RU2004112217A

RU2004112217A - Сложные эфиры аналогов 3-дезоксивитамина d3

Info

Publication number: RU2004112217A
Application number: RU2004112217/04A
Authority: RU
Inventors: Милан Радое УСКОКОВИЦ (US); Милан Радое УСКОКОВИЦ
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch); Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2001-09-21
Filing date: 2002-09-12
Publication date: 2005-07-10
Also published as: MXPA04002640A; CA2459789A1; UY27448A1; EP1430026A1; KR20040035853A; AU2002338672B2; WO2003027065A1; KR100628586B1; BR0212719A; CN1556795A; RU2296121C2; PE20030429A1; PL370352A1; CN1285573C; PA8554901A1; JP2005503434A

Claims

1. Соединение формулы

или его соль,

где пунктирная линия необязательно означает двойную связь, L означает соединительный фрагмент, выбранный из группы, включающей -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -СН₂-С≡С-, -СН₂-СН₂-С(=О)- и -СН=СН-СН=СН-,

каждый R² и R³ независимо означает алкил или галогеналкил или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, а

каждый R¹ и R⁴ независимо означает водород, алкил, ацильную группу или другую гидроксизащитную группу, при условии, что по меньшей мере один из R¹ и R⁴ означает ацильную группу.

2. Соединение по п.1 формулы

где R¹, R², R³, R⁴ и L имеют значения, указанные в п.1.

3. Соединение по п.1 формулы

где L выбирают из группы, включающей -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH=CH-, -СН₂-С≡С- и -СН=СН-СН=СН-.

4. Соединение по п.1, где L выбирают из группы, включающей -СН₂-СН=СН- и -CH₂-C≡C-.

5. Соединение по п.1, где R¹ означает ацильную группу.

6. Соединение по п.1, где R⁴ означает ацильную группу.

7. Соединение по п.1, где каждый R² и R³ независимо выбираю из группы, включающей алкил и галогеналкил.

8. Соединение по п.1, где R² и R³ означают трифторметил.

9. Соединение по п.1, выбранное из ряда

[1R-(1α(Е),3аβ,7аα)]-октагидро-7а-метил-1-[5,5,5-трифтор-4-гидрокси-4-(трифторметил)-2-пентинил]циклопропил]-4Н-инден-4-ол,

[1R-(1α(Е),3аβ,7аα)]-октагидро-7а-метил-1-[1-[1-[5,5,5-трифтор-4-гидрокси-4-(трифторметил)-2-пентинил]циклопропил]-4Н-инден-4-он,

[1R-(1α(Е),3аβ,7аα)]-окстагидро-7а-метил-1-[1-[5,5,5-трифтор-4-трифторметил)-4-[(триметилсилил)окси]-2-пентинил]циклопропил]-4Н-инден-4-он,

3-дезокси-1,25-дигидрокси-20-метил-23-(Е)-ен-26,27-гексафтор-21,28-циклохолекальциферол,

3-дезокси-1,25-дигидрокси-20-метил-23-(Z)-ен-26,27-гексафтор-21,28-циклохолекальциферол,

3-дезокси-1,25-дигидрокси-20-метил-23-ин-21,28-циклохолекальциферол,

3-дезокси-1,25-дигидрокси-20-метил-23-ин-26,27-гексафтор-21,28-циклохолекальциферол,

3-дезокси-1,25-дигидрокси-20-метил-21,28-циклохолекальциферол,

3-дезокси-1α-ацетокси-25-гидрокси-20-циклопропил-23Е-ен-26,27-гексафторхолекальциферол и

3-дезокси-1α,25-дицетокси-20-циклопропил-23Е-ен-26,27-гексафторхолекальциферол.

10. Способ получения соединений по любому из пп.1-9, включающий (а) взаимодействие кетона формулы

с фосфиноксидом формулы

в условиях, достаточных для образования соединения формулы I,

где каждый Ar¹ и Ar² независимо означает необязательно замещенный арил, пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соединительный фрагмент, выбранный из ряда -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -СН₂-С≡С-, -СН₂-СН₂-С(=O)- и -СН=СН-СН=СН-;

каждый R¹ и R⁴ независимо означает алкил, ацильную группу или гидроксизащитную группу, и

(б) если R¹ и R⁴ не означают ацильную группу, ацилирование соединения формулы I ацилирующим агентом в условиях, достаточных для образования соединения формулы I, где по меньшей мере один из R¹ и R⁴ означает ацильную группу.

11. Способ по п.10, где R¹ и R⁴ означают гидроксизащитную группу.

12. Способ по п.10, где указанная стадия ацилирования (б) включает (I) удаление гидроксигрупп при взаимодействии соединения, полученного на стадии (а), с соответствующим реагентом для удаления гидрокси-защитных групп в условиях, достаточных для образования аналога 1-гидрокси-3-дезокси-витамина D³ формулы

и (II) взаимодействие аналога 1-гидрокси-3-дезокси-витамина D³ с ацилирующим агентом в условиях, достаточных для образования сложного эфира аналога 3-дезокси-витамина D³ формулы

где R^1а означает ацильную группу, а R^4а означает водород или ацильную группу.

13. Способ по п.10, где R^4a означает ацильную группу.

14. Способ по п.10, где Ar¹ и Ar² означают фенил.

15. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый эксципиент.

16. Соединения по любому из пп.1-9 для применения в качестве терапевтически активного соединения.

17. Соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний костной ткани.

18. Соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гиперпаратиреоза, почечной остеодистрофии или остеопороза.

19. Способ лечения заболевания костной ткани у пациента, включающий введение пациенту соединения по любому из пп.1-9.

20. Способ по п.19, где заболевание выбирают из ряда гиперпаратиреоз, вторичный гиперпаратиреоз, почечная остеодистрофия и остеопороз.

21. Способ лечения заболевания костной ткани у пациента, включающий введение пациенту соединения формулы

или его пролекарства, или соли,

где пунктирная линия необязательно означает двойную связь,

L означает соединительный фрагмент, выбранный из группы, включающей -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -СН₂-С≡С-, -СН₂-СН₂-С(=O)- и -СН=СН-СН=СН-,

каждый R¹ и R⁴ выбирают из группы, включающей водород или алкил, каждый

R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей алкил или галогеналкил, или R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил.

22. Применение соединений формулы

или их пролекарства, или соли для получения лекарственных препаратов, предназначенных для лечения и профилактики заболеваний костной ткани,

L означает соединительный фрагмент, выбранный из группы, включающей -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -СН₂-С≡C-, -СН₂-СН₂-С(=O)- и -СН=СН-СН=СН-,

23. Применение по п.22, где заболевание костной ткани означает гиперпаратиреоз, почечную остеодистрофию или остеопороз.

24. Способ или применение по любому из пп.21-23, где соединение имеет формулу

25. Способ или применение по любому из пп.21-23, где указанный соединительный фрагмент L выбирают из группы, включающей -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -СН₂-С≡С- и -СН=СН-СН=СН-.

26. Способ или применение по любому из пп.21-23, где указанный соединительный фрагмент L выбирают из группы, включающей -СН₂-СН=СН- и -СН₂-С≡С-.

27. Способ или применение по любому из пп.21-23, где R¹ означает водород.

28. Способ или применение по любому из пп.21-23, где R¹ и R⁴ означают водород.

29. Способ или применение по любому из пп.21-23, где каждый R² и R³ независимо выбирают из группы, включающей алкил и галогеналкил.

30. Способ или применение по любому из пп.21-23, где R² и R³ оба означают трифторметил.

31. Способ или применение по любому из пп.21-23, где заболевание означает остеопороз.

32. Способ или применение по любому из пп.21-23, где заболевание означает заживление или снижение возможности перелома.

33. Способ или применение по любому из пп.21-23, где пациент находится в группе риска получения перелома из-за снижения уровня эстрогена.

34. Способ или применение по любому из пп.21-23, где пациентом является женщина.

35. Способ или применение по любому из пп.21-23, где плотность минеральной составляющей костной ткани пациента увеличивается.

36. Способ или применение по любому из пп.21-23, где пациент проходит также курс лечения бифосфонатом, эстрогеном, селективным модулятором эстрогенового рецептора или анаболическим агентом.