직하게 R2및 R3은 각각 독립적으로 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
다수의 상이한 바람직한 치환체가 앞서 제시되었고 이에 후속적인 바람직한 치환체는 특히 바람직한 치환체가 후속되지 않은 것보다 더욱 바람직한 본 발명의 화합물을 나타낸다. 그러나, 이들 바람직한 치환체는 비록 일부가 상호 배타적일지라도 일반적으로 독립적이고, 이들에 후속적인 하나 이상의 치환체는 더 적은 치환체가 후속되는 것보다 더욱 바람직한 화합물을 나타낸다.
발명의 또다른 양태는 화학식 I의 화합물의 염을 제공한다.
다양한 합성방법이 화학식 I의 화합물의 제조에 이용가능하지만, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하나의 특정 양태는 다음과 같다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
화학식 II
화학식 III
상기 식에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴이고;
점선, R1, R2, R3, R4및 L은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
바람직하게는, Ar1및 Ar2는 페닐이다. R1및/또는 R4가 수소일 때 , 상응하는 하이드록시기는 화학식 II의 케톤과 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물 사이의 커플링 반응 이전에 커플링 반응 조건에 적합한 하이드록시 보호기로 보호되는 것이 바람직하다.
적당한 하이드록시 보호기는 당업자에게 공지되어 있고, 이러한 하이드록시 보호기의 예는 문헌[Protective groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999] 및 [Harrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996)]에 개시되어 있고, 이들은 전체적으로 참조로 본원에 혼입된다. 대표적인 하이드록시 보호기에는 벤질, 트리틸 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 포함된다.
전형적으로 하이드록시기는 실릴 에테르로서 보호되나, 본 발명의 범위는 상기한 문헌[Protective groups in Organic Synthesis, 3rd edition] 및 [Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8]에 개시된 바와 같이 당해 분야에 공지된 선택적인 하이드록시 보호기의 사용을 포함한다.
일반적으로, 테트라하이드로푸란중의 화학식 III의 포스핀 옥사이드를 n-부틸리튬과 전형적으로 약 -78℃에서 반응시킨다. 이 혼합물에 테트라하이드로푸란중의 화학식 II의 케톤의 용액을 첨가하여 화학식 I의 화합물을 제조한다. 상기한 바와 같이 R1및/또는 R4가 수소일 때 이들은 커플링 반응 이전에 하이드록시 보호기로 보호된다. 이런 경우에, 후속적으로 하이드록시 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 III의 화합물의 합성 및 정제는 당해 분야에서 공지되어 있고 통상적이다. 예를 들어, 문헌[M.R. Uskokovicet al., "Vitamin D Gene Regulation,Structure Function Analysis and Clinical Application", Paris, France, pp139-145(1991)], 데루카 등의 미국 특허 제 5,086,191 호 및 제 5,616,759 호, 바끼오리니 등의 미국 특허 제 5,087,619 호, 도란 등의 미국 특허 제 5,384,314 호, 도란 등의 미국 특허 제 5,428,029 호, 바끼오리니 등의 미국 특허 제 5,451,574 호, 유럽 특허 공개 제 EP 0 808,832 A2 호, 브라시투스 등의 특허 공개 제 WO 96/31216 호, 문헌[Shiuey et al.,J.Org.Chem., 55:243-247(1990)], [Kiegel,J. et al.,Tetr.Lett., 32:6057-6060(1991)] 및 [Perlman,K.L. et al.,Tetr.Lett., 32:7663-7666(1991)]을 참조할 수 있다.
하기 반응식 1a는 화학식 IA의 화합물을 제조하기 위한 합성방법을 나타낸다:
반응식 1a에서, 화학식 IV의 화합물은 1999년 3월 18일자로 공개된 제WO99/12894 호에 기술된 방법(1,3-디하이드록시-20,20-디알킬 비타민 D3 유사체의 제조방법)에 의해 제조된 공지된 화합물이다. 화학식 IV의 화합물은 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 비활성 유기산중의 리튬 알루미늄 수소화물을 사용하여 삼중결합 및 E-이중결합의 선택적인 부분 환원에 의해 화학식 V의 화합물로 전환된다. 이 반응은 전형적으로 0℃ 또는 5℃에서 THF중의 LiAlH4의 현탁액에 화학식 IV의 화합물을 첨가함으로써 수행된다. 반응 혼합물은 환류 조건하에서 가열되어 화학식 V의 화합물을 제공한다. 화학식 V의 화합물은 피리디늄 디크로메이트와 같은 산화제를 사용하는 산화에 의해 화학식 VI의 케톤으로 전환된다. 이 반응은 일반적으로 실온에서 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 용매중에서 수행된다. 이어서, 화학식 VI의 화합물의 하이드록시기는 1-(트리메틸실릴)이미다졸, 트리메틸실릴 클로라이드 또는 트리메틸실릴 트리플레이트와 같은 실릴화제를 사용하여 할로겐화 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드)와 같은 비활성 용매중에서 실온하에서 화학식 VII의 실릴 에테르로서 보호된다. 화학식 IIIa의 화합물은 n-부틸리튬과 반응하고, 생성되는 화합물은 일반적으로 -78℃에서 테트라하이드로푸란중의 화학식 VII의 화합물과 반응한 후, 실릴 보호기는 예를 들어 테트라하이드로푸란 용매중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 제거되어 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
유사하게, 화학식 IA 화합물의 Z-입체이성질체 유사체 또는 포화 탄소쇄 유사체는 각각 Pd-S 또는 Pd와 같은 적당한 수소화 촉매의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 수소로 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 생성되는 화합물은 반응식 1a에나타낸 바와 유사한 반응 조건에 적용되어 화학식 IA의 화합물의 상응하는 Z-이성질체 유사체 및 포화 탄소쇄 유사체를 제조할 수 있다.
하기 반응식 2a에 제시된 바와 같이, 아세틸렌성 알콜을 포함하고 R2및 R3의 알킬, 할로알킬 및 사이클로알킬기를 변화시킨 화학식 II의 화합물은 적당한 케톤, 할로케톤(예: 헥사플루오로아세톤) 및 사이클로케톤을 사용하여 화학식 VIII(식중, Pg는 하이드록시 보호기이다)의 화합물로부터 유래된 아세틸라이드 음이온을 축합하고 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있다:
이어서, 화학식 X의 화합물은 상기 제시된 반응식 1a와 유사한 반응 조건(즉, 산화, 보호 및 커플링)에 적용되어 아세틸렌성 연결기 부분을 가지는 화학식 I의 화합물을 제조한다.
유용성
본 발명의 화합물은 골질량의 손실로서 정의되는 많은 포유동물 상태의 예방 및 치료에 유용하다. 모든 그런 상황은 "골 관련 질환"으로서 지칭되고 이하에서 더욱 자세히 기술된다. 특히, 본 발명의 화합물은 고칼슘뇨증, 고칼슘혈증 또는 신독성을 유도하지 않고 포유동물에서 골다공증과 골감소증의 예방 및 치료를 나타낸다. "고칼슘혈증"은 혈청중의 칼슘 농도가 과도한 것이고, 인간(및 랫트)에서 이것은 약 10.5mg/㎗보다 더 높은 것에 해당한다. 통상적으로 혈청 칼슘 농도가 약 12mg/㎗보다 높은 "과도한 칼슘혈증"은 주로 감정적 불안정, 혼란, 정신착란, 정신병, 마비 및 뇌사와 관련있다.
본 발명의 화합물은 신장 투석 및 부갑상선 기능항진증에 기인하는 골이형성증의 치료뿐 아니라 코르티코스테로이드 치료와 관련된 것(예: 천식에 대해)을 포함하여 유형 I(폐경기후), 유형 II(의원성) 및 유형 III(노년기) 골다공증의 치료에 유용하다. 본원에 기술된 비타민 D3유사체를 이용한 치료는 증가된 골 무기질 밀도를 초래하고 기존 치료와는 달리 좋은 질의 골을 제공한다. 따라서, 본원에 기술된 치료는 골절 발생률을 감소시키고 선재하는 골절의 더 빠른 치유를 초래한다. 그런 치료는 에스트로겐 금단증상(예: 나이 많은 여성)으로 고생하고 그밖에 증가된 골절률의 위험을 가진 환자에서 특히 유용하다. 치료가능한 골절의 유형으로는 외상성 및 골다공증성 골절, 예를 들어 둔부, 대퇴경부, 팔목, 척추골, 척주, 늑골, 흉골, 후두 발상기관, 호흡관, 요골/척골, 경골, 슬개골, 쇄골, 골반, 상박골, 하부 다리, 손가락 및 발가락, 얼굴 및 발목 골절이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 부갑상선 호르몬의 증가된 수준에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 신부전 관련 2차성 부갑상선 기능항진증의 치료에, 특히 신기능부전과 관련된 골 손실을 복귀 또는 감소시키는데 사용된다. 다른 양태에는 후기단계의 2차성 부갑상선 기능항진증과 관련된 신장성 골이형성증의 치료가 포함된다. 다른 양태에는 1차성 부갑상선 기능항진증의 치료가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 또한 백혈병, 대장암, 유방암 및 전립선암과 같은 종양성 질환의 치료에 유용하다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 1,25(OH)2비타민 D3과 같은 다른 비타민 D3유사체에서 관찰되는 증가된 칼슘 수준을 야기하지 않아서 상기 질환의 향상된 치료비율 및 개선된 치료를 제공한다.
투여 및 약학 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 약 0.0002 내지 0.5mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 0.1mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 약 0.002 내지 약 0.02mg/kg 체중/일, 가장 바람직하게는 약 0.005 내지 약 0.010mg/kg 체중/일의 양으로 투여된다. 체중 50kg의 인간의 경우, 활성 성분의 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 25㎍, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10㎍, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 약 10㎍이다. 이 양은 가장 효과적인 결과를 얻기 위해 필요에 따라 단일 투여에 의해, 다중 투여에 의해 또는 조절된 방출을 통해 더욱 바람직하게는 경구로 1일에 1회 또는 2회로 통상적인 약학 조성물로 운반될 수 있다. 특정 상황에서는 격일 투여가 목적 치료 반응을 달성하는데 적합한 것으로 판명될 수 있다.
정확한 투여량 및 조성물 및 가장 적절한 투여법의 선택은 특히 제형의 약리학적 특성, 치료될 상태의 종류 및 경중, 및 환자의 신체적 조건 및 정신적 예민함에 의해 영향을 받는다. 일반적으로, 코르티코스테로이드 유도성 골감소증의 치료시 코르티코스테로이드의 투여량이 증가함에 따라 필요한 투여량이 많아진다.
대표적인 투여법으로는 경구, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함함), 직장, 구강(설하를 포함함), 폐, 경피 및 비강, 가장 바람직하게는 경구투여가 포함된다. 투여는 연속적 또는 간헐적(예컨대 볼루스 주사)일 수 있다.
본 발명의 관련된 양태는 화학식 I의 화합물과 비스포스포네이트, 에스트로겐, SERMS(선택적 에스트로겐 수용체 조절자), 칼시토닌 또는 동화제와 같은 다른 활성 제제와의 조합 요법에 관한 것이다. 비스포스포네이트의 예로는 알렌드로네이트, 이반드로네이트, 파미드로네이트, 에티드로네이트 및 리세드로네이트가 포함된다. SERMS의 예로는 랄록시펜, 디하이드로랄록시펜 및 라소폭시펜이 포함된다. 칼시토닌으로는 인간 및 연어 칼시토닌이 포함된다. 동화제로는 부갑상선 호르몬(PTH), 예를 들어 hPTH(1-34), PTH(1-84) 및 부갑상선 호르몬 관련 단백질(PTHrP) 및 그의 유사체가 포함된다. PTHrP의 특정 유사체는 문헌["Mono- and Bicyclic Analogs of Parathyroid Hormone-Related Protein. 1. Synthesis and Biological Studies.", Michael Chorev et al., Biochemistry, 36:3293-3299(1997)] 및 ["Cyclic analogs of PTH and PTHrP"], 제 WO96/40193 호 및 미국 특허 제 5,589,452 호 및 제 WO97/07815 호에 기술되어 있다. 다른 활성 제제는 화학식 I의 화합물과 동시에, 그 전에 또는 후에 투여될 수 있고, 다른 방법에 따라 투여될 수도 있다.
본 발명의 추가의 양태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용가능한 무독성 담체와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기한 바와 같이, 그런 조성물은 비경구(피하, 근육내 또는 정맥내) 투여용으로, 특히 액체 용액 또는 현탁액의 형태로; 경구 또는 경구상 투여용으로, 특히 정제 또는 캡슐의 형태로; 폐 또는 비강내 투여용으로, 특히 분말, 점비액 또는 연무질의 형태로; 및 직장 또는 경피 투여용으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상적으로 단위 투약 형태로 투여될 수 있고 약학 분야에 공지된, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)]에 기재된 임의의 방법에 의해서 제조될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 부형제로서 멸균수 또는 식염수, 프로필렌 글리콜과 같은 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물성 오일, 하이드록시된 나프탈렌 등을 함유할 수 있다. 비강내 투여용 제형은 고체일 수 있고, 예를 들어 락토스 또는 덱스트란과 같은 부형제를 함유하거나 점비액 또는 계량된 분무액의 형태로 사용되기 위한 수성 또는 유성 용액일 수 있다. 경구상 투여를 위한 전형적인 부형제로는 설탕, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 예비젤라틴화된 전분 등이 포함된다.
경구 투여가능한 조성물은 하나 이상의 생리학적 혼화성 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있고 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 정제 및 캡슐은 예를 들어 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리-비닐피롤리돈과 같은 결합제; 락토스, 수크로스, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신과 같은 충진제; 마그네슘 스테아레이트, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카와 같은 활택제; 및 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 계면활성제와 함께 제조될 수 있다. 액체 조성물은 예를 들어 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스, 설탕 시럽, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로스 또는 식용 지방과 같은 현탁제; 레시틴 또는 아카시아와 같은 유탁화제; 아몬드 기름, 코코넛 기름, 간유 또는 땅콩 기름과 같은 식물성 기름; 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 및 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT)과 같은 보존제와 같은 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 액체 조성물은 예를 들어 젤라틴내에 캡슐화되어 단위 투약 형태를 제공할 수 있다.
바람직한 고체 경구 투약 형태로는 정제, 두겹 경질 캡슐 및 연질 탄성 젤라틴(SEG) 캡슐이 포함된다. SEG 캡슐은 다른 두 형태(문헌[Seager,H., "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems"; Pharmaceutical Technology, 9,(1985)] 참조)에 비해 뚜렷한 이점을 제공하므로 특히 주목된다. SEG 캡슐을 사용시 일부 이점은 a) 약물이 정확하게 캡슐내에 투여될 수 있는 액체중에 용해되거나 분산되기 때문에 SEG 캡슐에서 투여량 균일성이 최적화되고, b) 약물이 수-혼화성 또는 유성 액체중에 용해되거나 가용화되거나 분산되어 체내에서 방출될 때 용액이 용해되거나 유탁화되어 높은 표면적의 약물 분산액을 제공하기 때문에 SEG캡슐로서 제형화된 약물이 생체이용률이 우수하고, c) 연질 젤라틴의 건조 껍질이 산소의 확산에 대항하는 장벽을 제공하기 때문에 장기간 저장중에 산화에 민감한 약물의 분해가 방지된다.
건조 껍질 제형은 전형적으로 젤라틴 약 40% 내지 60%, 가소제(예컨대 글리세린, 솔비톨 또는 프로필렌 글리콜) 약 20% 내지 30% 및 물 약 30 내지 40%의 농도를 포함한다. 보조제, 염료, 불투명화제 및 향미료와 같은 다른 물질도 존재할수 있다. 액체 충진 물질은 밀랍, 하이드록시 카스톨 기름 또는 폴리에틸렌 글리콜 4000과 같은 현탁제에 의해 용해되거나 가용화되거나 분산된 고체 약물 또는 광유, 식물성 기름, 트리글리세라이드, 글리콜, 폴리올 및 표면활성제와 같은 운반체(vehicle) 또는 그 조합중의 액체 약물을 포함한다.
하기 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명백히 이해하고 실시할 수 있도록 제시된 것이다. 이로써 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니라 예시하기 위해 제공된 것이다.
실시예 1
본 실시예는 [1R-(1α(E),3aβ,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-올의 제조방법을 기술한다.
무수 THF(6.0㎖)중의 LiAlH4(237.2mg, 6.25mmol)의 교반 냉각된(5℃) 현탁액에 분말화된 NaOMe(338mg, 6.25mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 Ar하에서 5℃에서15분간 교반하고, 무수 THF(6.0㎖)중의 [1R-(1α,3aβ, 4α,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-올(500mg, 1.25mmol)의 용액으로 처리하였고, 이어서 환류하에서 2.5시간동안 비등시켰다. 냉각후, 혼합물을 Et2O(25㎖)로 희석하고, 물(2.0㎖) 및 2M NaOH(2.0㎖)를 적가해서 급냉시키고, 실온에서 30분간 교반하였다. MgSO4(5g)를 첨가하고, 추가로 30분동안 교반한 후, 혼합물을 Et2O(25㎖)로 희석하고, EtOAc(3X20㎖)로 세척된 셀리트(Celite)(15g)로 여과하였다. 증발시켜 검(508mg)을 얻고, 20㎖분획이 얻어지는 섬광 크로마토그래피(실리카겔 50g, 직경 3.5cm 칼럼, 헥산중의 30% EtOAc)에 의해 정제하였다. 분획 7 내지 12를 증발시켜 무색 결정(486mg)을 얻었고, 헥산으로 연마하고 여과 수집하여 표제 화합물(442mg, 88%)을 수득하였다. 융점 122 내지 123℃.
C19H26F6O2의 분석 계산치: C,56.99; H,6.55; F,28.47. 실측치: C,56.87; H,6.33; F,28.69.
실시예 2
본 실시예는 [1R-(1α(E),3aβ,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-[1-[5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-온의 제조방법을 기술한다.
CH2Cl2(8.0㎖)중의 [1R-(1α(E),3aβ,4α,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-올(400mg, 1.00mmol)의 교반된 용액에 분쇄된 피리디늄 디크로메이트(1.25g, 3.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 교반하고, 디이소프로필 에테르(15㎖)로 희석하고, 후처리하여 무색 검 395mg을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔 50g, 직경 3.5cm 칼럼, 헥산중의 30% EtOAc)에 의해 20㎖ 분획을 수집하고, 분획 7 내지 12를 증발시켜 융점이 79 내지 80℃인 무색 결정으로서 표제 화합물(376mg, 94%)을 수득하였다.
C19H24F6O2의 분석 계산치: C,57.28; H,6.07; F,28.61. 실측치:C,57.19; H,6.25; F,28.71.
실시예 3
본 실시예는 [1R-(1α(E),3aβ,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-[5,5,5-트리플루오로-4-트리플루오로메틸)-4-[(트리메틸실릴)옥시]-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-온의 제조방법을 기술한다.
무수 CH2Cl2(5㎖)중의 [1R-(1α(E),3aβ,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-[5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-온(165mg, 0.41mmol)의 교반된 용액을 1-(트리메틸실릴)이미다졸(0.5㎖, 3.4mmol)과 5시간동안 반응시키고 후처리하여 조질 표제 화합물(193mg)을 수득하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔 25g, 헥산중의 20% EtOAc)하여 오일로서 표제 화합물(161mg, 83%)을 수득하였다.
C22H32F6O2Si에 대한 분석 계산치: C,56.15; H,6.85; F,24.22. 실측치: C,56.42; H,6.63; F,24.37.
실시예 4
본 실시예는 3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-(E)-엔-26,27-헥사플루오로-21,28-사이클로콜레칼시페롤의 제조방법을 기술한다.
무수 THF(5.0㎖)중의 호너(Horner) 시약 [R-(Z)]-[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸-실릴]옥시]-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드(395mg, 0.872mmol)를 -78℃에서 헥산(0.55㎖, 0.88mmol)중의 n-BuLi의 1.6M 용액으로 탈양성자화시켰고 8분 후에 무수 THF(2.0㎖)중의 케톤 [1S-[1α(E),3aβ,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-[5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)-4-[(트리메틸실릴)옥시-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-온(170mg, 0.361mmol)과 3시간동안 반응시키고 후처리하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔 45g, 헥산중의 20% EtOAc)하여 검(215mg)을 수득하였다. 이것을 THF(3㎖)중에 용해시키고, THF(2.8㎖)중의 n-Bu4N+F-1.0M 용액으로 처리하고, 19시간동안 교반하였다. 후처리후 섬광 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산중의 40% EtOAc)하여 검을 수득하고, HCO2Me(5.0㎖)중에 용해시키고, 0.45㎛ 필터를 통해 여과하고 증발시켰다. 고진공건조(3시간)하여 무색 포말로서 표제 화합물(144mg)을 수득하였다.
실시예 5
본 실시예는 3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-(Z)-엔-26,27-헥사플루오로-21,28-사이클로콜레칼시페롤의 제조방법을 기술한다.
무수 THF(3.0㎖)중의 호너 시약 [R-(Z)]-[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸-실릴]옥시]-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드(236mg, 0.5mmol)를 헥산(0.32㎖, 0.512mmol)중의 n-BuLi의 1.6M 용액으로 처리하였다. 8분 후에 THF(2.0㎖)중의 케톤 [1S-[1α(Z),3aβ,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-[5,5,5-트리플루오로-4-(트리플루오로메틸)-4-[(트리메틸실릴)옥시]-2-펜티닐]사이클로프로필-4H-인덴-4-온(117.5mg, 0.25mmol)을 첨가하고 2.5시간동안 계속해서 교반하였다. 후처리하여 검을 수득하고 섬광 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산중의 20% EtOAc)에 의해서 정제하여 검(120mg)을 수득하였다. 이것을 THF(2.0㎖)중에 용해시키고, THF(2.0㎖)중의 n-Bu4N+F-1M 용액으로 처리하고, 실온에서 20시간동안 교반하고, 후처리하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산중의 40% EtOAc)하여 무색 포말로서 표제 화합물(29mg)을 수득하였다.
실시예 6
본 실시예는 3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-인-21,28-사이클로콜레칼시페롤의 제조방법을 기술한다.
THF(5.0㎖)중의 호너 시약 [R-(Z)]-[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드(375mg, 0.828mmol)를 헥산(0.51㎖, 0.81mmol)중의 n-BuLi의 1.6M 용액으로 처리하였다. 8분 후에 THF(4.0㎖)중의 [1R-[1α,3aβ,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[4-메틸-4-[(트리메틸실릴)옥시]-2-펜티닐]사이클로프로필-4H-인덴-4-온(180mg, 0.50mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 후에 후처리하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔 45g, 헥산중의 7% EtOAc)하여 시럽(273mg)을 제공하고, THF(3.3㎖)중에 용해시키고, THF(3.3㎖)중의 n-Bu4N+F-1.0M 용액으로 28시간동안 교반하고, 후처리하였다. 섬광 크로마토그래피(실리카겔 45g, 헥산중의 40% EtOAc)하여 무색 포말로서 표제 화합물(114mg)을 수득하였다.
실시예 7
본 실시예는 3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-인-26,27-헥사플루오로-21,28-사이클로콜레칼시페롤의 제조방법을 기술한다.
THF(5.0㎖)중의 호너 시약 [R-(Z)]-[2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드(350mg, 0.773mmol)를 헥산(0.49㎖, 0.784mmol)중의 n-BuLi의 1.6M 용액으로 -78℃에서 탈양성자화하고,8분 후에 케톤 [1S-(1α,3aβ,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[-1-[5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-온(158mg, 0.40mmol)과 3.0시간동안 반응시켰다. 조질 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카겔 45g, 헥산중의 20% EtOAc)하고, THF(1.8㎖)중의 n-Bu4N+F-1M 용액으로 실온에서 18시간동안 탈실릴화하고, 섬광 크로마토그래피(실리카겔 45g, 헥산중의 40% EtOAc)로 정제하여 무색 포말로서 표제 화합물(114mg)을 수득하였다.
실시예 8
본 실시예는 3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-21,28-사이클로콜레칼시페롤의 제조방법을 기술한다.
온도계, 측면 고무격막, 질소 세정을 포함하는 클라이센(Claisen) 연결기 및 중앙 고무격막이 장착된 자기 교반된 25㎖들이 3목 환저 플라스크를, [R-(Z)]-2-[3-[[(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴]옥시]-2-메틸렌사이클로헥실리덴]에틸]디페닐포스핀 옥사이드 0.5640g(1,246mmol)로 채웠다. 이 물질을 고진공하에서 건조하고, 5㎖ 테트라하이드로푸란을 첨가하고, 용액을 교반하고 -70℃로 냉각하고, 헥산중의 1.6M BuLi 용액 0.78㎖(1.246mmol)을 첨가하였다(초기 0.16㎖ 첨가 후 적색이 지속되었다). 용액을 -70℃에서 10분동안 교반한 후, 8㎖ 테트라하이드로푸란중의 [1S-(1α,3aβ,7aα)]-옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-[4-메틸-4-옥시]-2-펜타닐-사이클로프로필]-4H-인덴-4-온 0.2904g(0.796mmol)의 용액을 적가하였다. 반응이 실제로 완료될 때(TLC, 1:9 에틸 아세테이트:헥산), 혼합물을 -30℃로 가온시킨 후, pH 7의 인산염 완충액(물 400㎖중의 인산 이칼륨 139.4g 및 2M 인산 10㎖) 12㎖를 중앙 배출구를 통해 적가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 후, 헥산 35㎖를 첨가해서 분리 깔대기로 옮겼다. 수성상을 헥산 30㎖로 재추출하였다. 두 헥산층을 합하고, 염수 20㎖로 세척하고, 황산 나트륨의 플러그를 통해 통과시켜 건조한 후 증발시켜 무색 시럽을 수득하였다. 이 물질을 헥산중에 용해시킨다. 백색 고체가 존재하므로 헥산 현탁액을 25x120mm 섬광 칼럼으로 여과하였다. 2번(각각 20㎖) 분별후 이동상을 1:79 에틸아세테이트:헥산으로 변화시켰다. 분획 11 내지 18(1:19 에틸아세테이트:헥산 중의 TLC에 따라서)을 합하고 증발시켰다. 실릴화된 표제 화합물 0.4202g(88.1%)을 수득하였다.
100㎖들이 갈색 환저 플라스크를 실릴화된 표제 화합물 0.4202g으로 채웠다. 이 물질에 테트라하이드로푸란 5㎖ 및 테트라하이드로푸란중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 3.5㎖를 첨가하고, 실온에서 17시간동안 교반하였다.TLC(1:1 에틸 아세테이트:헥산 및 에틸 아세테이트)는 하나의 주된 점을 보인다. 이어서, 반응 혼합물을 염수 13㎖로 희석하고, 15분간 교반한 후 에틸 아세테이트 40㎖를 사용하여 분리 깔대기로 옮겼다. 수층을 에틸 아세테이트 20㎖로 재추출하였다. 두 유기층을 합하고, 5x35㎖의 물 및 한번은 염수로 세척한 후, 황산 나트륨 플러그를 통과시키고, 증발시켜 결정성 백색 잔류물 0.3523g을 수득하였다. 이 물질을 이동상으로서 1:1 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 25x110mm 칼럼에서 크로마토그래피하였다. 분획 3 내지 4는 이미 튜브에서 결정화되었다. 그렇게 수득된 현탁액을 약 5㎖의 부피로 농축시키고, 헥산으로 희석하고, 농축하고 여과하여 결정성 표제 화합물 0.2567g을 수득하였다.
C28H44O에 대한 분석 계산치: C,81.50; H,10.75; O,7.75. 실측치: C,81.43; H,10.69; O,7.48.
상기 표에서, 산소의 공유되지 않은 가는 수소에 의해 차지되는 경향이 있다.
실시예 9
본 실시예는 3-데속시-1α-아세톡시-25-하이드록시-20-사이클로프로필-23E-엔-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤의 합성방법을 기술한다.
25㎖들이 환저 플라스크를 3-데속시-1α,25-디하이드록시-20-사이클로프로필-23E-엔-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤 0.1702g 및 피리딘 2.85g으로 채웠다. 용액을 교반하고 빙욕에서 냉각한 후, 아세트산 무수물 0.5㎖를 첨가하고, 빙욕에서 1시간동안 교반을 계속하였다. 그 후, 용액을 냉장고에 하룻밤 방치하였다. 플라스크를 빙욕으로 옮기고 아세트산 무수물 0.2㎖를 첨가하였다. 6시간 후 용액을 에틸 아세테이트 10㎖로 희석하고, 여전히 빙욕에 침지한 채로 물 2㎖를 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 후, 물 20㎖ 및 1:4 에틸 아세테이트:헥산 20㎖를 사용하여 분리 깔대기로 옮겼다. 수상을 1:4 에틸 아세테이트:헥산 10㎖로 재추출하였다. 1:2 에틸 아세테이트:헥산중에서 TLC한 결과, 이 두번째 추출에서 생성물이 보이지 않았다. 그래서 최초 추출물을 물 4x20㎖ 및 염수 10㎖로 세척한 후, 황산 나트륨 플러그로 통과시켜 증발시켰다. 잔류물을 1:4 에틸 아세테이트:헥산중에 용해시키고, 이동상으로 1:4 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 15x150mm 칼럼에서 섬광 크로마토그래피하여 10㎖ 분획을 얻었다. 대부분의 주된 생성물(0.1050g)은 분획 3중에 포함되었다. 분획 3은 여전히 분획 2에서 관찰되는 더빨리 이동하는 물질의 흔적량을 포함하였다. 1:6 에틸 아세테이트:헥산 결정화 개시시 잔류물을 용해시키려 하였다. 그래서, 소량의 펜탄을 첨가하고, 혼합물을냉장고에서 결정화시켰다. 모액을 회수하고 증발시켜 0.0068g을 수득하였다. 결정을 펜탄으로 1회 헹구고 건조시켜 표제 화합물 0.0899g을 수득하였다.
[α]D-30.8o(0.54%, 메탄올).
NMR(CDCl3): 2.07(OAc).
분석 계산치: C,64.27; H,6.83. 실측치: C 64.63; H 6.93; C 64.52, H 6.94.
UVmax, nm(흡광도) 121(0.3639), 250(0.4591), 262(0.4486), 244(0.4482).
실시예 10
본 발명은 3-데속시-1α,25-디아세톡시-20-사이클로프로필-23E-엔-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤의 합성방법을 기술한다.
자기 교반기 및 질소 세정을 포함하는 클라이센 연결기 및 마개가 장착된 25㎖들이 환저 플라스크를 3-데속시-1α,25-디하이드록시-20-사이클로프로필-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤 0.315g(0.6mmol), 디메틸아미노피리딘 60mg 및 피리딘 5㎖로 채웠다. 플라스크를 빙욕에 침지시키고 피리딘을 첨가하였다. 10분 후, 출발물질은 실제로 관찰할 수 없었다. 2시간 후, 용액을 에틸 아세테이트 10㎖로 희석하고, 빙욕에 침지된 상태에서 10분 후 물 2㎖를 적가하였다. 혼합물을 10분간 교반한 후, 물 20㎖ 및 1:4 에틸 아세테이트:헥산 20㎖를 사용하여 분리 깔대기로옮겼다. 수상을 1:4 에틸 아세테이트:헥산 10㎖로 재추출하였다. 1:2 에틸 아세테이트:헥산중의 TLC결과, 이 두번째 추출에서 생성물이 보이지 않았다. 그래서 최초 추출액을 물 4x20㎖ 및 염수 20㎖로 세척한 후, 황산 나트륨 플러그를 통과시켜고 증발시켰다. 잔류물을 1:6 에틸 아세테이트:헥산중에 용해시키고, 이동상으로 1:6 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 25x150mm 칼럼에서 섬광 크로마토그래피하여 20㎖ 분획을 얻었다. 순수한 물질은 분획 3중에 포함되었고 분획 4 내지 6은 더 천천히 이동하는 물질(TLC 1:2)과 섞인 생성물을 포함하였다. 그래서 분획 4 내지 6을 합하고 잔류물을 이동상으로 1:9 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 15x150mm 칼럼에서 재크로마토그래피하여 20㎖ 분획을 얻었다. 분획 2 및 3은 순수한 형태의 다량의 생성물을 포함하였다. 이들 분획을 첫번째 크로마토그램의 분획 3에 첨가한 후 증발시켰다. 잔류물을 1:9 에틸 아세테이트:헥산중에 용해시키고 여과하고 농축하고 펜탄으로 희석하고 냉장하였다. 모액을 회수하고 결정을 펜탄으로 헹군 후, 2시간동안 건조하여 표제 화합물 0.190g을 수득하였다.
NMR(CDCl3):δ 2.08 및 2.20(2 OAc).
[α]D-110.3, 0.59%(메탄올).
MA 192020:실측치 C,63.99; H,6.62; 계산치: C,63.78; H,6.69.
UV max(흡광도) 212(0.3573), 251(0.4392), 261(0.4276).
실시예 11
본 실시예는 랫트에서 골 동화작용을 위한 본 발명의 화합물의 효과를 결정하는 방법을 기술한다.
3개월령의 랫트를 난소절제하고 1,25-디하이드록시 비타민 D3또는 본 발명의 화합물중 하나를 난소절제 후 3주부터 시작하여 난소절제 후 6주에 최종으로 죽을 때까지 계속해서 입으로 1일 1회 투여하였다. SHAM 대조군(난소절제되지 않은 랫트) 및 OVX 대조군(난소절제군) 둘다 운반체만 투여받았다. 혈액 및 뇨 샘플을 난소절제 후 4주 및 6주에 2회 수집하였고, 혈청 및 뇨의 칼슘의 양을 측정하였다. 난소절제 후 6주에 죽으면 최종 대퇴 칼슘을 측정하였다.
오른쪽 대퇴부의 골 무기질 밀도를 QDR-1000W 골 밀도계(미국 매사츄세츠주 왈탄 소재의 홀로직(Hologic)제)의 고해상 소프트웨어 팩키지를 사용하여 측정하였다. 오른쪽 다리가 주 몸통에 수직이 되고 경골은 대퇴부에 수직이 되도록 반듯이 누은 위치에서 스캐닝 판위에 동물을 놓고 스캔하였다.
실시예 12
본 실시예는 본 발명의 화합물 및 1,25-(OH)2비타민 D3의 상대적인 생체내 효율을 측정하는 방법을 기술한다.
폐경기후 골다공증을 위한 표준 동물 모델, 즉 랫트 난소절제 모델을 사용하여 본 발명의 화합물과 1,25-디하이드록시 비타민 D3의 효율을 비교할 수 있다. 3개월령의 랫트를 난소절제하고, 이어서 난소절제 후 1주부터 시작해서 8주동안 치료하였다. 미글리올(중간쇄 트리글리세라이드) 운반체중에 약물을 1일 1회 경구투여하였다. 혈액 및 뇨 샘플을 3주 및 6주 시점에서 수집하고, 골 무기질 밀도(BMD)를 이중 에너지 X-선 흡광계(홀로직 QDR-4500(상표명) 골 스캐너)를 사용하여 6주에 생체내 측정하였다. 8주에 동물은 희생되었고, 요추 및 대퇴골을 생체외 BMD 측정(루나 픽시무스(Lunar PixiMus, 상표명) 골 스캐너) 및 강도를 위한 생체역학적 검사를 위해 제거하였다. 이어서, 가장 안전한 투여량으로 각각의 화합물에 대한 데이터를 측정하였다. 가장 안전한 양은 10.0mg/㎗ 초과의 혈청 칼슘 양으로서 정의되는 고칼슘혈증을 유도하지 않는 것으로 정의하였다.
실시예 13
본 실시예는 화합물 27 및 1,25-(OH)2비타민 D3의 생체내 효율의 비교를 기술한다.
폐경기후 골다공증을 위한 표준 동물 모델, 즉 랫트 난소절제된 모델을 사용하여 화합물 27과 1,25-디하이드록시 비타민 D3(즉, VD3)의 효율을 비교하였다. 중량이 285g인 3개월령의 랫트를 난소절제한 후, 1주부터 시작해서 8주동안 치료하였다. 미글리올(중간쇄 트리글리세라이드) 운반체중에 약물을 1일 1회 경구투여하였다. 혈액 및 뇨 샘플을 3주 및 6주 시점에서 수집하고, 골 무기질 밀도(BMD)를 이중 에너지 X-선 흡광계(홀로직 QDR-4500(상표명) 골 스캐너)를 사용하여 6주에 생체내 측정하였다. 8주에 동물은 희생되었고, 요추 및 대퇴골을 생체외 BMD 측정(루나 픽시무스(Lunar PixiMus, 상표명) 골 스캐너) 및 강도를 위한 생체역학적 검사를 위해 제거하였다. 이어서, 가장 안전한 투여량으로 각각의 화합물에 대한 데이터를 측정하였다. 가장 안전한 양은 10.0mg/㎗ 초과의 혈청 칼슘 양으로서 정의되는 고칼슘혈증을 유도하지 않는 것으로 정의하였다.
하기 표 3은 안전성(혈청 칼슘, 뇨 칼슘) 결과를 보여준다. 비교되는 양은 모두 3주 혈청 칼슘 양이 9.3mg/㎗, 및 6주 양이 9.8±0.1mg/㎗이었다. 이들 양에서, 24시간당 뇨 칼슘 배출량은 VD30.4nmol/kg 투여량 및 화합물 27 0.5nmol/kg 투여량에 대해 동일하다. 하기 표 4는 2개 화합물에 대한 효율적인 매개변수(BMD, 생체역학 및 뇨 데옥시피리디놀린)를 나타낸다. 표에 제시된 골 부위 모두에서 BMD는 등가의 혈청 칼슘 양을 제공하는 양에서 VD3이 투여된 동물보다 화합물 27이 투여된 동물에서 상당히 더 높다. 이들 양은 안전하게 달성 가능한 최대 효율을 제공할 것으로 기대되는 양을 나타내고, 각각의 화합물의 투여량이 높으면 고칼슘혈증인 것으로 알려져 있다. 골 재흡수의 표지인 뇨 데옥시피리디놀린은 6주에 VD3보다 화합물 27에서 훨씬 낮아 골 재흡수 억제 능력이 화합물 27이 더 큼을 시사한다. 화합물 27로 처리하면 더 강한 척추골을 초래한다. L5 척추골을 골절시키는데 필요한 힘의 양인 실패 부하를 축압박 시험으로 측정하였다. 가장 안전한 투여량에서 VD3으로 처리된 동물에 비해 화합물 27로 처리된 동물의 척추골을 골절시키는데 훨씬 더 많은 힘이 필요하였다.
본 발명의 화합물은 화합물 27에 필적할만한 생물학적 활성을 갖는다.
지금까지 본 발명의 명백함과 이해를 위해서 기술 및 실시예로써 일부 세부사항을 기술하였다. 당업자에게는 첨부된 청구의 범위내에서 변화 및 변형이 가능함은 물론이다. 따라서, 상기 기술은 예시적인 것이고 비제한적인 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해 이에 등가인 범주 전체로 결정되어야 한다.
본원에서 인용된 특허, 특허 출원 및 공개는 각각 개별 특허, 특허 출원 또는 공개가 개별적으로 개시한 바와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 전체적으로 참고로 혼입되었다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
    L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아실기 또는 다른 하이드록시 보호기이고;
    단, R1및 R4중 하나 이상은 아실기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB로 표시되는 화합물:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 L은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 I로 표시되는 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된다.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    L이 -CH2-CH=CH- 및 -CH2-C≡C-로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 아실기인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 아실기인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2및 R3이 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2및 R3이 트리플루오로메틸인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    [1R-(1α(E),3aβ,7aα)]옥타하이드로-7a-메틸-1-[5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-올;
    [1R-(1α(E),3aβ,7aα)]옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-[1-[5,5,5-트리플루오로-4-하이드록시-4-(트리플루오로메틸)-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-온;
    [1R-(1α(E),3aβ,7aα)]옥타하이드로-7a-메틸-1-[1-[5,5,5-트리플루오로-4-트리플루오로메틸)-4-[(트리메틸실릴)옥시]-2-펜티닐]사이클로프로필]-4H-인덴-4-온;
    3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-(E)-엔-26,27-헥사플루오로-21,28-사이클로콜레칼시페롤;
    3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-(Z)-엔-26,27-헥사플루오로-21,28-사이클로콜레칼시페롤;
    3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-인-21,28-사이클로콜레칼시페롤;
    3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-23-인-26,27-헥사플루오로-21,28-사이클로콜레칼시페롤;
    3-데속시-1,25-디하이드록시-20-메틸-21,28-사이클로콜레칼시페롤;
    3-데속시-1 α-아세톡시-25-하이드록시-20-사이클로프로필-23E-엔-26,27-헥사플루오로콜레칼시페롤; 및
    3-데속시-lα,25-디아세톡시-20-사이클로프로필-23E-엔-26,27-헥사플루오로-콜레칼시페롤
    로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  10. (a) 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하기에 충분한 조건하에서 하기 화학식 II의 케톤을 하기 화학식 III의 포스핀 옥사이드 화합물과 접촉시키는 단계; 및
    (b) R1및 R4가 모두 아실기가 아닐 때 R1및 R4중 하나 이상이 아실기인 화학식 I의 화합물을 제조하기에 충분한 조건하에서 화학식 I의 화합물을 아실화제로 아실화하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    화학식 III
    상기 식에서,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 아릴이고;
    점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
    L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성하고;
    R1및 R4는 각각 독립적으로 알킬, 아실기 또는 다른 하이드록시 보호기이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1및 R4가 하이드록시 보호기인 제조방법.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    아실화 단계(b)가
    (i) 단계(a)의 생성 화합물을 하기 화학식 Ia의 1-하이드록시-3-데속시 비타민 D3유사체를 제조하기에 충분한 조건하에서 하이드록시 보호기 제거 화합물과 접촉시킴으로써 하이드록시기를 제거하는 단계, 및
    (ii) 상기 1-하이드록시-3-데속시 비타민 D3유사체를 하기 화학식 Ic의 3-데속시 비타민 D3유사 에스테르를 제조하기에 충분한 조건하에서 아실화제와 접촉시키는 단계
    를 포함하는 제조방법:
    화학식 Ia
    화학식 Ic
    상기 식에서,
    R1a는 아실기이고;
    R4a는 수소 또는 아실기이다.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4a가 아실기인 제조방법.
  14. 제 10 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    Ar1및 Ar2가 페닐인 제조방법.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 10 항 내지 제 14 항중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    골 관련 질환의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    부갑상선 기능항진증, 신장성 골이형성증 또는 골다공증의 예방 및 치료용 약제를 제조하기 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 환자에게 투여함을 포함하는, 골 관련 질환을 치료하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    질환이 부갑상선 기능항진증, 2차성 부갑상선 기능항진증, 신장성 골이형성증 및 골다공증으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  22. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 염을 환자에게 투여함을 포함하는, 골 관련 질환을 치료하는 방법:
    화학식 I
    상기 식에서,
    점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
    L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
  23. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 염의, 골 관련 질환의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 용도:
    화학식 I
    상기 식에서,
    점선은 선택적으로 이중결합을 나타내고;
    L은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-C(=O)-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 연결기이고;
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택되거나, 또는 R2및 R3은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클로알킬을 형성한다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    골 관련 질환이 부갑상선 기능항진증, 신장성 골이형성증 또는 골다공증인 용도.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    화합물이 하기 화학식 IB로 표시되는 방법 또는 용도.
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 L은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    연결기 L이 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, 및 -CH=CH-CH=CH-로 구성된 군에서 선택된 방법 및 용도.
  27. 제 22 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    연결기 L이 -CH2-CH=CH- 및 -CH2-C≡C-로 구성된 군에서 선택된 방법 또는 용도.
  28. 제 22 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소인 방법 또는 용도.
  29. 제 22 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1및 R4가 수소인 방법 또는 용도.
  30. 제 22 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2및 R3이 각각 독립적으로 알킬 및 할로알킬로 구성된 군에서 선택된 방법 또는 용도.
  31. 제 22 항 내지 제 30 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2및 R3이 모두 트리플루오로메틸인 방법 또는 용도.
  32. 제 22 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    질환이 골다공증인 방법 또는 용도.
  33. 제 22 항 내지 제 32 항중 어느 한 항에 있어서,
    질환이 골절발생을 치유 또는 감소시키는 방법 또는 용도.
  34. 제 22 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 에스트로겐 양의 감소에 기인한 골절의 위험이 증가된 방법 또는 용도.
  35. 제 22 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 여성인 방법 또는 용도.
  36. 제 22 항 내지 제 35 항중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 골 무기질 밀도를 증가시키는 방법 또는 용도.
  37. 제 22 항 내지 제 36 항중 어느 한 항에 있어서,
    환자가 또한 비스포스포네이트, 에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 또는 동화제로 치료되는 방법 또는 용도.
  38. 본원에서 기술한 발명.
KR1020047004110A 2001-09-21 2002-09-12 3-데속시-비타민 디3 유사 에스테르 KR100628586B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32387001P 2001-09-21 2001-09-21
US32395701P 2001-09-21 2001-09-21
US60/323,957 2001-09-21
US60/323,870 2001-09-21
PCT/EP2002/010233 WO2003027065A1 (en) 2001-09-21 2002-09-12 3-desoxy-vitamin d3 analog esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040035853A true KR20040035853A (ko) 2004-04-29
KR100628586B1 KR100628586B1 (ko) 2006-09-26

Family

ID=26984180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047004110A KR100628586B1 (ko) 2001-09-21 2002-09-12 3-데속시-비타민 디3 유사 에스테르

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1430026A1 (ko)
JP (1) JP2005503434A (ko)
KR (1) KR100628586B1 (ko)
CN (1) CN1285573C (ko)
AU (1) AU2002338672B2 (ko)
BR (1) BR0212719A (ko)
CA (1) CA2459789A1 (ko)
MX (1) MXPA04002640A (ko)
PA (1) PA8554901A1 (ko)
PE (1) PE20030429A1 (ko)
PL (1) PL370352A1 (ko)
RU (1) RU2296121C2 (ko)
UY (1) UY27448A1 (ko)
WO (1) WO2003027065A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL376148A1 (en) * 2002-10-23 2005-12-27 Leo Pharma A/S Vitamin d analogues, compositions comprising said analogues and their use
AU2005289664A1 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Bioxell S.P.A. 20-cycloalkyl,26,27-alkyl/haloalkyl vitamin D3 compounds and methods of use thereof
WO2006051106A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Bioxell Spa Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer
CN102124301B (zh) 2008-08-22 2014-04-02 Nxp股份有限公司 基于位置的服务
CN110339205B (zh) * 2019-08-19 2021-08-24 山东德信生物科技有限公司 富氢水组合物在抑制六价铬诱导的df-1细胞内质网应激及自噬中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG70010A1 (en) * 1996-05-23 2000-01-25 Hoffmann La Roche Fluorinated vitamin d3 analogs
DE69814109T2 (de) * 1997-09-08 2004-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3-dihydroxy-20,20-dialkyl-vitamin d3 analoga
US6331642B1 (en) * 1999-07-12 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 analogs

Also Published As

Publication number Publication date
PA8554901A1 (es) 2003-12-10
JP2005503434A (ja) 2005-02-03
BR0212719A (pt) 2004-08-03
PE20030429A1 (es) 2003-05-15
RU2296121C2 (ru) 2007-03-27
CA2459789A1 (en) 2003-04-03
AU2002338672B2 (en) 2006-03-09
PL370352A1 (en) 2005-05-16
MXPA04002640A (es) 2004-06-07
CN1556795A (zh) 2004-12-22
UY27448A1 (es) 2003-03-31
WO2003027065A1 (en) 2003-04-03
CN1285573C (zh) 2006-11-22
RU2004112217A (ru) 2005-07-10
EP1430026A1 (en) 2004-06-23
KR100628586B1 (ko) 2006-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2309069T3 (es) Compuestos de 2-etil y 2-etiliden-19-nor-vitamina d.
AU707942B2 (en) New vitamin D derivatives with substituents at C-25, process for their production, intermediate products and use for the production of pharmaceutical agents
US5872113A (en) Fluorinated vitamin D3 analogs
US6492353B1 (en) 1,3-dihydroxy-20,20-cycloalkyl-vitamin D3analogs
JPH02288829A (ja) 骨の損耗の予防又は再生不調症の治療又は予防用薬剤
HRP980224A2 (en) Vitamin d3 analogs with bis c-20 side chains
KR100628586B1 (ko) 3-데속시-비타민 디3 유사 에스테르
KR100351490B1 (ko) 비스 씨-20 측쇄를 갖는 비타민 디3 유사체
US6559138B1 (en) 3-Desoxy-vitamin D3 analog esters
AU733970B2 (en) Fluorinated vitamin D3 analogs
AU2002338672A1 (en) 3-desoxy-vitamin D3 analog esters
US7491711B2 (en) Methods of treatment using 3-desoxy vitamin D3 analogs
RU2223953C2 (ru) Аналоги витамина D, фармацевтическая композиция, соединения
JP4619360B2 (ja) ２−メチレン−１９−ノル−２０（Ｓ）−２５−メチル−１α−ヒドロキシカルシフェロール及びその使用
Manchand et al. Vitamin D3 analogs with BIS C-20 side chains
Manchand et al. Method of using Vitamin D3 analogs with BIS C-20 side chains

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee